Gruodis 18, 2012, doi: 10.1101/cshperspect.a011932
Autoriaus teisės © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Visos teisės saugomos
Loukas JMJ Vanderschuren1,2 ir
+ Autorių filialai
- 1Gyvūnų mokslo ir visuomenės departamentas, Elgsenos neurologijos skyrius, Veterinarijos fakultetas, Utrechto universitetas, 3584 CG Utrecht, Nyderlandai
- 2Rudolf Magnus Neurologijos institutas, Utrechto universiteto medicinos centro Neurologijos ir farmakologijos skyrius, 3584 CG Utrechtas, Nyderlandai
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Prancūzija
- Korespondencija: [apsaugotas el. paštu]
Abstraktus
Vis labiau pripažįstama, kad narkotikų vartojimo su laboratoriniais gyvūnais tyrimas nėra prilyginamas tikrosios priklausomybės, kuriai būdingas narkotikų vartojimo kontrolės praradimas, tyrimui. Tai įkvėpė naujausius darbus, kuriais siekiama užfiksuoti tikrą į priklausomybę panašų gyvūnų elgesį. Šiame darbe apibendriname empirinius įrodymus, kad gyvūnams po ilgo narkotikų vartojimo atsirado keletas į DSM-IV panašių priklausomybės simptomų. Šie simptomai apima narkotikų vartojimo eskalavimą, neurokognityvinius trūkumus, atsparumą išnykimui, padidėjusią motyvaciją vartoti narkotikus, pirmenybę vaistams, o ne ne narkotikus, ir atsparumą bausmei. Tai, kad į priklausomybę panašus elgesys gali pasireikšti ir būti tiriamas su gyvūnais, suteikia mums įdomią galimybę ištirti neuroninį ir genetinį priklausomybės nuo narkotikų foną, o tai, tikimės, galiausiai padės sukurti veiksmingesnius šio niokojančio sutrikimo gydymo būdus.
Priklausomybė nuo narkotikų yra didžiulė medicininė problema, ypač dėl nesveiko gyvenimo būdo ir gretutinių ligų su kitais neuropsichiatriniais sutrikimais. Be to, dėl savo socialinio ekonominio ir teisinio poveikio visuomenei jis paliečia daug daugiau žmonių nei patys narkomanai. Apskaičiuota, kad priklausomybė nuo narkotikų sudaro daugiau nei 40 % visų pagrindinių neuropsichiatrinių sutrikimų visuomenės finansinių išlaidų.Uhl and Grow 2004 m).
Priklausomybė yra lėtinis pasikartojantis sutrikimas, kuriam būdingas narkotikų vartojimo kontrolės praradimas. Per priklausomybės procesą narkotikų vartojimas perauga nuo atsitiktinio vartojimo iki netinkamo vartojimo („piktnaudžiavimo“), o tiriamasis galiausiai praranda narkotikų paieškos ir vartojimo kontrolę, kuriai, be kita ko, būdinga su narkotikais susijusi veikla. anksčiau svarbios socialinės ir profesinės veiklos ir nuolatinio narkotikų vartojimo sąskaita, nepaisant suvokimo apie neigiamas jo pasekmes.
Nors pastaraisiais metais šioje srityje padaryta pažanga (O'Brien 2008; Koob ir kt. 2009 m; van den Brink 2011 m; Pierce ir kt. 2012 m), vis dar neatidėliotinai reikia veiksmingesnių farmakologinių terapijų nuo priklausomybės nuo narkotikų, ypač tų, kurių tikslas – nekontroliuoti narkotikų vartojimo, kuris yra sutrikimo pagrindas. Norint palengvinti tokios terapijos vystymąsi, būtina išaiškinti kompulsinio narkotikų vartojimo nervinius substratus. Tačiau neurobiologiniai veiksniai, skiriantys atsitiktinį narkotikų vartojimą nuo priverstinio narkotikų vartojimo, nėra žinomi, ypač dėl to, kad atliekant tyrimus su gyvūnais sunku nustatyti narkotikų vartojimo kontrolės praradimą. Per pastaruosius du dešimtmečius keliems tyrėjams pavyko imituoti priklausomybę turintį fenotipą laboratoriniams gyvūnams, ir mes pradedame suprasti neurobiologinius veiksnius, skiriančius atsitiktinį narkotikų vartojimą nuo kompulsinio (pvz., Hollanderis ir kt. 2010 m; Im ir kt. 2010 m; Kasanetz ir kt. 2010 m; Zapata ir kt. 2010 m).
Šioje apžvalgoje apibūdinsime naujausią pažangą, padarytą tiriant priklausomybės elgesio aspektus atliekant tyrimus su gyvūnais. Per pastaruosius penkis dešimtmečius atlikus savarankiško vaistų vartojimo, sąlyginės vietos pasirinkimo ir intrakranijinės savistimuliacijos tyrimus buvo gauta daugybė duomenų apie neuroninius atlygio ir sustiprinimo vaistus pagrindus (pvz., Išminčius 1996; Tzchentke 2007 m; O'Connor ir kt. 2011 m). Šios žinios buvo neįkainojamos mums suprantant, kodėl žmonės pradeda vartoti narkotikus ir tam tikru mastu, kodėl narkotikų vartojimas tęsiamas po pradinio poveikio. Vis dėlto vis labiau suvokiama, kad vien narkotikų vartojimo su gyvūnais tyrimas nereiškia tikros priklausomybės, kuriai būdingas narkotikų vartojimo kontrolės praradimas, tyrimui. Šio fakto pripažinimas šioje srityje įkvėpė atlikti tyrimus per pastarąjį dešimtmetį ar du, kurių metu mokslininkai bandė (ir, kaip norime teigti, jiems labai pavyko) užfiksuoti tikrus laboratorinių gyvūnų priklausomybę panašaus elgesio aspektus. (Ahmedas 2005 m, 2012; Vanderschuren ir Everitt 2005; Kenny 2007). Žemiau aptarsime į priklausomybę panašių fenotipų atsiradimo įrodymus atliekant tyrimus su gyvūnais. Kadangi DSM-IV priklausomybės kriterijai (Lentelė 1) (Amerikos psichiatrijos asociacija 2000) yra plačiai pripažįstami kaip į priklausomybę panašaus elgesio apibrėžimo ir apibūdinimo kriterijus, mes naudosime juos kaip gaires apibūdindami tyrimus su gyvūnais. Visų pirma, mes nustatome kelis būdus, kuriais šie DSM-IV kriterijai gali būti tiriami naudojant gyvūnų modelį (Lentelė 2) (Wolffgramm ir Heyne 1995; Ahmedas ir Koobas 1998 m; Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Vanderschuren ir Everitt 2004; Ahmedas 2012 m), tada aprašys įrodymus, kad šie reiškiniai gali būti stebimi laboratoriniams gyvūnams po pakartotinio ar ilgalaikio narkotikų vartojimo.
Peržiūrėkite šią lentelę:
1 lentelė.
DSM-IV priklausomybės nuo narkotikų kriterijai
Peržiūrėkite šią lentelę:
2 lentelė.
DSM-IV kriterijų atsiradimas narkomanijos tyrimuose su gyvūnais
Ankstesnis skyriusKitas skyrius
GYVŪNŲ PRIKLAUSOMYBĖS TYRIMAI
Narkotikų vartojimo eskalavimas
Narkotikų vartojimo eskalavimas yra būdingas perėjimo prie priklausomybės etapas (Ahmedas 2012 m). Beveik visais priklausomybės atvejais prieš narkotikų vartojimo kontrolės praradimą smarkiai padidėja narkotikų suvartojimas, o tai greičiausiai sukels daugybę nervinių adaptacijų, kurios palengvina nusileidimą į priklausomybę.Vanderschuren ir Everitt 2005; „Kalivas“ ir „O'Brien 2008“). Tradiciškai narkotikų vartojimo padidėjimas laikui bėgant buvo siejamas su tolerancijos (ty teigiamo ar neigiamo subjektyvaus vaisto poveikio sumažėjimu) arba abstinencijos simptomų atsiradimu (kai narkotikų vartojimas ne tik padeda pasiekti teigiamą subjektyvų poveikį, bet ir pagerinti neigiamą abstinencijos būseną). Šie du veiksniai, kurie yra pirmieji du priklausomybės simptomai sergant DSM-IV, gali aiškiai prisidėti prie narkotikų vartojimo eskalavimo. Tačiau narkotikų vartojimo eskalavimo nereikėtų prilyginti tolerancijai, nes kiti medicininiai, psichologiniai, visuomeniniai ir ekonominiai veiksniai taip pat gali prisidėti prie narkotikų vartojimo eskalavimo (Ahmedas 2011 m).
