Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Erikas Augieris,# Nathalie Vanhille,# Sara Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillacir Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, redaktorius
Autoriaus informacija ► Straipsnio pastabos ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►
Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.
Abstraktus
fonas
Įvertinti santykinę kokaino vertę ir tai, kaip jis keičiasi vartojant lėtinį narkotikų vartojimą, yra ilgalaikis priklausomybės tyrimų tikslas. Keista, tačiau naujausi eksperimentai su žiurkėmis - bene dažniausiai naudojamas šioje srityje gyvūnų modelis - rodo, kad kokaino vertė yra mažesnė, nei manyta anksčiau.
Metodika / pagrindiniai rezultatai
Pateikiame pasirinkimo eksperimentų, kurie geriau apibūdina santykinę kokaino padėtį žiurkių vertės kopėčiose (ty, skirtingo atlygio prioritetų eiliškumas), seriją. Žiurkėms buvo leista pasirinkti vartoti kokainą arba geriamąjį vandenį, pasaldintą sacharinu - ne narkotikų alternatyvą, kuri nėra biologiškai būtina. Sistemingai keičiant saldaus vandens kainą ir koncentraciją, mes nustatėme, kad kokaino yra daugumos žiurkių vertės kopėčiose ir yra mažiausia, artima mažiausiai saldaus vandens koncentracijai. Be to, visų praėjusių 5 metų eksperimentų retrospektyvi analizė parodė, kad nesvarbu, koks sunkus buvo kokaino vartojimas praeityje, dauguma žiurkių lengvai atsisako kokaino vartojimo vietoje alternatyvių narkotikų. Tik mažuma, mažiau nei 15%, kai praeityje buvo sunkiausiai vartojamas kokainas, toliau vartojo kokainą, net būdami alkani, ir pasiūlę natūralaus cukraus, kuris palengvintų kalorijų poreikį.
Išvados / reikšmė
Šis rezultatų modelis (kokaino susilaikymas daugumai žiurkių; kokaino pasirinkimas labiau tikrinamas kelioms žiurkėms) gerai atspindi priklausomybės nuo kokaino epidemiologiją ir rodo, kad tik maža dalis žiurkių būtų jautrios priklausomybei nuo kokaino, o didžioji dauguma būtų atspari nepaisant didelio narkotikų vartojimo. naudoti. Žmonėms ilgą laiką buvo įtariamas atsparumas priklausomybei nuo narkotikų, tačiau jis negalėjo būti tvirtai įrodytas, daugiausia dėl to, kad sunku retrospektyviai kontroliuoti skirtumus tarp narkotikų vartotojų ir / ar prieinamumo tarp narkotikų žmonių. Ši išvada turi reikšmingą poveikį ikiklinikiniams priklausomybės nuo kokaino neurobiologijos tyrimams ir būsimų vaistų kūrimui.
Įvadas
Manoma, kad kokaino tiesioginė atlygio vertė, ypač jei jis greitai patenka į smegenis po rūkymo ar injekcijos į veną, yra didesnė už natūralų ar socialiai vertinamą atlygį - skirtumas, kuris padėtų paaiškinti jo priklausomybės potencialą. [1]-[5]. Ši prielaida daugiausia grindžiama retrospektyviais esamų ar buvusių kokaino narkomanų pranešimais arba įrodymais, gautais iš eksperimentinių gyvūnų, kuriems suteikta galimybė savarankiškai vartoti kokainą, tačiau nėra jokios alternatyvios elgsenos. Atrodo, kad tai patvirtina, net ir netiesiogiai, neurobiologiniai tyrimai, rodantys, kad kokainas išprovokuoja dopamino antplūdį vidurinėje žarnoje, kuris yra neįprastai didelis ir kuris nėra pripratęs prie pakartotinio narkotikų poveikio, palyginti su tuo, kurį sukelia ne narkotikų teikiamos naudos. [3], [5], [6]. Tačiau įvertinant santykinę kokaino vertę esamiems ar buvusiems kokaino vartotojams - priklausantiems ne reprezentacinei mažumai - yra linkę į atrankos paklaidą ir todėl gali būti pervertinti, kai apibendrinama daugumos kitų, neišrinktų, populiacija. Neabejotina, kad kokainas iš pradžių gali būti labai naudingas kai kuriems pažeidžiamiems asmenims [7]-[10]; Ar tai tiesa daugeliui kitų neišrinktų asmenų, dar reikia įrodyti [11]-[13]. Panašiai, nors neabejotina, kad dauguma eksperimentinių gyvūnų patys savarankiškai vartoja kokainą, kai nėra kitų vertingų pasirinkimų, šie įrodymai savaime nepateikia informacijos apie jo santykinę vertę, palyginti su kitų vaistų, gautų naudojant ne narkotikus. Tiesą sakant, nuo to laiko, kai 1968 buvo pagrindinis Pickenso ir Thompsono darbas [14], palyginti su kokaino santykiniu dydžiu (ty palyginti su atlygiu už narkotikus be narkotikų) atlikta palyginti nedaug eksperimentinių gyvūnų [15], [16].
Naujausi tyrimai su (nepasirinktomis) žiurkėmis - iki šiol dažniausiai naudojamas gyvūnų modelis atliekant eksperimentinius priklausomybės tyrimus [17] - atskleidė, kad santykinė kokaino vertė yra stebėtinai silpnesnė, nei manyta anksčiau [18]-[21]. Pavyzdžiui, naudojant patikimą ekonominį elgesio metodą, neseniai buvo nustatyta, kad alkanoms žiurkėms iš skirtingų štamų, kad atlygio už maistą vertė yra daug didesnė už į veną leidžiamo kokaino atlygį. [18], [19], skirtumas, kuris išliko net ir po ilgalaikio savarankiško kokaino vartojimo [20]. Atsižvelgiant į tai, kad maistas yra būtinas išgyvenimui, augimui ir dauginimuisi, šis rezultatas gali nenustebinti. Galbūt dar labiau stebina, kad sužinoję, kad pasiūlę abipusį pasirinkimą, dauguma nepasiturinčių žiurkių lengvai atsisako kokaino, geria vandenį, pasaldintą nekaloringu saldikliu (ty sacharinu). [21] - kitaip biologiškai nereikšmingas apdovanojimas. Šis pastebėjimas iš esmės atitinka ankstesnius tyrimus, rodančius, kad galimybė gauti alternatyvų atlygį už narkotikus ar aktyvumas gali sumažinti kokaino savarankišką vartojimą tiek žiurkėms, tiek beždžionėms, tiek žmonėms. [22]-[27]. Saldesnio vandens pasirinkimas nebuvo susijęs su troškuliu ar alkoholio vartojimu per se; jis buvo stebimas nepaisant maksimalios kokaino stimuliacijos ir įrodymų, kad jautrus kokainas yra stiprus. [21] - gerai dokumentuoti elgesio pokyčiai, susiję su nuolatiniais smegenų gliutamato ir dopamino sinapsių pokyčiais [28]. Dar labiau stebina, kad dauguma žiurkių greitai atsisako kokaino vartojimo, o ne narkotikų vartojimo alternatyvos, po ilgo kokaino vartojimo [21]. Ankstesni tyrimai parodė, kad išplėtus savarankišką kokaino vartojimą, žiurkės labiau linkusios padidinti kokaino vartojimą [29], sunkiau dirbti [30] ir labiau rizikuoti ieškoti ir (arba) gauti kokaino [31]. Be to, kokaino galimybė atstatyti kokainą ieškant išnykimo - elgesio reiškinys, kuris per pastaruosius 10 metus buvo labai ištirtas kaip atkryčio ar potraukio pavyzdys. [32]-[34] - taip pat padidėja po ilgo kokaino vartojimo [35]-[38]. Aišku, visi šie elgesio pokyčiai ir kiti [39] išduoti nuolatinį kokaino stiprinamosios ir (arba) skatinamosios vertės padidėjimą po ilgo narkotikų vartojimo; nepaisant to, kad ir kiek padidėtų šio narkotiko vertė, matyt, nepakanka, kad būtų panaikinta ne narkotikų alternatyva ir kad būtų skatinamas kokaino pasirinkimas žiurkėms.
