Targeting del sistema glutamatergico per trattare il gioco d'azzardo patologico: prove attuali e prospettive future (2014)

PMCID: PMC4075088

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Astratto

Il gioco d'azzardo patologico o il disturbo del gioco d'azzardo è stato definito dal DSM-5 come una dipendenza comportamentale. Ad oggi, la sua fisiopatologia non è completamente compresa e non esiste un trattamento approvato dalla FDA per i disturbi del gioco. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso ed è stato recentemente coinvolto nella fisiopatologia dei comportamenti di dipendenza. In questo articolo, rivediamo la letteratura corrente su una classe di farmaci che agiscono come un sistema di glutammato modulante in PG. Sono stati inclusi un totale di studi 19, in base ai criteri di inclusione ed esclusione. Saranno presentati studi clinici e serie di casi utilizzando farmaci glutammatergici (N-acetilcisteina, memantina, amantadina, topiramato, acamprosato, baclofen, gabapentin, pregabalin e modafinil) per chiarire l'efficacia sui comportamenti di gioco e sulle relative dimensioni cliniche (brama, ritiro e sintomi cognitivi) nei pazienti con PG. I risultati sono stati discussi per ottenere maggiori informazioni sulla fisiopatologia e il trattamento della PG. In conclusione, la manipolazione della neurotrasmissione glutammatergica sembra essere promettente nello sviluppo di agenti terapeutici migliorati per il trattamento dei disturbi del gioco d'azzardo. Sono necessari ulteriori studi. Infine, proponiamo direzioni e sfide future in quest'area di ricerca.

1. Sfondo

Il gioco d'azzardo patologico (PG) è caratterizzato da comportamenti di gioco persistenti e disadattivi, in cui le persone si impegnano in episodi frequenti e ripetuti di gioco d'azzardo, nonostante gravi conseguenze negative [1]. Il disturbo del gioco d'azzardo colpisce 0.2-5.3% di adulti in tutto il mondo; le devastanti conseguenze di questo disturbo comportamentale spesso comportano gravi danni alle vite dei pazienti e delle loro famiglie. Ad oggi, non esiste un trattamento approvato dalla FDA per la PG, nonostante quasi un decennio di intensa ricerca, e le strategie di trattamento efficaci rimangono molto impegnative. Recentemente, la PG è stata inclusa nella categoria diagnostica dell'uso di sostanze e dei disturbi da dipendenza nell'edizione 5th del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-V).

Il glutammato (Glu) è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso. Recentemente è stato proposto che la dipendenza possa essere vista come il risultato di una compromissione della capacità di inibire la ricerca del farmaco in risposta a contingenze ambientali, a causa di alterazioni nell'omeostasi di Glu, con attivazione combinata di dopamina sensibilizzata (DA) e N-metil-d- recettori glutamatergici aspartato (NMDA) [2]. Il blocco del rilascio di Glu ha impedito comportamenti di ricerca di droga negli animali e nei pazienti con disturbi da uso di sostanze [3, 4]. Le somiglianze cliniche e biologiche tra PG e tossicodipendenza [5] suggeriscono che i pazienti con PG possono trarre beneficio dai farmaci usati per trattare la tossicodipendenza e che i modelli patofisiologici per la tossicodipendenza possono essere rilevanti anche per la PG.

In questo articolo, rivediamo la letteratura attuale sui farmaci che modulano la neurotrasmissione glutammatergica in PG. Abbiamo anche delucidato le attuali ipotesi sulla neurobiologia della PG, concentrandoci sulla neurotrasmissione glutammatergica e le sue interazioni con altri neurotrasmettitori. Verranno presentati studi clinici e serie di casi utilizzando farmaci glutammatergici per chiarire l'efficacia sui comportamenti di gioco e sulle relative dimensioni cliniche (brama, astinenza e sintomi cognitivi) nei pazienti con PG. I risultati saranno discussi per ottenere maggiori informazioni sulla fisiopatologia e il trattamento della PG. Infine, proponiamo direzioni e sfide future in quest'area di ricerca.

