COMMENTI: questo studio sull'obesità, focalizzato sui recettori della dopamina (D2) e sulla loro relazione con il funzionamento del lobo frontale. Questa ricerca, da parte del capo della NIDA, mostra che i cervelli surriscaldati sono come quelli dei tossicodipendenti nei due meccanismi esaminati. Come i tossicodipendenti, gli obesi hanno bassi recettori D2 e l'ipofrontalità. I recettori D2 bassi sono il principale fattore di desensibilizzazione (risposta di piacere numbed) del circuito di ricompensa. Ipofrontalità significa metabolismo più basso nella corteccia frontale, che è associato a scarso controllo degli impulsi, aumento dell'emotività e scarso giudizio sulle conseguenze. Sembra esserci una relazione tra i recettori D2 bassi e il funzionamento inferiore dei lobi frontali. Cioè, la sovrastimolazione porta ad un declino dei recettori D2 che impattano i lobi frontali./em>
Neuroimage. 2008 October 1; 42 (4): 1537-1543.
Pubblicato online 2008 June 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b e Kith Pradhanc
un istituto nazionale per l'abuso di droghe, Bethesda MD 20892, USA
b Istituto nazionale di abuso di alcool e alcolismo, Bethesda MD 20892, USA
c Dipartimento medico Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
Dipartimento di Radiologia Diagnostica, Scuola di Medicina dell'Università di Yale, New Haven, CT 06520-8042, USA
* Autore corrispondente. Istituto nazionale per l'abuso di droghe, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. Indirizzi e-mail: Email: [email protected] , E-mail: [email protected] (ND Volkow).
Astratto
Il ruolo della dopamina nel controllo inibitorio è ben riconosciuto e la sua interruzione può contribuire a disturbi comportamentali di discontrollo come l'obesità. Tuttavia, il meccanismo mediante il quale la neurotrasmissione alterata della dopamina interferisce con il controllo inibitorio è scarsamente compreso. In precedenza avevamo documentato una riduzione dei recettori dopaminergici D2 in soggetti patologicamente obesi. Per valutare se le riduzioni dei recettori della dopamina D2 fossero associate all'attività nelle regioni cerebrali prefrontali implicate nel controllo inibitorio, abbiamo valutato la relazione tra la disponibilità del recettore della dopamina D2 nello striato con il metabolismo del glucosio cerebrale (marker della funzione cerebrale) in dieci soggetti patologicamente obesi (BMI> 40 kg / m2) e confrontato con quello di dodici controlli non obesi. La PET è stata utilizzata con [11C] raclopride per valutare i recettori D2 e con [18F] FDG per valutare il metabolismo regionale del glucosio cerebrale. Nei soggetti obesi la disponibilità del recettore D2 striatale era inferiore rispetto ai controlli ed era positivamente correlata al metabolismo nelle cortecce dorsolaterale prefrontale, orbitofrontale mediale, giro cingolato anteriore e somatosensoriale. Nei controlli le correlazioni con il metabolismo prefrontale non erano significative ma i confronti con quelli nei soggetti obesi non erano significativi, il che non consente di attribuire le associazioni come uniche all'obesità. Le associazioni tra i recettori D2 striatali e il metabolismo prefrontale nei soggetti obesi suggeriscono che la diminuzione dei recettori D2 striatali potrebbe contribuire all'eccesso di cibo attraverso la loro modulazione delle vie prefrontali striatali, che partecipano al controllo inibitorio e all'attribuzione di salienza. L'associazione tra i recettori D2 striatali e il metabolismo nelle cortecce somatosensoriali (regioni che processano l'appetibilità) potrebbe essere alla base di uno dei meccanismi attraverso i quali la dopamina regola le proprietà rinforzanti del cibo.
Parole chiave: corteccia Orbitofrontale, giro del Cingolato, prefrontale dorsolaterale, trasportatori della dopamina, raclopride, PET
L'aumento dell'obesità e delle malattie metaboliche associate osservate negli ultimi dieci anni ha sollevato la preoccupazione che, se non controllato, questo possa diventare il numero 1 minaccia di salute pubblica prevenibile per il secolo 21st (Sturm, 2002). Sebbene molteplici fattori contribuiscano a questo aumento dell'obesità, l'aumento della diversità e l'accesso a cibi appetibili non possono essere sottostimati (Wardle, 2007). Poiché la disponibilità e la varietà di cibo aumenta la probabilità di eccesso di cibo (recensione di Wardle, 2007), il facile accesso a cibi appetibili richiede la frequente necessità di inibire il desiderio di mangiarlo (Berthoud, 2007). La misura in cui gli individui differiscono nella loro capacità di inibire queste risposte e di controllare quanto mangiano è in grado di modulare il loro rischio di eccesso di cibo nei nostri attuali ambienti ricchi di cibo (Berthoud, 2007).
Avevamo dimostrato che negli individui sani la disponibilità del recettore D2 nei modelli comportamentali alimentari modellati dallo striato (Volkow et al., 2003). In particolare, la tendenza a mangiare se esposta a emozioni negative era correlata negativamente alla disponibilità del recettore D2 (più bassi erano i recettori D2, maggiore era la probabilità che un individuo potesse mangiare se sottoposto a stress emotivo). Inoltre, in uno studio diverso, abbiamo dimostrato che soggetti morbosamente obesi (BMI> 40) avevano una disponibilità del recettore D2 inferiore al normale e queste riduzioni erano proporzionali al loro BMI (Wang et al., 2001). Queste scoperte ci hanno portato a postulare che la bassa disponibilità di recettori D2 potrebbe mettere un individuo a rischio di eccesso di cibo. In realtà ciò è coerente con i risultati che dimostrano che il blocco dei recettori D2 (farmaci antipsicotici) aumenta l'assunzione di cibo e aumenta il rischio di obesità (Allison et al., 1999). Tuttavia i meccanismi con cui la disponibilità bassa del recettore D2 aumenta il rischio di eccesso di cibo sono capiti male.