Visi šie stebėjimai rodo, kad kokaino vartojimo santykinė vertė daugumoje žiurkių yra stebėtinai maža. Dabartinės eksperimentų serijos tikslas buvo patikrinti šios išvados patikimumą ir bendrumą bei tiksliau apibrėžti kokaino vietą žiurkių vertės kopėčiose (ty, preferencijų rangą ir įvairius apdovanojimus). [40], [41]. Pirmiausia siekėme palyginti pasirinkimo procedūros rezultatus su skirtingo atlygio įvertinimo metodo rezultatais - progresinio santykio (PR) grafiku. [42]. PR planas yra dažniausiai naudojamas metodas, kuriuo matuojama tiek vaisto, tiek ne narkotikų atlygio vertė eksperimentiniams gyvūnams [43], [44]. PR grafike didžiausias darbo, kurį žiurkės sutinka atlikti, kad galėtų gauti tam tikrą atlygį (ty, lūžio tašką), kiekis yra jo vertės indeksas. Intuityviai tariant, galima tikėtis, kad žiurkės labiau stengsis gauti norimą atlygį (ty, saldų vandenį). Tada, naudodamiesi pasirinkimo procedūra, mes bandėme tiksliai nustatyti kokaino ir saldaus vandens atlygio vertės skirtumo dydį. Norėdami pasiekti šį tikslą, mes išmatuojome abejingumo (arba subjektyvios lygybės) tašką tarp 2 apdovanojimų, koreguodami saldaus vandens kainą ir koncentraciją [45], [46]. Taip pat įvertinome sąlyginę kiekvienos rūšies atlygio skatinamąją vertę tirdami žiurkes išnykimo metu [47]. Galiausiai mes atlikome visų pasirinkimo eksperimentų, atliktų laboratorijoje per pastaruosius 5 metus, retrospektyvią analizę, kad įvertintume buvusio kokaino vartojimo sunkumo įtaką pirmenybei. Apskritai, mes nustatėme, kad nesvarbu, koks sunkus buvo praeitis savarankiškai vartojant kokainą, dauguma žiurkių vertina kokainą prastai ir lengvai atsisako kokaino, kai jam buvo suteikta galimybė pasirinkti kitą variantą. Tik maža žiurkių dalis, mažesnė nei 15%, atsižvelgiant į aukščiausią ankstesnio kokaino vartojimo laipsnį, pirmenybę teikia kokainui, o ne alternatyviam atlygiui už narkotikus, net jei jie yra alkani ir pasiūlė natūralų cukrų (ty sacharozę), kuris galėtų sumažinti jų kalorijų poreikį. Jei kokainas vis labiau populiarėja, atsižvelgiant į didelius akcijų paketus, tai aiškiai rodo priklausomybės būklę.
rezultatai
Dvidešimt devynios žiurkės iš 2 nepriklausomų grupių pirmą kartą buvo mokomos pakaitomis per dieną, kad paspaustų, kad galėtų sau leisti sacharinu pasaldintą vandenį (0.2%) arba į veną leidžiamą kokainą (0.25 mg) pagal fiksuoto santykio 1 (FR) grafiką (ty. , už vieną atsakymą gaunamas vienas atlygis) (žr 1 pav ir Medžiagos ir metodai). Įsisavinus ir stabilizavus FR rodiklius, jie buvo išbandomi pakaitomis pagal laipsniško santykio 3 (PR) grafiką (ty, atsakymo poreikis padidinamas sesijos metu pastoviame 3 žingsnyje po kiekvieno iš eilės atlygio), gaunant saldų vandenį ar kokainą. administracija kiekvienos rūšies atlygio lūžio taškui išmatuoti (žr 1 pav ir Medžiagos ir metodai). Galiausiai, stabilizavus PR efektyvumą, tos pačios žiurkės buvo išbandytos pasirinkto atskiro tyrimo metu, kad būtų įvertintos individualios nuostatos (žr. 1 pav ir Medžiagos ir metodai). Pagal FR planą, dauguma žiurkių savarankiškai paskyrė maksimalų galimą apdovanojimų skaičių, kuris buvo apribotas iki 30 per 3-h seansą. PR grafike žiurkės reagavo stipriau už kokainą nei už saldų vandenį [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Pav. 2A]. Dėl to jie uždirbo daugiau kokaino dozių nei saldų atlygį [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Pav. 2B] ir kokaino lūžio taškas buvo du kartus didesnis nei saldaus vandens skilimo taškas [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Pav. 2C]. Iš pirmo žvilgsnio šie atradimai leidžia manyti, kad kokaino vertė yra didesnė, palyginti su alternatyviu atlygiu už narkotikus. Tačiau kai buvo leista pasirinkti abipusiai išimtinai tarp dviejų apdovanojimų, tos pačios žiurkės, kurios PR grafike sunkiau dirbo dėl kokaino nei saldaus vandens, aiškiai pirmenybę teikė pastarosioms, palyginti su ankstesnėmis [nuo 1 dienos iki 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Pav. 3A]. Pirmenybė saldžiam vandeniui buvo akivaizdi pirmąją pasirinkimo dieną ir padidėjo po to [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Pirmojo eksperimento projekto schema.
Diferencinis PR atsakas už kokainą ir sachariną.
Atlygio vertinimo procedūrų palyginimas.
Norėdami išsamiau ištirti šio akivaizdaus atlygio įvertinimo procedūrų prieštaravimo kilmę, kiekvienam asmeniui apskaičiavome taros taškų skirtumą tarp sacharinu pasaldinto vandens ir kokaino, vadinamą PR balu. Teigiami PR balai rodo, kad žiurkės dirbo daugiau dėl saldaus vandens nei dėl kokaino, o neigiami PR balai rodo priešingai. Tada mes nubraižėme atskirus PR balus su individualiais prioritetų balais, išmatuotais pagal atskirų tyrimų pasirinkimo procedūrą (žr. Medžiagos ir metodai) ir gavo grafiką su 2 abejingumo linijomis, nukreiptomis į 0, taip apibrėždamas 4 kvadrantus (Pav. 3B). Balai žemiau horizontalios abejingumo linijos rodo atskiras žiurkes, kurios labiau mėgsta kokainą nei saldus vanduo (ty, 5 iš visų 29; 17.2%); Balai vertikalios linijos kairėje rodo žiurkes, kurios veikia daugiau kokaino nei saldaus vandens (ty, 65.5%). Akivaizdu, kad dauguma asmenų (65.5%; atviri sluoksniai) elgesio metu neatitiko atlygio vertinimo procedūrų: PR programoje jie dirbo daugiau (arba maždaug tiek pat) kokainui nei saldžiam vandeniui, tačiau pasirinkimo metu pirmenybę teikė pastariesiems, o ne buvusiems. Tik nedaugelis asmenų (34.5%; uždari ratai) elgėsi panašiai. Šią kokybinę analizę patvirtino tiesinė regresinė analizė, parodanti, kad PR balai buvo labai prasti, nors ir reikšmingi, pirmenybės balų numatytojai [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Rezultatų prieštaravimai tarp viešųjų ryšių grafiko ir pasirinkimo tvarkos rodo, kad šios dvi atlygio įvertinimo procedūros nėra visiškai tas pats. Ankstesni tyrimai rodo, kad reagavimas į kokainą pagal viešosios tvarkos aprašą ne tik atspindėtų kokaino vertę, bet ir tiesioginį stimuliuojantį kokaino kaupimosi poveikį darbo našumui ar pastangų gamybai. [48]-[50]. Dėl pastarojo, nuo vertės nepriklausomo poveikio, PR turėtų būti sistemingai pervertinama tikroji kokaino vertė. Atkreipkite dėmesį, kad pasirenkant procedūrą kokaino kaupimasis neleidžiamas atliekant bandymus su tarpais su 10-min intervalais (žr. Medžiagos ir metodai). Dešimt minučių yra laikas, kurio reikia norint išsklaidyti planuojamos kokaino dozės stimuliuojamąjį poveikį [21]. Norėdami patikrinti šią hipotezę, papildomos 23 žiurkės iš atskirų 2 grupių buvo apmokytos identiškai, kaip aprašyta ankstesniame eksperimente, išskyrus tai, kad PR grafikas buvo modifikuotas taip: po kiekvieno paskesnio atlygio buvo pridėtas fiksuotas 10 min. Vėlavimas. Kiekvieną vėlavimą po atlygio turima svirtis buvo atitraukta, kad būtų išvengta išnykimo. Pridėjus vėlesnį atlygį, palyginti su ankstesniu eksperimentu, neatidėliotinai sumažėjo atsakas už kokainą, bet ne už vandenį, pasaldintą sacharinu. [Atidėti X Atlygio tipas: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Pav. 4A]. Dėl to kokaino lūžio taškas sumažėjo iki tokio lygio, kuris yra lygus saldaus vandens, kuris išliko pastovus, lūžio taškui. F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Pav. 4B]. Šis rezultatas rodo, kad du apdovanojimai bus vienodos vertės. Tačiau dar kartą, kai toms pačioms žiurkėms buvo leista pasirinkti kokainą arba saldų vandenį, jos išreiškė tiesioginį ir stiprų pirmenybę saldžiam vandeniui [nuo 1 dienos iki 6, pirmenybės balai buvo žymiai didesni už abejingumo liniją; t(22)> 4.42, P<0.01]. Apskritai pirmieji du eksperimentai netikėtai atskleidžia, kad pasirinkimo procedūra yra jautresnė ir patikimesnė vertinant santykinę kokaino vertę nei PR grafikas, o pastarieji yra selektyviai šališki kokaino naudai.
Atidėjimo po atlygio poveikis PR reaguojant į kokainą.
