Testosterone normale ma livelli plasmatici di ormone luteinizzante più elevati negli uomini con disturbo ipersessuale (2020)

In questo studio, abbiamo scoperto che i pazienti maschi con MH non avevano differenze significative nei livelli di testosterone plasmatico rispetto ai volontari sani. Al contrario, avevano livelli plasmatici di LH significativamente più alti. I livelli medi di testosterone e LH di entrambi i gruppi erano all'interno dell'intervallo di riferimento. A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto di disregolazione HPG negli uomini con MH. LH ha un ruolo centrale nella regolazione della sessualità principalmente attraverso la produzione consecutiva di androgeni. Precedenti studi sui livelli plasmatici di LH e sull'eccitazione sessuale hanno dato risultati contraddittori, che possono essere in parte spiegati da studi più specifici sulla pulsività e bioattività dell'LH. Stoleru et al¹⁹ ha riferito che l'eccitazione sessuale nei giovani ha un effetto sul segnale del polso LH con conseguente posticipazione del secondo picco dopo l'eccitazione e aumento della sua altezza.¹⁹ Potrebbe anche essere che ci siano differenze nel rapporto bioattivo / immunoattivo di LH. Carosa et al²⁰ ha riferito che i pazienti con disfunzione erettile avevano un rapporto bioattivo / immunoattivo significativamente più basso di LH rispetto agli uomini sani, e questo è stato invertito dopo la ripresa dell'attività sessuale.

La maggior parte degli studi sugli ormoni e sui comportamenti sessuali devianti sono stati condotti in contesti forensi per indagare sui criminali sessuali. Kingston et al²¹ ha riferito che gli ormoni gonadotropici, FSH e LH erano positivamente correlati con l'ostilità nei criminali sessuali ed erano migliori predittori di recidività a lungo termine rispetto ai livelli di testosterone in uno studio che seguiva i reati sessuali fino a 20 anni. Gli autori hanno affermato che alcuni autori di reati sessuali hanno una disregolazione dell'LH con un fallimento della sottoregolazione indipendente dai loro livelli di testosterone. Inoltre, in uno studio che confrontava uomini con pedofilia e parafilia non pedofila, nonché controlli maschi normali, sebbene non vi fossero differenze tra i gruppi nei livelli di testosterone e LH dopo l'infusione di 100 mcg di ormone di rilascio sintetico di LH, il pedofilo gruppo aveva più elevazione di LH, rispetto agli altri 2 gruppi.²² È, tuttavia, difficile tracciare un parallelo tra questi risultati riportati in contesti forensi e il nostro studio incentrato sugli uomini con MH senza pedofilia o storia di reati sessuali.

La relazione tra sessualità e livelli di testosterone è complessa. In effetti, il testosterone è direttamente correlato alla sessualità e all'eccitazione sessuale con effetti su più sistemi tra cui processi cognitivi, emozioni, processi autonomi e motivazione.^9,10 Questi effetti possono anche essere indiretti attraverso la conversione in estradiolo e legandosi ai rispettivi recettori. Anche i livelli di testosterone e di LH sono influenzati dal comportamento e dagli stimoli sessuali. La stimolazione erotica visiva, la frequenza degli orgasmi attraverso il coito o la masturbazione e persino l'anticipazione dell'interazione sessuale possono influenzare i livelli di testosterone.^9,10 Inoltre, il tipo di stimoli, il contesto e le esperienze precedenti possono modulare questi effetti sui livelli di testosterone. Rupp e Wallen²³, in uno studio sugli uomini esposti all'erotismo visivo, sostengono che i livelli di testosterone sono modulati dall'esperienza, riferendo che i livelli di testosterone erano più correlati all'interesse sessuale negli uomini che guardavano pornografia che erano ripetutamente esposti a stimoli sessuali e negli uomini con esperienze di visione più precedenti di pornografia prima dello studio. Gli autori propongono che il testosterone è necessario per migliorare la motivazione e il processo cognitivo quando si è verificata l'abituazione degli stimoli attraverso un'esposizione ripetuta.²³ Sebbene i livelli di testosterone non differissero tra uomini con MH e controlli sani, le correlazioni tra i livelli plasmatici di testosterone e le misure di ipersessualità hanno mostrato una tendenza alla significatività nell'intero gruppo e una significativa correlazione positiva negli uomini con MH con livelli di testosterone più alti nei pazienti che hanno riportato comportamento più compulsivo, preoccupazioni sessuali e pensieri sessualmente invadenti.