Recentemente è stato dimostrato che nei controlli sani i polimorfismi nel gene del recettore D2 erano associati a misure comportamentali di controllo inibitorio (Klein et al., 2007). In particolare, gli individui con la variante genica associata a una minore espressione di D2 avevano un minor controllo inibitorio rispetto agli individui con la variante genica associata a una maggiore espressione del recettore D2 e queste risposte comportamentali erano associate a differenze nell'attivazione del giro cingolato (CG) e prefrontale dorsolaterale corteccia (DLPFC), che sono regioni del cervello che sono state implicate in varie componenti del controllo inibitorio (Dalley et al., 2004). Questo ci ha portato a riconsiderare la possibilità che il rischio più elevato di eccesso di cibo in soggetti con bassa disponibilità di recettori D2 possa anche essere guidato dalla regolazione di DA della DLPFC e delle regioni prefrontali mediali, che hanno dimostrato di partecipare all'inibizione di tendenze di risposta comportamentale inappropriate (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein e Volkow, 2002). Pertanto abbiamo eseguito un'analisi secondaria sui dati di soggetti che erano stati precedentemente reclutati come parte di studi per valutare i cambiamenti nei recettori D2 (Wang et al., 2001) e del metabolismo del glucosio cerebrale nell'obesità (Wang et al., 2002) e dati da controlli di corrispondenza per età. La nostra ipotesi di lavoro era che la disponibilità del recettore D2 nei soggetti obesi sarebbe stata associata ad attività interrotta nelle regioni prefrontali.
Per questo studio, soggetti morbosamente obesi e soggetti non obesi sono stati valutati con tomografia a emissione di positroni (PET) in combinazione con [11C] raclopride per misurare i recettori DA D2 (Volkow et al., 1993a) e con [18F] FDG per misurare il cervello metabolismo del glucosio (Wang et al., 1992). Abbiamo ipotizzato che i recettori DA D2 sarebbero associati al metabolismo nelle regioni prefrontali (DLPFC, CG e corteccia orbitofrontale).
metodo
Soggetti
Dieci soggetti patologicamente obesi (5 donne e 5 uomini, media 35.9 ± 10 anni di età) con massa corporea media (BMI: peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell'altezza in metri) di 51 ± 5 kg / m2 sono stati selezionati da un pool di soggetti obesi che hanno risposto a un annuncio. Per il confronto sono stati selezionati dodici soggetti non obesi (6 donne e 6 uomini, età media 33.2 ± 8 anni) con BMI medio di 25 ± 3 kg / m2. I partecipanti sono stati selezionati attentamente con una storia medica dettagliata, esame fisico e neurologico, ECG, esami del sangue di routine e tossicologia delle urine per farmaci psicotropi per garantire che soddisfacessero i criteri di inclusione ed esclusione. I criteri di inclusione erano: 1) capacità di comprendere e dare il consenso informato; 2) BMI> 40 kg / m2 per i soggetti obesi e BMI <30 kg / m2 per i soggetti di confronto e 3) 20-55 anni di età. I criteri di esclusione erano: (1) malattia psichiatrica e / o neurologica attuale o pregressa, (2) trauma cranico con perdita di coscienza superiore a 30 minuti, (3) ipertensione, diabete e condizioni mediche che possono alterare il funzionamento cerebrale, (4) uso di farmaci anoressici o procedure chirurgiche per la perdita di peso negli ultimi 6 mesi, (5) prescrizione di farmaci nelle ultime 4 settimane, (6) storia passata o presente di abuso di alcol o droghe (incluso il fumo di sigaretta). I soggetti sono stati istruiti a interrompere qualsiasi farmaco da banco o integratori alimentari 1 settimana prima della scansione. Sono stati effettuati test delle urine pre-scansione per garantire l'assenza di uso di droghe psicoattive. Consensi informati firmati sono stati ottenuti dai soggetti prima della partecipazione come approvato dall'Institutional Review Board presso Brookhaven National Laboratory.Imaging PET
Le scansioni PET sono state eseguite con un tomografo CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Risoluzione 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, fette 15) con [11C] raclopride e [18F] FDG. Dettagli sulle procedure di posizionamento, cateterizzazione arteriosa e venosa, quantificazione del radiotracciante e scansioni di trasmissione ed emissione sono stati pubblicati per [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a), e per [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Brevemente per la raclopride [11C], le scansioni dinamiche sono state avviate immediatamente dopo l'iniezione endovenosa di 4-10 mCi (attività specifica> 0.25 Ci / μmol al momento dell'iniezione) per un totale di 60 min. Per [18F] FDG, una scansione delle emissioni (20 min) è stata presa 35 min dopo un'iniezione iv di 4-6 mCi di [18F] FDG. Le scansioni sono state eseguite lo stesso giorno; [11F] FDG, che è stato iniettato 18 h dopo [2C] raclopride per consentire il decadimento di 11C (emivita 11 min). Durante lo studio i soggetti sono stati tenuti distesi nella camera PET con gli occhi aperti; la stanza era scarsamente illuminata e il rumore era ridotto al minimo. Un'infermiera è rimasta coi soggetti durante tutta la procedura per garantire che il soggetto non si addormentasse durante lo studio.