Norint galutinai atmesti klaidinantį kokaino kaupimosi poveikį jo santykinei vertei įvertinti, išnykimo metu atskiroje žiurkių grupėje buvo matuojamas reagavimo į kokainą ir sacharinu saldintą vandenį skirtumas (n = 12). Šios žiurkės anksčiau per 6 mėnesius 59 pakaitomis vartojo kasdieninius kokaino ir sacharino vartojimo seansus, po to 40 pakaitinių kasdieninių kokaino ir sacharino vartojimo seansų, po kurių galiausiai sekė 52 pasirinkimo seansai. Dėl to jie patys į veną vartojo 1296.7 ± 54.4 kokaino dozes, atitinkančias 324.2 ± 13.6 mg kokaino (tai maždaug atitinka 926 mg / kg). Tyrimo dėl išnykimo metu žiurkės 45 minutes galėjo vienu metu pasiekti svirtį, susijusią su kokainu, ir svirtį, susijusią su vandeniu, pasaldintu sacharinu, tačiau reakcija į bet kurį svirtį neturėjo jokių užprogramuotų pasekmių. Taigi išnykimo metu atsakyti motyvuoja sąlyginė skatinamoji vertė, kurią kiekvienas svertas anksčiau įgijo iš savo susijusio atlygio. Atsižvelgiant į jų pirmenybę prieš išnykimą [10.4 ± 5.2% kokaino, t(11) = −7.60, P<0.01], bet ne jų prieš išnykimą gautus PR balus [kokaino lūžio taškas: 65.0 ± 7.8; saldaus vandens lūžio taškas: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], žiurkės noriai reagavo į svirtį, susijusią su saldžiu vandeniu, nei ant kokaino svirties [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Pav. 5A), ypač per pirmąją 3 min., kai skirtumas tarp dviejų svirtelių buvo didžiausias [laiko X atlygio tipas: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Pav. 5B]. Šis rezultatas rodo, kad atmetus tiesioginį stimuliuojantį kokaino poveikį, žiurkės labiau stengiasi gauti saldų vandenį nei kokainas.
Tuo pat metu reaguojama į kokainą ir sachariną.
Kartu su ankstesniais tyrimais [21], aukščiau paminėtos eksperimentų serijos tvirtai rodo, kad daugumai žiurkių intraveninio kokaino atlygio vertė yra silpnesnė už sacharinu pasaldinto vandens vertę. Tolesne eksperimentų serija buvo siekiama tiksliai įvertinti šio atlygio vertės skirtumo dydį, naudojant išlaidų pasirinkimo analizę, pritaikytą prie pasirinkimo procedūros (žr. Medžiagos ir metodai). Šiuose eksperimentuose žiurkės pirmą kartą buvo mokomos savarankiškai vartoti kokainą ar sachariną kitomis dienomis pagal FR1 armavimo schemą, kaip aprašyta aukščiau. Tuomet jie buvo išbandomi pasirinkus atskirų tyrimų procedūrą mažiausiai 6 iš eilės dienų, kol stabilus saldaus pasirinkimas (3 iš eilės dienų nepadidėjo ar mažėjo). Pirmajame eksperimente, kuriame dalyvavo 11 žiurkės, stabilizavus pirmenybę, reakcijų skaičius, reikalingas norint gauti saldų vandenį (arba kainą), buvo palaipsniui padidinamas nuo 1 iki 16 kartų, palyginti su kokainu (fiksuotas 2 atsakymais už atlygį), kol pirmenybė ir tokiu būdu nustatomas abejingumo taškas. Abejingumo taškas (arba dar kartais vadinamas subjektyvios lygybės tašku) atitinka santykinę kainą, kuria žiurkės pasirenka atlygį vienodai (žr. Medžiagos ir metodai). Abejingumo taškai suteikia nuolatinę bendrą metriką, skirtą išmatuoti ir palyginti apdovanojimų, kurie skiriasi natūra, kaip intraveninis kokainas, ir saldaus vandens, vertes. Pavyzdžiui, jei kokaino ir sacharino abejingumo taškas yra lygus X, galima daryti išvadą, kad kokaino vertė yra lygi saldaus vandens vertei, kai pastarojo kaina yra X kartus didesnė nei kokaino. Kaip ir buvo galima tikėtis, kai padidėjo sacharinu saldinto vandens kaina, žiurkės pamažu keitė savo pasirinkimą kokaino atžvilgiu [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Pav. 6A]. Didžiausiomis sąnaudomis (ty 16 kartus didesnis už kokaino kiekį) praktiškai visos žiurkės labiau linkusios į kokainą (ty, 10 iš visų 11 nerekomenduojančių žiurkių). Atminkite, kad sacharino kaina neturėjo įtakos baigtų pasirinkimo bandymų skaičiui [F(4, 44) = 1.6, NS; Pav. 6B]; tai rodo, kad prioritetų pokyčiams įtakos neturėjo bendras našumo sumažėjimas. Panašūs rezultatai buvo gauti, kai sesijos metu buvo padidintos santykinės saldaus vandens kainos [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; 6A, B pav], nurodant, kad žiurkės priėmė savo pastangomis pagrįstą sprendimą greitai įvertinti bandymus, įvertindamos galimas galimybes. Svarbu tai, kad tiek nustatant sesijas, tiek sesijos metu, buvo pasiektas abejingumo taškas, kai saldžiausio vandens reikalaujama pastangų buvo 7.8 (nustatymas sesijos metu, R2 = 0.98, P<0.01) iki 8.5 (tarp seanso nustatymas, R2 = 0.99, P<0.01) kartus didesnis už kokaino kiekį, apskaičiuotą pagal procentinių duomenų kreivės pritaikymą su normalia sigmoidine funkcija (žr. Medžiagos ir metodai). Ši nemaža santykinė kaina rodo, kad kokaino vertė yra daug mažesnė už sacharino saldinto vandens vertę. Galiausiai, norint dar labiau įvertinti santykinę kokaino vertę, sesijos metu buvo išmatuotas kokaino ir sacharino abejingumo (arba subjektyvios lygybės) taškas kaip sacharino koncentracijos (0.0016 – 0.2%) funkcija papildomoje grupėje (n = 10) žiurkių. Kaip ir tikėtasi, sacharino vartojimo kaštų ir poveikio kreivė buvo perkelta į dešinę, didėjant sacharino koncentracijai [sacharino koncentracija: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Pav. 7A]. Dėl to abejingumo taškas (visi R2 buvo didesni nei 0.96, P<0.01) tarp kokaino ir sacharino linijiškai padidėjo iki 8.3 su sacharino koncentracija [R2 = 0.988, P<0.01; Pav. 7B]. Ypač įdomu, kad neabejingumo taškas buvo šalia 1 esant mažiajai sacharino koncentracijai (ty, 0.0016%), kas rodo, kad vidutiniškai į veną leidžiamo kokaino vertė buvo lygi šios mažos koncentracijos vertei daugumoje žiurkių.
Santykinės kokaino vertės įvertinimas.
Santykinės kokaino vertės kaip sacharino koncentracijos įvertinimas.
Nors dauguma žiurkių mėgsta saldų vandenį, o ne į veną vartojamą kokainą, eksperimentų metu mes nuolat nustatėme nedidelę mažiausiai kokainą mėgstančių žiurkių dalį (ty kokaino pasirinkimas> 50% užbaigtų tyrimų). Norint įvertinti kokainą mėgstančių žiurkių dažnį, mes atlikome visų pasirinktų eksperimentų, atliktų laboratorijoje per pastaruosius 5 metus, retrospektyvinę analizę, įskaitant didžiąją dalį šių eksperimentų serijos žiurkių. Ši analizė atskleidžia, kad tik 16 žiurkių iš viso 184 (ty 8.7%) labiau mėgsta intraveninį kokainą, o ne vandenį, pasaldintą sacharinu. Norint įvertinti ankstesnio kokaino vartojimo poveikį kokainą mėgstančių žiurkių dažniui, kiekvienam asmeniui buvo apskaičiuotas bendras savarankiškai vartojamo kokaino kiekis prieš pasirinkimo tyrimus. Šis kiekis svyravo nuo 0 iki 486.8 mg (arba maždaug 1388 mg / kg) ir buvo padalintas į 5 vienodus intervalus (ty po 75 mg, išskyrus paskutinį atvirą intervalą), taip apibrėžiant 5 didėjančius ankstesnio kokaino vartojimo sunkumo laipsnius. (Pav. 8A). Kokainą teikiančių asmenų dažnis šiek tiek padidėjo, bet nežymiai, atsižvelgiant į ankstesnio kokaino vartojimo sunkumą [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] ir liko žemiau 15% (Pav. 8B). Panašiai, nors pirmenybė saldžiam vandeniui šiek tiek sumažėjo, atsižvelgiant į ankstesnio kokaino vartojimo sunkumą, akivaizdu, kad jis nebuvo keičiamas, net esant didžiausiam sunkumo laipsniui [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Pav. 8C]. Taigi, nepaisant to, koks sunkus yra kokaino savarankiškas vartojimas, žiurkėms kokainas vis dar teikiamas rečiau ir išskirtinai.
Ankstesnio kokaino vartojimo sunkumo poveikis kokaino pasirinkimui.
