Rete funzionale del cervello interrotto nel disordine da dipendenza da Internet: studio di imaging a risonanza magnetica funzionale a riposo (2014)

Astratto

Il disturbo da dipendenza da Internet (IAD) è sempre più riconosciuto come disturbo della salute mentale, in particolare tra gli adolescenti. La patogenesi associata a IAD, tuttavia, rimane poco chiara. In questo studio, ci proponiamo di esplorare le caratteristiche funzionali encefaliche degli adolescenti IAD a riposo utilizzando dati di risonanza magnetica funzionale. Abbiamo adottato un approccio teorico grafico per indagare le possibili interruzioni della connettività funzionale in termini di proprietà della rete tra cui piccolezza, efficienza e centralità nodale su adolescenti 17 con controlli sani associati socio-demograficamente IAD e 16. Sono stati eseguiti test parametrici corretti per la frequenza di falsi risultati per valutare la significatività statistica delle differenze topologiche di rete a livello di gruppo. Inoltre, è stata eseguita un'analisi di correlazione per valutare le relazioni tra connettività funzionale e misure cliniche nel gruppo IAD. I nostri risultati dimostrano che c'è un'interruzione significativa nel connettoma funzionale dei pazienti con IAD, in particolare tra regioni situate nei lobi frontali, occipitali e parietali. Le connessioni interessate sono connessioni a lungo raggio e inter-emisferiche. Sebbene siano state osservate alterazioni significative per le metriche nodali regionali, non vi è alcuna differenza nella topologia di rete globale tra IAD e gruppi sani. Inoltre, l'analisi di correlazione dimostra che le anormalità regionali osservate sono correlate con la severità IAD e le valutazioni cliniche comportamentali. Le nostre scoperte, che sono relativamente coerenti tra atlanti definiti anatomicamente e funzionalmente, suggeriscono che l'IAD causi interruzioni della connettività funzionale e, cosa importante, che tali interruzioni possano collegarsi a problemi comportamentali.

Citazione: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) Rete funzionale cerebrale perturbata in un disturbo da dipendenza da Internet: studio di risonanza magnetica funzionale a riposo. PLoS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Editor: Satoru Hayasaka, Wake Forest School of Medicine, Stati Uniti d'America

Ricevuto: Gennaio 20, 2014; Accettato: August 11, 2014; Pubblicato il: 16 settembre 2014

Copyright: © 2014 Wee et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito secondo i termini del Creative Commons Attribution License, che consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto, a condizione che l'autore e la fonte originali siano accreditati.

finanziamento: Questo lavoro è stato sostenuto in parte dalle sovvenzioni del National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 e CA140413, nonché dalla National Natural Science Foundation of China (81171325) e dal National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e nell'analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

Interessi conflittuali: Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione.

Introduzione

È stato riportato che l'uso eccessivo di Internet può portare a caratteristiche socio-comportamentali alterate simili a quelle riscontrate nelle dipendenze da sostanze e nel gioco d'azzardo patologico ,, ,. Con il crescente numero di utenti di Internet negli ultimi decenni, questo problema è stato sempre più considerato un serio problema di salute pubblica ,. Le dipendenze da Internet e le dipendenze legate al computer in generale, sembrano essere un fenomeno diffuso, che colpisce milioni di individui negli Stati Uniti e all'estero, con i più alti tassi di incidenza che si verificano tra gli adolescenti e gli studenti universitari nelle regioni in via di sviluppo dell'Asia ,-,. L'effetto della sovraesposizione a Internet durante la giovane età adulta ha un particolare significato clinico e sociale, poiché l'adolescenza è un periodo di cambiamenti significativi nella neurobiologia relativi al processo decisionale , e quindi mostra una maggiore suscettibilità ai disturbi affettivi e alla dipendenza ,-,. Sin dal lavoro fondamentale di Young ,la dipendenza da internet ha attirato un'attenzione significativa da sociologi, psicologi, psichiatri ed educatori.

Le caratteristiche cliniche dei problemi comportamentali legati all'uso di internet sono state descritte in vari criteri diagnostici, incluso il disturbo da dipendenza da Internet (IAD) ,, uso patologico di Internet ,e l'uso problematico di internet ,. La IAD è stata classificata come un disturbo del controllo degli impulsi, poiché comporta un uso inadeguato di Internet senza alcun intossicante, simile al gioco d'azzardo patologico. IAD manifesta caratteristiche simili di altre dipendenze, compreso lo sviluppo di difficoltà accademiche, finanziarie e professionali come risultato di comportamenti e problemi di dipendenza nello sviluppo e nel mantenimento di relazioni personali e familiari. Gli individui che soffrono di IAD trascorreranno più tempo in solitudine, che a loro volta influisce sul loro normale funzionamento sociale. Nei casi peggiori, i pazienti possono provare disagio fisico o problemi medici come sindrome del tunnel carpale, secchezza degli occhi, mal di schiena, forti mal di testa, irregolarità nel mangiare e disturbi del sonno ,, ,. Inoltre, i pazienti sono spesso resistenti al trattamento della IAD e hanno un alto tasso di recidive ,e molti di loro soffrono anche di altre dipendenze, come la dipendenza da droghe, alcol, gioco d'azzardo o sesso ,.