Analisi di immagini e dati
Le regioni di interesse (ROI) nelle immagini di raclopride [11C] sono state ottenute per lo striato (caudato e putamen) e per il cervelletto. La ROI è stata inizialmente selezionata su una scansione mediata (attività da 10-60 min per [11C] raclopride), e sono state quindi proiettate sulle scansioni dinamiche come precedentemente descritto (Volkow et al., 1993a). Le curve di attività temporale per la raclopride [11C] nello striato e il cervelletto e le curve di attività del tempo per tracciante immodificato nel plasma sono state utilizzate per calcolare i volumi di distribuzione (DV) utilizzando una tecnica di analisi grafica per un sistema reversibile (Logan et al. ., 1990). Il parametro Bmax / Kd, ottenuto come rapporto tra il DV nello striato e quello nel cervelletto (DVstriatum / DVcerebellum) meno 1, è stato utilizzato come parametro di modello della disponibilità del recettore DA D2. Questo parametro è insensibile ai cambiamenti nel flusso sanguigno cerebrale (Logan et al., 1994).
Per valutare le correlazioni tra la disponibilità del recettore D2 e il metabolismo del glucosio cerebrale, abbiamo calcolato le correlazioni utilizzando la mappatura parametrica statistica (SPM) (Friston et al., 1995). I risultati SPM sono stati quindi corroborati con regioni di interesse (ROI) disegnate in modo indipendente; ovvero, regioni ottenute utilizzando un modello che non è stato guidato dalle coordinate ottenute dalla SPM. Per le analisi SPM le immagini delle misure metaboliche sono state normalizzate spazialmente utilizzando il modello fornito nel pacchetto SPM 99 e successivamente levigate con un kernel gaussiano isotropico da 16 mm. Il significato per le correlazioni è stato fissato a P <0.005, 100 (non corretto, 1992 voxel) e le mappe statistiche sono state sovrapposte a un'immagine strutturale MRI. Per l'analisi del ROI abbiamo estratto le regioni utilizzando un modello, che avevamo precedentemente pubblicato (Wang et al., 2). Da questo modello abbiamo selezionato le ROI per la corteccia orbitofrontale mediale e laterale (OFC), il giro cingolato anteriore (CG) e la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) per le quali abbiamo ipotizzato "a priori" un'associazione con i recettori DA D2, le ROI per il caudato e putamen, che erano le ROI in cui sono stati misurati i recettori D2 striatali, e le ROI nelle cortecce parietale (corteccia somatosensoriale e giro angolare), temporale (giro temporale superiore e inferiore e ippocampo) e occipitale, talamo e cervelletto, che sono stati scelti come ROI neutri. Sono state eseguite analisi di correlazione del momento prodotto di Pearson tra la disponibilità del recettore D2 nello striato e le misure metaboliche regionali. Il livello di significatività per le correlazioni tra i recettori D0.01 e il metabolismo regionale dalla ROI è stato fissato a P<0.05 e i valori di P<0.05 sono riportati come trend. Le differenze nelle correlazioni tra i gruppi sono state testate utilizzando un test complessivo delle coincidenze per le regressioni e la significatività è stata fissata a P<XNUMX.
Risultati
Le misure della disponibilità del recettore D2 striatale (Bmax/Kd) erano significativamente inferiori nei soggetti obesi rispetto ai controlli non obesi (2.72±0.5 contro 3.14±0.40, Student t test=2.2, P<0.05). L'analisi SPM eseguita sui soggetti obesi per valutare la correlazione tra la disponibilità del recettore D2 e il metabolismo regionale del glucosio nel cervello ha mostrato che era significativa in 4 cluster centrati in (1) prefrontale sinistro e destro (BA 9), CG (BA 32) e cortecce orbitofrontali laterali sinistra (BA 45):(2) prefrontale sinistra e destra (BA 10); (3) giro cingolato ventrale (BA 25) e corteccia orbitofrontale mediale (BA 11); e (4) corteccia somatosensoriale destra (BA 1, 2 e 3) (Fig. 1, Tabella 1).Fig. 1 Mappe cerebrali ottenute con SPM che mostrano le aree in cui le correlazioni tra disponibilità del recettore D2 striatale e metabolismo del glucosio cerebrale erano significative. Il significato corrisponde a P<0.005, non corretto, dimensione del cluster>100 voxel.
Tabella 1
Le regioni cerebrali in cui l'SPM ha rivelato correlazioni significative (P<0.005) tra la disponibilità del recettore D2 striatale e il metabolismo del glucosio Un'analisi indipendente per le correlazioni tra la disponibilità del recettore DA D2 nello striato e le misure metaboliche estratte utilizzando il ROI ha corroborato i risultati dell'SPM. Questa analisi ha mostrato che le correlazioni erano significative nel DLPFC sinistro e destro (corrispondente a BA 9 e 10), CG anteriore (corrispondente a BA 32 e 25) e nella corteccia orbitofrontale mediale (BA 11 mediale). Ha anche confermato una correlazione significativa con la corteccia somatosensoriale destra (corteccia parietale postcentrale) (Tabella 2, Fig. 2). Tabella 2 Coefficienti di correlazione (valori r) e livelli di significatività (valori P) per le correlazioni tra le misure di DA D2 striatale disponibilità dei recettori (Bmax/Kd) e metabolismo cerebrale regionale nei soggetti obesi e nei controlliFig. 2 Pendenze di regressione tra disponibilità del recettore DA D2 (Bmax/Kd) e metabolismo regionale del glucosio (μmol/100 g/min) nelle regioni prefrontali e nella corteccia somatosensoriale. I valori di queste correlazioni sono mostrati nella Tabella 2. Inoltre, l'analisi che utilizza il ROI ha mostrato anche correlazioni significative con la corteccia somatosensoriale sinistra e ha mostrato una tendenza nel giro angolare destro e nel caudato destro (Tabella 2, Fig. 2). Le correlazioni con le altre regioni corticali (corteccia occipitale, temporale e orbitofrontale laterale), sottocorticali (talamo, striato) e cerebellari non erano significative. Al contrario, nei controlli l'analisi ROI ha rivelato che l'unica correlazione significativa tra disponibilità del recettore D2 e metabolismo era nel giro postcentrale sinistro. C'era una tendenza per una correlazione nella corteccia orbitofrontale laterale destra e nel giro angolare destro.