Svarbu tai, kad kokainą teikiančios pirmenybę kokainui teikiančios pirmenybės nebuvo susijusios tik su nesidomėjimu sacharinu pasaldintu vandeniu ar jo nepatikimu, nes sacharino mėginių ėmimo tyrimų metu šios žiurkės gėrė tiek, kiek dauguma kitų žiurkių (0.28 ± 0.02, palyginti su 0.31 ±). 0.01 ml per 20 prieigą). Priešingai, imant kokaino mėginių tyrimus, kokainą mėgstančios žiurkės reagavo daug greičiau nei dauguma kitų žiurkių, kad savarankiškai vartotų kokainą [16.0 ± 7.6 palyginti su 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], o tai rodo didesnį vaisto aistringumą. Tokia santykinė kokaino pomėgis, mėgstantiems kokainą, atsirado ne dėl padidėjusio jautrumo į veną leidžiamo kokaino psichomotoriniam poveikiui [grupė: F(1, 182) = 1.09, grupės x laikas: F(9, 1638) = 1.72; 9 pav], išmatuotas atlikus pirmąjį kokaino mėginių ėmimo vidurkį per paskutines 3 stabilių bandymų sesijas. Galiausiai, norint geriau nustatyti kokaino pasirinkimo stiprumą, pogrupis, kuriam labiau patinka kokainas,n = 3) su FR1 treniruotėmis (24 pakaitomis kasdien vartojant kokainą ir sachariną) ir pasirinkimo testais (36 dienos seansai) buvo chroniškai ribojamas maistas (ty 85% jų laisvo maisto kūno svorio) ir leista rinktis tarp kokaino ir sacharino (0.2 proc.), tada tarp kokaino ir sacharozės (10 proc.) - natūralaus kaloringumo cukraus. Žiurkėms, kurių maistas buvo ribotas, sacharino pakeitimas sacharozės tikslas buvo padidinti saldaus vandens vertę ir kiekį padidinant jo fiziologinį naudingumą (ty palengvinant kalorijų poreikį). Atitinka ankstesnius tyrimus [51], bandomajame tyrime parodė, kad ribojamo maisto vartojimo žiurkės dažniausiai renkasi sacharozę (5 – 20%) ir dirba sunkiau nei didžiausia tirta sacharino koncentracija (0.2%) (Ericas Augieris ir Serge'as Ahmedas, neskelbti duomenys). Be to, lygiagrečiame maisto produktų, išskyrus vaistus, pogrupyjen = 8, ta pati kohortos ir elgsenos istorija, kaip ir anksčiau aprašytų 3 kokainą mėgstančių žiurkių), sacharozė perkėlė tiek žemyn, tiek į dešinę saldaus pirmenybės, palyginti su kokainu, kainos ir poveikio kreivę [Saldiklio tipas: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Pav. 10A]. Dėl to abejingumo taškas tarp dviejų apdovanojimų padidėjo nuo maždaug 5.5 iki 10.6, o tai rodo, kad sacharozė ir kalorijų poreikis beveik padvigubino saldaus vandens vertę, palyginti su kokainu. Nepaisant to, kad žiurkėms, kurioms labiau patinka kokainas, sacharozė reikšmingai nepakeitė kokaino pasirinkimo, nepaisant kalorijų poreikio [Saldiklio tipas: F(1, 2) = 15.43; Pav. 10B].
Kokaino sukeltas lokomotyvas, atsižvelgiant į individualų pasirinkimą.
Maisto ribojimo poveikis pirmenybei kokainui.
Diskusija
Norint išvengti painiavos ir (arba) neteisingo aiškinimo, reikia iš pradžių aiškiai nurodyti keletą svarbių šios eksperimentų serijos ypatybių. Pirma, išskyrus paskutinį sacharozės eksperimentą, atliekant eksperimentinius bandymus žiurkėms nebuvo nei maisto, nei vandens, todėl saldaus vandens - alternatyvaus atlygio už narkotikų naudą - teikimas pirmenybę kokainui, apie kurį pranešta, nėra priskirtinas badui ar troškuliui. Antra, šiame tyrime žiurkės pirmą kartą buvo mokomos savarankiškai vartoti kokainą ir saldų vandenį keliomis pakaitomis dienomis, prieš tai jos buvo išbandytos pasirenkant procedūrą. Šis pradinis mokymas aiškiai parodė, kad žiurkės lengvai leidžia į veną kokaino, kai nėra kito pasirinkimo - kaip išsamiai įrodė ankstesni tyrimai [29], [31], [47], [52]. Trečia, atliekant atskirų tyrimų procedūrą, žiurkėms buvo leista pasirinkti kokainą arba sacharinu saldintą vandenį (ty pasirinkimas buvo abipusis arba vienas, arba kitas). Todėl pasirinkus vieną atlygį, alternatyvusis atlygis buvo atmestas, o tai leis pavienėms žiurkėms išreikšti savo pirmenybę. Kitaip tariant, vieno apdovanojimo pasirinkimas buvo tolygus alternatyvaus atlygio atsisakymui. Kalbant apie alternatyvias išlaidas, vieno atlygio pasirinkimo išlaidos atitiko prarastą galimybę gauti kitą atlygį. Ketvirta, pasirinktų bandymų skaičius buvo apribotas tik 8 per dieną, kad būtų išvengta galimo skirtingo atlygio pasotinimo galimo klaidinančio poveikio atlygio vertės įvertinimui. [53]. Tačiau bandomajame tyrime mes nustatėme, kad kasdienio pasirinkimo tyrimų skaičiaus padidinimas iki 40 neturėjo reikšmingos įtakos saldžių patiekalų pasirinkimui (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin ir Serge Ahmed, nepaskelbti rezultatai). Penkta, bandymai buvo padalinti bent 10 min., Kad būtų sumažintas tiesioginis anoreksigeninis kokaino kaupimosi poveikis nurijusiam elgesiui - poveikis, kuris akivaizdžiai pakenktų kokaino naudai, kaip siūloma kituose tyrimuose. [54]. Tačiau, kaip parodyta čia, ši atsargumo priemonė buvo nereikalinga, nes dauguma žiurkių spontaniškai nusprendžia nebetęsti kokaino. Atkreipkite dėmesį, kad bandymų tarpai savaime nėra santykinio žiurkių nesidomėjimo kokainu priežastis. Kai nėra kito pasirinkimo, žiurkės savarankiškai vartoja kokainą su priverstiniais 10 min. Ar dar ilgesniais intervalais [21], [55]. Galiausiai, aukščiau aprašytų eksperimentų serijoje ištirta kokaino dozė (ty 0.25 mg vienai infuzijai) yra vidutinio sunkumo ar didelė dozė, plačiai naudojama ankstesniuose tyrimuose su žiurkėmis. [29], [38], [56]. Tiesą sakant, kaip parodyta ankstesniame tyrime, dauguma žiurkių ir toliau teikė pirmenybę sacharinu pasaldintam vandeniui, net kai vienkartinė kokaino dozė buvo padidinta 6 kartus, nuo 0.25 iki subkonvulsinės 1.5 mg. [21]. Svarbu tai, kad kokaino dozių poveikis saldžiųjų gėrimų pasirinkimui taip pat nebuvo pastebimas po ilgesnio narkotikų vartojimo ir padidėjus jo suvartojimui, kas rodo, kad maksimali kokaino vertė yra mažesnė už saldaus vandens vertę. [21]. Šios išvados paaiškina, kodėl likusi šios diskusijos dalis yra susijusi su santykine kokaino verte, neatsižvelgiant į jo dozę.
Apskritai ir atsižvelgiant į aukščiau pateiktą informaciją, šis tyrimas rodo, kad nepaisant to, koks sunkus buvo praeitis savarankiškai vartojant kokainą, didžioji dauguma žiurkių lengvai ir beveik visiškai atsisako kokaino vartojimo, kad galėtų užsiimti kita biologiškai nereikšminga pasitenkinimo veikla (ty gerti vanduo, pasaldintas nekaloringu saldikliu, nėra būtinas augimui, išgyvenimui ir (arba) dauginimuisi). Tik nedidelė žiurkių dalis, mažiau kaip 15%, atsižvelgiant į aukščiausią ankstesnio kokaino vartojimo laipsnį, ir toliau vartoja kokainą, nepaisant galimybės pasirinkti kitą variantą. Svarbu tai, kad šios kelios žiurkės ir toliau teikė pirmenybę kokainui, net būdamos alkanos ir pasiūliusios natūralaus cukraus (ty sacharozės), galinčio palengvinti jų kalorijų poreikį, elgesį, primenantį narkomaniją (ty nuolatinį narkotikų vartojimą kitos svarbios veiklos sąskaita) ar profesijos). Priešingai, greitas, savaime pradėtas kokaino vartojimo susilaikymas daugumai žiurkių labai rodo, kad į veną leidžiamo kokaino vertė yra silpnesnė, nei manyta anksčiau. Šiam aiškinimui pagrįsti atlikus šių žiurkių sistemingą ekonominio poveikio analizę paaiškėjo, kad kokaino vertė jų kopėčiose yra maža, artima mažiausiai saldaus vandens koncentracijai. Ši hedoninė padėtis gali būti vizualizuota viename grafike, vaizduojančiame abejingumo taškų pasiskirstymą, atsižvelgiant į skirtingas kokaino alternatyvas, išbandytas šioje eksperimento serijoje (11 pav). Maža kokaino vertė paaiškina, kodėl sąlygota su kokainu susijusios svirties skatinamoji vertė, išmatuota išnykimo metu, išlieka palyginti maža, nepaisant daugiau nei 1000 pakartotinio kokaino vartojimo savaime iš šios svirties. Silpna santykinė intraveninio kokaino vertė taip pat gali paaiškinti, kodėl ankstesniame tyrime kokaino dozės padidinimas 6 kartų (nuo 0.25 iki maksimalios 1.5 mg), matyt, nebuvo pakankamas, kad būtų pakeista pirmenybė kokainui, net ir po ilgesnės galimybės gauti kokainą. savivalda [21]. Galiausiai, tai taip pat gali padėti paaiškinti, kodėl reikia mokytis kokaino, dažnai reikia padidinti alternatyvaus atlygio kainą. [57], [58]. Pavyzdžiui, keliuose neseniai atliktuose tyrimuose su beždžionėmis kokaino (ty FR10) kaina buvo daug mažesnė nei maisto (ty FR100) kaina, todėl kokainui buvo teikiama pirmenybė. [57], [58]. Kaip parodyta čia, kai saldaus vandens kaina yra daug didesnė nei kokaino kaina, žiurkės taip pat teikia pirmenybę kokainui.