Mentre IAD non è ancora considerato come una dipendenza o disturbo mentale nel DSM-5 ,, ci sono ampi studi, basati principalmente su questionari psicologici auto-riportati, che mostrano conseguenze negative nella vita quotidiana in termini di componenti comportamentali, fattori psicosociali, gestione dei sintomi, comorbilità psichiatrica, diagnosi clinica e esito del trattamento ,, ,-,. Oltre a queste analisi comportamentali, sono state applicate di recente tecniche di neuroimaging per esplorare l'effetto di un eccessivo uso di internet sulle caratteristiche strutturali e funzionali del cervello umano ,, ,-,. Risonanza magnetica funzionale a riposo (R-fMRI), efficace in vivo strumento per indagare le attività neuronali del cervello, è stato precedentemente impiegato per identificare possibili interruzioni delle caratteristiche funzionali encefaliche in IAD ,, ,, ,, ,. in ,L'analisi dell'omogeneità regionale (ReHo), che misura la coerenza delle fluttuazioni regionali a bassa frequenza (LFF) all'interno delle reti cerebrali, ha rivelato una maggiore sincronizzazione tra le regioni del cervello correlate ai percorsi di ricompensa nei pazienti con IAD. Uno studio simile su individui con dipendenza da gioco online (OGA) ha proposto l'uso di una maggiore ampiezza dell'FFL nella corteccia orbitofrontale mediale sinistra, che ha connessioni anatomiche a diverse regioni correlate al processo decisionale mirato, come biomarker per la malattia ,. Hong et al. ha utilizzato la statistica basata sulla rete (NBS) per analizzare le differenze di gruppo nella connettività funzionale interregionale tra IAD e gruppi di controllo e una riduzione generalizzata della connettività funzionale è stata osservata nel gruppo IAD con, in particolare, nessuna interruzione globale della topologia di rete generale ,. In un altro studio basato sulla connettività funzionale, le alterazioni nella connettività di rete predefinita sono state esplorate usando la corteccia cingolata posteriore (PCC) come regione seme ,. I risultati hanno mostrato un aumento della connettività funzionale tra il lobo bilaterale del cervelletto e il giro medio-temporale, nonché una ridotta connettività tra il lobulo parietale inferiore bilaterale e il giro temporale inferiore destro.

Nello studio attuale, applichiamo un approccio teorico grafico per analizzare la IAD sulla base di dati R-fMRI. Per prima cosa valutiamo il significato della rottura della connettività funzionale usando test parametrici con correzione di confronto multipla. Questo ci permette di esplorare completamente il schema completo delle connessioni funzionali del cervello e la modelli di connettività tra reti su larga scala ,. In secondo luogo, analizziamo le possibili interruzioni di connettività associate a IAD in termini di proprietà della rete globale, comprese le proprietà di small-worldness (cioè, coefficiente di raggruppamento e lunghezza del percorso caratteristico) ed efficienza della rete (cioè, efficienze globali e locali) su un regime di piccolo mondo. Terzo, con la stessa gamma di scarsità di rete, valutiamo l'importanza funzionale di una rete tenendo conto della relazione di una regione con l'intero connettoma funzionale , in base alle misure di centralità di ciascun ROI. Siamo motivati ​​a utilizzare la centralità della rete per localizzare meglio le regioni disgregate a un livello più locale. Alla fine, esploriamo relazioni tra metriche di rete e punteggi sia comportamentali che clinici dei partecipanti. Indagare la connessione tra proprietà della rete e risultati clinici migliora la nostra conoscenza della patologia della dipendenza e fornisce informazioni fondamentali per lo sviluppo di tecniche di diagnosi IAD più affidabili.

Materiali e Metodi

Partecipanti

Partecipanti a questo studio hanno partecipato trentatré partecipanti alla mano destra, comprendenti adolescenti 17 con soggetti IAD (15 men e 2 donne) e 16 sesso, età e soggetti sani controllati dall'istruzione (HC) (uomini 14 e donne 2) . I pazienti sono stati reclutati dal Dipartimento di Psichiatria infantile e dell'adolescenza, Centro di salute mentale di Shanghai, Facoltà di Medicina dell'Università di Shanghai Jiao Tong. I soggetti di controllo sono stati reclutati dalla comunità locale usando pubblicità. Lo studio è stato approvato dal Comitato per l'etica della ricerca medica e dal Comitato per la revisione istituzionale del Centro di salute mentale di Shanghai, in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, e il consenso informato scritto completo è stato ottenuto dai genitori / tutori di ciascun partecipante.

La durata della IAD è stata stimata tramite una diagnosi retrospettiva. A tutti i soggetti è stato chiesto di ricordare il loro stile di vita quando inizialmente erano dipendenti da Internet. Per convalidare la loro dipendenza da Internet, i pazienti sono stati riesaminati secondo il Young's Diagnostic Questionnaire (YDQ) modificato per i criteri di dipendenza da Internet da Beard e Wolf ,e l'affidabilità della IAD autorappresentata è stata confermata attraverso un'intervista con i loro genitori. I pazienti IAD hanno speso almeno ore al giorno su Internet o giochi online, e giorni alla settimana. Abbiamo verificato queste informazioni dai compagni di stanza e dai compagni di classe dei pazienti che spesso hanno insistito per essere su Internet a tarda notte, sconvolgendo la vita degli altri nonostante le conseguenze. Nota che tutti i pazienti erano dipendenti da Internet da almeno o più di 2 anni. I dettagli della YDQ modificata per i criteri di dipendenza da Internet sono forniti in File S1.