Discussione
Qui mostriamo che in soggetti morbosamente obesi la disponibilità del recettore DA D2 era associata all'attività metabolica in regioni prefrontali (DLPFC, corteccia orbitofrontale mediale e CG anteriore). Queste regioni sono state tutte implicate nella regolazione del consumo di cibo e nell'iperfagia degli individui obesi (Tataranni et al., 1999, Tataranni e DelParigi, 2003). Mostriamo anche una significativa correlazione con il metabolismo nella corteccia somatosensoriale (cortecce postcentrale) che era significativa sia nei controlli obesi che in quelli non obesi (solo regioni di sinistra). Considerando che avevamo ipotizzato le correlazioni con le regioni prefrontali, l'associazione con la corteccia somatosensoriale era un risultato inaspettato.
Associazione tra i recettori D2 e il metabolismo prefrontale
L'associazione significativa tra disponibilità e metabolismo dei recettori D2 nelle regioni prefrontali è coerente con le nostre precedenti scoperte in soggetti tossicodipendenti (cocaina, metanfetamina e alcol) nei quali abbiamo dimostrato che le riduzioni dei recettori D2 erano associate a riduzione del metabolismo nelle regioni corticali prefrontali ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). Allo stesso modo in individui ad alto rischio familiare per alcolismo abbiamo documentato un'associazione tra la disponibilità del recettore D2 e il metabolismo prefrontale (Volkow et al., 2006). Sia l'obesità che la dipendenza condividono in comune l'incapacità di frenare il comportamento nonostante la consapevolezza dei suoi effetti negativi. Poiché le regioni prefrontali sono implicate in varie componenti del controllo inibitorio (Dalley et al., 2004), ipotizziamo che la bassa disponibilità del recettore D2 nello striato di soggetti obesi (Wang et al., 2001) e nei modelli di obesità dei roditori (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) possono contribuire all'obesità in parte tramite la modulazione DA delle regioni prefrontali che partecipano al controllo inibitorio.
I risultati suggeriscono anche che la regolazione dopaminergica delle regioni prefrontali in relazione al rischio di obesità può essere meditata attraverso i recettori D2. Ciò è coerente con gli studi genetici, che hanno implicato in modo specifico il gene del recettore D2 (polimorfismo TAQ-IA), come uno che è coinvolto nella vulnerabilità all'obesità (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat e Oscar- Berman, 2005). Inoltre, il polimorfismo TAQ-IA, che sembra determinare livelli di recettori D2 più bassi nel cervello (striato) (Ritchie and Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) è stato recentemente trovato associato a diminuita capacità di inibire i comportamenti che si traducono in conseguenze negative e con ridotta attivazione delle regioni prefrontali (Klein et al., 2007). Allo stesso modo, studi preclinici hanno dimostrato che gli animali con bassi livelli di recettori D2 sono più impulsivi dei loro compagni con elevati livelli di recettori D2 (Dalley et al., 2007). Così i risultati del nostro studio forniscono ulteriori prove che l'associazione dei recettori D2 con controllo inibitorio e con impulsività è mediata in parte dalla loro modulazione delle regioni prefrontali. A questo proposito è interessante notare che gli studi morfologici del cervello hanno riportato volumi ridotti di materia grigia nella corteccia prefrontale nei soggetti obesi rispetto ai soggetti magri (Pannacciulli et al., 2006).
L'associazione tra i recettori D2 e il DLPFC è particolarmente interessante poiché questa regione è stata recentemente implicata nell'inibizione endogena dell'azione intenzionale (Brass e Haggard, 2007). L'evidenza che l'attività neuronale precede la consapevolezza cosciente dell'intenzione di un individuo di 200-500 ms (Libet et al., 1983), ha portato alcuni a mettere in discussione il concetto di "libero arbitrio" dietro le azioni intenzionali ea proporre che il controllo rifletta la capacità di inibire azioni che non vogliamo. In effetti, è stato suggerito che questo potere di veto o "libero arbitrio" potrebbe essere il modo in cui esercitiamo il "libero arbitrio" (Mirabella, 2007). Nel caso dell'obesità si potrebbe postulare che l'esposizione al cibo o ai segnali condizionati dal cibo comporterà l'attivazione non volontaria dei sistemi neuronali coinvolti nel procurare e mangiare il cibo e che il controllo rifletta la capacità di inibire queste azioni intenzionali di voler mangiare il cibo. Si può concepire come una funzione impropria della DLPFC, che consente l'inibizione di azioni che si traducono in esiti negativi, come mangiare quando non siamo affamati perché non vogliamo ingrassare, potrebbe causare eccessi alimentari. I risultati di imaging che mostrano maggiori diminuzioni nell'attivazione della DLPFC dopo un pasto in soggetti obesi rispetto agli individui magri supportano questa ipotesi (Le et al., 2006).