Kokaino padėtis ant žiurkių vertės kopėčių.
Šis rezultatų modelis (ty, kokaino susilaikymas daugumai žiurkių, kokaino pasirinkimas pirmenybė teikiant kelioms žiurkėms) galėtų būti aiškinamas kaip atsparumo kokainui atsparumo ir pažeidžiamumo įrodymas. [16]. Konkrečiai, tai galėtų reikšti, kad tik maža dalis žiurkių bus pažeidžiamos dėl šio sutrikimo tarp daugumos atsparių, t. Y. Asmenų, kurie negali konstituciškai išsivystyti priklausomybė net ir plačiai vartodami narkotikus. Esant standartinėms eksperimentinėms sąlygoms, kai nėra jokio kito pasirinkimo kaip tik narkotikų vartojimas, atsparios žiurkės vartotų kokainą tik pagal nutylėjimą pasirinkdamos kitas galimybes. Jų elgesys būtų „tikėtina reakcija“ į nenormalią situaciją (ty, pasirinkimo ar galimybių nebuvimas) ir nebūtinai atspindėtų pagrindinę priklausomybės disfunkciją. [16]. Atsparumo ir jautrumo priklausomybei aiškinimas gerai atspindi tai, ką žinome apie narkomanijos epidemiologiją apskritai ir priklausomybę nuo kokaino. Pirma, tarp visų 15 – 54 metų amžiaus gyventojų maždaug 12 – 16% tų, kurie kada nors yra bandę kokainą, tęsia priklausomybę nuo kokaino. [59], [60]. Antra, tarp neseniai kokaino vartojusių asmenų tik mažuma (nuo 4 iki 16%, priklausomai nuo pasirinkto latentinės klasės modelio) tampa priklausoma nuo kokaino per 24 mėnesius nuo kokaino vartojimo pradžios. [61]. Apskritai, šie epidemiologiniai duomenys rodo, kad didžioji dauguma žmonių, vartojančių kokainą, nuo to laiko nėra priklausomi nuo šio narkotiko - tokia išvada, matyt, atitinka kokaino pasirinkimo modelį, stebimą žiurkėms. Tačiau svarbu pažymėti, kad šių išvadų aiškinimas atsižvelgiant į atsparumą kokainui yra subtilus ir toli gražu nėra aiškus. Gali būti, kad dauguma žmonių, vartojančių kokainą, nesukelia priklausomybės ne todėl, kad jie yra atsparūs, kaip teigiama čia, bet vien todėl, kad jie nepakankamai plačiai vartojo kokainą (pvz., Dėl neproporcingų sąlygų). Idealiu atveju, norint nuspręsti tarp šių dviejų galimybių, pirmiausia reikia selektyviai išsiaiškinti, kurie žmonės kada nors yra bandę kokainą, kurie plačiai vartojo kokainą, ir tada įvertinti, kiek iš jų yra atsparūs priklausomybei nuo kokaino (ty, nepaisant didelio kokaino vartojimo, priklausomybė nepasireiškė). .
Tikriausiai, kas galėjo patekti į šį epidemiologinį idealą, buvo senas, nors vis dar galiojantis epidemiologinis Lee Robins ir jo bendradarbių atliktas heroino vartotojų tyrimas [62], [63]. Ši apklausa pranešė, kad didžioji dauguma Vietnamo veteranų (apie 90%), kurie Vietname heroiną vartojo nuolat, net ir tapdami fiziškai priklausomi, lengvai ir ilgam nutraukė heroino vartojimą grįžę iš karo [62]. Tik mažuma asmenų (ty apie 10%) po karo toliau vartojo heroiną. Vietnamo karo metu kariams nebuvo daug galimybių, o heroino vartojimas buvo pigus, lengvai prieinamas būdas padaryti „gyvenimą tarnyboje pakenčiamą“, „malonų“ ir tikriausiai įveikti karo metu kilusį stresą. [62]. Dėl šios priežasties kareiviai tikriausiai vartojo heroiną dėl kitokios atlygio ar realizavimo veiklos, o ne todėl, kad prarado galią kontroliuoti narkotikų vartojimą. Šis aiškinimas paaiškina, kodėl nepaisant lėtinio ir sunkaus heroino vartojimo ir fizinės priklausomybės įrodymų, daugelis veteranų (ty 90%) nutraukė heroino vartojimą grįžę į namus. Taigi, nepaisant lėtinio, sunkaus heroino vartojimo, dauguma karių išliko atsparūs priklausomybei nuo heroino. Kaip aptarta aukščiau, šiuo metu nėra lygiaverčių įrodymų apie atsparumą kokainui po lėtinio, sunkaus kokaino vartojimo žmonėms. Tačiau yra tam tikrų įrodymų apie atsparumą priklausomam elgesiui su lėtiniais dopaminerginiais vaistais Parkinsono ligos atveju. [64], [65]. Norėdami kompensuoti negrįžtamus smegenų dopamino neuronų praradimus dėl neurodegeneracijos, Parkinsono liga sergantiems pacientams skiriamas lėtinis dopamino pakaitinis gydymas, įskaitant dopamino pirmtaką levodopą ir tiesioginius dopamino agonistus. Atliekant šį lėtinį gydymą, kai kuriems iš šių pacientų, nepaisant sunkaus motorinio ir nemotorinio šalutinio poveikio, vartojant dopaminerginius vaistus, jie pasireiškia per daug. [64]. Šis sindromas dažnai vadinamas dopamino disreguliacijos sindromu ir šiuo metu yra manoma, kad jis panašus į priklausomybę nuo narkotikų. [65]. Šiuo metu apskaičiuota, kad šis sindromas pasireiškia tik nedaugeliui pacientų, kurie chroniškai gydomi dopamino pakaitiniu gydymu (ty mažiau nei 10%), todėl galima daryti išvadą, kad likusi dauguma greičiausiai bus atspari šiam sindromui, nepaisant dopaminerginių vaistų vartojimo metų. .
Kiti tyrėjai, taikydami kitokį požiūrį, anksčiau hipotezę, kad žiurkėms, kaip ir žmonėms, tik maža dalis kokaino vartotojų priklausytų nuo kokaino, net ir plačiai vartojant narkotikus. [66], [67]. Nors šio požiūrio pagrįstumas naujoviškas ir įdomus, vis dėlto jį reikia vertinti atsargiai. Jis buvo grindžiamas žiediniu statistiniu metodu, kuris a priori ir savavališkai riboja mažiau kaip 33% didžiausio galimo žiurkių, turinčių panašų elgesį, dažnio. Konkrečiai buvo laikoma, kad asmuo pateikia specifinį į priklausomybę panašų kriterijų (pvz., Padidėjęs kokaino lūžio taškas įprastoje PR procedūroje), jei jo kriterijus pagal šį kriterijų buvo didesnis nei 66th paskirstymo procentinė dalis. Akivaizdu, kad toks nuo dažnio priklausantis identifikavimo metodas iš pradžių reiškia, kad į priklausomybę panašus elgesys gali paveikti tik mažumą žiurkių, iš anksto nustatytu maksimaliu 33% dažniu. Pridėjus kitus nuo dažnio priklausančius kriterijus, šis dažnis galėtų būti dar labiau sumažintas proporcingai rango koreliacijos laipsniui tarp pasirinktų kriterijų. Taigi, taikant šį metodą, galima nustatyti tik keletą žiurkių, turinčių panašų elgesį. Tai, kad dėl savo konstrukcijos negalima priimti kitokio rezultato, kelia susirūpinimą dėl jo pagrįstumo objektyviai išmatuojant žiurkių, kurios yra atsparios ar jautrios priklausomybės tipui, dažnį. Atvirkščiai, čia propaguojamas atrankos metodas savavališkai ir iš anksto nenustato didžiausio galimo kokainui pirmenybę teikiančių žiurkių dažnio. Iš esmės šis dažnis galėtų pasiekti 100%. Tai, kad pastebėtas maksimalus dažnis buvo daug mažesnis (ty ∼15%), galėtų objektyviai įrodyti, o ne daryti prielaidą, kad priklausomybė nuo kokaino paveikia tik mažumą asmenų, esančių atsparesnių jūroje. Taigi, metodologiniu požiūriu, čia aprašyta pasirinkimo procedūra galėtų būti patikimas priklausomybės nuo kokaino sietas: ji atskirtų daugumą atsparių žiurkių ir išlaikytų tik kelias žiurkes, kurios gali priklausyti nuo kokaino. [16]. Remdamasis šio pasirinkimu pagrįsto atrankos metodo galiojimu, neseniai atliktas laboratorinis žmonių tyrimas parodė, kad pasirinkę kokainą ar pinigus kokaino vartotojai, vartodami DSM pagrįstą priklausomybės diagnozę, dažniau pasirenka kokainą nei ilgą priklausomybės neturintį. - ilgalaikiai kokaino vartotojai, neatsižvelgiant į turimą pinigų sumą [68].