Seguendo la precedente ricerca IAD ,, solo quegli HC che hanno speso meno di 2 ore (ore spesi = ) al giorno su Internet sono stati inclusi nello studio attuale. Il gruppo HC ha speso giorni alla settimana su Internet. Gli HC sono stati anche testati con i criteri YDQ modificati per garantire che non fossero affetti da IAD. Tutti i partecipanti reclutati erano madrelingua cinesi e non avevano mai usato sostanze illegali. Notare che YDQ modificato è stato tradotto in cinese per comodità dei partecipanti. Per giustificare ulteriormente i risultati della diagnosi, un'altra misura diagnostica IAD, Young's Internet Addiction Scale (YIAS) ,, è stato condotto per ogni partecipante. YIAS è un questionario 20 sviluppato dal Dr. Kimberly Young per valutare il grado di dipendenza da Internet. Classifica gli utenti di Internet in tre gradi di gravità in base a uno schema punteggio 100: utente online moderato ( punti), moderato utente online ( punti) e grave utente online ( punti).

Oltre alla diagnosi di IAD tramite YDQ e YIAS modificati, anche le condizioni comportamentali dei pazienti con IAD sono state valutate utilizzando diversi questionari correlati al comportamento: Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11) ,, Time Management Disposition Scale (TMDS) ,Questionario sulle forze e le difficoltà (SDQ) ,e dispositivo di valutazione della famiglia McMaster (FAD) ,. Nello studio sono state utilizzate entrambe le versioni figlio e genitore di SDQ. I dettagli di questi questionari sono forniti nel File S1.

Prima di essere intervistati per la storia medica, tutti i partecipanti sono stati sottoposti ad un semplice esame fisico (test della pressione arteriosa e del battito cardiaco) per escludere disturbi fisici legati al movimento, alla digestione, al sistema nervoso, respiratorio, circolatorio, endocrino, urinario e riproduttivo. I criteri di esclusione includevano: 1) una storia di comorbidità psichiatrica e disturbi non psichiatrici, come disturbo d'ansia, depressione, compulsività, schizofrenia, autismo o disturbo bipolare; 2) una storia di abuso di sostanze o dipendenza; 3) una storia di disturbi fisici legati al movimento, alla digestione, al sistema nervoso, respiratorio, circolatorio, endocrino, urinario e riproduttivo; e 4) gravidanza o periodo mestruale nelle donne durante il giorno della scansione. Questa procedura di esclusione è importante per garantire che i partecipanti a questo studio non siano influenzati da altri disturbi fisici, neurologici o neuropsichiatrici e quindi riducano i possibili pregiudizi nei risultati ottenuti. Informazioni demografiche dettagliate e punteggi clinici sono forniti in Tabella 1.

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Tabella 1. Informazioni demografiche dei partecipanti coinvolti in questo studio.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Acquisizione e pre-elaborazione dei dati

L'acquisizione dei dati è stata eseguita utilizzando uno scanner 3.0 Tesla (Philips Achieva). Le immagini funzionali a riposo di ciascun partecipante sono state acquisite con tempo di eco (TE) = 30 ms e tempo di ripetizione (TR) = 2000 ms. La matrice di acquisizione era 64 × 64 con un FOV rettangolare di 230 × 230 mm²e risoluzione voxel di 3.59 × 3.59 × 4 mm³. La scansione includeva volumi 220 per ciascun partecipante. Durante l'acquisizione dei dati, i partecipanti sono stati invitati a stendersi tranquillamente nello scanner con gli occhi chiusi. Sebbene non sia stata utilizzata alcuna tecnica o dispositivo extra per misurare se i soggetti effettivamente tenessero gli occhi chiusi, i soggetti hanno confermato di essere consapevoli e di aver tenuto gli occhi chiusi durante la scansione.

La pre-elaborazione dei dati è stata eseguita utilizzando una pipeline standard in due toolbox di elaborazione R-fMRI, DPARSF , e REST ,. Prima di qualsiasi pre-elaborazione, i primi volumi 10 R-fMRI di ciascun soggetto sono stati scartati per ottenere l'equilibrio di magnetizzazione. I volumi di R-fMRI sono stati normalizzati nello spazio MNI con risoluzione 3 × 3 × 3 mm³. È stata eseguita la regressione dei segnali fastidiosi inclusi ventricolo, sostanza bianca e segnali globali. Nessuno dei partecipanti è stato escluso in base al criterio di uno spostamento superiore a 3 mm o una rotazione angolare superiore a 3 in qualsiasi direzione. Per ridurre ulteriormente gli effetti del movimento della testa, abbiamo utilizzato la correzione dei parametri Friston 24 e lo spostamento framewise medio (FD) specifico per voxel , con soglia FD di 0.5. Prima della stima della connettività funzionale, la media delle serie temporali R-fMRI di ciascuna ROI era filtrata passa banda ( Hz).

Analisi della costruzione di rete e delle connessioni individuali

L'analisi teorica del grafico è stata adottata in questo studio per studiare le alterazioni funzionali del connettoma cerebrale causate da IAD tra un gruppo di adolescenti cinesi. Le reti cerebrali funzionali sono state costruite a livello macroscopico in cui i nodi rappresentano le regioni cerebrali predefinite ei bordi rappresentano la connettività funzionale interregionale a riposo (RSFC). Per definire i nodi della rete, abbiamo suddiviso il cervello in regioni di interesse (ROI) deformando le immagini fMRI per l'atlante dell'Anatom Anatomical Labelling (AAL) ,. Le regioni basate sull'atlante AAL sono elencate nella Tabella S1 in File S1. Le serie temporali rappresentative di ciascuna ROI sono state quindi ottenute mediando le serie temporali regresse su tutti i voxel in ciascuna singola ROI. Per misurare RSFC interregionale, abbiamo calcolato la correlazione di Pearson a coppie per tutto il possibile (() = 4005) Le coppie ROI e hanno costruito una matrice di connettività simmetrica per rappresentare queste connessioni. Abbiamo analizzato le differenze a livello di gruppo tra ogni coppia di ROI in termini di forza di connessione. Differenze significative per ogni connessione funzionale sono state valutate usando univariata di massa (a due code) -test con una soglia di e correzione FDR (false discovery rate).