Atliekant tyrimus su gyvūnais, narkotikų vartojimo padidėjimas buvo plačiausiai ištirtas kokaino ir etanolio savarankiško vartojimo sąlygomis. Kokaino savarankiško vartojimo kontekste atliktas reikšmingas tyrimas Ahmedas ir Koobas (1998) parodė, kad žiurkės, kurioms buvo suteikta galimybė savarankiškai vartoti kokainą (ty 6 val. per dieną), per kelias dienas palaipsniui didino kokaino suvartojimą, o esant ribotai prieigai prie narkotikų (ty 1 val. per dieną), jis išliko nepaprastai stabilus net ir po kelių bandymų mėnesiai (Ahmedas ir Koobas 1999 m). Kokaino vartojimo padidėjimas, kai buvo išplėsta prieiga prie savarankiškai vartojamo narkotiko, buvo daug kartų pakartotas nepriklausomai (pvz., Ben-Shahar ir kt. 2008; Mantsch ir kt. 2008; Olesonas ir Robertsas 2009 m; Quadros ir Miczek 2009 m; Hao ir kt. 2010 m; Hollanderis ir kt. 2010 m; Pacchioni ir kt. 2011 m; peržiūrėti, žr Ahmedas 2011 m, 2012). Taip pat buvo įrodyta, kad žiurkėms, kurioms anksčiau buvo padidėjęs kokaino vartojimas, būdingos kitos priklausomybę sukeliančios elgsenos ypatybės, pvz., padidėjusi motyvacija vartoti narkotikus (Patersonas ir Markou 2003 m; Lenoiras ir Ahmedas 2008 m; Wee ir kt. 2008 m; Orio ir kt. 2009 m; bet pamatyti Liu ir kt. 2005a), padidėjęs jautrumas kokaino paieškos atkūrimui po išnykimo (Mantsch ir kt. 2004; Ahmedas ir Cadoras 2006 m; Kippin ir kt. 2006 m; „Knackstedt“ ir „Kalivas 2007“) ir sumažėjęs jautrumas bausmei už kokaino ieškojimą (Vanderschuren ir Everitt 2004; Ahmedas 2012 m). Vėliau buvo nustatytas ir kitų narkotikų, įskaitant metamfetaminą (pvz., Kitamura ir kt. 2006 m), heroinas (Ahmedas ir kt. 2000 m) ir metilfenidato (Marusich ir kt. 2010 m), bet, be abejo, ne dėl nikotino (Patersonas ir Markou 2004 m; Kenny ir Markou 2005 m).
Kiek kitokioje aplinkoje buvo ne kartą įrodyta, kad žiurkių ir pelių geriamojo etanolio kiekis laikui bėgant taip pat didėja. Atlikdamas novatorišką tyrimą, Išminčius (1973) parodė, kad žiurkės, kurios su pertraukomis gaudavo prieigą prie etanolio (ty kas antrą dieną), laikui bėgant palaipsniui didino alkoholio vartojimą. Vėliau Wolffgramm ir Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm ir Heyne 1991, 1995). Įdomu tai, kad laikui bėgant jie padaugėjo kitų narkotikų, tokių kaip amfetaminas, suvartojimo.Heyne ir Wolffgramm 1998 m), opiatą etonitazeną (Wolffgramm ir Heyne 1995, 1996), bet mažiau nikotino (Galli ir Wolffgramm 2011 m). Remdamiesi šiomis išvadomis, Spanagel ir Hölter (Hölter ir kt. 1998 m; Spanagel ir Hölter 1999 m) parodė, kad žiurkės, kurios savo namuose narvuose galėjo gauti skirtingos koncentracijos etanolį, padidino suvartojamų medžiagų kiekį po ilgalaikio etanolio poveikio ir pakartotinai nutraukdamos abstinencijos periodus. Be to, šie gyvūnai mėgo gerti didesnę etanolio koncentraciją, taip pat pasireiškė sumažėjusio jautrumo bausmei požymių. Operantinėje aplinkoje taip pat buvo įrodyta, kad pakartotinis etanolio nebuvimas padidino atsaką į etanolį tiek pagal fiksuoto santykio, tiek laipsniško santykio grafikus, o tai rodo, kad padidėja motyvacija savarankiškai vartoti etanolį (Rodd ir kt. 2003 m). Išplėtus šiuos tyrimus į kitas rūšis, Lesscher ir kt. (2009 m.) parodė, kad ribotos prieigos pasirinkimo paradigmoje, kai pelės turėjo prieigą prie etanolio 2 valandas per dieną, šie gyvūnai palaipsniui didino etanolio suvartojimą per 4 tyrimo savaites.
Sutrikusi elgesio kontrolė: neurokognityviniai trūkumai
Neurokognityvinių sutrikimų atsiradimas priklausomybės nuo narkotikų atveju yra gerai dokumentuotas (Bechara 2005; Garavanas ir Stoutas 2005 m; Paulius 2007 m; Robbins ir kt. 2008 m; Chambers et al. 2009; Goldstein ir kt. 2009). Apskritai priklausomybės pažinimo trūkumai yra gana lengvi ir turi įtakos įvairioms funkcijoms, tokioms kaip dėmesys, darbinė atmintis, atmintis, planavimas, impulsų kontrolė ir sprendimų priėmimas. Šie trūkumai keliais būdais prisideda prie priklausomybės. Pavyzdžiui, sutrikusi impulsų kontrolė, kai sunku slopinti potencialius narkotikų vartojimo veiksmus arba laukti būsimo pasitenkinimo, ty palyginti pavėluotą gyvenimo be narkotikų naudą ir tiesioginį atlygį nuo narkotikų, greičiausiai vaidina svarbų vaidmenį. išlaikant priklausomybę sukeliantį elgesį. Be to, kognityviniai trūkumai dėmesio, darbinės atminties ir atminties funkcijų srityje gali apriboti reabilitacijos programų sėkmę, jei dalyviams sunku lankyti arba prisiminti, kas buvo išmokta konsultavimo sesijos metu. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad pablogėjęs sprendimų priėmimas dėl azartinių lošimų gali numatyti alkoholikų atkryčio riziką (Bowden-Jones ir kt. 2005 m), o impulsų kontrolės trūkumas yra susijęs su blogu kokaino narkomanų gydymo išlaikymu (Moeller et al. 2001) ir ankstyvesnis atkrytis alkoholikams (Charney ir kt. 2010 m).
Akivaizdu, kad iš tyrimų su žmonėmis sunku atskirti, ar šie neurokognityviniai sutrikimai yra priklausomybę sukeliančio elgesio priežastis, ar pasekmė, nors yra tam tikrų įrodymų, kad impulsų kontrolės trūkumas skatina paauglius rūkyti, alkoholizmą ir piktnaudžiavimą narkotinėmis medžiagomis.Nigg ir kt. 2006 m; Audrain-McGovern ir kt. 2009 m). Įdomu tai, kad atsiranda daugybė tyrimų su gyvūnais, siekiant ištirti priklausomybę sukeliančio elgesio ir neurokognityvinės funkcijos ryšį. Apskritai šie tyrimai palaiko ir priežasties, ir pasekmės sąvokas. Taigi, didelis žiurkių impulsyvumas numato pažeidžiamumą alkoholio vartojimui, nikotino savarankiškam vartojimui, kokaino savarankiškam vartojimui ir priklausomybės nuo kokaino požymiams.Poulos ir kt. 1995 m; Perry ir kt. 2005; Dalley ir kt. 2007a; Belinas ir kt. 2008 m; Diergaarde ir kt. 2008 m), nors atrodo, kad impulsyvus elgesys neprognozuoja heroino savarankiško vartojimo (McNamara ir kt. 2010 m; Schippers ir kt. 2012 m). Atvirkščiai, įrodyta, kad kokaino, metamfetamino, MDMA ar heroino savarankiško vartojimo laikotarpis paveikė įvairias žiurkių pažinimo funkcijas, įskaitant dėmesį, darbinę atmintį, pažinimo lankstumą, objektų atpažinimo atmintį ir impulsyvų elgesį.Dalley ir kt. 2005, 2007b; Calu ir kt. 2007 m; Briand ir kt. 2008 m; Rogersas ir kt. 2008; Gipsonas ir Bardo 2009 m; Winstanley ir kt. 2009; Mendez ir kt. 2010 m; Parsegianas ir kt. 2011 m; Schenk ir kt. 2011 m; Schippers ir kt. 2012 m). Įdomu tai, kad kai kurie iš šių trūkumų buvo specialiai pastebėti (arba dar labiau pastebimi) gyvūnams, kurie anksčiau vartojo narkotikus.Briand ir kt. 2008 m; George et al. 2008; Rogersas ir kt. 2008; Gipsonas ir Bardo 2009 m). Neseniai atliktas tyrimas su primatais taip pat parodė kognityvinį nelankstumą ir darbinės atminties trūkumą po ilgos kokaino vartojimo.Porteris ir kt. 2011 m). Įdomu tai, kad buvo pranešta ir priešingų išvadų, nes buvo įrodyta, kad kokaino savarankiško vartojimo laikotarpis sumažino impulsyvumą žiurkių, turinčių didelį impulsą, ir pagerino mokymąsi bei atmintį vandens labirinte.Dalley ir kt. 2007b; del Olmo ir kt. 2007 m), paradoksalus poveikis, galintis paaiškinti tam tikras savigydos vaistais formas.