2. metodi

Due revisori sono stati coinvolti separatamente in questa recensione, seguendo la stessa ricerca bibliografica e il protocollo di estrazione dei dati. La ricerca bibliografica consisteva in uno screening computerizzato di Medline, Scopus e database Google Scholar nel mese di gennaio 2014. Sono stati esaminati solo gli studi di lingua inglese pubblicati negli ultimi dieci anni. Abbiamo usato le seguenti domande: "gambl *" combinato con "glutammato" e con un elenco di agenti modulanti la neurotrasmissione glutammatergica tra cui N-acetilcisteina, memantina, amantadina, acamprosato, topiramato, lamotrigina, baclofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, riluzolo, dizocilpina, LY354740, D-cicloserina, metadone e destrometorfano. La ricerca inizialmente ha dato risultati 99. Abbiamo quindi cercato a mano i riferimenti pertinenti di ciascun articolo, compresi gli studi precedenti sull'argomento.

Tra gli articoli potenziali 99, sono stati inclusi 19 (Figure 1 ) secondo i seguenti criteri: (a) il problema obiettivo è PG; (b) l'abstract è disponibile; (c) la pubblicazione è un documento originale, escluse le recensioni; (d) lo studio è una ricerca neurobiologica o clinica su soggetti PG.

Figure 1  

Processo bibliografico

Tabella 1 mostra i dati rilevanti dagli articoli inclusi nello studio: farmaco usato, dosaggio, studio, dimensioni del campione e popolazione mirata, metodi, esito cognitivo e risultati principali sul risultato del gioco d'azzardo.

Tabella 1 

Sperimentazioni cliniche e serie di casi che utilizzano farmaci glutammatergici per il trattamento del gioco d'azzardo patologico.

3. Trasmissione glutamatergica nei comportamenti di dipendenza: rilevanza per il gioco d'azzardo patologico

Glu è il neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso nel SNC e la sua azione è regolata da due tipi di recettori: i recettori ionotropico (iGlu) e metabotropico (mGlu). I recettori ionotropici sono canali ionici che, in seguito al legame con Glu, aumentano l'afflusso di cationi sodio e potassio causando la depolarizzazione della membrana [19]. Sono suddivisi in tre sottotipi: N-metil-D-aspartato (NMDA), α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoazolo-acido propionico (AMPA) e kainato. I recettori metabotropici sono recettori accoppiati a proteine ​​G e sono divisi in tre gruppi (I, II e III) basati sull'omologia delle sequenze, sul meccanismo di trasduzione del segnale e sulla loro selettività farmacologica [20]. I recettori metabotropici si trovano principalmente nelle aree limbiche e frontali, che sono specificamente coinvolti nei meccanismi della dipendenza. In particolare, i recettori del gruppo I sembrano avere un ruolo importante nella regolazione degli effetti rinforzanti dei farmaci, mentre i recettori di tipo II sono implicati nei cambiamenti sinaptici che si verificano a seguito di una prolungata esposizione al farmaco e nelle sindromi da astinenza [21]. A seguito dell'abuso di qualsiasi sostanza, si verifica una maggiore trasmissione glutammatergica nel sistema limbico e nella corteccia prefrontale che sembra essere responsabile, prima di tutto, di una maggiore liberazione di DA, e anche di effetti DA-dipendenti. In particolare, mentre fenomeni come sensibilizzazione, craving, recidiva e rinforzo sono collegati ai cambiamenti nei sistemi dopaminergico e glutammatergico, il contesto specifico ei comportamenti condizionati legati all'uso di sostanze dipendono principalmente dai meccanismi glutamatergici [22]. Riassumendo, il sistema glutammatergico-dopaminergico (nel nucleo accumbens) è responsabile per l'inizio della "ricerca della droga", mentre la ricaduta coinvolge solo il sistema glutammatergico [23]. La riduzione dei livelli di glutammato extracellulare nelle aree limbiche sembra essere strettamente correlata alla sindrome da astinenza da psicostimolanti; gli agonisti del recettore del glutammato metabotropico sembrano essere in grado di ridurre il desiderio e prevenire la ricaduta attraverso un meccanismo di compensazione. Inoltre, gli antagonisti dei recettori metabotropici ostacolano gli effetti comportamentali della cocaina, della nicotina e dell'alcool e gli antagonisti NMDA sono potenziali candidati per il trattamento delle sindromi da astinenza da oppiacei, da alcol e da sedativi [24].