Metriche di rete e analisi delle caratteristiche

La matrice di connettività funzionale basata sulla correlazione di Pearson è densamente connessa, con molti elementi spuri e di bassa intensità. Per modellare meglio le reti del cervello umano, che presentano proprietà del piccolo mondo, la matrice di connettività funzionale di ogni individuo è stata ulteriormente elaborata per avere un intervallo di scarsità che rientra nel regime del piccolo mondo () ,-,. Questo regime garantisce caratteristiche del mondo piccolo relativamente coerenti per le reti cerebrali di ROI 90 ,. Nello specifico, la matrice di correlazione di Pearson di ogni soggetto è stata convertita in matrici di adiacenza binarizzate, , secondo la scarsità predefinita, dove tutto sono inizialmente impostati su uno e quindi gli elementi corrispondenti ai valori di correlazione più bassi vengono ripetutamente impostati su zero fino a quando non viene raggiunto un certo livello di sparsità. Sulla base di queste reti, abbiamo utilizzato metriche di rete globali e regionali per analizzare l'architettura generale e la centralità nodale regionale delle reti cerebrali per il confronto a livello di gruppo. Le metriche globali utilizzate includevano i parametri del piccolo mondo, in particolare il coefficiente di raggruppamento () e la lunghezza del percorso caratteristica () ,, ,, così come l'efficienza della rete globale () e l'efficienza della rete locale (). Inoltre, abbiamo calcolato le versioni normalizzate di queste misure utilizzando reti casuali (e ) per garantire la proprietà di un mondo piccolo delle reti cerebrali costruite. Definiamo una rete come un piccolo mondo se soddisfa i seguenti tre criteri: , e rapporto mondo piccolo, . Tre metriche di centralità nodale - grado (), efficienza () e tra parentesi () - di ciascuna regione del cervello sono stati calcolati per indagare le caratteristiche locali della rete funzionale ,, ,.

Per analizzare statisticamente le differenze tra i gruppi, abbiamo eseguito due campioni a due code -test con una soglia di (Corretto FDR) su ogni metrica di rete (globale e regionale) basata sull'area sotto la curva (AUC) di ogni metrica di rete costruita dal regime del piccolo mondo ,. L'AUC fornisce un riepilogo delle caratteristiche topologiche delle reti cerebrali sull'intero regime del piccolo mondo, invece di considerare solo la topologia a una singola soglia di sparsità ,, ,. In particolare, per ogni metrica di rete, abbiamo prima calcolato il valore AUC di ogni singolo soggetto attraverso reti con diversi livelli di sparsità e poi eseguito due campioni -Prova per quantificare statisticamente qualsiasi differenza a livello di gruppo tra IAD e gruppi sani. È interessante notare che prima dei test statistici abbiamo applicato più regressioni lineari per rimuovere gli effetti dell'età, del genere e dell'istruzione, nonché le loro interazioni ,, ,-,.

Affidabilità e ripetibilità con l'Atlante funzionale

Nell'attuale studio, le reti di connettività funzionale sono state costruite a livello regionale parcellizzando l'intero cervello in ROI 90 basati sull'atlante AAL. Tuttavia, è stato anche riferito che le reti cerebrali derivate da diversi schemi di parcellizzazione o utilizzando scale spaziali differenti possono esibire architetture topologiche distinte ,-,. Per valutare l'affidabilità e la ripetibilità dei nostri risultati, abbiamo ripetuto gli esperimenti utilizzando l'atlante funzionale di Dosenbach ,, che divide il cervello umano in ROI 160, incluso il cervelletto. In questo atlante, ogni ROI viene definita come un quadrato di diametro 10 che circonda un punto di selezione selezionato e la distanza tra tutti i centri di ROI è di almeno 10 mm senza sovrapposizione spaziale, ovvero alcune aree del cervello non sono coperte dall'insieme di ROI.

Relazioni tra metriche di rete e punteggi comportamentali

Per quelle regioni (basate sull'atlante AAL) che mostrano differenze significative a livello di gruppo nella centralità nodale regionale, abbiamo usato la correlazione Pearson a coppie (, FDR corretto) per analizzare le relazioni tra le proprietà di rete di ciascuna regione e i punteggi comportamentali di un individuo. Nello specifico, nell'analisi di correlazione, le metriche di rete sono state trattate come variabili dipendenti, mentre i punteggi comportamentali, ovvero BIS-11, TMDS, SDQ e FAD, sono stati trattati come variabili indipendenti. Per comprendere ulteriormente la relazione tra le regioni del cervello colpite e la gravità della malattia, abbiamo anche calcolato il coefficiente di correlazione di Pearson tra le caratteristiche della rete e i punteggi YIAS.