Šios išvados turi keletą galimų padarinių ateityje tiriant priklausomybės nuo narkotikų modelius su gyvūnais. Pirma, ankstesniuose narkomanijos neurobiologijos tyrimuose gyvūnai, vartojantys daug kokaino, neišskyrė mažumos, kuri yra jautri priklausomybei, nuo daugumos, kuri yra atspari [16]. Dėl to smegenų pokyčius, susijusius su plačiu kokaino vartojimu, sunku suprasti ir jų reikšmė priklausomybės nuo kokaino neurobiologijai nėra aiški. Tiesą sakant, kadangi atsparūs gyvūnai sudaro didžiąją daugumą, tikėtina, kad daugelis šių smegenų pokyčių atspindi neurobiologinius priklausomybės ryšius, o greičiau kitokius, galbūt normalius, neuroplastinius prisitaikymus prie naujo, išskirtinio ir unikalaus pakartotinio kokaino vartojimo patirties. . Vienas iš būdų išsiaiškinti šį svarbų klausimą būsimuose neurobiologiniuose tyrimuose būtų sistemingai palyginti pažeidžiamų žiurkių mažumą su elastinga dauguma. Tokie palyginimai iš tiesų galėtų suteikti precedento neturintį įspūdį apie neurobiologinius sutrikimus, kurie, kaip manoma, yra priklausomybė nuo kokaino. Antra, dar viena susijusi šių išvadų reikšmė yra jų svarba ikiklinikiniams kokaino vartojimo savarankiškiems modeliams kuriant vaistus priklausomybei nuo kokaino gydyti. Nepaisant daugybės vilčių ir pažadų, eksperimentiniai tyrimai su priklausomybės nuo narkotikų modeliais gyvūnais iki šiol turėjo tik nedidelį poveikį transliacijai. Šis tyrimas nustatė daug galimų farmakologinių tikslų, tačiau veiksmingo priklausomybės nuo kokaino gydymo nebuvo [69]. Taigi akivaizdžiai reikia daugiau, kad pagerėtų ikiklinikinių savitarnos modelių nuspėjamasis pagrįstumas kuriant vaistus nuo priklausomybės. Atsižvelgiant į tai, tikrinant vaistus siekiant sumažinti kokaino pasirinkimą mažame žiurkių, kurie teikia pirmenybę kokainui, pogrupyje, galima geriau numatyti jų terapinį efektyvumą žmonėms, priklausomiems nuo kokaino.
Vienas iš pradinių šio tyrimo tikslų buvo patvirtinti silpnesnę kokaino vertę, apskaičiuotą atliekant diskrečiųjų tyrimų procedūrą, naudojant klasikinį PR grafiką. Paradoksalu, bet mes pastebėjome, kad nors dauguma žiurkių dažniausiai renkasi saldų vandenį, o ne intraveninį kokainą, jos vis dėlto dirba sunkiau, kad gautų pastarąjį nei pirmasis. Paviršutiniškai šis rezultatas primena gerai dokumentais pagrįstą „pirmenybės keitimo“ reiškinį atliekant ekonominius sprendimus žmonėms (ty tiriamieji renkasi ekonominį variantą, kurį jie vertina mažiau vertindami nepriklausomą vertinimą). [70]. Tačiau papildomas tyrimas parodė, kad šį akivaizdų paradoksą lemia selektyvus kokaino savaiminio vartojimo PR tvarkaraščio nukrypimas. Priešingai nei saldaus vandens lūžio taškas, kuris priklauso tik nuo šio atlygio vertės, kokaino lūžio taškas priklauso nuo dviejų nepriklausomų padarinių: numatytos kokaino dozės atlygio vertės ir tiesioginio stimuliuojančio kokaino kaupimosi poveikio darbo našumui ar pastangų gamybai. [48], [50]. Kai pastarasis, nuo vertybės nepriklausomas, kokaino poveikis yra sumažinamas sumažinus kokaino kaupimąsi atliekant priverstinius bandymus, kokaino lūžio taškas žymiai sumažėja - toks teiginys atitinka ankstesnius beždžionių tyrimus. [49], [71]. Svarbu tai, kad tarpai tarp saldaus vandens neturėjo panašaus poveikio. Taigi kokaino lūžio taškas, išmatuotas standartiniame PR grafike, rodo neobjektyvų kokaino vertės pervertinimą, kuris iš dalies paaiškina akivaizdų pasirinkimo procedūros neatitikimą. Gali būti, kad atlikus didesnius PR tyrimus (ty didesnius nei 10 min.), Kokaino lūžio taškas galėjo sumažėti žemiau saldaus vandens - tai prognozė, kuri pateisina tolesnius tyrimus. Šis selektyvus šališkumas tikriausiai taip pat paaiškina, kodėl kokaino lūžio taškas paprastai yra daug didesnis nei kitų, ne stimuliatorių (pvz., Heroino; nikotino), kurie žmonėms vis dėlto sukelia tokią pat ar net didesnę priklausomybę nei kokainas [72]-[74]. Taigi dabartinė eksperimentų serija netikėtai atskleidžia, kad standartinis PR grafikas yra pasirinktinai šališkas kokaino naudai ir todėl yra mažiau tinkamas nei pasirinkimo procedūra jo santykinei vertei įvertinti. Nepaisant to, čia verta paminėti, kad nors šis tyrimas parodo kokaino stimuliuojančių savybių svarbą labai aukštiems kokaino lūžio taškams, paprastai pasiekiamiems standartiniame PR grafike, žmonės linkę savarankiškai vartoti kokainą panašiu pavidalu, santykinai trumpais intervalais tarp vienas po kito einančių dozių. Taigi, tikriausiai tam tikrais tyrimų klausimais yra tinkamiausia ištirti trumpą tarp dozių dozavimo žiurkėms intervalą, nors gautas lūžio taškas atspindi tiek sustiprinamąjį, tiek stimuliuojamąjį poveikį.
Galiausiai, nepaisant daugelio pranašumų, pasirinkimu pagrįstas asmenų, pažeidžiamų ar atsparių narkomanijai, identifikavimo metodas taip pat turi tam tikrų galimų apribojimų. Turbūt svarbiausias apribojimas yra tas, kad vien tik pirmenybės teikimas narkotikams ne visada yra pakankamas įrodymas, kad būtų galima panaikinti priklausomybę nuo kokaino. Pavyzdžiui, priklausomybės nuo daugialypės cheminės medžiagos atveju pirmenybė vienai medžiagai neatmeta priklausomybės nuo kitos medžiagos. Tai tik parodo, kad viena priklausomybė yra stipresnė už kitą. Šiame tyrime, jei žiurkės buvo priklausomos tiek nuo saldaus vandens, tiek nuo kokaino, saldus pasirinkimas tik parodytų, kad priklausomybė nuo saldaus vandens yra stipresnė nei priklausomybė nuo kokaino. Vis dėlto įrodymų apie priklausomybę nuo maisto ir cukraus tiek gyvūnams, tiek žmonėms yra vis daugiau [75]-[78], priklausomybė nuo saldaus vandens ir kokaino greičiausiai nepaaiškins kokaino pasirinkimo modelio, apie kurį pranešta. Ankstesniame tyrime žiurkės, plačiai vartojančios kokainą, perėjo į saldų vandenį tik per dvi dienas ir išgėrusios mažiau nei 5 ml saldaus vandens [21]. Atrodo, labai mažai tikėtina, kad dauguma žiurkių galėtų taip greitai priklausyti nuo saldaus vandens ir vartoti taip mažai. Be to, naujausi žmonių vertinimai rodo, kad priklausomybė nuo maisto, kaip ir priklausomybė nuo kokaino, paveiktų tik mažumą žmonių [76]. Galiausiai ir kalbant bendrai, aiškinant dabartines išvadas reikia atsižvelgti į tai, kad vien pirmenybė greičiausiai taip pat nėra pakankamas įrodymas priklausomybės būklei nustatyti. Svarbu yra ir alternatyvios išlaidos ar neigiamos pasekmės, susijusios su pasirinkimu. Pavyzdžiui, jei būtų įrodyta, kad žiurkių patelės sistemingai teikia pirmenybę savo jaunikliams, o ne kokainui, teisingai nelaikytų šios nuostatos priklausomybės atspindžiu. Motinos pirmenybė šuniukams yra normalus ir tikimasi žiurkių patelių elgesio, todėl su kokaino vartojimu susijęs atsisakymas nėra didelė kaina. Tačiau, priešingai, jei kelios žiurkių patelės pirmenybę teiktų kokainui, kad būtų padaryta žala jų šuniukų gerovei ir (arba) išgyvenimui, tada toks pasirinkimas turėtų būti aiškinamas kaip galimi priklausomybę sukeliančio elgesio įrodymai. [79]-[81]. Iš tiesų, šiuo atveju alternatyvioji kaina yra gana didelė, nes dėl to sumažėja biologinis tinkamumas. Šiame tyrime pirmenybė kokainui buvo susijusi su sumažėjusia gerove, nes ji išliko net tada, kai žiurkės buvo alkanos ir pasiūlė natūralaus cukraus (ty sacharozės), kuris galėtų sumažinti jų kalorijų poreikį. Jei kokainas vis labiau populiarėja, atsižvelgiant į didelius akcijų paketus, tai aiškiai rodo priklausomybės būklę.