Si presume che PG sia stato modulato principalmente dal cervello DA e dal Glu, sebbene i risultati siano contrastanti. Il DA è implicato in comportamenti gratificanti, rinforzanti e di dipendenza. Nella tossicodipendenza, i dati supportano l'esistenza di uno stato ipodopaminergico sia a livello presinaptico che postsinaptico [25]. Mentre la versione DA può rafforzare l'apprendimento [26, 27], Glu può essere implicato in neuroadattamenti a lungo termine nel circuito corticostriatale che rappresenta il substrato neurale putativo di vulnerabilità duratura alla recidiva [2]. Glu è coinvolto nell'apprendimento e nella memoria e può attivare diversi tipi di recettori Glu, compresi i recettori NMDA espressi in regioni cerebrali comprendenti circuiti di ricompensa [2]. I livelli di Glu all'interno del nucleo accumbens mediano il comportamento di ricerca di ricompense [2]. I giocatori d'azzardo patologici riportano sentimenti euforici durante episodi di gioco, paragonabili a quelli "alti" nell'uso di sostanze, rendendoli quindi più inclini al gioco continuato. Inoltre, i rapporti preliminari hanno mostrato una riduzione della capacità edonica in risposta a stimoli solitamente percepiti come gratificanti [28]. Continuando a giocare d'azzardo, l'attribuzione di salienza al comportamento è rafforzata e induce una reattività di cue che può risultare in fenomeni di craving e potenzialmente un ulteriore miglioramento della neurotrasmissione DA. Infine, il continuo gioco d'azzardo e la conseguente neurotrasmissione DA alterata potrebbero portare a neuroadattamento nelle vie glutammatergiche mesolimbico-prefrontali [29]. L'assunzione cronica di farmaci è associata a neuroadattamento della neurotrasmissione glutammatergica nello striato ventrale e nella corteccia limbica [30]. Inoltre, è stato scoperto che l'esposizione di cue dipende da forti proiezioni di neuroni glutamatergici dalla corteccia prefrontale al nucleo accumbens [31]. I comportamenti ripetitivi seguiti da vicino dai premi aumentano i livelli extracellulari di Glu [32]. In uno studio, i livelli di acido cerebrospinale (CSF) dell'acido glutammico e aspartico, entrambi legandosi ai recettori NMDA, erano elevati tra i pazienti con PG rispetto ai soggetti di controllo [33]. Lo squilibrio nell'omeostasi Glu genera cambiamenti nella neuroplasticità che compromettono la comunicazione tra la corteccia prefrontale e il nucleo accumbens, favorendo così l'impegno nei comportamenti di ricerca della ricompensa, come PG [34].

4. Strategie di trattamento glutamatergico nel gioco d'azzardo patologico

La manipolazione della neurotrasmissione glutammatergica è una via relativamente giovane ma promettente per lo sviluppo di agenti terapeutici migliorati per il trattamento delle dipendenze da droghe e comportamentali [10, 35]. Si sono accumulate prove sostanziali che indicano che i ligandi che agiscono sulla trasmissione glutammatergica sono anche di potenziale utilità nel trattamento della tossicodipendenza, oltre a varie dipendenze comportamentali come il gioco d'azzardo patologico. Prove crescenti suggeriscono che il sistema glutammatergico sia fondamentale per la neurobiologia e il trattamento dei disturbi dell'umore [36] e che potrebbe rappresentare un prezioso bersaglio in PG con condizioni di comorbilità [37].

4.1. N-acetilcisteina

L'N-acetilcisteina (NAC), un profarmaco di cisteina e amminoacido, può aumentare i livelli extracellulari di concentrazione di Glu nel nucleo accumbens e ha dimostrato un'efficacia preliminare nel trattamento delle dipendenze da sostanze [38, 39]. Il NAC può stimolare i recettori metabolici inibitori del glu, causando probabilmente una riduzione del rilascio sinaptico del glutammato. Gli studi condotti su popolazioni di ratti mostrano che NAC è efficace nel ridurre il comportamento alla ricerca di ricompensa [40] e i dati preliminari in PG sono incoraggianti.