Atsparumas išnykimui
Sunkumai susilaikyti nuo vaistų gali būti tiriami su laboratoriniais gyvūnais, įvertinant narkotikų ieškojimą, kai vaisto nebėra (ty reaguojant į išnykimą). Iš tiesų, atsparumas išnykimui buvo pastebėtas žiurkėms, kurioms buvo nutrauktas heroino vartojimas ir kurioms buvo suteikta galimybė savarankiškai vartoti heroiną.Ahmedas ir kt. 2000 m; Lenoiras ir Ahmedas 2007 m; Doherty ir kt. 2009 m). Tačiau neatrodo, kad savarankiško vartojimo eskalavimas būtų būtina sąlyga atsparumui išnykimui, nes ilgesnė prieiga prie kokaino ar metamfetamino savarankiško vartojimo nepadidina atsako į išnykimą (pvz., Mantsch ir kt. 2004; Sorge'as ir Stewartas 2005 m; Kippin ir kt. 2006 m; Allen ir kt. 2007 m; „Knackstedt“ ir „Kalivas 2007“; Rogersas ir kt. 2008). Įdomu tai, kad žiurkių pogrupiuose, kuriems po ilgo kokaino vartojimo buvo būdingi kiti į priklausomybę panašaus elgesio požymiai, buvo pastebėtas laipsniškas atsako į kokainą padidėjimas tais laikotarpiais, kai narkotikas aiškiai nepasiekiamas.Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Belinas ir kt. 2009 m). Be to, neseniai buvo įrodyta, kad ilgas mokymas reaguoti į kokaino prieinamumą pagal atsitiktinių intervalų tvarkaraštį (tai skatina asociatyvios elgesio struktūros vystymąsi, kai operantinis atsakas yra mažiau jautrus jo rezultato vertei;Dickinson 1985]) sukėlė nuolatinį atsaką po to, kai išnyko atsakas į kokaino vartojimą (Zapata ir kt. 2010 m). Šiame tyrime (taip pat žr Olmstead ir kt. 2001 m), atsakas į galimybę vartoti kokainą buvo jautrus gyvūnų, turinčių trumpą dresūros istoriją, išnykimui, atitinkantis aukščiau aprašytus tyrimus (Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Belinas ir kt. 2009 m), kuris parodė, kad nuolatinis atsakas į išnykimą vystosi didėjant savarankiško kokaino vartojimo patirčiai.
Kitas veiksnys, kuris, atrodo, lemia jautrumą išnykimui, yra pasitraukimo iš savarankiško vartojimo trukmė. Taigi, atsparumo kokaino ir heroino paieškos išnykimui laipsnis didėjo ilgėjant nutraukimui nuo ilgalaikio savarankiško narkotikų vartojimo.Ferrario ir kt. 2005 m; Zhou ir kt. 2009 m). Shahamas ir jo kolegos plačiai ištyrė šį reagavimo į vaistus su ilgalaikiu nutraukimu inkubaciją (Grimm et al. 2001; peržiūrėti, žr Lu et al. 2004; Pickens ir kt. 2011 m). Šie tyrimai parodė, kad operantų, reaguojančių į vaistus, arba su vaistais susijusių ženklų jautrumas išnykimui priklauso nuo laiko. Ilgai nutraukus gydymą, atsakas į išnykimą padidėja, didžiausias (atsižvelgiant į savarankiškai vartojamą vaistą) būna nuo 1 savaitės iki 3 mėnesių po nutraukimo, o vėliau mažėja. Nors ūminio vaisto vartojimo nutraukimo atsaką slopinančio poveikio išsisklaidymas gali paaiškinti tam tikrą atsako padidėjimą per pirmąsias kelias dienas po nutraukimo, inkubacinio efekto laikinus profilius ir susijusius nervinius prisitaikymus, kurių dauguma greičiausiai nėra susiję su atsaką slopinančios arba anhedoninės vaisto vartojimo nutraukimo savybės (Lu et al. 2004; Pickens ir kt. 2011 m).
Padidėjusi motyvacija vartoti narkotikus
Gyvūnų motyvacija vartoti narkotikus dažniausiai tiriama naudojant progresyvaus santykio stiprinimo grafiką, pagal kurį gyvūnai turi pateikti vis daugiau atsakymų už kiekvieną paskesnį atlygį (Hodos 1961; Richardsonas ir Robertsas 1996 m). Naudojant šį grafiką, daug kartų buvo pranešta, kad po tam tikro laikotarpio, kai vaistai vartojami savarankiškai, gyvūnų motyvacija vartoti vaistus gali padidėti. Taigi buvo nustatyta, kad gyvūnai, kurie anksčiau vartojo kokainą, reagavo stipriau nei gyvūnai, kurie turėjo ribotą prieigą prie kokaino.Patersonas ir Markou 2003 m; Allen ir kt. 2007 m; Larsonas ir kt. 2007 m; Wee ir kt. 2008 m, 2009; Orio ir kt. 2009 m; Hao ir kt. 2010 m, bet pamatyti Quadros ir Miczek 2009 m). Vėliau šis poveikis buvo nustatytas ir vartojant kitus piktnaudžiavimo narkotikus, įskaitant metamfetaminą.Wee ir kt. 2007 m) ir heroinas (Lenoiras ir Ahmedas 2007 m). Pažymėtina, kad Robertsas ir jo kolegos taip pat parodė, kad narkotikų (kokaino ar heroino) savarankiško vartojimo laikotarpis padidina lūžio taškus pagal progresyvų stiprinimo grafiką.Liu ir kt. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward ir kt. 2006 m), tačiau šis kokaino motyvacijos padidėjimas buvo ryškesnis gyvūnams, turintiems ribotą savarankiško narkotikų vartojimo patirtį (Liu ir kt. 2005b; Morgan et al. 2006). Vėlesnis šios laboratorijos tyrimas (Olesonas ir Robertsas 2009 m) parodė, kad didėjantis kokaino vartojimas padidino motyvaciją vartoti kokainą vartojant dideles vienetines dozes, tačiau sumažino atsako dažnį, kai buvo vartojama slenkstinė kokaino dozė, o tai rodo, kad po to, kai kokaino suvartojimas buvo padidintas, gyvūnai vartoja daugiau narkotikų, jei vartojami dideli kiekiai. yra, bet nenori mokėti didelės kainos už mažą vaisto kiekį (Olesonas ir Robertsas 2009 m). Priešingai, įrodyta, kad heroino savarankiško vartojimo eskalavimas padidino narkotikų vertę, nes buvo padidinta maksimali kaina, kurią gyvūnai buvo pasirengę mokėti už heroiną.Lenoiras ir Ahmedas 2008 m). Motyvacijos vartoti kokainą padidėjimas taip pat buvo nustatytas žiurkių pogrupyje, ilgą laiką vartojusių kokainą.Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Belinas ir kt. 2009 m).
Papildomi įrodymai dėl padidėjusios kokaino motyvacijos po padidėjusio savarankiško vartojimo buvo gauti naudojant operantinio kilimo ir tūpimo tako procedūrą. Atliekant šią procedūrą, žiurkės, kurios ilgą laiką vartojo kokainą, bėgo greičiau nei kontrolinės, kad pasiektų tikslą, kad gautų į veną kokaino boliusą (Ben-Shahar ir kt. 2008). Šiek tiek sutampa su šiuo pastebėjimu, Deroche ir kt. (1999) anksčiau nustatė, kad narkotikų motyvacinės savybės buvo sustiprintos gyvūnams, kurių kokaino vartojimo istorija buvo ilga, nes šiems gyvūnams prireikė mažiau laiko pereiti kilimo ir tūpimo taką, kad sustiprintų kokainą.
Pirmenybė narkotikams, palyginti su ne narkotikais
Kaip minėta anksčiau, vienas iš pagrindinių priklausomybės nuo narkotikų elgesio simptomų yra laipsniškas alternatyvių malonumų ar interesų nepaisymas ir toliau vartojami narkotikai. Dėl pirmenybės narkotikams atsisakoma svarbios socialinės, profesinės ar pramoginės veiklos, o tai savo ruožtu sukelia didelių alternatyvių išlaidų (pvz., prastas išsilavinimas ir su tuo susijusios ilgalaikės neigiamos pasekmės). Viena iš sunkiausių kliūčių, su kuriomis susiduriama gydant priklausomybę, yra pakeisti šį netinkamą narkotikų vartojimą alternatyvia veikla ar elgesiu, nesusijusiu su narkotikais.
Atliekant priklausomybės tyrimus su gyvūnais, narkotikų pirmenybė gali būti tiriama suteikiant prieigą prie kitų elgesio variantų arba pasirinkimų narkotikų vartojimo metu – tokios galimybės trūksta standartinėse eksperimentinėse sąlygose (Ahmedas 2005 m, 2010). Įprasto pasirinkimo eksperimento metu gyvūnai susiduria su dviem elgsenos galimybėmis: reaguoti į vaistą arba gauti atlygį be narkotikų, paprastai mažą maisto gabalėlį (Aigner ir Balster 1978 m). Pirmojo pasirinkimo tyrimas, kuris taip pat buvo pirmasis tyrimas, parodantis, kad nežmoniniai gyvūnai savarankiškai vartoja vaistus, buvo atliktas su suaugusiomis šimpanzėmis (vienu patinu, viena patele), kurios dėl pasyvaus vaisto vartojimo tapo fiziškai priklausomos nuo morfijaus.Spragg 1940). Nutraukus vaistus šimpanzės pirmenybę teikė morfijui, o ne šviežiam vaisiui (apelsinui, bananui), bet kitu atveju pirmenybę teikia maistui (taip pat žr. Negus 2006 m). Vėlesni tyrimai parodė, kad vaistų pasirinkimas gyvūnams priklausė nuo dozės (pvz., Naderis ir Vulvertonas 1991 m; Paronis ir kt. 2002 m; Negus 2003 m) ir įveikiamas padidinus alternatyvaus nemedikamentinio stiprintuvo vertę (pvz., padidinus jo dydį; Naderis ir Vulvertonas 1991 m). Tik gyvūnų pogrupis ir toliau pirmenybę teikė vaistui, nepaisant galimybės pasirinkti kitą (Naderis ir Vulvertonas 1991 m; Lenoir ir kt. 2007 m; Cantin ir kt. 2010 m; Kerstetter ir kt. 2010 m; Augier ir kt. 2011 m; Normanas ir kt. 2011 m; Perry ir kt. 2011; naujausioms apžvalgoms, Ahmedas 2010 m, 2012).