Medžiagos ir metodai
Etikos ataskaita
Visi eksperimentai buvo atlikti vadovaujantis instituciniais ir tarptautiniais laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo standartais [JK gyvūnų įstatymas (mokslinės procedūros), 1986; ir susijusios gairės; Europos Bendrijų Tarybos direktyva (86 / 609 / EEB, 24, lapkričio 1986) ir Prancūzijos direktyvos dėl laboratorinių gyvūnų naudojimo („décret 87 – 848“, „19“, spalio mėn. 1987)]. Visus eksperimentus patvirtino Gironde veterinarijos tarnybos komitetas, susitarimo numeris B-33-063-5, 13, birželio 2006.
Tematika
Naivus, jaunas suaugęs (eksperimento pradžioje su puse 2 mėnesio amžiaus) žiurkės patinas, Wistarn = 83, Charles River River, Prancūzija) baigė šį tyrimą. Žiurkės buvo laikomos grupėmis po dvi ar tris ir buvo palaikomos šviesos (12 valandų atvirkštinio šviesos ir tamsos cikle) ir kontroliuojamos temperatūros vivariume (22 ° C). Visi elgesio testai buvo atlikti tamsiosios šviesos ir tamsos ciklo fazėje. Maistas ir vanduo namų narvuose buvo laisvai prieinami, išskyrus atvejus, kai tai nurodyta toliau. Maistą sudarė standartinė žiurkių čiuva A04 (SAFE, „Scientific Animal Food and Engineering“, Augy, Prancūzija), kurioje buvo 60% angliavandenių (daugiausia kukurūzų krakmolo), 16% baltymų, 12% vandens, 5% mineralų, 3% riebalų ir 4% celiuliozės. Sintetinio ar rafinuoto cukraus nebuvo dedama.
Aparatūra
Visiems elgesio mokymams ir testavimui buvo naudojama dvylika identiškų operacijų kamerų (30 × 40 × 36 cm) („Imétronic“, Prancūzija). Visos kameros buvo išdėstytos atokiau nuo kolonijos kambario, silpnai apšviestame kambaryje. Jie buvo atskirai uždaromi medinėse spintelėse su baltojo triukšmo garsiakalbiu (45 ± 6 dB) garso slopinimui ir oro ištraukimo ventiliatoriumi ventiliacijai. Kiekvienoje kameroje buvo nerūdijančio plieno tinklelio grindys, kurios leido atliekas rinkti išimamoje dėžutėje, kurioje buvo kukurūzų pjuvenos. Kiekvieną kamerą sudarė dvi nepermatomos veikiančios plokštės iš dešinės ir kairės pusės ir dvi skaidrios pleksiglas sienelės iš galinės ir priekinės pusės (priekinė pusė atitinka kameros įėjimą / išėjimą). Kiekviename operaciniame skydelyje buvo automatiškai ištraukiama svirtis, pritvirtinta prie vidurinės linijos ir 7 cm virš tinklelio. Kairiajame operatyviniame skydelyje taip pat buvo ištraukiamas cilindro formos geriamasis snapelis, 9.5 cm kairėje nuo svirties ir 6 cm virš tinklelio. Lickometro grandinė leido stebėti ir užregistruoti laižymą. Virš kiekvienos svirties (nuo diodo centro) 1.2cm buvo sumontuotas baltas šviesos diodas (8.51 cm OD). Kiekvienoje kameroje taip pat buvo įrengti du švirkštų siurbliai, išdėstyti išorėje, ant kabinos viršaus. Vienas švirkšto siurblys buvo valdomas kairiąja svirtimi ir per silosinį vamzdelį (Dow Corning Corporation, Mičiganas, JAV) į geriamąjį snapelį tiekiamas vanduo, pasaldintas sacharino tirpalu. Kitas siurblys buvo valdomas dešine svirtimi ir tiekiamas vaisto tirpalas per „Tygon“ vamzdelį (Cole Parmer), sujungtą per vienkanalį skysčio šarnyrą („Lomir“ biomedicinos inc., Kvebekas, Kanada) prie kaniulio jungties („Plastics One“, Roanoke, VA). ) ant gyvūno nugaros. „Tygon“ vamzdeliai buvo apsaugoti nerūdijančio plieno spyruokle (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Prancūzija), kuri kameros centre buvo pakabinta iš pasukamos pririšimo jungties. Gyvūno vertikalūs judesiai buvo kompensuoti naudojant atsvarą sveriantį skriemulį.
Chirurgija
Anestezuotos žiurkės [chloralinis hidratas (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nyderlandai) arba ksilazino (15 mg / kg, ip, Merial, Prancūzija) ir ketamino (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Prancūzija) mišinys )] buvo chirurginiu būdu paruošti silastic kateteriais (Dow Corning Corporation, Mičiganas, JAV) dešiniajame priekinės žandikaulinės venos srityje, išeinančioje iš odos nugaros viduryje apie 2 cm žemiau kaukolės. Po operacijos kateteriai kasdien buvo praplaunami 0.15 ml sterilaus antibiotiko tirpalo, kuriame buvo heparinizuotas fiziologinis tirpalas (280 TV / ml) (Sanofi-Synthelabo, Prancūzija) ir ampicilinas (Panpharma, Prancūzija). Įtarus kateterio nutekėjimą, kateterio sandarumas buvo patikrintas švirkščiant į veną etomidato (1 mg / kg, „Braun Medical“, Prancūzija), trumpalaikio veikimo ne barbitūratinį anestetiką. Elgesio tyrimas pradėtas 7 – 10 dienomis po operacijos.
Fiksuotas santykinis grafikas
Operatyvinės ir negydomosios žiurkės buvo mokomos pagal fiksuoto santykio sacharino ir kokaino 1 (FR1) grafiką savarankiškomis pakaitomis kasdien seansuose šešias dienas per savaitę. Sacharinų seansuose su sacharinu susijusi svirtis buvo praplečiama, kad būtų pažymėtas seanso pradžia ir signalizuojamas apie sacharino prieinamumą; kita svirtis liko atitraukta. Vieną svirtį paspaudus ant išplėstos svirties, buvo patenkintas 20 prieiga prie vandens, pasaldinto 0.2% natrio sacharino, įpilto į gretimą geriamąjį puodelį, ir inicijavęs kartu esantį 20 laiko tarpą, kurį signalizavo žaibolaidžio apšvietimas. virš svirties. Atsakymo laikas per numatytą laiką neturėjo suplanuotų padarinių. Pirmieji 3 kiekvieno 20 prieiga prie saldaus vandens, gėrimo taurė buvo automatiškai užpildoma saldžiu vandeniu; per kitus 17, pagal poreikį savanoriškai laižant buvo gauta papildomų kiekių saldaus vandens (maždaug 0.02 ml vienam 10 laižymui). Atminkite, kad 20 prieiga prie saldaus vandens yra trumpa. Kai žiurkėms suteikiama laisva prieiga prie saldaus vandens, 20 – 30 minutes jie gali nuolat gerti, kol nepasireiškia sotumas (Magalie Lenoir ir Serge Ahmed, nepaskelbti stebėjimai). Kokaino sesijų metu su kokainu susijusi svirtis buvo išplėsta, kad būtų galima pažymėti seanso pradžią ir pranešti apie kokaino prieinamumą; su sacharinu susijusi svirtis liko atitraukta. Vieną svirtį paspaudus ant išplėstos svirties, buvo atlyginta viena į veną suvartota 0.25 mg kokaino 0.15 ml tūriu, išleista per 4 s, ir kartu buvo pradėtas 20 laiko tarpas, kurį signalizavo žvakės apšvietimas virš svirties. . Atsakymo laikas per numatytą laiką neturėjo suplanuotų padarinių. Kokaino dozė buvo plačiai naudojama ankstesniuose savarankiško kokaino vartojimo tyrimuose, įskaitant mūsų pačių tyrimus. Sesijos pasibaigė po to, kai žiurkės buvo gavusios maksimalų 30 sacharino ar kokaino atlygį arba praėjo 3 h.