NAC è risultato essere efficace nel ridurre gli stimoli e il comportamento del gioco d'azzardo (punteggi più bassi sulla scala ossessiva compulsiva Yale-Brown modificata per PG (PG-YBOCS)) in una piccola sperimentazione clinica [14]. Venti soggetti PG (donne 12) sono stati trattati per 8 settimane con NAC (dose media era 1476.9 ± 311.3 mg / die). I rispondenti sono stati randomizzati in uno studio di interruzione in doppio cieco della settimana 6 (NAC vs placebo). Una percentuale significativamente più alta di soggetti trattati con NAC soddisfa ancora i criteri del rispondente alla fine dello studio (83.3% in NAC rispetto a 28.6% nel gruppo placebo). Inoltre, un recente RCT ha confermato l'efficacia del potenziamento del NAC della terapia comportamentale nel trattamento della PG [15]. Lo studio è stato condotto su soggetti 28 con dipendenza da nicotina e PG. Hanno ricevuto una terapia comportamentale e sono stati randomizzati all'aumento con NAC (fino a 3,000 mg / die) o placebo in uno studio in doppio cieco. Durante il follow-up finale di 3-mese, c'è stato un significativo beneficio aggiuntivo per NAC rispetto al placebo sulle misure di gravità del gioco d'azzardo (PG-YBOCS).

Diverse questioni rimangono irrisolte. La dose ottimale di NAC per PG è ancora sconosciuta. La dose utilizzata nell'aumento-RCT era notevolmente superiore a quella utilizzata nello studio precedente. Secondo i dati preclinici nei ratti, concentrazioni più basse di NAC inibiscono la trasmissione del Glu nel nucleo accumbens mentre le concentrazioni più elevate annullano questo effetto [41]. Date le proprietà glutammatergiche del NAC e il ruolo del glutammato nell'apprendimento e nella memoria nei processi di dipendenza [42], il suo uso è stato proposto per i pazienti che segnalano la brama di giocare e per coloro che sono anche sottoposti a un intervento psicosociale basato sull'esposizione.

4.2. memantina

La memantina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA con proprietà neuroprotettive, è approvata per la malattia di Alzheimer ed è sempre più studiata in una varietà di disturbi psichiatrici [43]. Nei pazienti con PG, la memantina diminuiva i punteggi PG-YBOCS e il tempo trascorso a giocare d'azzardo, migliorando anche la funzione neurocognitiva correlata alla flessibilità cognitiva [11]. Ventinove soggetti sono stati arruolati in uno studio open-label di 10-week. Dopo il trattamento con memantina (10-30 mg / die), i punteggi PG-YBOCS e le ore trascorse nel gioco sono diminuiti significativamente. Inoltre, i soggetti sono stati sottoposti a valutazione cognitiva pre- e post-trattamento utilizzando il task stop-signal e il compito di set shift intradimensionale / extradimensionale (IDED) per valutare rispettivamente l'impulsività e la flessibilità cognitiva. All'endpoint dello studio, è stato trovato un miglioramento significativo delle prestazioni IDED, probabilmente a causa della modulazione memantina della trasmissione glutammatergica in PFC [44]. Nondimeno, la misura in cui memantine esercita le sue influenze sui comportamenti del gioco d'azzardo attraverso effetti sull'impulsività o sulla compulsività non è ancora chiara [45].

Un case study clinico riporta l'efficacia di memantina nel trattamento di un paziente di 23-year-old con disturbo ossessivo-compulsivo, disordine dismorfico corporeo e grave PG [12]. Una risposta clinica è stata osservata dopo 8 settimane di trattamento con memantina, con maggiore controllo sul gioco d'azzardo e tensioni e eccitazioni meno anticipatorie.

Memantina sembra ridurre l'eccitabilità del Glu e migliorare il processo decisionale impulsivo. Inoltre, mostra una promessa nel trattamento dei sintomi cognitivi e compulsivi nei pazienti con PG [11, 45].

4.3. amantadina

L'amantadina, un farmaco antiglutamatergico con azioni aggiuntive sulla neurotrasmissione dopaminergica, è stata valutata nel trattamento della PG e di altri comportamenti compulsivi in ​​soggetti con malattia di Parkinson [9, 46]. Sono stati riportati dati contrastanti sull'uso dell'amantadina tra i pazienti con malattia di Parkinson [47]. È stato trovato sicuro ed efficace nei pazienti 17 con PG, riducendo o fermando gli stimoli ei comportamenti di gioco [9]. In uno studio trasversale, l'amantadina era associata a PG e ad altri disturbi del controllo degli impulsi [48].

Inoltre, un case study ha suggerito la possibile utilità nel trattamento dei pazienti con PG [8]. Un significativo miglioramento dei sintomi del gioco d'azzardo suggerisce che la modulazione farmacologica simultanea dei sistemi glutammatergico e dopaminergico può ridurre il gioco d'azzardo in PG, eventualmente invertendo i cambiamenti patologici basati sulla neuroplasticità determinati dai comportamenti di dipendenza [2].