Pavyzdžiui, neseniai atliktų eksperimentų metu žiurkėms buvo pasiūlyta pasirinkti tarp kokaino ir ne narkotikų atlygio (ty vandens, pasaldinto sacharinu arba sacharoze). Susidūrusios su šiuo pasirinkimu, žiurkės pirmenybę teikė kokainui arba buvo abejingos, kai laukiama saldaus vandens vertė buvo maža, tačiau pasirinko alternatyvų stiprintuvą, kai jo vertė buvo pakankamai didelė. Šis pirmenybės pokytis įvyko neatsižvelgiant į turimą kokaino dozę ir net po ilgos galimybės savarankiškai vartoti kokainą.Lenoir ir kt. 2007 m; Cantin ir kt. 2010 m). Šios išvados iš esmės atitinka ankstesnius tyrimus (Carroll ir kt. 1989 m; Carroll ir Lac 1993 m) ir naujausi elgsenos ekonomikos tyrimai, rodantys, kad maisto (arba sacharozės) paklausa buvo neelastingesnė nei kokaino paklausa.Christensen ir kt. 2008 m; Koffarnus ir Woods 2011 m; peržiūrėti, žr Kearns ir kt. 2011 m). Jie taip pat sutampa su neseniai atliktu tyrimu, rodančiu, kad pelėms labiau patiko sacharozės gėrimas, o ne tiesioginė vidurinių smegenų dopamino neuronų optostimuliacija.Domingos ir kt. 2011 m). Tačiau po to, kai buvo išplėsta galimybė savarankiškai vartoti kokainą, žiurkių pogrupis (ty maždaug 15–20 %) ir toliau teikė pirmenybę kokainui, o ne alternatyviam pasirinkimui – elgesiui, kurio negalima priskirti vien nesidomėjimui ar pasibjaurėjimu. , saldus vanduo. Iš tiesų, kai saldus vanduo buvo vienintelė galimybė, kokainą mėgstančios žiurkės gėrė tiek pat ir greitai, kaip ir narkotikų nemėgstančios žiurkės (Cantin ir kt. 2010 m). Svarbiausia, kad šis kokainą mėgstančių žiurkių pogrupis ir toliau vartojo kokainą net būdamos alkanos ir siūlė sacharozę, kad sumažintų kalorijų poreikį (Cantin ir kt. 2010 m). Kokaino išlikimas, nepaisant alternatyvių išlaidų, aiškiai rodo, kad šios žiurkės praranda kontrolę ir priverstinai vartoja kokainą (taip pat žr. toliau). Taigi kokainui pirmenybę teikiančių žiurkių pogrupis gali būti labiausiai pažengęs ir sunkiausias perėjimo prie priklausomybės nuo kokaino etapas. Ši išvada neseniai buvo apibendrinta ir kitiems maisto atlygiams (Kerstetter ir kt. 2010 m; Perry ir kt. 2011) ir kitus piktnaudžiavimo narkotikus, įskaitant heroiną (M Lenoir, L Cantin, F Serre ir kt., nepaskelbta) ir nikotiną (Le Sage 2009; Normanas ir kt. 2011 m). Galiausiai, tai atitinka kitus metodinius metodus, kurie taip pat nustatė žiurkių pogrupius, atsparius slopinančiam bausmės poveikiui kokaino, amfetamino ar nikotino savarankiškam vartojimui.Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Galli ir Wolffgramm 2004 m, 2011; Pelloux ir kt. 2007 m; Belinas ir kt. 2008 m).
Pasipriešinimas bausmei
Pastaraisiais metais buvo atlikta daugybė tyrimų, kuriais buvo bandoma imituoti narkotikų vartojimą, nepaisant žinių apie neigiamas eksperimento su gyvūnais pasekmes. Šie tyrimai turi bendrą tai, kad jie naudojo bausmę, kai narkotikų ieškojimas ar vartojimas buvo susietas su neigiamu stimulu. Atliekant tyrimus, kuriuose buvo vartojami vaistai (daugiausia etanolis), tai buvo atlikta sumaišius vaisto tirpalą su kartaus skonio chininu. Be to, kituose tyrimuose buvo baudžiama už narkotikų ieškojimą ar vartojimą sergant liga po nurijimo naudojant ličio chloridą arba naudojant smūgius kojoms ar su šoku susijusius dirgiklius (pvz., Grove ir Schuster 1974 m; Bergmanas ir Johansonas 1981 m; Kearns ir kt. 2002 m).
Chinino modelį pirmą kartą paskelbė Wolffgramm ir Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm ir Heyne 1991). Šis tyrimas, kaip ir vėlesnis darbas, parodė, kad po ilgo etanolio gėrimo laikotarpio, po kurio sekė priverstinio susilaikymo laikotarpis, etanolio suvartojimas tapo nejautrus chinino pridėjimui. Tai yra, jei chinino buvo pridėta į etanolį, kurį galėjo gauti žiurkės, kurios prieš tai gėrė etanolį 6–9 mėnesius, jų suvartojimas nebuvo arba buvo tik ribotai sumažintas dėl kartaus chinino skonio. Priešingai, žiurkės, turinčios ribotą etanolio vartojimo patirtį, žymiai sumažino savo suvartojamą kiekį. Panašus nejautrumas chinino klastojimui po ilgo vaisto vartojimo vėliau buvo nustatytas opiatui etonitazenui (Wolffgramm ir Heyne 1995; Heyne 1996 m), amfetamino (Heyne ir Wolffgramm 1998 m; Galli ir Wolffgramm 2004 m) ir nikotino (Galli ir Wolffgramm 2011 m). Įdomu tai, kad pastarieji du tyrimai (Galli ir Wolffgramm 2004 m, 2011) pranešė, kad nejautrumas chinino klastojimui išsivystė ilgai vartojant amfetaminą ir nikotiną tik žiurkių pogrupyje.
Neseniai chinino klastojimo modelis buvo stebimas dviejuose atskiruose tyrimuose (Hopfas ir kt. 2010 m; Lesscher ir kt. 2010 m). Hopfas ir kt. (2010 m.) parodė, kad žiurkės, kurioms buvo leista gerti etanolį su pertraukomis (3 d. per savaitę) 3–4 mėnesius, buvo nejautrūs chinino pridėjimui į etanolį, kai buvo įvertinta jų motyvacija patiems leisti etanolį pagal laipsnišką stiprinimo grafiką. Įdomu tai, kad jautrumas chininui buvo nustatytas po trumpesnės etanolio vartojimo (1.5 mėn.). Gėrimo namuose narveliuose žiurkės, kurios etanolį vartojo su pertraukomis, buvo mažiau jautrios chininui nei gyvūnai, kurie nuolat galėjo patekti į etanolį, tai atkartojo, pavyzdžiui, Išminčius (1973) kad protarpinė prieiga prie etanolio sukelia didesnį etanolio kiekį nei nuolatinė prieiga. Ribotos prieigos pasirinkimo paradigmoje, Lesscher ir kt. (2010 m.) parodė, kad pelės tapo nejautrios chinino klastojimui tik po 2 savaičių etanolio vartojimo. Taigi, nors chinino pridėjimas slopino etanolio gėrimą, o prie etanolio pridėjus priešingą chinino koncentraciją, pelių, turinčių 2 savaites etanolio, gėrimo sumažėjo, kai tai buvo vienintelis etanolio šaltinis. Pažymėtina, kad po dar 6 savaičių etanolio vartojimo išryškėjo dar vienas nejautrumo chininui požymis: pelės, gėrusios etanolį 8 savaites, tapo abejingos chininui, nes jos gėrė vienodus kiekius iš butelių etanolio su chininu ir be jo, sukeldamos priešiškumą. koncentracija.
Daugelyje tyrimų, skirtų įvertinti įprastinius narkotikų paieškos aspektus, Dickinsonas ir jo kolegosDickinson et al. 2002; Miles ir kt. 2003) patikrino, ar per burną vartojamo etanolio ar kokaino devalvacija, derinant jų vartojimą su ličio chlorido sukelta liga, sumažino atsaką į šiuos vaistus. Nors operantas, reaguojantis į maistą, atrodė jautrus devalvacijai, etanolio ar kokaino išnykimas nebuvo jautrus. Pažymėtina, kad tiek skoniui nepalankiai kondicionuojant ličio preparatus, tiek iš naujo įgyjant atsaką į vaistą, reakcija į vaisto tirpalą ir jo suvartojimas, susijęs su ličio sukeltu negalavimu, labai sumažėjo (Dickinson et al. 2002; Miles ir kt. 2003). Tai rodo, kad narkotikų vartojimas gali būti jautrus devalvacijai, o reaguoti į išnykusį vaistą nėra. Atsižvelgiant į tai, kad kiti tyrimai, apibendrinti aukščiau (Wolffgramm 1991; Wolffgramm ir Heyne 1991, 1995; Heyne 1996 m, 1998; Galli ir Wolffgramm 2004 m, 2011; Hopfas ir kt. 2010 m; Lesscher ir kt. 2010 m), aiškiai parodo, kad pats vaisto vartojimas gali tapti nejautrus bausmei po ilgos narkotikų vartojimo, gali būti, kad nelankstus narkotikų vartojimas vystosi etapais. Distaliniai narkotikų signalai arba su narkotikais susiję veiksmai tampa nejautrūs bausmei prieš vartojant patį vaistą, o tai galbūt rodo laipsnišką priklausomybės sindromo pablogėjimą didėjant narkotikų vartojimo vartojimui.