L'associazione tra la disponibilità del recettore D2 e la corteccia orbitofrontale mediale (OFC) e il CG anteriore è coerente con il loro coinvolgimento nella regolazione dell'appetito (Pliquett et al., 2006). Ci sono diversi modi in cui si può proporre con quale interruzione dell'attivazione dopaminergica dell'OFC e del CG potrebbe aumentare il rischio di eccesso di cibo.
L'OFC mediale è coinvolto con l'attribuzione di salienza incluso il valore del cibo (Rolls e McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay e Schultz, 1999) e quindi la sua attivazione secondaria alla stimolazione DA indotta da cibo potrebbe provocare un'intensa motivazione consumare cibo con una concomitante incapacità di inibirlo. Inoltre, poiché l'interruzione dell'attività dell'OFC provoca una compromissione dell'inversione delle associazioni apprese quando un rinforzo viene svalutato (Gallagher et al., 1999), ciò potrebbe comportare un continuo consumo quando il valore del cibo è svalutato dalla sazietà e potrebbe spiegare perché il danno dell'OFC è associato a comportamenti compulsivi tra cui eccesso di cibo (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Anche l'OFC partecipa all'apprendimento di associazioni e condizionamenti di rinforzo dello stimolo (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) e potrebbe quindi partecipare all'alimentazione stimolata da stimoli condizionati (Weingarten, 1983). Questo è importante perché le risposte condizionate indotte dal cibo molto probabilmente contribuiscono alla sovralimentazione indipendentemente dai segnali della fame (Ogden e Wardle, 1990).
Il CG dorsale (BA 32) è implicato nel controllo inibitorio in situazioni che richiedono il monitoraggio dell'attività e quindi la sua attività perturbata insieme a quella della DLPFC con cui interagisce (Gehring e Knight 2000) è probabile che possa ulteriormente compromettere la capacità dell'individuo obeso per inibire la tendenza a mangiare troppo. Il CG ventrale (BA 25) è implicato nel mediare le risposte emotive agli stimoli salienti (gratificanti e avversi) (Elliott et al., 2000) e gli studi di imaging hanno dimostrato che BA 25 è attivato da ricompense naturali e farmaci (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Quindi l'associazione negativa tra i recettori D2 e la tendenza a mangiare quando esposti a emozioni negative precedentemente segnalati in controlli sani (Volkow et al., 2003) potrebbe essere mediata dalla modulazione di BA 25.
L'associazione tra attività metabolica in regioni prefrontali e recettori D2 potrebbe riflettere proiezioni alla corteccia prefrontale da striato ventrale e dorsale (Ray and Price, 1993), che sono regioni implicate negli effetti rinforzanti e motivazionali del cibo (Koob and Bloom, 1988) e / o dall'area tegmentale ventrale (VTA) e substantia nigra (SN), che sono le principali proiezioni di DA dello striato (Oades e Halliday, 1987). Tuttavia, la corteccia prefrontale invia anche proiezioni allo striato in modo che l'associazione possa riflettere la regolazione prefrontale dell'attività striatale DA (Murase et al., 1993).
Nei controlli non obesi le correlazioni tra il recettore D2 e il metabolismo prefrontale non erano significative. In precedenti scoperte abbiamo mostrato una correlazione significativa tra il recettore D2 e il metabolismo prefrontale in soggetti dipendenti con bassa disponibilità di recettori D2 ma non nei controlli (Volkow et al., 2007)Tuttavia, il confronto delle correlazioni tra obesi e gruppi di controllo non era significativo, il che suggerisce che è improbabile che l'associazione tra i recettori D2 e il metabolismo prefrontale sia unica per l'obesità (o per la dipendenza come da Volkow et al., 2007). È più probabile che le correlazioni più forti osservate negli individui obesi riflettano la maggiore gamma di misure del recettore D2 striatale negli obesi (gamma Bmax / Kd 2.1-3.7) rispetto ai soggetti di controllo (gamma Bmax / Kd 2.7-3.8).
Nell'interpretazione di questi risultati è anche importante considerare che [11C] raclopride è un radiotracciante il cui legame ai recettori D2 è sensibile alla DA endogena (Volkow et al., 1994) e quindi la riduzione della disponibilità del recettore D2 nei soggetti obesi potrebbe riflettere un basso livelli di recettori o aumenti nel rilascio di DA. Studi preclinici su modelli animali di obesità hanno documentato una riduzione della concentrazione dei recettori D2 (Thanos et al., 2008), il che suggerisce che le riduzioni nei soggetti obesi riflettono la diminuzione dei livelli dei recettori D2.