4.4. topiramato

Il topiramato è un antagonista glutammatergico e un farmaco pro-GABAergico che riduce significativamente il comportamento impulsivo e la compulsività. È stato testato e trovato efficace rispetto al placebo nei disturbi in cui impulsività e brama rappresentano caratteristiche fondamentali, come dipendenza da alcol, dipendenza da cocaina, bulimia nervosa e disturbo da alimentazione incontrollata. Inoltre, è stato recentemente proposto che il topiramato sia anche un antagonista dei recettori AMPA, un sottotipo di recettore Glu che media i comportamenti simili alla ricaduta ed è implicato nei cambiamenti neuro-adattativi prodotti da droghe di abuso [49].

Uno studio 14-settimana, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha studiato topiramato in PG [17]. Sebbene non siano state osservate differenze significative tra il gruppo placebo e il gruppo trattato con topiramato rispetto alle misure di outcome primarie (cambiamento nella sottoscala ossessioni del PG-YBOCS), il topiramato ha ridotto l'impulsività (in particolare, l'impulsività motoria e non pianificatoria), misurata con Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Gli autori suggeriscono che il topiramato potrebbe essere utile nei sottogruppi PG caratterizzati da alti livelli di impulsività. Dannon et al. [16] ha confrontato l'efficacia del topiramato versus fluvoxamina nel trattamento della PG in uno studio comparativo di confronto cieco con 12 a settimana. Sebbene gli autori concludano che sia il topiramato che le monoterapie di fluvoxamina possono essere efficaci nel trattamento della PG, il miglioramento del PG-CGI per fluvoxamina non ha raggiunto il livello statistico. Inoltre, nel gruppo topiramato è stato segnalato un minor numero di abbandoni.

Inoltre, in un paziente con disturbo bipolare e comorbidità PG, Nicolato et al. [18] ha segnalato la remissione completa della bramosia e del comportamento del gioco d'azzardo dopo che il topiramato è stato aggiunto al trattamento standard al litio.

4.5. Acamprosate

Acamprosate (calcio acetilhomotaurinate) è un derivato taurino e un agonista GABA non specifico che promuove un equilibrio tra neurotrasmettitori eccitatori e inibitori (Glu e GABA). Si lega specificamente ai recettori GABAB e sembra bloccare i recettori Glu e inibire la segnalazione glutammatergica iperattiva [50]. Sebbene vi siano prove accumulate che suggeriscono che l'acamprosato interferisce con il sistema Glu antagonizzando l'attività del recettore NMDA [51], il suo meccanismo di azione rimane ancora poco chiaro. Recenti scoperte suggeriscono il coinvolgimento di percorsi mediati dal calcio [52]. Queste incoerenze sono forse legate a fattori come la regione del cervello esaminata, la composizione della subunità del recettore NMDA, lo stato di eccitazione neuronale e la presenza di vari neuromodulatori del recettore NMDA endogeno come le poliammine [50, 53]. Acamprosate è stato approvato dalla FDA per la dipendenza da alcol. Ripristinare lo squilibrio tra i neurotrasmettitori eccitatori e inibitori causati dall'esposizione cronica all'alcol [53], si è riscontrato che aumenta il tasso di astinenza continua da alcol e raddoppia i giorni di astinenza cumulativa dall'alcol [54].

Risultati contrastanti sono stati riportati sul suo uso nel trattamento della PG [55]. In uno studio 8-settimana, in aperto dopo un'osservazione di 2-settimana, l'acamprosato ha migliorato in modo significativo i punteggi PG-YBOCS e GAM (Gambling Severity Assessment Scale), sia le scale CGI che il numero di episodi di gioco [6]. Ventisei pazienti hanno ricevuto il farmaco (1,998 mg / die). La principale misura di efficacia era il PG-YBOCS. Le misure secondarie di efficacia comprendevano le scale G-SAS, Clinical Global Impression (CGI) e la Severity Scale, un rating globale auto-valutato dal paziente, la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), la Sheehan Disability Scale (SDS) e la sequenza temporale che segue indietro (TLFB).