Remiantis šia mintimi, buvo įrodyta, kad operantinis atsakas į narkotikus iš pradžių yra jautrus bausmei, tačiau šis elgesio lankstumas palaipsniui prarandamas po ilgos narkotikų vartojimo (Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Vanderschuren ir Everitt 2004; Pelloux ir kt. 2007 m; Belinas ir kt. 2009 m). Šiuose tyrimuose kokaino ieškojimas žiurkėms buvo baudžiamas smūgiu pėdomis arba buvo įvertintas esant su pėdų šoku susijusiam sąlyginiam stimului (CS). Gyvūnams, turintiems ribotą kokaino savarankiško vartojimo patirtį, aversinis CS žymiai slopino kokaino ieškojimą. Priešingai, su pėdų šoku susijęs KS neturėjo įtakos kokaino ieškantiems žiurkėms, kurios ilgą laiką vartojo kokainą.Vanderschuren ir Everitt 2004). Po bausmės smūgiu kojos (o ne su pėdos šoku susijusiu KS), žiurkės, turinčios ilgesnę prieigą prie kokaino, vėl pradėjo savarankiškai vartoti narkotikus greičiau nei gyvūnai, kurių kokaino prieiga buvo ribota.Ahmedas 2012 m). Be to, bausmė už kokaino ieškojimą smūgiu kojos taip pat labai sumažino reakciją į kokainą gyvūnams, turintiems ribotą narkotikų vartojimo patirtį, tačiau vėliau gyvūnų pogrupis parodė nejautrumą bausmei (Pelloux ir kt. 2007 m). Remdamiesi šiais rezultatais, Deroche-Gamonet ir kolegos (Deroche-Gamonet ir kt. 2004; Belinas ir kt. 2009 m) pastebėjo, kad kokaino injekcijos į veną sujungimas su kojų šoku labai sumažino kokaino kiekį gyvūnams, kurių narkotikų vartojimo patirtis buvo ribota, tačiau šis jautrumas bausmei išnyko žiurkių pogrupyje po ilgos kokaino vartojimo.
Galiausiai, sąrankoje, pagrįstoje klasikine „kliūčių dėže“, kai žiurkės turi pereiti elektrifikuotą tinklelį, kad gautų atlygį (Jenkins ir kt. 1926), Cooper ir kt. (2007) parodė, kad padidinus tinklelio šoko intensyvumą, žiurkės, kurios savarankiškai vartojo kokainą, susilaikė nuo šio narkotiko, nors tam reikalingas intensyvumas skirtingiems gyvūnams skyrėsi. Įdomu tai, kad su kokainu susijusių ženklų pateikimas paskatino atkurti atsakymą į tuos ženklus, bet tik žiurkių pogrupyje. Kartu šie duomenys rodo, kad turint pakankamai narkotikų vartojimo patirties, narkotikų paieška ir vartojimas gali tapti nejautrus bausmei. Tačiau tarp narkotikų patyrusių asmenų yra didelių skirtumų dėl šio atsparumo neigiamoms pasekmėms išsivystymo.
Ankstesnis skyriusKitas skyrius
IŠVADOS
Čia mes apibendrinome empirinius įrodymus apie priklausomybės nuo narkotikų simptomų atsiradimą gyvūnams. Remiantis DSM-IV priklausomybės nuo narkotikų kriterijais (Lentelė 1) (Amerikos psichiatrijos asociacija 2000), buvo įrodyta, kad laboratoriniams gyvūnams pasireiškė keli priklausomybę sukeliančio elgesio simptomai, ty didėjantis narkotikų vartojimas, neurokognityviniai sutrikimai, atsparumas išnykimui, padidėjusi motyvacija vartoti narkotikus, pirmenybė vaistams, o ne nemedikamentiniams atlygiams, ir atsparumas bausmei. Šie duomenys rodo, kad priklausomybę sukeliantis elgesys gali pasireikšti ir būti tiriamas naudojant gyvūnų modelius, o tai rodo, kad nervų mechanizmai, kuriais grindžiamas narkotikų ieškojimas ir vartojimas, yra ir gali būti nereguliuojami nežmoniniams gyvūnams, kaip ir žmonėms. Tai suteikia mums įdomią galimybę tirti neuroninį ir genetinį priklausomybės nuo narkotikų foną atliekant tyrimus su gyvūnais. Kokaino vartojimo eskalavimo atveju šis tyrimas jau vyksta ir pradeda atskleisti svarbias neurobiologines įžvalgas. Pavyzdžiui, neseniai jis pasiekė kulminaciją visiškai naujų molekulinių takų atradimu nugarinėje juostoje, kuri kontroliuoja kokaino savarankiško vartojimo eskalavimą.Hollanderis ir kt. 2010 m; Im ir kt. 2010 m; naujausią apžvalgą žr Ahmedas ir Kenny 2011 m). Tikimės, kad šis tyrimas galiausiai padės sukurti veiksmingesnius šio niokojančio sutrikimo gydymo būdus.
Čia pateiktoje santraukoje taip pat nurodomi keli neišspręsti klausimai, kuriuos reikia išspręsti atliekant būsimus tyrimus. Pirma, reikėtų pripažinti, kad vieno priklausomybės simptomo pasireiškimas gyvūnų modelyje nėra prilyginamas priklausomybės nuo narkotikų modeliui. Akivaizdu, kad DSM-IV kriterijai teigia, kad turi būti įvykdyti trys ar daugiau iš septynių kriterijų (Amerikos psichiatrijos asociacija 2000). Todėl vienas svarbus klausimas yra nustatyti, ar čia aptariamos atskiros priklausomybę sukeliančio elgesio apraiškos pasireiškia kartu tam tikriems asmenims ar tam tikromis sąlygomis. Yra keletas empirinių įrodymų, leidžiančių manyti, kad įvairūs priklausomybę sukeliančio elgesio aspektai iš tikrųjų pasireiškia kartu (pvz., Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet ir kt. 2004). Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad kokaino vartojimo eskalavimas kartu vyksta toje pačioje grupėje asmenų, kurių motyvacija yra padidėjusi, neurokognityviniai sutrikimai, kurie teikia pirmenybę narkotikams arba atsparūs bausmei (neseniai atliktą apžvalgą žr. Ahmedas 2012 m). Vienas iš tolesnių didelių iššūkių šiai sričiai yra išsiaiškinti aplinkybes, lemiančias įvairių priklausomybę sukeliančio elgesio aspektų pasireiškimą ir atitinkamus pagrindinius nervinius pokyčius. Kitas susijęs iššūkis būsimiems tyrimams bus nustatyti, ar gyvūnams gali pasireikšti visi priklausomybės simptomai, ar kai kurie simptomai būdingi žmonėms. Pastaroji galimybė iškels įdomių smegenų evoliucijos problemų. Be to, turime žinoti, kad priklausomybė nuo narkotikų, net ir ilgai vartojant narkotikus, pasireiškia tik tam tikram asmenų pogrupiui. Todėl būtina nustatyti genetinius, nervinius ir aplinkos veiksnius, dėl kurių asmuo yra pažeidžiamas priklausomybės elgesio vystymuisi. Tai apima, bet tuo neapsiribojant, jau egzistuojančius temperamentingus bruožus, tokius kaip impulsyvumas (Dalley ir kt. 2007b; Belinas ir kt. 2008 m), lytis (Anker ir Carroll 2011 m) ir socialinę padėtį (pvz., Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Pavyzdžiui, du neseniai atlikti nepriklausomi pasirinkimo tyrimai su žiurkėmis parodė, kad patelės 2–3 kartus dažniau renkasi kokainą, o ne skanų maistą, o tai rodo, kad patelės gali būti labiau pažeidžiamos priklausomybei nuo kokaino (Kertstetter ir kt., 2009; Perry ir kt. 2011). Galiausiai priklausomybę sukeliantys vaistai yra iš įvairių farmakologinių klasių, tokių kaip psichostimuliatoriai (kokainas, amfetaminas, metamfetaminas), opiatai (heroinas), etanolis ir nikotinas. Nors žinoma, kad kiekvienas iš šių vaistų sukelia didelę priklausomybę, jų santykinis priklausomybės potencialas skiriasi, o stiprinamasis stiprumas priklauso nuo aplinkos veiksnių (pvz., Caprioli ir kt. 2009 m; Solinas ir kt. 2011 m). Todėl turime nustatyti, kiek priklausomybę sukeliančio elgesio pasireiškimas ir pagrindiniai jo nerviniai, genetiniai ir aplinkos veiksniai galioja priklausomybę sukeliantiems narkotikams apskritai, ar jie yra specifiniai narkotikams.Badiani ir kt. 2011 m). Pavyzdžiui, neseniai buvo nustatyta, kad kokaino savarankiško vartojimo eskalavimas nebuvo apibendrintas heroino savarankišku vartojimu ir atvirkščiai, o tai rodo, kad narkotikų skirtumai iš tikrųjų yra svarbūs.Lenoir ir kt. 2011 m).