Correlazione tra D2R e corteccia somatosensoriale
Non avevamo ipotizzato “a priori” un'associazione tra i recettori D2 e il metabolismo nella corteccia somatosensoriale. Se confrontato con le regioni frontali o temporali, si sa relativamente poco sull'influenza della DA nella corteccia parietale. Nel cervello umano la concentrazione dei recettori D2 e dell'mRNA D2 nella corteccia parietale, sebbene molto inferiore rispetto alle regioni subcorticali, è equivalente a quella riportata nella corteccia frontale (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Anche se esiste una letteratura limitata sul ruolo della corteccia somatosensoriale nell'assunzione di cibo e nell'obesità. Studi di imaging hanno riportato l'attivazione della corteccia somatosensoriale in soggetti di peso normale con esposizione a immagini visive di cibi a basso contenuto calorico (Killgore et al., 2003) e con sazietà (Tataranni et al., 1999), e abbiamo mostrato un metabolismo basale superiore al normale nella corteccia somatosensoriale in soggetti obesi (Wang et al., 2002). Inoltre un recente studio ha riportato che negli individui obesi con carenza di leptina la somministrazione di leptina ha normalizzato il loro peso corporeo e ridotto l'attivazione cerebrale nella corteccia parietale durante la visualizzazione di stimoli legati al cibo (Baicy et al., 2007). La connettività funzionale tra lo striato e la corteccia somatosensoriale è stata recentemente confermata per il cervello umano da uno studio meta-analisi su 126 studi di imaging funzionale, che ha documentato la co-attivazione della corteccia somatosensoriale con quella dello striato dorsale (Postuma e Dagher, 2006 ). Tuttavia, dalle correlazioni nel nostro studio non possiamo accertare la direzione dell'associazione; quindi non possiamo determinare se l'associazione con i recettori D2 riflette la modulazione DA della corteccia somatosensoriale e / o l'influenza della corteccia somatosensoriale sulla disponibilità del recettore D2 striatale. In effetti ci sono ampie prove che la corteccia somatosensoriale influenza l'attività DA cerebrale, incluso il rilascio di DA striatale (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Ci sono anche prove che DA modula la corteccia somatosensoriale nel cervello umano (Kuo et al., 2007). Nella misura in cui la stimolazione DA segnala la salienza e facilita il condizionamento (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), è probabile che la modulazione della risposta della corteccia somatosensoriale da parte del DA al cibo giochi un ruolo nella formazione dell'associazione condizionata tra cibo e ambiente correlato al cibo. segnali e nel valore rinforzante accresciuto del cibo che si verifica nell'obesità (Epstein et al., 2007).
Limiti dello studio
Una limitazione per questo studio è che non abbiamo ottenuto misure neuropsicologiche e quindi non possiamo valutare se l'attività nelle regioni prefrontali è associata a misure comportamentali di controllo cognitivo in questi soggetti obesi. Sebbene gli studi neuropsicologici sull'obesità siano limitati e i risultati siano confusi dalle complicazioni mediche dell'obesità (es. Diabete e ipertensione), vi è evidenza che nei soggetti obesi il controllo inibitorio può essere interrotto. In particolare, quando confrontati con individui con peso normale, i soggetti obesi scelgono scelte meno vantaggiose, il che è un risultato coerente con il controllo inibito alterato e con disfunzione prefrontale (Pignatti et al., 2006). Inoltre, i tassi di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), che comportano un'interruzione nell'impulsività, sono elevati negli individui obesi (Altfas, 2002). Allo stesso modo l'impulsività è stata collegata ad un alto IMC in alcune popolazioni (Fassino et al., 2003) e nei controlli sani l'IMC è stato anche associato a prestazioni in compiti di funzione esecutiva che mediano l'impulsività (Gunstad et al., 2007).
Anche se in questo lavoro ci concentriamo sul ruolo che la corteccia prefrontale ha sul controllo inibitorio e sull'impulsività, riconosciamo che la corteccia prefrontale è coinvolta in una vasta gamma di operazioni cognitive molte delle quali non vengono interrotte in soggetti obesi (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). È possibile che le funzioni della corteccia prefrontale che contribuiscono all'obesità siano quelle sensibili alla modulazione DA attraverso percorsi striatali prefrontali (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Né la disregolazione dell'attività prefrontale né il deterioramento della funzione esecutiva sono specifici per l'obesità. Anzi, anomalie nel metabolismo prefrontale e compromissione della funzione esecutiva sono state documentate in un'ampia gamma di disturbi inclusi quelli con coinvolgimento dopaminergico come tossicodipendenza, schizofrenia, morbo di Parkinson e ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Un altro limite era che la limitata risoluzione spaziale del metodo di raclopride PET [11C] non ci permetteva di misurare la disponibilità del recettore D2 in piccole regioni del cervello che sono importanti nel mediare comportamenti associati all'alimentazione come l'ipotalamo.
Infine le correlazioni non implicano associazioni causali e sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'attività cerebrale DA interrotta nella funzione prefrontale nei soggetti obesi.
Sommario
Questo studio mostra un'associazione significativa nei soggetti obesi tra i recettori D2 nello striato e l'attività in DLPF, mediale OFC e CG (regioni cerebrali implicate nel controllo inibitorio, attribuzione di salienza e reattività emotiva e la loro interruzione può portare a comportamenti impulsivi e compulsivi), che suggerisce che questo potrebbe essere uno dei meccanismi attraverso i quali i recettori D2 bassi nell'obesità potrebbero contribuire alla sovralimentazione e all'obesità. Inoltre, documentiamo anche un'associazione significativa tra i recettori D2 e il metabolismo nella corteccia somatosensoriale che potrebbe modulare le proprietà rinforzanti del cibo (Epstein et al., 2007) e che merita ulteriori indagini.
Ringraziamenti
Ringraziamo David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog e Linda Thomas per i loro contributi. Questa ricerca è stata supportata dall'Intramural Research Program (NIAAA) del NIH e dal DOE (DE-AC01-76CH00016).