Al contrario, uno studio parallelo non è riuscito a confermare la sua efficacia sul comportamento del gioco d'azzardo [7]. In questo studio in aperto, i giocatori patologici 8 trattati con acamprosato 999 mg / die sono stati valutati mensilmente per i mesi 6 per valutare la ricaduta. Nessuno dei pazienti ha raggiunto 6 mesi di astinenza, definita come l'assenza di qualsiasi comportamento di gioco durante il mese precedente la visita di follow-up. I punteggi VAS al basale, dopo il mese 1, e alla ricaduta non hanno mostrato differenze statisticamente significative. Non sono state utilizzate scale convalidate per determinare l'efficacia dell'acamprosato sugli stimoli e sulla brama del gioco d'azzardo.

4.6. Baclofen

Baclofen (beta- (4-chlorophenyl) -GABA) è un agonista del recettore GABAB che è stato trovato per sopprimere sia l'acquisizione di comportamenti alcolici nei ratti e l'assunzione giornaliera di alcool in ratti con alcool. Inibendo il rilascio multivescicolare dal terminale presinaptico, diminuisce la segnalazione sinaptica del Glu [56] e inibisce la permeabilità di Ca2 + dei recettori NMDA. Nei ratti, sopprime anche il rilascio di dopamina stimolato dall'alcool nel guscio del nucleo accumbens [57].

In una prova in aperto [7], I pazienti trattati con 9 trattati con baclofen sono stati valutati su base mensile al fine di valutare le misure di miglioramento sostenuto (ad esempio, astinenza) e recidiva. Nessuno dei pazienti ha raggiunto 6 mesi di astinenza, definita come l'assenza di qualsiasi comportamento di gioco durante il mese precedente la visita di follow-up; solo un paziente che ha ricevuto baclofene ha ottenuto 4 mesi di astinenza. I punteggi VAS al basale, dopo il mese 1, e alla ricaduta non hanno mostrato differenze statisticamente significative.

4.7. Gabapentin e Pregabalin

Gli anticonvulsivanti, come il gabapentin e il pregabalin, hanno molteplici meccanismi di azione, inclusa l'inibizione dei canali presainaptic voltaggio-dipendenti Na + e Ca2 +, inibendo così la ricaduta dei neurotrasmettitori incluso il glutammato. Il gabapentin modula sia le neurotrasmissioni GABAergiche che glutammatergiche. Diversi autori hanno esplorato l'uso di gabapentin nei disturbi da uso di sostanze. Gabapentin inverte i deficit di GABA e il pensiero eccessivo di Glu è alla base del ritiro di alcol e dell'astinenza precoce. Riduce il consumo di alcol e la brama, facilitando così l'astinenza [58]. Pregabalin è un analogo strutturale del GABA, simile al gabapentin. Riduce anche il rilascio di neurotrasmettitore eccitatorio e l'eccitabilità postsinaptica. La FDA ha approvato pregabalin per l'epilessia parziale, il dolore neuropatico e i disturbi d'ansia generalizzati. Inoltre, pregabalin è stato ampiamente studiato nella dipendenza da alcol e benzodiazepine [59]. Una sperimentazione pilota di 6 mesi ha esaminato preliminarmente la potenziale utilità del loro uso nei pazienti con PG (6 ha ricevuto pregabalin, i pazienti 4 hanno ricevuto gabapentin), con una riduzione del craving da gioco come misurato da G-SAS [10]. Inoltre, pregabalin è stato usato per trattare un caso di insorgenza di gioco associato al citalopram [60]. Studi futuri dovrebbero indagare l'uso di gabapentin e pregabalin nel trattamento della PG, dato che questo farmaco sembra mirare in modo specifico alle caratteristiche centrali di impulsività, ansia e desiderio.

4.8. modafinil

Modafinil è uno stimolante atipico, originariamente progettato per migliorare l'insonnia e la vigilanza nel trattamento della narcolessia e talvolta prescritto come trattamento off-label per il disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD). Sebbene i suoi meccanismi d'azione non siano completamente compresi, il modafinil non sembra agire come un disarmante monoammina come nel caso degli stimolanti simili alle anfetamine. Piuttosto, il modafinil può agire stimolando α-adrenocettori, sopprimendo il rilascio di GABA, inibendo debolmente il trasportatore della dopamina, o stimolando i neuroni contenenti l'ossalato ipotalamico [61, 62]. Mentre la maggior parte degli studi suggerisce una base dopaminergica per i suoi effetti stimolanti [63], il modafinil ha dimostrato di elevare i livelli extracellulari di glutammato in numerose regioni del cervello tra cui lo striato dorsale, l'ippocampo e il diencefalo senza alterare la sintesi del glutammato [35, 64]. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che il modafinil dimostra una potenziale efficacia nel trattamento della dipendenza da cocaina [62].