Net ir turėdami omenyje šias neišspręstas problemas ir neišspręstus klausimus, manome, kad per pastaruosius penkis dešimtmečius ikiklinikinių priklausomybių tyrimų buvo sukurta daug informacijos ir kad pastaruoju metu susidomėjimas tikro priklausomybę panašaus elgesio tyrimu eksperimentuose su gyvūnais paskatino paleidimo aikštelės įdomiems tolesniems tyrimams, kurie padės mums geriau suprasti priklausomybės sindromo prigimtį.
Ankstesnis skyriusKitas skyrius
Padėka
LJMJV remia ZonMw (Nyderlandų sveikatos tyrimų ir plėtros organizacija) Grant 91207006 (skiriama LJMJV, P. Voorn ir AB Smit), ZonMw (Nyderlandų sveikatos tyrimų ir plėtros organizacija) / Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas (NIDA). ) Bendradarbiavimo dotacija 60-60600-97-211 (skirta LJMJV ir RC Pierce). SHA remia Prancūzijos tyrimų taryba (CNRS), Nacionalinė tyrimų agentūra (ANR), Bordo-Segaleno universitetas ir Akvitanijos regioninė taryba (CRA).
Ankstesnis skyriusKitas skyrius
Išnašos
- Redaktoriai: R. Christopheris Pierce ir Paul J. Kenny
- Papildomos priklausomybės perspektyvos pasiekiamos adresu www.perspectivesinmedicine.org
- Autoriaus teisės © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Visos teisės saugomos
NUORODOS
*Šiame rinkinyje taip pat yra nuoroda.
Ahmedas Š. 2005. Atlygio tarp narkotikų ir ne narkotikų prieinamumo disbalansas: pagrindinis priklausomybės rizikos veiksnys. Eur J Pharmacol 526: 9–20.
Ahmedas Š. 2010. Priklausomybės nuo narkotikų gyvūnų modelių patvirtinimo krizė: be netvarkingo narkotikų vartojimo siekiant priklausomybės nuo narkotikų. Neurosci Biobehav Rev 35: 172–184.
Ahmedas Š. 2011. Narkotikų vartojimo eskalacija. Narkotikų priklausomybės gyvūnų modeliai. Neuromethods 53: 267-292.
Ahmedas Š. 2012. Mokslas apie nuo narkotikų priklausomus gyvūnus. Neuroscience 211: 107-125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Psichomotorinio jautrumo atsiribojimas nuo kompulsinio kokaino vartojimo. Neuropsychopharmacology 31: 563–571.
Ahmedas SH, Kenny PJ. 2011. Kokaino priklausomybės molekulinio kodo nulaužimas. ILAR Journal 52: 309–320.
Ahmedas SH, Koob GF. 1998. Perėjimas nuo vidutinio prie per didelio narkotikų vartojimo: hedoninio nustatymo taško pokytis. Mokslas 282: 298–300.
Ahmedas SH, Koob GF. 1999. Ilgalaikis nustatytas kokaino vartojimo savaiminio vartojimo taško padidėjimas po paūmėjimo žiurkėms. Psychopharmacology 146: 303–312.
Ahmedas SH, Walkeris JR, Koob GF. 2000. Nuolat didėjanti motyvacija vartoti heroiną žiurkėms, kurioms anksčiau buvo padidėję narkotikai. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Pasirinkimo elgesys rezus beždžionėms: kokainas prieš maistą. Mokslas 201: 534–535.
Allenas RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Nuolatinis konkurencinio N-metil-D-aspartato receptorių antagonisto LY235959 poveikis Sprague-Dawley žiurkėms palengvina kokaino vartojimo padidėjimą. Psychopharmacology 191: 341–351.
Amerikos psichiatrų asociacija. 2000. Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas, IV-TR leid. Amerikos psichiatrų asociacija, Vašingtonas, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Moterys yra labiau pažeidžiamos piktnaudžiavimo narkotikais nei vyrai: ikiklinikinių tyrimų duomenys ir kiaušidžių hormonų vaidmuo. Curr Top Behav Neurosci 8: 73-96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsyvumas prognozuoja kokaino savarankiško vartojimo eskalavimą žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav 93: 343-348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Ar atidėtas nuolaidų taikymas vaidina etiologinį vaidmenį rūkymui, ar tai rūkymo pasekmė? Priklauso nuo narkotikų alkoholio 103: 99–106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepamas skatina abstinencijos pasirinkimą žiurkėms, kurios savarankiškai vartoja kokainą. Addict Bioldoi:10.1111/j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Opiatų ir psichostimuliatorių priklausomybė: skirtumai yra svarbūs. Nat Rev Neurosci 12: 685–700.
Bechara A. 2005. Sprendimų priėmimas, impulsų kontrolė ir valios atsispirti narkotikams praradimas: neurokognityvinė perspektyva. Nat Neurosci 8: 1458–1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Didelis impulsyvumas numato perėjimą prie priverstinio kokaino vartojimo. Mokslas 320: 1352–1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Vartojimo ir narkotikų potraukio modelis prognozuoja, kad žiurkėms išsivystys priklausomybė nuo kokaino. Biol Psychiatry 65: 863-868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Padidėjusi motyvacija ieškoti narkotikų po ilgesnės kasdieninės prieigos prie savarankiškai vartojamo kokaino. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863-869.
Bergmanas J, Johansonas CE. 1981. Elektros šoko poveikis kokaino palaikomam atsakui rezus beždžionėms. Pharmacol Biochem Behav 14: 423–426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Rizikos prisiėmimas atliekant testus, jautrius ventromedialinės prefrontalinės žievės disfunkcijai sergant priklausomybe nuo alkoholio: bandomasis tyrimas. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17: 417–420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Nuolatiniai kognityvinių funkcijų ir prefrontalinių dopamino D2 receptorių pokyčiai po ilgesnės, bet neapsiribojančios prieigos prie savarankiškai vartojamo kokaino. Neuropsychopharmacology 33: 2969–2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Pasitraukus nuo savarankiško kokaino vartojimo, žiurkėms atsiranda ilgalaikių nuo orbitofrontalinio priklausomo atvirkštinio mokymosi trūkumų. Sužinokite Mem 14: 325–328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokainas yra žemas ant žiurkių vertės kopėčių: galimi atsparumo priklausomybei įrodymai. PLoS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Aplinka ir narkotikų pasirinkimas: kokaino ir heroino vartojimas kaip aplinkos konteksto funkcija žmonėms ir žiurkėms. Biol Psychiatry 65: 893-899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping iv kokaino savarankiškas administravimas žiurkėms: alternatyvių nevaistinių stiprintuvų poveikis įsigijimui. Psichofarmakologija 110: 5–12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Vienu metu prieinamas nemedikamentinis stiprintuvas neleidžia įgyti kokaino sustiprinto elgesio arba sumažina jo išlaikymą. Psichofarmakologija 97: 23–29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Kognityvinio ir klinikinio neuromokslo atsako slopinimo nervinio pagrindo įžvalgos. Neurosci Biobehav Rev 33: 631–646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Ankstyvas pasveikimas nuo priklausomybės nuo alkoholio: veiksniai, skatinantys arba trukdantys abstinencijai. J Subst Abuse Treat 38: 42–50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Esminė kokaino ir maisto vertė žiurkėms: Eksponentinio paklausos modelio testai. Psychopharmacology 198: 221–229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Konflikto žiurkės modelis, kai užuominos sukeltos atkryčio į kokaino ieškojimą. Psychopharmacology 194: 117–125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Dėmesio ir motyvacijos trūkumas žiurkėms, kurios buvo pašalintos iš intraveninio kokaino ar heroino vartojimo. Psychopharmacology 182: 579–587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K ir kt. 2007a. Nucleus accumbens D2/3 receptoriai prognozuoja bruožų impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas 315: 1267–1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Ilgalaikis regėjimo dėmesio trūkumas nutraukus metilendioksimetamfetamino intraveninį vartojimą žiurkėms: palyginamojo tyrimo su d-amfetaminu ir metamfetaminu rezultatai. Neuropsychopharmacology 32: 1195–1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Savarankiškas kokaino vartojimas pagerina efektyvumą atliekant labai sudėtingą vandens labirinto užduotį. Psychopharmacology 195: 19–25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Savarankiškas kokaino vartojimas padidina skatinamąsias motyvacines vaisto savybes žiurkėms. Eur J Neurosci 11: 2731–2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Į priklausomybę panašaus elgesio žiurkėms įrodymai. Mokslas 305: 1014–1017.