Risultati

Caratteristiche demografiche e cliniche

Non ci sono differenze significative in termini di età, sesso e anni di istruzione (tutti con ) tra i gruppi IAD e HC. Tuttavia, ci sono differenze significative nell'uso di Internet in termini di giorni a settimana () e ore al giorno (). Mentre non vi è alcuna differenza significativa tra i gruppi per i punteggi BIS-11 e TMDS (tutti con ), l'SDQ-P (), SDQ-C () e FAD () i punteggi sono significativamente più alti nel gruppo IAD, come mostrato in Tabella 1 ed Figure 1 . In particolare, lo YIAS (), la misura clinica utilizzata per classificare la IAD, mostra la differenza più significativa a livello di gruppo.

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Figura 1. Differenze tra gruppi in termini di misure cliniche e comportamentali.

(YIAS = Young's Internet Addiction Scale, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Questionario su punti di forza e difficoltà versione genitore, SDQ-C = Questionario su punti di forza e difficoltà versione per bambini, FAD = McMaster Dispositivo di valutazione familiare).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Connettività funzionale individuale

Rispetto al gruppo HC, solo tre connessioni funzionali hanno subito alterazioni significative dopo la correzione FDR. Due connessioni inter-emisferiche, una tra il giro angolare sinistro (lobo parietale) e la corteccia orbitale frontale destra (lobo frontale) e l'altra tra il giro fusiforme sinistro (lobo occipitale) e il giro angolare destro (lobo parietale), mostrano una maggiore forza di connettività in Pazienti IAD Una connessione intra-emisferica, tra il caudato destro (corteccia subcorticale) e il giro supramarginale destro (lobo parietale), mostra una diminuzione della connettività nel gruppo malattia. Queste connessioni funzionali significativamente alterate sono illustrate in Figure 2 . Le connessioni di colore rosso e blu denotano le connettività funzionali aumentate e diminuite, rispettivamente, nel gruppo IAD. Si noti che la maggior parte delle connessioni funzionali interessate coinvolgono regioni situate nell'emisfero destro e nel lobo parietale.

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Figura 2. Connessioni funzionali significativamente alterate nei pazienti con IAD (corretto da FDR).

Rosso: maggiore connettività funzionale, blu: riduzione della connettività funzionale. (FRO: Frontale, INS: Insula, TEM: Temporale, PAR: Parietale, OCC: Occipitale, LIM: Limbic, SBC: Sottocorticale). Questa visualizzazione viene creata utilizzando il pacchetto BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv) e i Circos (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Caratteristiche globali delle reti funzionali

Abbiamo esplorato le proprietà topologiche delle reti cerebrali funzionali intrinseche confrontando i loro comportamenti di piccolo mondo con reti casuali comparabili su più livelli di sparsità della rete, . In particolare, abbiamo studiato i parametri del mondo piccolo (ad es. Coefficiente di raggruppamento, lunghezza del percorso caratteristico e rapporto del piccolo mondo, ), così come l'efficienza globale e locale. Le reti casuali utilizzate nello studio hanno preservato il numero di nodi e spigoli, così come le distribuzioni di grado delle reti cerebrali reali in preoccupazione attraverso la tecnica di ricablaggio descritta in ,. Analisi statistiche usando due campioni -test (, Corretto FDR) sui valori di AUC rispetto al regime del piccolo mondo non ha dimostrato alcuna differenza significativa tra i gruppi IAD e HC in termini di proprietà della rete globale.

Caratteristiche nodali regionali delle reti funzionali

Nonostante la comune topologia del piccolo mondo, sono state osservate differenze significative a livello di gruppo nella centralità del nodo regionale. In questo studio, consideriamo una regione del cervello significativamente alterata nel gruppo IAD se almeno una delle sue tre misurazioni linfonodali regionali ha un -valore inferiore a 0.05 (corretto FDR) in base ai valori AUC. Tabella 2 riassume le regioni che sono significativamente alterate nei pazienti con IAD. Rispetto al gruppo HC, i pazienti con IAD hanno mostrato alterazioni della centralità nodale prevalentemente localizzate nel lobulo parietale inferiore sinistro (IPL), nel talamo sinistro (THA) e in altre regioni come il sistema limbico, in particolare il giro cingolato anteriore destro (ACG) e destra Giro del cingolo centrale (MCG). In particolare, l'IPL e l'ACG sono componenti della rete in modalità predefinita (DMN), che in precedenza era stata collegata alla connettività alterata nella dipendenza da sostanze ,-,.

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Tabella 2. Regioni che mostrano anormalità centrali nodali nei pazienti con IAD rispetto ai controlli sani (HC) basati sull'atlante AAL.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Affidabilità e ripetibilità con l'Atlante funzionale

Quando l'atlante di Dosenbach viene utilizzato per definire le ROI, si osservano differenze significative di gruppo principalmente nelle connessioni frontali e parietali con il cervelletto. Questi risultati sono riassunti in Tabella 3. Sebbene queste connessioni differiscano da quelle identificate sulla base dell'Atlante AAL, la maggior parte delle connessioni interrotte coinvolgono gli stessi lobi del cervello, ad eccezione delle regioni del cervelletto. In termini di metriche di rete globali, non abbiamo riscontrato differenze tra i gruppi IAD e HC, simili ai risultati basati sull'atlante AAL. Per le metriche della rete locale, abbiamo scoperto che alcune delle regioni identificate sono localizzate spazialmente vicino alle regioni identificate in base all'atlante AAL, come l'ACG e la THA come indicato in Tabella 4.

