COMMENTI: Studio su soggetti con ipersessualità (dipendenza da pornografia / sesso) riporta cambiamenti epigenetici che rispecchiano quelli che si verificano negli alcolisti. I cambiamenti epigenetici si sono verificati nei geni associati al sistema dell'ossitocina (che è importante nell'amore, nel legame, nella dipendenza, nello stress, ecc.). Mette in risalto:
- I marcatori epigenetici del tossicodipendente del sesso / pornografia per il sistema di ossitocina del cervello sembrano simili agli alcolisti
- I risultati dello studio sono in linea con Kuhn & Gallinat, 2014 (famoso studio fMRI su utenti porno)
- I risultati potrebbero indicare un sistema di stress disfunzionale (che è un cambiamento chiave nella dipendenza)
- L'alterazione nei geni dell'ossitocina potrebbe influenzare legame, stress, funzionamento sessuale, ecc.
Per di più, leggi questo articolo laico piuttosto tecnico: Gli scienziati identificano l'ormone potenzialmente collegato al disturbo ipersessuale
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Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth e Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetica, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Astratto
Il disturbo ipersessuale (HD) è stato proposto come diagnosi nel DSM-5 e la classificazione "Disturbo del comportamento sessuale compulsivo" è ora presentata come disturbo del controllo degli impulsi in ICD-11. La MH incorpora diversi meccanismi patofisiologici; tra cui impulsività, compulsività, disregolazione del desiderio sessuale e dipendenza sessuale. Nessuno studio precedente aveva studiato la MH in un'analisi di metilazione limitata ai siti CpG associati a microRNA (miRNA). Il modello di metilazione ampia del genoma è stato misurato nel sangue intero da soggetti 60 con volontari sani HD e 33 usando Illumina EPIC BeadChip. I siti CpG associati ai miRNA 8,852 sono stati studiati in analisi multiple di regressione lineare dei valori M di metilazione su una variabile binaria indipendente dello stato della malattia (MH o volontario sano), adattandosi a covariate determinate in modo ottimale. I livelli di espressione dei miRNA candidati sono stati studiati negli stessi individui per l'analisi dell'espressione differenziale. I loci di metilazione del candidato sono stati ulteriormente studiati per un'associazione con la dipendenza da alcol in una coorte indipendente di soggetti 107. Due siti CpG erano borderline significativi in HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) e cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 era significativamente più basso espresso nella MH sia nelle analisi univariate (p <0.0001) che multivariate (p <0.05). I livelli di metilazione Cg01299774 erano inversamente correlati con i livelli di espressione di MIR4456 (p <0.01) ed erano anche metilati in modo differenziale nella dipendenza da alcol (p = 0.026). La previsione del target genico e l'analisi del percorso hanno rivelato che MIR4456 prende di mira presumibilmente i geni espressi preferenzialmente nel cervello e che sono coinvolti nei principali meccanismi molecolari neuronali ritenuti rilevanti per la MH, ad esempio, la via di segnalazione dell'ossitocina. In sintesi, il nostro studio implica un potenziale contributo di MIR4456 nella fisiopatologia della MH influenzando presumibilmente la segnalazione dell'ossitocina.
DALLA SEZIONE DISCUSSIONE
In un'analisi dell'associazione della metilazione del DNA nel sangue periferico, identifichiamo siti CpG distinti associati a MIR708 e MIR4456 che sono significativamente differenziati metilati nei pazienti con MH. Inoltre, dimostriamo che il locus cg4456 di metilazione associato a hsamiR-01299774 è metililato in modo differenziato nella dipendenza da alcol, suggerendo che potrebbe essere principalmente associato al componente che crea dipendenza osservando nella MH.
Per quanto ne sappiamo, nessun documento precedente ha descritto l'importanza di MIR4456 in un contesto di psicopatologie. Identifichiamo che questo miRNA è evolutivamente conservato per quanto riguarda la composizione della sequenza primaria e le strutture secondarie previste per tornante dall'avvento dei primati. Inoltre, forniamo prove del fatto che target putativi di mRNA di MIR4456 sono espressi preferenzialmente in amigdala e ippocampo, due regioni cerebrali suggerite da Kühn et al. essere implicato nella fisiopatologia dell'HD [5].