Dickinson A. 1985. Veiksmai ir įpročiai: elgesio autonomijos ugdymas. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67–78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Žiurkių ieškojimas alkoholio: veiksmas ar įprotis? QJ Exp Psychol 55B: 331–348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulsyvus pasirinkimas ir impulsyvus veiksmas numato pažeidžiamumą skirtingoms nikotino paieškos žiurkėms stadijoms. Biol Psychiatry 63: 301-308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Paauglių ir suaugusių žiurkių patinų nuo amžiaus priklausomas morfino suvartojimas ir užuominų sukeltas vartojimo atstatymas, bet ne jo vartojimo padidėjimas. Pharmacol Biochem Behav 92: 164–172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptinas reguliuoja maistinių medžiagų atlygio vertę. Nat Neurosci 14: 1562–1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Nervų ir elgesio plastiškumas, susijęs su perėjimu nuo kontroliuojamo prie eskaluoto kokaino vartojimo. Biol Psychiatry 58: 751-759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Ilgalaikis savanoriškas D-amfetamino vartojimas ir tolesnio D-amfetamino priklausomybės žiurkėms elgesio prognozės. Priklauso nuo narkotikų alkoholio 73: 51–60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Ilgalaikis pernelyg didelio ir nelanksčios nikotino vartojimo žiurkių vystymasis, naujo gydymo metodo poveikis. Behav Brain Res 217: 261–270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurokognityvinės įžvalgos apie piktnaudžiavimą narkotinėmis medžiagomis. Trends Cogn Sci 9: 195–201.
George'as O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Išplėstinė prieiga prie savarankiško kokaino vartojimo sukelia ilgalaikius nuo prefrontalinės žievės priklausančius darbinės atminties sutrikimus. Neuropsychopharmacology 33: 2474–2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Išplėstinė galimybė savarankiškai vartoti amfetaminą padidina impulsyvų pasirinkimą atliekant uždelsimo diskontavimo užduotį žiurkėms. Psychopharmacology 207: 391–400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Sutrikusios įžvalgos priklausomybės nuo narkotikų neuroschema. Trends Cogn Sci 13: 372–380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Kokaino potraukio inkubacija po abstinencijos. Gamta 412: 141–142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Savarankiško kokaino vartojimo slopinimas išnykimu ir bausme. Pharmacol Biochem Behav 2: 199–208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Metabotropinio glutamato receptoriaus 2/3 ir metabotropinio glutamato receptoriaus 5 disreguliacijos įrodymai kokaino padidintose žiurkėse: Perėjimo į priklausomybę veiksnys. Biol Psychiatry 68: 240-248.
Heyne A. 1996. Žiurkių priklausomybės nuo opiatų išsivystymas. Pharmacol Biochem Behav 53: 11–25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Priklausomybės nuo d-amfetamino išsivystymas gyvūnų modelyje: tie patys principai kaip ir alkoholiui ir opiatams. Psychopharmacology 140: 510–518.
Hodos W. 1961. Progresyvus santykis kaip atlygio stiprumo matas. Mokslas 134: 943–944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatalinė mikroRNR kontroliuoja kokaino suvartojimą per CREB signalizaciją. Gamta 466: 197–202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Ilgalaikis etanolio vartojimas kartu su pasikartojančiais etanolio trūkumo epizodais keičia etanolio gėrimo įpročius ir padidina su nerimu susijusį elgesį, kai žiurkėms trūksta etanolio. Behav Pharmacol 9: 41–48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Alkoholio motyvacija tampa atspari chinino klastojimui po 3–4 mėnesių pertraukiamo alkoholio vartojimo savarankiškai. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565–1573.
Aš esu HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 kontroliuoja BDNF ekspresiją ir kokaino suvartojimą per homeostatinę sąveiką su mikroRNR-212. Nat Neurosci 13: 1120–1127.
Jenkinsas T. N., Warner LH, Warden CJ. 1926. Standartinis aparatas gyvūnų motyvacijai tirti. J Comp Psychol 6: 361–382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Narkomanija kaip stadijinio neuroplastiškumo patologija. Neuropsychopharmacology 33: 166–180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Perėjimas prie priklausomybės siejamas su nuolatiniu sinapsinio plastiškumo sutrikimu. Mokslas 328: 1709–1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Sąlyginis elgesio slopinimas, palaikomas savarankiškai vartojant kokainą. Nuo narkotikų priklausomas alkoholis 65: 253–261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Ikiklinikinių tyrimų, įrodančių, kad vaistai ir nevaistiniai stiprintuvai skirtingai veikia elgesį, apžvalga. Curr Drug Abuse Rev 4: 261–269.
Kenis PJ. 2007. Smegenų atlygio sistemos ir priverstinis narkotikų vartojimas. Trends Pharmacol Sci 28: 135–141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Savarankiškas nikotino vartojimas suaktyvina smegenų atlygio sistemas ir sukelia ilgalaikį atlygio jautrumo padidėjimą. Neuropsychopharmacology 31: 1203–1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Lyties ir dozės įtaka renkantis tarp maisto ir kokaino, Programa Nr. 266.6. Neurologijos susitikimų planuotoje. Neurologijos draugija, San Diegas, Kalifornija.
Kippin TE, Fuchs RA, Žr. RE. 2006. Ilgalaikio atsitiktinio ir nesusijusio kokaino ekspozicijos indėlis į žiurkių kokaino ieškojimo atkūrimą. Psychopharmacology 187: 60–67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Metamfetamino savarankiško vartojimo eskalavimas žiurkėms: dozės ir poveikio funkcija. Psychopharmacology 186: 48–53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Išplėstinė prieiga prie savarankiško kokaino vartojimo pagerina narkotikų atkūrimą, bet ne elgesio jautrinimą. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103–1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Individualūs diskonto normos skirtumai siejami su savarankiškai vartojamo kokaino, bet ne sacharozės, paklausa. Addict Bioldoi:10.1111/j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Farmakoterapijos kūrimas nuo priklausomybės: Rosetta Stone požiūris. Nat Rev Drug Disc 8: 500–515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Estrogeno ir progesterono įtaka žiurkių patelių savarankiško kokaino vartojimo eskalacijai ilgesnės prieigos metu. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461–471.
Lesage MG. 2009. Nežmoniško nenumatytų atvejų valdymo modelio link: žiurkių abstinencijos nuo nikotino savarankiško vartojimo stiprinimo su alternatyviu nemedikamentiniu stiprintuvu poveikis. Psichofarmakologija 203: 13–22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Heroino sukeltas atkūrimas yra būdingas priverstiniam heroino vartojimui ir yra atskirtas nuo atlygio už heroiną ir jautrinimo. Neuropsychopharmacology 32: 616–624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Nenarkotinio pakaitalo tiekimas sumažina didėjantį heroino vartojimą. Neuropsychopharmacology 33: 2272–2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intensyvus saldumas pranoksta kokaino atlygį. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Narkotikų specifiškumas išplėtoto kokaino ir heroino savarankiško vartojimo atveju. Addict Bioldoi:10.1111/j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Migdolinio kūno baltymo kinazė C epsilon kontroliuoja alkoholio vartojimą. Genes Brain Behav 8: 493–499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Nelankstus ir abejingas etanolio gėrimas pelėms. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219–1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Išplėstinio savarankiško vartojimo ir atėmimo poveikis žiurkėms kokaino palaikomiems lūžio taškams. Psychopharmacology 179: 644–651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Savarankiškai vartojamo kokaino sustiprinančio poveikio žiurkėms jautrinimas: dozės ir intraveninės injekcijos greičio poveikis. Eur J Neurosci 22: 195–200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Kryžminis kokaino ir amfetamino stiprinamojo poveikio žiurkėms jautrinimas. Psychopharmacology 195: 369–375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Kokaino potraukio inkubacija po pasitraukimo: ikiklinikinių duomenų apžvalga. Neurofarmakologija 47 (1 priedas): 214–226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Išplėstinės prieigos prie didelių ir mažų kokaino dozių poveikis savarankiškam vartojimui, kokaino sukeltam atstatymui ir smegenų mRNR lygiui žiurkėms. Psychopharmacology 175: 26–36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Stresą ir kortikotropiną atpalaiduojančių faktorių sukeltas atkūrimas ir aktyvūs su stresu susiję elgesio atsakai sustiprėja po to, kai žiurkės ilgą laiką vartoja kokainą. Psychopharmacology 195: 591–603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metilfenidatas kaip stipriklis žiurkėms: nenumatytas tiekimas ir suvartojimo padidėjimas. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257–266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Į bruožus panašus impulsyvumas nenumato, kad žiurkėms padaugės heroino vartojimo. Psychopharmacology 212: 453–464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Savarankiškai vartojamas kokainas sukelia ilgalaikį impulsyvaus pasirinkimo padidėjimą atliekant uždelsimo diskontavimo užduotį. Behav Neurosci 124: 470-477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Žiurkių ieškojimas per burną kokaino: veiksmas ar įprotis? Behav Neurosci 117: 927–938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Impulsyvumo poveikis kokaino vartojimui ir gydymo išlaikymui. J Subst Abuse Treat 21: 193–198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Socialinis dominavimas beždžionėse: Dopamino D2 receptoriai ir kokaino savarankiškas vartojimas. Nat Neurosci 5: 169–174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Besaikis savęs vartojimas ir nepriteklius sukelia žiurkių jautrumą stiprinančiam kokaino poveikiui. Psychopharmacology 178: 309–316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Greitas ir nuolatinis jautrinimas kokaino poveikiui. Neuropsychopharmacology 31: 121–128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Alternatyvaus stiprintuvo didinimo įtaka vaistų pasirinkimui taikant atskirų tyrimų pasirinkimo procedūrą. Psychopharmacology 105: 169–174.