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Tabella 3. Connessioni funzionali negli individui IAD che hanno subito alterazioni significative basate sull'atlante di Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

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Tabella 4. Regioni che mostrano centralità nodali anomale nei pazienti con IAD rispetto ai controlli sani (HC) sulla base dell'atlante di Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Relazioni tra metriche di rete e misure comportamentali

Non c'è alcun significativo (, Corretti da FDR) correlazione tra le metriche della rete globale (, , e ) e punteggi comportamentali e clinici. Tuttavia, le metriche nodali regionali di diverse regioni sono significative (, Corretto FDR) correlato con i punteggi comportamentali e clinici. L'ACG corretto è correlato positivamente con il punteggio YIAS. Il MCG corretto è correlato positivamente con il punteggio YIAS. La THA sinistra è correlata positivamente con i punteggi YIAS e SDQ-P. Tuttavia, l'IPL sinistro non è significativamente correlato a nessun punteggio comportamentale o clinico. Le regioni del cervello che sono significativamente correlate con i punteggi comportamentali e clinici sono mostrate in Figure 3 .

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Figura 3. Le regioni del cervello che sono significativamente correlate con i punteggi comportamentali e clinici nel gruppo IAD (FDR corretto).

Questa illustrazione è stata creata utilizzando il pacchetto BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Young's Internet Addiction Score, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Strengths and Difficulty Questionnaire version parent, SDQ-C = Strengths and Difficulty Questionnaire version children.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Discussione

Alterazioni della connettività funzionale individuale

Approfondimenti sul meccanismo di sviluppo del cervello umano sono importanti per una migliore comprensione delle basi patologiche dei disturbi che colpiscono bambini e adolescenti, portando a un possibile trattamento precoce. Sulla base dell'analisi teorica del grafico dei dati R-fMRI, è stato suggerito che l'organizzazione funzionale del cervello umano maturi e si evolva dall'infanzia all'adolescenza all'età adulta seguendo una tendenza unica: maggiore segregazione funzionale nei bambini e maggiore integrazione funzionale negli adulti a il livello del cervello intero ,-,. In particolare, l'organizzazione delle reti funzionali del cervello passa dalla connettività locale a un'architettura più distribuita con lo sviluppo ,, ,, dove gli adulti tendono ad avere una connettività funzionale a corto raggio più debole e una connettività funzionale a lungo raggio più forte rispetto ai bambini ,.

I nostri risultati dimostrano che le connessioni interrotte osservate in IAD, anche se solo una manciata dopo la correzione FDR, sono connessioni funzionali a lungo raggio e inter-emisferiche che sono importanti per la comunicazione a lunga distanza nel cervello umano. La rottura delle connessioni a lungo raggio e inter-emisferiche è un sintomo comune in molte anomalie comportamentali, incluso l'autismo ,-,, schizofrenia ,, dipendenza da oppioidi ,, ,e dipendenza da cocaina ,. La compromissione delle connessioni a lungo raggio può essere vista come un fallimento del processo di integrazione all'interno di una rete funzionale distribuita del cervello umano ,, ,, ,, una deviazione dalla normale traiettoria del neurosviluppo. Quindi, ipotizziamo che lo sviluppo anormale della connettività a lungo raggio e inter-emisferica negli adolescenti IAD osservato in questo studio sia una delle possibili ragioni per il loro comportamento di dipendenza.

Alterazioni nelle proprietà della rete globale

Il cervello umano è considerato come un sistema dinamico complesso e ampio, interconnesso con varie importanti proprietà topologiche, come il piccolo mondo, l'alta efficienza a basso costo di cablaggio e gli hub altamente connessi ,, ,-,. In una rete di piccoli paesi, i nodi sono raggruppati localmente in favore dell'elaborazione di informazioni modulari e sono connessi in remoto attraverso un numero limitato di connessioni a lungo raggio per un routing globale efficiente ,. Entrambi i gruppi IAD e HC hanno dimostrato proprietà di piccolo mondo, cioè alti coefficienti di clustering () e tratti caratteristici simili (), se confrontato con reti casuali comparabili. Tuttavia, abbiamo osservato coefficienti di clustering normalizzati sempre più grandi e una lunghezza del percorso caratteristico normalizzata simile nel gruppo IAD rispetto al gruppo HC rispetto alla densità di connessione, in linea con precedenti studi sull'R-fMRI. ,. Il maggiore coefficiente di clustering riflette l'integrazione neuronale interrotta tra regioni distanti, che mostrano connessioni funzionali a breve distanza relativamente lunghe e relativamente sparse nei gruppi IAD e HC. La progressione di stadi clinici, da lievi a gravi, può causare maggiore compromissione o disconnessione di connessioni a lunga distanza, e quindi possibilmente incoraggiare la creazione di connessioni a breve distanza all'interno del cluster come percorsi alternativi per preservare la trasmissione di informazioni tra due regioni distanti. Tuttavia, l'istituzione di connessioni a breve distanza può introdurre cluster anomali che aumentano il rischio di generare un flusso incontrollato o casuale di informazioni attraverso l'intera rete. D'altra parte, tutte le reti cerebrali hanno dimostrato analoga elaborazione di informazioni parallele di efficienza globale e locale rispetto a una rete casuale comparabile ,. Queste scoperte supportano il concetto di un modello del piccolo mondo del cervello umano che fornisce una combinazione equilibrata di specializzazione locale e integrazione globale ,. La nostra osservazione di nessuna differenza significativa tra i gruppi IAD e HC in termini di proprietà della rete globale può implicare che i cambiamenti della struttura di rete funzionale in IAD sono sottili. Di conseguenza, ulteriori ricerche su biomarcatori IAD regionali specifici potrebbero rivelare informazioni significative sulla patologia della malattia e della dipendenza, in generale.