Zack e Poulos [13], in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, ha cercato di determinare se il modafinil (dose media 200 mg / die) riduce gli effetti rinforzanti del gioco d'azzardo nei PG e se questo effetto è più forte nei soggetti con impulsività alta o bassa (N = 20). Le dimensioni delle puntate sono diminuite uniformemente in entrambi i partecipanti ad impulsività alta e bassa prendendo modafinil. Nei partecipanti con alta impulsività, modafinil diminuiva il desiderio di giocare, la salienza delle parole di gioco, la disinibizione e il processo decisionale rischioso. Nei partecipanti con bassa impulsività, modafinil ha aumentato i punteggi su questi indici. I risultati hanno mostrato che il modafinil ha avuto effetti bidirezionali nei due gruppi. Lo stesso campione di pazienti è stato rivalutato in uno studio prospettico, con risultati clinici che evidenziano che il modafinil può scoraggiare i giocatori patologici dalla caccia alle perdite, ma anche incoraggiarli a continuare a scommettere, piuttosto che smettere mentre sono in vantaggio [65]. Inoltre, è stato riportato un caso di chiara relazione temporale tra il trattamento modafinil e il gioco d'azzardo patologico in un paziente di 39-year con una storia di narcolessia e cataplessia associata [66].

5. Discussione

Vi sono prove sostanziali che indicano che i trattamenti farmacologici mirati alla trasmissione glutammatergica sono di potenziale utilità nel trattamento della tossicodipendenza. Dato che i risultati neurobiologici indicano che la PG e la tossicodipendenza condividono percorsi etiopatologici comuni [5, 45], i farmaci destinati alla trasmissione glutammatergica potrebbero essere utili anche per il trattamento delle dipendenze comportamentali (es. PG).

I dati sembrano confermare l'utilità del targeting del sistema glutammatergico per il trattamento della PG, in particolare agendo sulla brama e aumentando la ritenzione del trattamento [10, 15]. I farmaci glutammatergici possono, infatti, offrire alcuni vantaggi nella prevenzione delle ricadute [4]. Recentemente è stato proposto che la dipendenza può essere vista come il risultato di una compromissione della capacità di inibire la ricerca del farmaco in risposta a contingenze ambientali, a causa di alterazioni nell'omeostasi di Glu, con attivazione combinata di recettori glutammatergici sensibilizzati DA e NMDA [2]. I farmaci glutammatergici possono regolare le complesse interazioni tra i sistemi glutammatergico e dopaminergico, agendo simultaneamente su entrambi i sistemi, in modi che devono essere esplorati meglio.

Gli studi discussi non sono omogenei rispetto ai criteri utilizzati per valutare l'efficacia dei trattamenti farmacologici per la PG. In effetti, alcuni studi considerano l'assenza di comportamenti di gioco come il risultato primario mentre trascurano importanti dimensioni cliniche, compresi i sintomi di desiderio e astinenza. È interessante notare che la ricerca sui farmaci glutammatergici evidenzia l'importanza di puntare l'attenzione clinica sull'individuazione e il trattamento dei sintomi cognitivi [29]. I giocatori d'azzardo patologici esibiscono un modello di processo decisionale che ignora ripetutamente le conseguenze negative a lungo termine al fine di ottenere gratificazione immediata o sollievo da stati scomodi associati alla loro dipendenza. Una varietà di processi cognitivi ed emotivi influenzano il processo decisionale [11]. Queste alterazioni (cioè inflessibilità cognitiva) possono contribuire alla scelta deviante nei pazienti con PG e al mantenimento del disturbo, come confermato indirettamente dalla potenziale efficacia della terapia cognitiva focalizzata sull'alterazione della cognizione del gioco d'azzardo irrazionale [67]. Puntare a questa dimensione clinica, attraverso la modulazione farmacologica del sistema glutammatergico, potrebbe essere una prospettiva terapeutica utile e necessita di ulteriori studi.

I farmaci che migliorano le capacità decisionali e di funzione esecutiva sono meno noti a causa della complessità di queste funzioni che comprendono diversi sottoprocessi (cioè, ricompensa, sensibilità della punizione e impulsività). Tuttavia, si può sostenere che gli agenti che prendono di mira questi sottoprocessi potrebbero migliorare anche il processo decisionale. Inoltre, i potenziatori cognitivi come il modafinil potrebbero anche avere effetti benefici, in particolare nei soggetti con alta impulsività [13].