Negus SS. 2003. Greitas kokaino ir maisto pasirinkimo rezus beždžionėms įvertinimas: aplinkos manipuliacijų ir gydymo d-amfetaminu ir flupentiksoliu poveikis. Neuropsychopharmacology 28: 919–931.
Negus SS. 2006. Pasirinkimas tarp heroino ir maisto nepriklausomoms ir nuo heroino priklausomoms rezus beždžionėms: naloksono, buprenorfino ir metadono poveikis. J Pharmacol Exp Ther 317: 711–723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Blogas atsako slopinimas kaip probleminio girtavimo ir nelegalių narkotikų vartojimo prognozė paaugliams, kuriems gresia alkoholizmas ir kiti narkotikų vartojimo sutrikimai. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45: 468–475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Vienu metu pasirinkimo procedūrų su intraveniniu nikotinu ir sacharoze žiurkėms nustatymas. 14-ajame EBPS bienalės susitikime. Amsterdamas, Nyderlandai.
O'Brienas CP. 2008. Įrodymais pagrįsti priklausomybės gydymo būdai. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277–3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Žiurkių savarankiško administravimo modelio nuspėjamasis pagrįstumas atsakomybei už piktnaudžiavimą. Neurosci Biobehav Rev 35: 912–938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Elgsenos ekonominis kainos ir kokaino vartojimo vertinimas po savarankiško vartojimo istorijų, dėl kurių didėja galutinis santykis arba suvartojimas. Neuropsychopharmacology 34: 796–804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Žiurkių kokaino paieška yra į tikslą nukreiptas veiksmas. Behav Neurosci 115: 394-402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Endokanabinoidų sistemos vaidmuo didinant kokaino motyvaciją išplėstinės prieigos sąlygomis. J Neurosci 29: 4846–4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, Žr. RE. 2011. Nugaros striatum tarpininkavimas ieškant kokaino po trumpalaikio ar ilgo kasdieninio kokaino vartojimo nutraukimo žiurkėms. Behav Brain Res 218: 396–400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Kokaino poveikis pagal fiksuoto santykio maisto ir IV narkotikų prieinamumo grafikus: nauja pasirinkimo procedūra beždžionėms. Psychopharmacology 163: 283–291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Žr. RE. 2011. Savarankiškas metamfetamino vartojimas sukelia dėmesio keitimo trūkumą ir keičia prefrontalinę žievės neurofiziologiją žiurkėms. Biol Psychiatry 69: 253-259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Padidėjusi motyvacija savarankiškai vartoti kokainą po padidėjusio kokaino vartojimo. NeuroReport 14: 2229–2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Ilgalaikė nikotino priklausomybė, susijusi su pailgėjusia prieiga prie nikotino savarankiško vartojimo žiurkėms. Psychopharmacology 173: 64–72.
Paulius parlamentaras. 2007. Sprendimų priėmimo disfunkcijos psichiatrijoje – pakitęs homeostatinis apdorojimas? Mokslas 318: 602–606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Nubaustos žiurkės ieško narkotikų: narkotikų vartojimo istorijos padariniai. Psychopharmacology 194: 127–137.
Perry JL, Larson EB, Vokietijos JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsyvumas (atidėjimo diskontavimas) kaip žiurkių patelių intraveninio kokaino savarankiško vartojimo pranašumas. Psychopharmacology 178: 193–201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Lyčių skirtumai keičiantis kokaino vartojimo įpročiams ir susidomėjimo skaniu maistu praradimas, programa Nr. 688.06. Neurologijos susitikimų planuotoje. Neurologijos draugija, San Diegas, Kalifornija.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiology of the incubation of drug craving. Trends Neurosci 34: 411–420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Racionalus priklausomybės farmakoterapijos vystymas: sėkmės, nesėkmės ir perspektyvos. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101/cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Lėtinis kokaino savarankiškas vartojimas rezus beždžionėms: poveikis asociatyviniam mokymuisi, pažinimo kontrolei ir darbinei atminčiai. J Neurosci 31: 4926–4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulsyvumas prognozuoja individualų jautrumą dideliam alkoholio vartojimo lygiui. Behav Pharmacol 6: 810–814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Du intensyvaus kokaino persivalgymo būdai: padidėjęs atkaklumas po socialinio pralaimėjimo streso ir padidėjęs suvartojimo greitis dėl ilgesnių žiurkių prieigos sąlygų. Psychopharmacology 206: 109–120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Progresyvaus santykio tvarkaraščiai atliekant savarankiško vaistų vartojimo tyrimus su žiurkėmis: metodas sustiprinamajam veiksmingumui įvertinti. J Neurosci Methods 66: 1-11.
Robbinsas TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Narkomanija ir smegenų atminties sistemos. Ann NY Acad Sci 1141: 1–21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Pakartotinio alkoholio nepritekliaus įtaka alkoholiui pirmenybę teikiančių (P) žiurkių savarankiškam etanolio vartojimui. Neuropsychopharmacology 28: 1614–1621.
Rogers JL, De Santis S, Žr. RE. 2008. Ilgesnis metamfetamino savarankiškas vartojimas pagerina narkotikų ieškojimo atkūrimą ir pablogina naujų objektų atpažinimą žiurkėms. Psychopharmacology 199: 615–624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Nauja objektų atpažinimo atmintis: matavimo problemos ir MDMA savaiminio administravimo poveikis po trumpų tarpbandymo intervalų. J Psychopharmacol 25: 1043-1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Vienakryptis ryšys tarp heroino savarankiško vartojimo ir impulsyvaus sprendimų priėmimo žiurkėms. Psychopharmacology 219: 443–452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Narkomanijos prevencija ir gydymas aplinkos turtinant. Prog Neurobiol 92: 572-592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Narkotikų istorijos ir laiko nuo narkotikų vartojimo nutraukimo indėlis į pėdų šoką sukeltą kokaino ieškojimą žiurkėms. Psychopharmacology 183: 210–217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Ilgalaikis savarankiškas alkoholio vartojimas su pasikartojančiomis alkoholio trūkumo fazėmis: gyvulinis alkoholizmo modelis? Alkoholis Alkoholis 34: 231–243.
Spragg SDS. 1940. Šimpanzių priklausomybė nuo morfijaus. Comp Psychol Monogr 15: 1–132.
Tzchentke TM. 2007. Atlygio matavimas naudojant sąlyginės vietos pirmenybės (CPP) paradigmą: paskutinio dešimtmečio atnaujinimas. Addict Biol 12: 227–462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Sudėtingos genetikos našta esant smegenų sutrikimams. Arch Gen Psychiatry 61: 223–229.
van den Brink W. 2011. Įrodymais pagrįstas farmakologinis narkotikų vartojimo sutrikimų ir patologinio lošimo gydymas. Curr Drug Abuse Rev 5: 3–31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Narkotikų ieškojimas tampa kompulsyvus po ilgo kokaino vartojimo. Mokslas 305: 1017–1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Kompulsinio narkotikų paieškos elgesio ir nerviniai mechanizmai. Eur J Pharmacol 526: 77–88.
Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Atskirų tyrimų metu heroino vartojimas žiurkėms sukelia stiprinamąjį kokaino poveikį. Psychopharmacology 185: 150–159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Aripiprazolo, dalinio dopamino D2 receptorių agonisto, įtaka padidėjusiam metamfetamino savarankiško vartojimo greičiui žiurkėms, kurių sesijos trukmė ilgesnė. Neuropsychopharmacology 32: 2238–2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. α1-noradrenerginės sistemos vaidmuo didinant kokaino vartojimo motyvaciją žiurkėms, turinčioms ilgalaikę prieigą. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303–311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Kapos opioidų receptorių slopinimas sumažino padidėjusį kokaino suvartojimą žiurkėms, turinčioms platesnę prieigą prie kokaino. Psychopharmacology 205: 565–575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Padidėjęs impulsyvumas nutraukus kokaino savarankišką vartojimą: DFosB vaidmuo orbitofrontalinėje žievėje. Cereb Cortex 19: 435–444.
Išmintingas RA. 1973. Savanoriškas etanolio suvartojimas žiurkėms po etanolio poveikio įvairiais grafikais. Psychopharmacologia 29: 203–210.
Išmintingas RA. 1996. Priklausomybę sukeliantys vaistai ir smegenų stimuliavimo atlygis. Annu Rev Neurosci 19: 319–340.
Wolffgramm J. 1991. Etoparmakologinis požiūris į priklausomybės nuo narkotikų vystymąsi. Neurosci Biobehav Rev 15: 515–519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Socialinis žiurkių elgesys, dominavimas ir socialinis nepriteklius lemia narkotikų pasirinkimą. Pharmacol Biochem Behav 38: 389–399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Nuo kontroliuojamo narkotikų vartojimo iki kontrolės praradimo: negrįžtamas žiurkių priklausomybės nuo narkotikų vystymasis. Behav Brain Res 70: 77-94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Po ilgos patirties su žiurkėmis pereiti nuo tikslo prie įprasto kokaino ieškojimo. J Neurosci 30: 15457–15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Treniruotės ir karencijos laikotarpių įtaka heroino ieškojimui, kurį sukelia sąlyginis atkryčio modelio gyvūnas. Psychopharmacology (Berl), 203: 677–684.
;