Caratteristiche nodali regionali delle reti funzionali

Le alterazioni correlate alla IAD della centralità nodale si trovano principalmente nei componenti del sistema limbico inclusi ACG e MCG, IPL e THA. Disturbi di queste regioni così come i loro percorsi di connessione correlati possono essere interpretati in modo da riflettere la riduzione dell'efficienza dell'elaborazione delle informazioni, rispecchiando probabilmente le interruzioni funzionali in IAD.

Il cingulate gyrus (CG), parte integrante del sistema limbico, è coinvolto nella formazione e nell'elaborazione delle emozioni, nell'apprendimento e nella memoria, nella funzione esecutiva e nel controllo respiratorio ,. Riceve input dalla THA e dalla neocorteccia e proietta sulla corteccia entorinale attraverso il cingolo. Questo percorso si concentra su eventi emotivamente significativi e regola i comportamenti aggressivi ,. L'interruzione delle funzioni relative al CG potrebbe compromettere la capacità di un individuo di monitorare e controllare i suoi comportamenti, in particolare i comportamenti legati alle emozioni ,. La maggior parte delle analisi della dipendenza da sostanze e comportamento hanno mostrato alterazioni significative nelle parti anteriori e posteriori del CG (ACG e PCG), inclusa la dipendenza da alcol ,, gioco d'azzardo patologico ,e IAD ,, ,. Anche in coloro che hanno abusato di cocaina sono state segnalate alterazioni simili nel MCG ,. In precedenti studi sull'FMRI, è stato anche dimostrato che il CG anteriore, medio e posteriore sono tutti coinvolti nelle condizioni di ricompensa e punizione ,. A causa del ruolo del MCG nel trattamento delle emozioni positive e negative, non è sorprendente che la regione mostri un'interruzione significativa della connettività nei pazienti con IAD.

Il THA è un centralino di informazione del cervello ed è coinvolto in molte funzioni cerebrali compresa l'elaborazione della ricompensa ,, comportamenti diretti agli obiettivi, funzioni cognitive e motorie ,. Trasmette segnali sensoriali e motori dalle regioni subcorticali alla corteccia cerebrale ,. Attraverso la THA, la corteccia orbitofrontale riceve proiezioni dirette e indirette da altre regioni del cervello limbico che sono coinvolte con il rinforzo della droga, come l'amigdala, il CG e l'ippocampo ,, per controllare e correggere i comportamenti legati alla ricompensa e alla punizione ,. Circuiti talamo-corticali anormali trovati nelle persone dedite ai giochi online , può suggerire una compromissione del funzionamento della THA correlata a modelli cronici di scarsa qualità del sonno , e concentrazione schiacciante di attenzioni sul computer. Inoltre, la THA è funzionalmente collegata all'ippocampo , come parte del sistema esteso dell'ippocampo, che è cruciale per le funzioni cognitive come la navigazione spaziale e il consolidamento delle informazioni dalla memoria a breve termine alla memoria a lungo termine ,, ,.

Abbiamo osservato alterazioni significative delle centralità nodali nell'IPL, in linea con i risultati riportati in recenti studi IAD basati su R-fMRI ,, ,. Simile alla THA, l'IPL è massicciamente connesso alla corteccia uditiva, visiva e somatosensoriale ed è in grado di elaborare diversi tipi di stimoli contemporaneamente. Come una delle ultime strutture sviluppate del cervello umano nel corso dello sviluppo, l'IPL può essere più vulnerabile all'esposizione eccessiva di stimoli uditivi e visivi, in particolare durante l'infanzia. Il deterioramento della IPL indotto dall'uso eccessivo di Internet può sopprimere la capacità di un individuo di mediare adeguatamente l'inibizione della risposta alla regolazione degli impulsi ,, ,, danneggiando la loro capacità di resistere alle voglie di internet indotte dal cue, che potrebbe ulteriormente compromettere l'IPL. Tali schemi circolari sono spesso visti in drogati di sostanza e comportamentali.

Le regioni del DMN sono generalmente più attive a riposo rispetto alle attività finalizzate all'obiettivo ,. Queste regioni sono note per essere coinvolte nella modulazione emotiva e nelle attività autoreferenziali, inclusa la valutazione della salienza degli stimoli interni ed esterni, il ricordo del passato e la pianificazione del futuro ,, ,, che sono i criteri importanti nella diagnosi IAD. In precedenza è stato suggerito che la connettività alterata che coinvolge le regioni DMN contribuisce a vari comportamenti sintomatici nelle malattie ,, comprese le dipendenze da sostanze ,, , e dipendenze comportamentali ,, ,. Le nostre scoperte di alterata connettività funzionale che coinvolgono diverse regioni di DMN sono parzialmente coerenti con le precedenti osservazioni, il che suggerisce che il DMN ha il potenziale per fungere da biomarker per identificare i pazienti IAD.