Tuttavia, studi sul testosterone nei trasgressori sessuali hanno riportato risultati contrastanti e una recente meta-analisi ha concluso che non vi è alcun supporto per la differenza nei livelli di testosterone nei trasgressori sessuali rispetto ai trasgressori non sessuali e che potrebbero esserci differenze tra i trasgressori sessuali in quanto molestatori di bambini aveva testosterone più basso.²⁴ Ma anche per quanto riguarda l'integrazione di testosterone per la funzione sessuale, una revisione sistematica di studi randomizzati controllati di Huo et al²⁵ giunge alla conclusione che, per quanto riguarda la libido, sebbene esistano studi più positivi che negativi, i risultati rimangono contrastanti. Inoltre, l'integrazione di testosterone non è stata costantemente efficace nel migliorare la funzione sessuale. Infine, la maggior parte degli studi sono stati sperimentali, studiando gli effetti sul testosterone e sull'LH dopo l'influenza di uno stimolo sessuale acuto, ad esempio film di eccitazione sessuale, masturbazione o coito¹⁹ e non ha studiato gli effetti sull'asse HPG in condizioni più durature come nei pazienti con MH. Pertanto, la scoperta di nessuna differenza nei livelli di testosterone negli uomini ipersessuali rispetto ai volontari sani non è sorprendente.

Ci sono solo pochi studi che studiano uomini ipersessuali e sistemi endocrini. Safarinejad²⁶ la misurazione degli effetti del trattamento dell'analogo a lunga durata dell'ormone di rilascio della gonadotropina, la triptorelina, negli uomini ipersessuali non parafilici ha riportato livelli normali di testosterone al basale e livelli di LH, ma il disegno dello studio non includeva un gruppo di controllo sano. In quello studio, i livelli di LH e testosterone e la produzione sessuale (numero di tentativi sessuali) degli uomini ipersessuali sono diminuiti con il trattamento che mostra la stretta relazione dei livelli ormonali e della sessualità.

I livelli di testosterone sono stati anche correlati all'ansia e ai sintomi depressivi negli uomini ipogonadici.^9,10 Non abbiamo trovato una correlazione significativa tra livelli di testosterone e sintomi depressivi. La MH include nella sua definizione che il comportamento può essere il risultato di stati disforici e stress,¹ e abbiamo precedentemente segnalato una disregolazione con iperattività dell'asse HPA¹³ nonché i relativi cambiamenti epigenetici negli uomini con MH.¹⁸

Esistono complesse interazioni tra HPA e asse HPG, sia eccitatorie che inibitorie con differenze che dipendono dallo stadio di sviluppo del cervello.²⁷ Eventi stressanti attraverso effetti dell'asse HPA possono causare un'inibizione della soppressione dell'LH e di conseguenza della riproduzione.²⁷ I 2 sistemi hanno interazioni reciproche e i primi fattori di stress possono alterare le risposte neuroendocrine attraverso modificazioni epigenetiche.^{28, 29, 30}

Le correlazioni dei livelli plasmatici di testosterone con le misure di ipersessualità (SCS e HD: CAS) erano a un livello di tendenza in tutto il gruppo e il testosterone era significativamente positivamente correlato con SCS nei pazienti con MH. L'SCS misura il comportamento sessualmente compulsivo, le preoccupazioni sessuali e i pensieri sessualmente invadenti ed è stato sviluppato per valutare comportamenti sessuali ad alto rischio.¹⁵ I comportamenti dei soggetti a rischio sessuale comprendono sesso frequente con partner diversi, aumento del numero di partner sessuali, rapporti sessuali non protetti, rapporti anali non protetti, malattie sessualmente trasmissibili acquisite e uso di droghe e alcol prima del rapporto sessuale.^1,31 Il testosterone è implicato nei comportamenti a rischio e insieme al cortisolo, secondo l'ipotesi del doppio ormone, modulano l'assunzione del rischio.³² Questa ipotesi a doppio ormone propone che comportamenti rilevanti per lo stato come l'aggressività e il dominio siano positivamente correlati con il testosterone solo quando i livelli di cortisolo sono bassi ma non quando i livelli di cortisolo sono alti. In questa linea, abbiamo recentemente riferito che il rapporto CSF ​​testosterone / cortisolo era significativamente positivamente correlato con l'impulsività e l'aggressività in una coorte di tentatori di suicidio.³³ Inoltre, i livelli plasmatici di cortisolo erano negativamente correlati con i punteggi SCS negli uomini con MH.¹³ Pertanto, sia la correlazione negativa dei livelli di cortisolo con SCS sia la correlazione positiva dei livelli di testosterone con SCS sono in linea con l'ipotesi del doppio ormone. Anche il desiderio sessuale è sfaccettato e fattori contestuali come stress, genere e target del desiderio potrebbero moderare le associazioni con ormoni come il testosterone.^34,35 I meccanismi proposti potrebbero includere l'interazione tra HPA e HPG, la rete neurale di ricompensa o l'inibizione del controllo dell'impulso di regolazione delle regioni della corteccia prefrontale.³²