Il coinvolgimento del percorso di segnalazione dell'ossitocina identificato in questo studio sembra essere significativamente implicato in molte delle caratteristiche che definiscono la MH come proposto da Kafka et al. [1], come disregolazione del desiderio sessuale, compulsività, impulsività e dipendenza (sessuale). Prodotta principalmente dal nucleo paraventricolare dell'ipotalamo e rilasciata dall'ipofisi posteriore, l'ossitocina svolge un ruolo importante nel legame sociale e nella riproduzione sessuale sia negli uomini che nelle donne [59]. Murphy et al. descritto livelli elevati durante l'eccitazione sessuale [60]. Burri et al. scoperto che l'applicazione di ossitocina intranasale negli uomini ha comportato un aumento dei livelli plasmatici di adrenalina durante l'attività sessuale e una percezione alterata dell'eccitazione [61]. Inoltre, l'ossitocina è stata proposta per inibire l'attività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) durante lo stress. Jurek et al. osservato che i meccanismi intracellulari ricettormediati di ossitocina pospongono la trascrizione del fattore di rilascio di corticotropina (Crf) nel nucleo paraventricolare, un gene fortemente associato alla risposta allo stress [62].
Alterazioni nella via di segnalazione dell'ossitocina potrebbero spiegare i risultati di Chatzittofis et al., Che hanno osservato disregolazione dell'asse HPA negli uomini con disturbo ipersessuale [3]. Inoltre, gli studi indicano che l'ossitocina può essere coinvolta nella patofisiologia del disturbo ossessivo-compulsivo [63]. L'interazione dell'ossitocina con il sistema dopaminico, l'asse HPA e il sistema immunitario ha portato alla postulazione che le differenze individuali nei livelli di ossitocina incidono sulla vulnerabilità alla dipendenza [64]. Mentre l'ossitocina è stata precedentemente associata alla regolazione del comportamento sociale e aggressivo, Johansson et al. ha inoltre dimostrato che la variazione genetica del gene del recettore dell'ossitocina (OXTR) ha influito sulla tendenza a reagire a situazioni con livelli elevati di rabbia sotto l'influenza dell'alcol [65]. Infine, Brüne et al. ha concluso che la variazione genetica in OXTR può contribuire a spiegare la patofisiologia del disturbo borderline di personalità [66], una patologia della personalità caratterizzata da grave disregolazione dell'impulsività [66].
MIR4456 può avere una funzione regolatoria aggiuntiva in HD che non è stata rivelata nel presente studio. In linea con i nostri risultati, studi precedenti hanno riportato associazioni di comportamento sessuale maschile aberrante e geni coinvolti nel sistema glutamatergico in soggetti depressi [67]. Inoltre, nei ratti femmine è stato mostrato un potenziale ruolo dei livelli di adenosina mono fosfato ciclico (cAMP) 3ʹ-5ʹ-ciclico nella ricettività sessuale, modulando la fosfoproteina-32 e portando ad alterazioni dei recettori progestinici [68]. È interessante notare che il cAMP regola anche le molecole associate alla guida degli assoni [69], come il gene B3gnt1, che era associato a un comportamento sessuale alterato nei topi maschi
PRIMO ARTICOLO SULLO STUDIO:
Gli scienziati identificano l'ormone potenzialmente collegato al disturbo ipersessuale
Un nuovo studio su uomini e donne con disturbo ipersessuale ha rivelato un possibile ruolo dell'ormone ossitocina, secondo i risultati pubblicati sulla rivista Epigenetica. La scoperta potrebbe potenzialmente aprire la porta al trattamento del disturbo attraverso la progettazione di un modo per sopprimere la sua attività.
Il disturbo ipersessuale, o un desiderio sessuale iperattivo, è riconosciuto come un disturbo del comportamento sessuale compulsivo, elencato come disturbo del controllo degli impulsi dall'Organizzazione mondiale della sanità. Può essere caratterizzato da pensieri ossessivi sul sesso, una compulsione per compiere atti sessuali, una perdita di controllo o abitudini sessuali che comportano potenziali problemi o rischi. Mentre le stime di prevalenza variano, la letteratura indica che il disturbo ipersessuale colpisce 3-6% della popolazione.