Riferimenti
1. Allison DB, Mentore JL, et al. Aumento di peso indotto da antipsicotici: una sintesi completa della ricerca. Sono. J. Psichiatria. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. Prevalenza del disturbo da deficit di attenzione/iperattività tra gli adulti nel trattamento dell'obesità. BMC psichiatria. 2002;2:9. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. La sostituzione della leptina altera la risposta cerebrale agli stimoli alimentari negli adulti geneticamente carenti di leptina. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 2007;104:18276–18279. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. La prevedibilità modula la risposta del cervello umano alla ricompensa. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interazioni tra il cervello "cognitivo" e "metabolico" nel controllo dell'assunzione di cibo. Fisiolo. Comportamento 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relazione tra neurotrasmissione dopaminergica, alcolismo e sindrome da deficit di ricompensa. J.Med. Genet. B. Neuropsichiatra. Genet. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. Fare o non fare: la firma neurale dell'autocontrollo. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. Effetti acuti della cocaina sull'attività e sulle emozioni del cervello umano. Neurone. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. Condizionamento ed estinzione di una risposta premiata dal cibo dopo ablazioni selettive della corteccia frontale nelle scimmie rhesus. Esp. Neurolo. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, et al. Inibizione del rilascio stimolato di dopamina e risposta emodinamica nel cervello attraverso la stimolazione elettrica della zampa anteriore del ratto. Neurosci. Lett. 2007 [Epub prima della stampa]
11. Dalley JW, Cardinale RN, et al. Funzioni esecutive e cognitive prefrontali nei roditori: substrati neurali e neurochimici. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. I recettori del nucleo accumbens D2/3 predicono l'impulsività dei tratti e il rinforzo della cocaina. Scienza. 2007;315:1267–1270. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Attenzione selettiva agli stimoli emotivi in un compito verbale go/no-go: uno studio fMRI. Neuroreport. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Rinforzo alimentare, genotipo del recettore della dopamina D2 e assunzione di energia negli esseri umani obesi e non obesi. Comportamento Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN, et al. Un'analisi del membro di razza interessata del legame tra il polimorfismo TaqI del gene del recettore D2 della dopamina e l'obesità e l'ipertensione. Int. J. Cardiolo. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, et al. Umore, atteggiamenti alimentari e rabbia nelle donne obese con e senza disturbo da alimentazione incontrollata. J. Psychosom. ris. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. La rappresentazione del tocco piacevole nel cervello e la sua relazione con le aree gustative e olfattive. Neuroreport. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Mappe parametriche statistiche nell'imaging funzionale: un approccio lineare generale. Ronzio. Mappa del cervello. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Cavaliere RT. Interazioni prefrontali-cingolate nel monitoraggio dell'azione. Natura Neuroscienze. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Tossicodipendenza e le sue basi neurobiologiche sottostanti: prove di neuroimaging per il coinvolgimento della corteccia frontale. Sono. J. Psichiatria. 2002;159:1642–1652. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Come la cognizione modula le risposte affettive al gusto e al sapore: influenze dall'alto verso il basso sulla corteccia cingolata orbitofrontale e pregenuale. Cereb. Corteccia. 2007 dicembre 1; [Epub prima della stampa]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. Un indice di massa corporea elevato è associato a disfunzione esecutiva in adulti altrimenti sani. compr. Psichiatria. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Volumi di materia grigia prefrontale dorsale e orbitale ridotti nella schizofrenia. Arco. Gen. Psichiatria. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. Diminuzione dei recettori striatali della dopamina D2 nei ratti Zucker obesi: cambiamenti durante l'invecchiamento. Cervello. Ris. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Densità di legame del trasportatore della dopamina e del recettore D2 nei topi inclini o resistenti all'obesità cronica indotta da una dieta ricca di grassi. Comportamento ricerca cerebrale 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. Meccanismi cerebrali nel condizionamento classico umano: uno studio del flusso sanguigno PET. NeuroReport. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. Espressione dell'mRNA del recettore della dopamina D1 e D2 in intere sezioni dell'emisfero del cervello umano. J. Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. Effetti di un blocco D2-dopaminergico acuto sulle risposte corticali somatosensoriali negli esseri umani sani: prove dai campi magnetici evocati. Neuroreport. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Proiezioni topografiche nel globus pallidus e nella substantia nigra di lesioni posizionate selettivamente nel nucleo caudato precommissurale e nel putamen nella scimmia. Esp. Neurologia. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polimorfismi nel gene del recettore della dopamina D2 e le loro relazioni con la densità del recettore della dopamina striatale di volontari sani. Mol. Psichiatria. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. Kelley A.E. Memoria e dipendenza: circuiti neurali condivisi e meccanismi molecolari. Neurone. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Attivazione corticale e limbica durante la visualizzazione di cibi ad alto contenuto calorico rispetto a quelli a basso contenuto calorico. Neuroimmagine. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, et al. Differenze geneticamente determinate nell'apprendimento dagli errori. Scienza. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Meccanismi cellulari e molecolari della tossicodipendenza. Scienza. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Funzione cognitiva negli anziani normopeso, sovrappeso e obesi: un'analisi della coorte Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly. Marmellata. Geriatr. soc. 2006;54:97–103. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. Aumentare la plasticità cerebrale focalmente indotta dalla dopamina. Cereb. Corteccia. 2007 [Epub prima della stampa]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Meno attivazione della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra in risposta a un pasto: una caratteristica dell'obesità. Sono. J.Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Manuale di fisiologia. In: Plum F, Mountcastle VB, editori. Sono. Fisiolo. soc. Washington, DC: 1987. pp. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. Tempo di intenzione cosciente di agire in relazione all'inizio dell'attività cerebrale (prontezza-potenziale). L'inizio inconscio di un atto liberamente volontario. Cervello. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. Effetti del flusso sanguigno sul legame raclopride [11C] nel cervello: simulazioni di modelli e analisi cinetica dei dati PET. J. Cereb. Metab flusso sanguigno. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. Analisi grafica del legame reversibile dalle misurazioni dell'attività temporale. J. Cereb. Metab flusso sanguigno. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Principi di neurologia comportamentale. Davis; Filadelfia: 1985.