Una spiegazione alternativa sarebbe quella dell'ipogonadismo compensativo, che di solito si presenta come un meccanismo compensativo con limiti normali o inferiori, livelli plasmatici di testosterone e livelli superiori o superiori dei livelli plasmatici di LH. Tuttavia, l'ipogonadismo compensativo è correlato all'età avanzata e alle comorbilità croniche, a differenza del nostro campione, che è età corrispondente al gruppo di controllo e relativamente libera da altre comorbilità.

Per quanto riguarda l'epigenomica, sono stati utilizzati chip di metilazione dell'intero genoma con più di 850 K siti CpG, ma ci siamo concentrati sui geni candidati correlati all'asse HPA sulla base dei nostri risultati precedenti¹⁸ così come i comuni geni correlati all'asse HPG e i nuovi sistemi segnalati relativi al comportamento sessuale come l'ossitocina e la kisspeptina.^{36, 37, 38}

Nei modelli di regressione lineare multipla per i livelli plasmatici di testosterone, 12 siti CpG erano nominalmente significativi e 20 siti CpG per livelli plasmatici di LH. Nessun singolo sito CpG era significativo dopo le correzioni per più test. Questo è il primo studio epigenetico dei geni associati all'asse HPG nella MH e in precedenza abbiamo riportato cambiamenti epigenetici nei geni associati all'Haxis.¹⁸ I risultati negativi devono essere interpretati con cautela. A causa delle dimensioni ridotte del campione, sarebbe difficile rilevare effetti di piccole dimensioni, soprattutto dopo correzioni per test multipli.

I punti di forza dello studio sono una popolazione omogenea accuratamente selezionata di uomini ipersessuali, la presenza di un gruppo di controllo di volontari sani, corrispondente all'età, esclusa la storia di disturbi psichiatrici attuali o presenti, la storia familiare di gravi disturbi psichiatrici e gravi esperienze traumatiche. Inoltre, la contabilizzazione dei possibili fattori di confondimento nell'analisi come le avversità infantili, la depressione, i marker neuroinfiammatori e i risultati dei test sul desametasone. Devono essere menzionati limiti come l'auto-segnalazione delle avversità infantili e il campione relativamente piccolo per l'analisi epigenetica. Un ulteriore punto di forza è che i modelli di metilazione dipendono fortemente dai tessuti e i risultati epigenetici negativi potrebbero essere correlati alla fonte dei tessuti (sangue intero). Inoltre, l'attività sessuale recente potrebbe essere un possibile fattore di confondimento mantenendo i livelli ormonali³⁹ poiché non abbiamo controllato l'ultima attività sessuale. Tuttavia, non c'era alcuna associazione tra i livelli ormonali e l'attività sessuale, nelle ultime 2 settimane, misurata con HD: CAS che indicherebbe un tale effetto. Inoltre, il testosterone è stato misurato mediante un test immunologico piuttosto che con metodi più accurati di cromatografia liquida e spettrometria di massa.

Infine, il disegno in sezione trasversale dello studio è una limitazione per conclusioni casuali e vi è la necessità di replicarsi in una coorte indipendente poiché si tratta del primo studio sull'asse HPG e sull'epigenetica nella MH.

In conclusione, segnaliamo per la prima volta un aumento dei livelli plasmatici di LH negli uomini ipersessuali rispetto ai volontari sani. Questi risultati preliminari contribuiscono alla crescente letteratura sul coinvolgimento dei sistemi neuroendocrini e sulla disregolazione nella MH.

Le indicazioni per ulteriori ricerche sulla MH possono essere viste in diversi aspetti. Gran parte della ricerca è stata condotta negli uomini e in popolazioni di parte come i trasgressori sessuali. Pertanto, mancano fenotipi clinici di donne ipersessuali, differenze di genere e popolazioni cliniche. Le comorbidità, in particolare con altri disturbi psichiatrici, comprese le dipendenze da sostanze e comportamenti, devono essere chiarite. Un approccio potrebbe essere quello di studiare i pazienti con HD / disturbo del comportamento sessuale compulsivo senza comorbilità. Infine, sarebbe anche di grande interesse applicare il quadro dei criteri del dominio di ricerca. Neuroimaging, studi molecolari, genetici, nonché epigenetici in combinazione con tratti quali aggressività, impulsività e comportamento antisociale chiarirebbero la fisiopatologia del disturbo.