La controversia circonda la diagnosi perché si verifica spesso insieme ad altri problemi di salute mentale, suggerendo che potrebbe essere un'estensione o una manifestazione di un disturbo mentale esistente. Si sa poco della neurobiologia che sta dietro.
"Abbiamo deciso di indagare sui meccanismi regolatori epigenetici alla base del disturbo ipersessuale in modo da poter determinare se ha segni distintivi che lo distinguono da altri problemi di salute", afferma l'autore principale Adrian Boström del Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Uppsala, Svezia, che ha condotto il studio con i ricercatori dell'Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) presso il Karolinska Institutet, Stoccolma, Svezia.
"A nostra conoscenza, il nostro studio è il primo a implicare meccanismi epigenetici disregolati sia della metilazione del DNA che dell'attività dei microRNA e il coinvolgimento dell'ossitocina nel cervello tra i pazienti che cercano un trattamento per l'ipersessualità".
Gli scienziati hanno misurato i modelli di metilazione del DNA nel sangue di pazienti 60 con disturbo ipersessuale e li hanno confrontati con campioni di volontari sani di 33.
Hanno studiato le regioni 8,852 della metilazione del DNA associate ai microRNA vicini per identificare eventuali variazioni tra i campioni. La metilazione del DNA può influire sull'espressione genica e sulla funzione dei geni, in genere agendo per ridurne l'attività. Laddove sono stati rilevati cambiamenti nella metilazione del DNA, i ricercatori hanno studiato i livelli di espressione genica del microRNA associato. I microRNA sono particolarmente interessanti in quanto possono superare la barriera emato-encefalica e modulare o degradare l'espressione di fino a diverse centinaia di geni diversi nel cervello e in altri tessuti.
Hanno anche confrontato i loro risultati con campioni di soggetti 107, di cui 24 erano dipendenti dall'alcool, per esplorare un'associazione con un comportamento che crea dipendenza.
I risultati hanno identificato due regioni del DNA che sono state alterate nei pazienti con disturbo ipersessuale. La normale funzione della metilazione del DNA è stata interrotta e si è scoperto che un microRNA associato, coinvolto nel silenziamento genico, era sottoespresso. L'analisi ha rivelato che il microRNA identificato, il microRNA-4456, prende di mira geni che sono normalmente espressi a livelli particolarmente elevati nel cervello e che sono coinvolti nella regolazione dell'ormone ossitocina. Con il silenziamento genico ridotto, ci si può aspettare che l'ossitocina sia a livelli elevati, sebbene l'attuale studio non lo confermi.
È stato osservato in specifiche specie di arvicola e primate che l'ossitocina neuropeptide svolge un ruolo centrale nella regolazione del comportamento del legame di coppia. Precedenti studi hanno dimostrato che l'ossitocina è associata alla regolazione del legame sociale e di coppia, alla riproduzione sessuale e al comportamento aggressivo sia negli uomini che nelle donne. Il confronto con soggetti alcol-dipendenti ha rivelato che la stessa regione del DNA era significativamente sotto-metilata, suggerendo che potrebbe essere principalmente associata alle componenti che creano dipendenza dal disturbo ipersessuale, come la dipendenza dal sesso, il desiderio sessuale disregolato, la compulsività e l'impulsività.
"Saranno necessarie ulteriori ricerche per indagare il ruolo del microRNA-4456 e dell'ossitocina nel disturbo ipersessuale, ma i nostri risultati suggeriscono che potrebbe valere la pena esaminare i benefici dei farmaci e della psicoterapia per ridurre l'attività dell'ossitocina", afferma il professor Jussi Jokinen di Umeå Università, Svezia.