6. Prospettive future

I dati sembrano confermare l'utilità del targeting del sistema glutammatergico per il trattamento della PG, in particolare agendo sul craving e sui domini cognitivi (impulsività e inflessibilità cognitiva). Mentre i trattamenti empiricamente validati per la PG hanno vari gradi di supporto, poco si sa sui loro meccanismi di azione o su come le terapie specifiche potrebbero funzionare meglio per individui specifici. Diversi studi sono stati condotti per testare l'efficacia degli oppioidi antagonisti nel trattamento del disturbo, e una predisposizione genetica o una storia familiare di alcolismo è stata ipotizzata per regolare la risposta agli antagonisti degli oppioidi attraverso i gruppi diagnostici [68]. Allo stesso modo, studi futuri dovrebbero indagare le caratteristiche biologiche e psicologiche dei pazienti con PG per i quali il trattamento glutammatergico è appropriato. Sulla base delle attuali conoscenze, suggeriamo domini clinici e problemi di comorbilità che possono aiutare i medici nella selezione di appropriate strategie di trattamento glutammatergico (Figure 2 ). Questo modello può fornire le basi e le motivazioni per guidare la selezione delle terapie farmacologiche in alcuni gruppi di pazienti con PG. Ulteriori indagini sono certamente necessarie per confermare l'algoritmo di trattamento che proponiamo.

Figure 2  

Domini clinici e problemi di comorbilità nella selezione delle strategie di trattamento glutammatergico per il trattamento del gioco d'azzardo patologico.

A seguito della somministrazione di cocaina, è stata osservata la disgregazione dell'omeostasi glu del nucleo del nucleo accumbens. Un segno distintivo dell'omeostasi perturbata è una diminuzione nell'espressione e nella funzione del principale trasportatore di Glu, GLT-1 [69]. Studi futuri dovrebbero indagare il suo ruolo nella PG e la potenziale utilità dei farmaci che agiscono per modulare l'espressione dei trasportatori di neurotrasmettitore di Glu attraverso l'attivazione genica (es. Ceftriaxone) [70].

Oltre a Glu e DA, altri fattori, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), possono essere coinvolti nell'azione degli agenti glutammatergici in PG [71]. È stato dimostrato che i fattori neurotrofici sono modulati da eventi ambientali in varie condizioni psicopatologiche [72], e il loro ruolo è stato confermato nella fisiopatologia di PG [73]. Studi futuri dovrebbero aiutare a comprendere il ruolo potenziale della modulazione glutammatergica sui livelli di neurotrofine nei pazienti con PG.

Le indagini future trarrebbero beneficio dagli studi clinici controllati con placebo per delineare i veri benefici dei farmaci glutamatergici per il trattamento della PG. Inoltre, la ricerca futura potrebbe trarre vantaggio dalle sfide farmacologiche in combinazione con le tecniche di neuroimaging per fare luce sul ruolo dei glu nella fisiopatologia della PG. La nuova ricerca PG neurobiologica dovrebbe includere controlli abbinati, tenere conto dei problemi di comorbilità e differenziare le preferenze di gioco. Le indagini in sottogruppi specifici, quindi, dovrebbero fornire maggiori informazioni sulla fisiopatologia del disturbo in questi gruppi e forse portare a terapie più personalizzate ed efficienti. Gli studi futuri dovrebbero anche concentrarsi sulle connessioni funzionali tra i sistemi dopaminergico e glutammatergico, al fine di far luce sui complessi meccanismi neurobiologici alla base dello sviluppo del comportamento di gioco disadattivo.

Abbreviazioni

PG:Gioco d'azzardo patologico
Glu:Glutammato
DA:Dopamina
NMDA:N-metil-D-aspartato
AMPA:α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoazolo- acido propionico
GABA:Acido gamma-aminobutirrico
CSF:Liquido cerebrospinale
NAC:N-acetilcisteina
RCT:Esperimento casuale controllato
PG-YBOCS:Scala Obsessive Compulsive Yale-Brown modificata per PG
G-SAS:Scala di valutazione della gravità del gioco d'azzardo.
 

Conflitto d'interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi in merito alla pubblicazione di questo documento.

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