Affidabilità e ripetibilità con l'Atlante funzionale

Alcune delle regioni anormali del cervello identificate in base all'atlante AAL sono state identificate anche utilizzando l'atlante funzionale, supportando l'affidabilità e la ripetibilità dei nostri risultati. Una possibile ragione dei risultati leggermente diversi è il regime di usato in questo studio. Le caratteristiche del piccolo mondo delle reti di connettività costruite in base all'atlante AAL delle ROI 90 sono più coerenti in questo intervallo ,. Tuttavia, questo intervallo di sparsità potrebbe non essere ottimale per atlanti con un diverso numero di ROI. Inoltre, le ROI ottenute dall'atlante di Dosenbach sono definite funzionalmente e non coprono l'intero cervello ,. In questo atlante, i centri di tutte le ROI 160 vengono prima identificati e una sfera con un raggio di 5 mm viene sviluppata da ciascun centro, producendo un ROI 10 mm sferico. Il centro di ogni ROI è anche impostato per essere almeno 10 mm oltre ai centri di altre ROI, portando ad atlanti spazialmente non sovrapposti. D'altra parte, l'atlante AAL copre il tessuto della materia grigia dell'intero cervello. Queste differenze nella definizione del ROI e nell'area complessiva possono contribuire alla variazione dei risultati. Quindi, ulteriori ricerche utilizzando una coorte più ampia sono necessarie per determinare l'estensione della scelta dello schema di parcellizzazione del cervello sulla caratterizzazione della topologia della rete.

Correlazione tra metriche di rete e misure comportamentali

In questo studio, non abbiamo osservato alcuna correlazione tra le metriche della rete globale e le misure comportamentali, implicando l'assenza di alterazioni nella topologia della rete del cervello intero. Questa scoperta potrebbe anche suggerire che le variazioni della rete cerebrale sono sottili a causa della plasticità del cervello umano (neuroplasticità) ,, , nel recuperare la maggior parte delle sue funzioni quotidiane tramite percorsi alternativi (circuiti neurali). La plasticità del cervello implica la riorganizzazione delle connessioni tra cellule nervose o neuroni e può essere influenzata da una miriade di fattori ,-,. Accade in un modo correlato all'età con maggiore prevalenza durante l'infanzia e l'adolescenza rispetto all'età adulta, suggerendo un migliore recupero delle connessioni neuronali compromesse negli adolescenti con IAD. Inoltre, è stato dimostrato che una varietà di condizioni comportamentali, che vanno dalla dipendenza ai disturbi neurologici e psichiatrici, sono correlate con i cambiamenti localizzati nei circuiti neurali ,. Non è quindi sorprendente che misure di rete globale di livello grossolano come il coefficiente di cluster medio, la lunghezza del percorso caratteristico e l'efficienza della rete siano meno sensibili nel rilevare i cambiamenti dei circuiti cerebrali nel gruppo IAD.

Tuttavia, le metriche nodali regionali di diverse regioni del cervello sono correlate con alcune delle misure comportamentali. In particolare, la versione madre di SDQ (SDQ-P), che misura sia la capacità di un individuo di gestire appropriatamente l'impulsività e la gravità delle emozioni e dei problemi di comportamento prosociale in base alle informazioni fornite dai genitori degli adolescenti studiati, è positivamente correlato con le regioni del cervello influenzate dal punto di vista funzionale trovate in IAD. L'incapacità di controllare i comportamenti e le emozioni impulsive è uno dei principali sintomi comportamentali. È normale che i pazienti non siano consapevoli dei cambiamenti delle loro emozioni e comportamenti, sebbene questi cambiamenti siano relativamente ovvi per le persone che li circondano. Questo potrebbe essere il motivo principale per cui nessuna delle misure di rete è correlata con la versione per bambini di SDQ (SDQ-C) a causa della sua natura di autovalutazione. D'altro canto, non esiste una correlazione significativa tra le misure di rete regionali e altre misure comportamentali, tra cui BIS-11, FAD e TMDS. Questo risultato è supportato dal grande -valori per queste misure tra IAD e gruppi sani (Tabella 1). Questi risultati suggeriscono che alcune di queste misure comportamentali sono utili per determinare le regioni colpite e quindi aiutano la diagnosi di IAD, sebbene sia ancora necessaria una significativa quantità di lavoro per comprendere meglio i ruoli di queste misure nelle dipendenze o nei disturbi comportamentali.

Problemi metodologici / limitazioni

Ci sono diverse limitazioni che dovrebbero essere evidenziate in questo studio. Innanzitutto, la diagnosi di IAD si basava principalmente sui risultati dei questionari autodenunciati, che potrebbero influire sull'affidabilità delle diagnosi. In futuro, devono essere sviluppati strumenti diagnostici standardizzati per l'identificazione IAD per migliorare l'affidabilità e la validità delle diagnosi IAD. In secondo luogo, il nostro studio è limitato dalla piccola dimensione del campione e dallo squilibrio del sesso dei partecipanti (maschi 31 e femmine 4), che potrebbero ridurre il potere statistico e la generalizzabilità dei risultati, sebbene questi fattori siano stati controllati in analisi. L'effetto del genere sulla prevalenza di IAD è ancora un problema dibattuto. Basato sui risultati di Young ,, un alto numero di femmine mostra dipendenza da Internet. Al contrario, uno studio recente ha riportato che i maschi presentano un rischio più elevato di comportamento IAD ,. Tuttavia, è stato anche riferito che non esiste alcuna relazione tra genere e IAD ,, ,. Per valutare meglio la relazione tra genere e suscettibilità IAD sono necessari esperimenti futuri che utilizzano una coorte più ampia con un rapporto di genere più equilibrato.

informazioni di supporto

File S1.

Materiali supplementari.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto in parte dalle sovvenzioni del National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 e CA140413, nonché dalla National Natural Science Foundation of China (81171325) e dal National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03.

Contributi degli autori

Concepito e progettato gli esperimenti: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Eseguiti gli esperimenti: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analizzato i dati: CYW PTY DS. Reagenti / materiali / strumenti di analisi forniti: ZZ YD JX YZ. Ha scritto la carta: CYW PTY TP DS.