44. Mirabella G. Inibizione endogena e basi neurali del "libero arbitrio" J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. Imaging cerebrale di 18F-fallypride in volontari normali: analisi del sangue, distribuzione, studi test-retest e valutazione preliminare della sensibilità agli effetti dell'invecchiamento sui recettori D-2/D-3 della dopamina. Sinapsi. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. La corteccia prefrontale regola l'attivazione a raffica e il rilascio del trasmettitore nei neuroni dopaminergici mesolimbici di ratto studiati in vivo. Neurosci. Lett. 1993; 157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Sistema tegmentale ventrale (A10): neurobiologia 1 Anatomia e connettività. ricerca cerebrale 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Restrizione cognitiva e sensibilità ai segnali di fame e sazietà. Fisiolo. Comportamento 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. Anomalie cerebrali nell'obesità umana: uno studio morfometrico basato su voxel. Neuroimmagine. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. Processo decisionale nell'obesità: uno studio che utilizza il compito del gioco d'azzardo. Mangiare. Disturbo del peso. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Gli effetti dell'insulina sul sistema nervoso centrale: focus sulla regolazione dell'appetito. Horm. Metab. Ris. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. L'allele A1 del gene del recettore della dopamina D2 umano prevede una bassa disponibilità del recettore D2 nei volontari sani. Mol. Psichiatria. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Connettività funzionale dei gangli della base basata su una meta-analisi di 126 pubblicazioni di tomografia a emissione di positroni e risonanza magnetica funzionale. Cereb. Corteccia. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Prezzo JL. L'organizzazione delle proiezioni dal nucleo mediodorsale del talamo alla corteccia prefrontale orbitale e mediale nelle scimmie macaco. comp. Neurolo. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, nobile EP. Associazione di sette polimorfismi del gene del recettore della dopamina D2 con caratteristiche di legame al recettore cerebrale. Neurochimico. Ris. 2003;28:73–82. [PubMed]
56. Robbins TW. Spostamento e arresto: substrati fronto-striatali, modulazione neurochimica e implicazioni cliniche. Filos. Trans. Soc.R. Londra. B. Biol. Sci. 2007;362:917–932. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Rappresentazioni cerebrali affettive potenziate del cioccolato nei cravers rispetto ai non cravers. Euro. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al. Potenziali evocati somatosensoriali del nervo mediano. Potenziamento transitorio indotto dall'apomorfina dei componenti frontali nella malattia di Parkinson e nel parkinsonismo. Elettroencefalogr. Clino. Neurofisiolo. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. La corteccia orbitofrontale e l'amigdala basolaterale codificano i risultati attesi durante l'apprendimento. Nat. Neurosci. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Gli effetti dell'obesità, del fumo e del bere su problemi e costi medici. Salute aff. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsicofarmaco. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Neuroimaging funzionale: una nuova generazione di studi sul cervello umano nella ricerca sull'obesità. Obes. Rev. 2003; 4: 229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Correlati neuroanatomici di fame e sazietà negli esseri umani mediante tomografia a emissione di positroni. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 1999;96:4569–4574. [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. La restrizione alimentare aumenta notevolmente il recettore della dopamina D2 (D2R) in un modello di ratto di obesità come valutato con l'imaging muPET in vivo ([11C] raclopride) e l'autoradiografia in vitro ([3H] spiperone). Sinapsi. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Preferenza di ricompensa relativa nella corteccia orbitofrontale dei primati. Natura. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. Diminuzioni profonde del rilascio di dopamina nello striato negli alcolisti disintossicati: possibile coinvolgimento orbitofrontale. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. Alti livelli di recettori della dopamina D2 in membri non affetti di famiglie alcoliche: possibili fattori protettivi. Arco. Gen. Psichiatria. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. La dopamina cerebrale è associata ai comportamenti alimentari negli esseri umani. Int. J. Mangia. Disordine. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Basso livello di recettori cerebrali della dopamina D2 nei consumatori di metanfetamine: associazione con il metabolismo nella corteccia orbitofrontale. Sono. J. Psichiatria. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. Imaging della competizione endogena della dopamina con [11C]raclopride nel cervello umano. Sinapsi. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, et al. Riproducibilità di misure ripetute del legame raclopride 11C nel cervello umano. J. Nucl. Med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, et al. La ridotta disponibilità del recettore D2 della dopamina è associata a un ridotto metabolismo frontale nei consumatori di cocaina. Sinapsi. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Miglioramento dell'attività a riposo della corteccia somatosensoriale orale nei soggetti obesi. Neuroreport. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Evidenza della patologia della dopamina cerebrale nell'obesità. Lancetta. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. Significato funzionale dell'allargamento ventricolare e dell'atrofia corticale nei normali e negli alcolisti valutati mediante PET, risonanza magnetica e test neuropsicologici. Radiologia. 1992; 186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Comportamento alimentare e obesità. Recensioni sull'obesità. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relazione tra obesità e funzione cognitiva: importanza dell'obesità centrale e influenza sinergica dell'ipertensione concomitante. Lo studio sul cuore di Framingham. Corr. Ricerca Alzheimer. 2007;4:111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. I segnali condizionati suscitano l'alimentazione nei ratti sazi: un ruolo per l'apprendimento nell'inizio del pasto. Scienza. 1983;220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Un esame della disfunzione esecutiva associata ai circuiti frontostriatali nella malattia di Parkinson. J.Clin. Esp. Neuropsicolo. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, et al. Risposta striatale umana a stimoli salienti non gratificanti. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________
;