Gli autori osservano che una limitazione dello studio è che la differenza media nella metilazione del DNA tra pazienti con disordine ipersessuale e volontari sani era solo intorno allo 2.6%, quindi l'impatto sui cambiamenti fisiologici potrebbe essere messo in discussione. Tuttavia, un numero crescente di prove suggerisce che solo sottili cambiamenti di metilazione possono avere conseguenze ad ampio raggio per condizioni complesse come la depressione o la schizofrenia.
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Lo studio è stato finanziato attraverso un accordo regionale tra l'Università di Umeå e il Consiglio di contea di Västerbotten (ALF) e da sovvenzioni fornite dal Consiglio di contea di Stoccolma, nonché dalla Fondazione svedese per la ricerca, dalla Fondazione Åhlens, dalla Fondazione Nordo Nordisk e dalla Svezia Brain Research Fondazione.
SECONDO ARTICOLO SULLO STUDIO:
Cambiamenti epigenetici collegati a disturbo ipersessuale e comportamenti di dipendenza
MedicalResearch.com Intervista a: Adrian E. Boström MD, a nome degli autori
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Uppsala, Svezia
MedicalResearch.com: Qual è lo sfondo di questo studio?
Risposta: Mentre le stime di prevalenza variano, la letteratura indica che il disturbo ipersessuale (HD) colpisce 3-6% della popolazione. Tuttavia, la controversia circonda la diagnosi e poco si sa circa la neurobiologia dietro di essa.
Il disturbo ipersessuale non è stato precedentemente studiato per quanto riguarda l'epigenomica e la trascrittomica in un approccio di studio privo di ipotesi e si sa poco sulla neurobiologia alla base di questo disturbo. Abbiamo studiato se c'erano cambiamenti epigenetici che influenzano l'attività e l'espressione genica nei pazienti con disturbo ipersessuale (HD) e identificato un microRNA disregolato che si ritiene possa influenzare il meccanismo d'azione dell'ormone ossitocina nel cervello.
È noto che l'ossitocina ha influenze comportamentali ad ampio raggio. Per quanto ne sappiamo, nessuno studio precedente ha fornito prove di un'associazione tra metilazione del DNA, attività dei microRNA e ossitocina nel disturbo ipersessuale. I nostri risultati meritano ulteriori ricerche sul ruolo di MIR4456 e in particolare dell'ossitocina nel disturbo ipersessuale. Sono necessari ulteriori studi per confermare il ruolo dell'ossitocina nella MH e per indagare se il trattamento con la terapia farmacologica antagonista dell'ossitocina possa avere effetti benefici per i pazienti affetti da disturbo ipersessuale.
MedicalResearch.com: quali sono i principali risultati?
Risposta: - In questo studio abbiamo studiato su 8000 diversi metodi di metilazione del DNA sequenziati in modo privo di ipotesi e quindi imparziali. Pertanto, siamo rimasti incuriositi e sorpresi di identificare un microRNA fortemente disregolato che prende di mira i geni espressi principalmente nel cervello e che sono coinvolti nei principali meccanismi molecolari neuronali ritenuti rilevanti per il disturbo ipersessuale, ad esempio la via di segnalazione dell'ossitocina. Questo microRNA sembra anche essere conservato in modo evolutivo in tutti i primati, che è anche una scoperta interessante e inaspettata.
MedicalResearch.com: cosa dovrebbero togliere i lettori dal tuo rapporto?
Risposta: Il disturbo ipersessuale comprende diversi meccanismi fisiopatologici tra cui l'impulsività, la compulsività, la disregolazione del desiderio sessuale e la dipendenza sessuale. Questo può essere interpretato in modo tale che il disturbo ipersessuale contenga elementi che creano dipendenza, ma non deve essere visto come esclusivamente una dipendenza. I nostri risultati, alla luce del crossover con dipendenza da alcol, suggeriscono che MIR4456 e la via di segnalazione dell'ossitocina potrebbero essere principalmente coinvolti con la componente che crea dipendenza dal disturbo ipersessuale. Sono necessari ulteriori studi per confermarlo pienamente.
MedicalResearch.com: quali consigli hai per ricerche future come risultato di questo lavoro?
Risposta: I nostri risultati motivano ulteriori ricerche sull'efficacia, ad esempio, della terapia farmacologica che regola l'ossitocina nel disturbo ipersessuale che potrebbe contribuire a nuove opzioni di trattamento per migliorare l'esito clinico delle persone colpite. Inoltre, identifichiamo uno specifico microRNA (miRNA) per il quale futuri potenziali farmaci regolatori di miRNA potrebbero essere testati nel disturbo ipersessuale.
MedicalResearch.com: c'è qualcos'altro che vorresti aggiungere?
Risposta: Il nostro DNA è un codice genetico per geni che si traducono in diverse sequenze di amminoacidi chiamati proteine. Le proteine, a loro volta, costituiscono un elemento principale che definisce tutti gli esseri viventi. Il nostro DNA è ereditato e non cambia nel tempo. Questo studio, tuttavia, riguardava l'epigenetica, che sono cambiamenti che influenzano l'attività e l'espressione genica. Queste attività epigenetiche cambiano nel tempo e possono essere disregolate in alcuni disturbi. Esistono diversi meccanismi epigenetici.
In questo studio, abbiamo studiato la metilazione del DNA (un processo noto per influenzare l'espressione genica, cioè la quantità di un gene che viene tradotto in una proteina) e l'attività dei microRNA (brevi segmenti di geni non codificanti che possono influenzare la traduzione di diverse centinaia geni diversi).
Confrontando i pazienti con disturbo ipersessuale a volontari sani, abbiamo identificato una sequenza di metilazione del DNA da alterare in modo significativo nel disturbo ipersessuale. Per accertare il significato di questo risultato, è stato inoltre dimostrato che la stessa sequenza di DNA è disregolata in soggetti con dipendenza da alcol, suggerendo che potrebbe essere principalmente associata alla componente di dipendenza del disturbo ipersessuale. La sequenza di metilazione del DNA identificata è stata associata a un microRNA chiamato (microRNA 4456; MIR4456) e ulteriori analisi hanno mostrato che questa sequenza di metilazione del DNA influenza la quantità di MIR4456 prodotta. Inoltre, nello stesso gruppo di studio, dimostriamo che MIR4456 esiste in quantità significativamente inferiore nel disturbo ipersessuale rispetto ai volontari sani, suggerendo fortemente che i modelli alterati di metilazione del DNA nel disturbo ipersessuale influenzano e contribuiscono a spiegare la disregolazione osservata di MIR4456. Poiché i microRNA teoricamente sono in grado di colpire diverse centinaia di geni diversi, abbiamo utilizzato algoritmi informatici per rivelare che MIR4456 prende di mira geni che sono espressi preferenzialmente nel cervello e che sono coinvolti nei principali meccanismi molecolari neuronali ritenuti rilevanti per la MH, ad esempio l'ossitocina percorso di segnalazione. I nostri risultati meritano ulteriori ricerche sul ruolo di MIR4456 e in particolare dell'ossitocina nel disturbo ipersessuale. Sono necessari ulteriori studi per confermare il ruolo dell'ossitocina nella MH e per indagare se il trattamento con la terapia farmacologica antagonista dell'ossitocina possa avere effetti benefici per i pazienti affetti da disturbo ipersessuale.
Tuttavia, dati non pubblicati destinati a uno studio di follow-up separato mostrano un aumento altamente significativo dei livelli di ossitocina nei pazienti con disturbo ipersessuale rispetto ai controlli, e una significativa riduzione dei livelli di ossitocina dopo il trattamento con terapia cognitivo comportamentale, che implica fortemente un ruolo causale dell'ossitocina nel disturbo ipersessuale e rendendo le affermazioni presentate in questo studio molto più forti. Questi risultati preliminari sono stati presentati come poster dell'ultimo minuto all'incontro della Society of Biological Psychiatry a maggio 2019 e presentati anche come poster in ACNP a dicembre 2019.
Citazione:
Adrian E. Boström et al, downregulation associata a ipermetilazione del microRNA-4456 nel disturbo ipersessuale con influenza putativa sulla segnalazione dell'ossitocina: un'analisi di metilazione del DNA dei geni miRNA, Epigenetica (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
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