Progresinio santykio grafikas
Po apmokymo pagal FR grafiką, žiurkės buvo tiriamos pagal linijinį progresyvinio santykio (PR) tvarkaraštį, sachariną ar kokainą naudojant savarankiškai, pakaitomis kasdien seansuose šešias dienas per savaitę. Visos eksperimentinės sąlygos buvo tapačios toms, kurios buvo naudojamos FR grafike, išskyrus tai, kad atsakymo poreikis arba išlaidos sesijos metu buvo padidintos nuolat didinant 3 po kiekvieno saldaus ar kokaino atlygio (ty, 1, 4, 7, 10…). PR sesijos buvo baigtos pasibaigus 30 min. Be atlygio arba pasibaigus 4 h. Stabilizavus efektyvumą, PR sesijos daugumai žiurkių nutrūko per 3 h (ty daugiau nei 90%). Lūžio taškas buvo apibrėžtas kaip paskutinis įvykdytas atsakymo reikalavimas ir atitiko bendrą atlygių, uždirbtų per PR sesiją, skaičių.
Diskretinių bandymų pasirinkimas
Žiurkėms buvo leista pasirinkti per keletą iš eilės einančių dienos seansų tarp sverto, susijusio su kokainu (svirtis C) ir svirties, susijusios su sacharinu pasaldintu vandeniu (svirtis S), naudojant pasirinktinio tyrimo procedūrą. Kiekvieną dienos pasirinkimo seansą sudarė 12 atskiri bandymai, išdėstyti 10 min. Dalimis, padalyti į du etapus iš eilės: atranka (4 tyrimai) ir pasirinkimas (8 tyrimai). Atliekant mėginių ėmimą, kiekvienas tyrimas prasidėjo pateikiant vieną svirtį šia alternatyvia tvarka: C – S – C – S. Pirmiausia buvo pateikta C svirtis, siekiant užkirsti kelią galimam vaistų sukeltam skonio norėjimo sąlygoti ar neigiamam afektiniam kontrastiniam poveikiui. Jei žiurkės atsakė per 5 min. Per turimą svirtį, jos buvo apdovanotos atitinkamu atlygiu (ty, 0.25 mg kokaino buvo suleista į veną arba 20 galėjo patekti į vandenį, pasaldintą 0.2% sacharinu, kaip aprašyta aukščiau). Atlygis buvo įteiktas paspaudus svirtį ir 40 apšvietus švyturėlį virš šios svirties. Jei žiurkėms nepavyko sureaguoti per 5 min., Svirtis atsitraukė ir žvakės ar atlygis nebuvo įteiktas. Taigi mėginių ėmimo metu žiurkėms buvo leista atskirai įvertinti kiekvieną atlygį prieš pasirenkant. Pasirinkimo metu kiekvienas tyrimas prasidėjo tuo pačiu metu pateikiant abi svirtis S ir C. Žiurkės turėjo pasirinkti vieną iš dviejų svirtelių. Pasirinkimo metu atlygio įteikimas buvo signalizuojamas įsitraukus abiem svirtelėms ir 40 apšvietus žvakę virš pasirinktos svirties. Jei žiurkėms nepavyko sureaguoti į bet kurią svirtį per 5 min., Abi svirtys buvo atitrauktos ir jokios žymos ar atlygis nebuvo pristatytas. Kiekvieno atlygio reakcijos reikalavimas buvo nustatytas kaip 2 iš eilės atsakymai, kad būtų išvengta galimo atsitiktinio pasirinkimo. Atsakymas ant alternatyviosios svirties, prieš patenkant atsakymo reikalavimui, jį atkuria. Atsakymas buvo atkuriamas labai retai.
Kiekybinis santykinės kokaino vertės įvertinimas: nustatymas tarp sesijų
Stabilizavus pirmenybę (ty nepadidėjus ar nemažėjant tendencijoms per 3 iš eilės), atsakymų skaičius arba išlaidos, reikalingos sacharinu pasaldintam vandeniui gauti - pageidaujamas atlygis - buvo palaipsniui didinamas tarp seansų nuo 1 iki 16, palyginti su kokainu, kuris išliko pastovus (ty, 2 atsakymai už atlygį). Tikslas buvo sukelti poslinkį, kad būtų išmatuotas abejingumo (ar subjektyvios lygybės) taškas tarp 2 apdovanojimų. Kiekvienas išlaidų lygis buvo testuojamas mažiausiai 5 seansų iš eilės ir tol, kol pasirinkimo efektyvumas stabilizavosi. Abejingumo taškas tarp 2 apdovanojimų buvo įvertintas suderinant (grupės vidurkį) išlaidų efekto kreivę su normalia (ty trijų parametrų) sigmoidine funkcija (mažiausių kvadratų netiesinės regresijos, Sigmaplot 2002, versija 8.02). Kreivės atitikimo duomenys buvo išreikšti pasirinkto kokaino procentais, kai didžiausia nustatyta 100%. Grafiškai abejingumo taškas atitinka santykines alternatyvos, kuriai pritaikyta kreivė kerta 50% abejingumo liniją, kainą.
Kiekybinis santykinis kokaino vertės įvertinimas: sesijos nustatymas
Stabilizavus pirmenybę, santykinai saldaus vandens kaina - pageidaujamas atlygis - palaipsniui didėjo sesijos metu kiekviename 4 pasirinkimo tyrime. Pirmojoje sesijos metu atliktoje išlaidų ir poveikio analizėje, kuri buvo atlikta toms pačioms žiurkėms atlikus analizę tarp sesijų, iš viso buvo atlikti 16 tyrimai atskirai, atitinkantys saldaus vandens kainos 4 lygius: 1, 4, 8 ir 16 padidina kokaino kainą šia tvarka. Atliekant visas paskesnes seansų metu atliktas išlaidų ir efektų analizes, kiekvieną dienos seansą sudarė 4 mėginių ėmimo bandymai, kaip ir standartinėje procedūroje, o po to sekė 20 atskiro pasirinkimo tyrimai, atitinkantys 5 santykinių išlaidų lygius: 1, 2, 4, 8 ir 16. kartų padidina kokaino kainą šia tvarka. Kitu atveju eksperimentinės sąlygos buvo tapačios toms, kurios buvo naudojamos standartinio pasirinkimo procedūroje. Kiekvienam ištirtam kintamajam (pvz., Sacharino koncentracijai) buvo tiriamos žiurkės bent 5 iš eilės seansų ir tol, kol stabilizavosi seanso metu vykstanti išlaidų ir efekto kreivė. Abejingumo taškas tarp kokaino ir saldaus vandens buvo įvertintas kreivėmis, kaip aprašyta aukščiau.
Retrospektyvinė kokaino teikiančių asmenų dažnio analizė
Per pastaruosius 5 metus iš viso 184 žiurkės, priklausančios 13 nepriklausomoms kohortoms, buvo išbandytos aukščiau aprašytoje pasirinkimo procedūroje bent per 5 iš eilės einančius dienos seansus iki elgesio stabilizacijos (ty, 3 iš eilės seansų su daugiau nei 50% baigtų pasirinkimo tyrimų). diapazonas: nuo 58 iki 100%; mediana: 100] ir nemažėjant ar didėjant pirmenybių balų tendencijoms; taip pat žiūrėkite, duomenų analizė). Kai kurių šių žiurkių duomenys buvo paskelbti kitur [21], tačiau ne pagal šią formą (ty dažnį) ir ne kaip ankstesnio kokaino vartojimo funkcija. Prieš pasirenkant testus, šios žiurkės buvo vartojusios įvairius kokaino vartojimo atvejus, pradedant nuo ankstesnio poveikio iki ilgalaikio savarankiško kokaino vartojimo. Dėl to savarankiškai vartojamo kokaino kiekis svyravo nuo 0 iki 486 mg (arba apytiksliai 1388 mg / kg) ir apibrėžtas 5 sunkumo lygis: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Tada mes įvertinome kokainą mėgstančių žiurkių dažnį, kiekvienam sunkumo laipsniui skaičiuojant asmenų, kurių pirmenybės balas buvo žemesnis nei 0 (ty kokaino pasirinkimas> 50% bandymų per 3 stabilias sesijas, žr. Duomenų analizė).
Narkotikai
Kokaino hidrochloridas („Coopération Pharmaceutique Française“, Prancūzija) buvo ištirpintas 500-ml steriliuose 0.9% NaCl maišuose ir laikomas kambario temperatūroje (21 ± 2 ° C). Vaistų dozės buvo išreikštos druskos svoriu. Natrio sacharinas (Sigma-Aldrich, Prancūzija) arba sacharozė (Sigma-Aldrich, Prancūzija) buvo ištirpinti kambario temperatūros (21 ± 2 ° C) vandentiekio vandenyje. Saldūs sprendimai buvo atnaujinami kiekvieną dieną.
Duomenų analizė
Atskirų bandymų pasirinkimo procedūroje abejingumo lygis tarp vandens, pasaldinto sacharinu (arba sacharoze), ir kokaino buvo patogiai normalizuotas 0. Rezultatai virš 0 nurodė, kad pirmenybė teikiama alternatyviems vaistams (ty šio atlygio pasirinkimas> 50% visų pasirinktų bandymų), o žemiau 0 - kokaino pasirinkimas (ty šio atlygio pasirinkimas> 50% užbaigtų pasirinkimo bandymų). PR grafike balai atitinka skirtingo narkotikų alternatyvos ir kokaino lūžio taškų skirtumą. Asmenys, turintys PR balą nuo −3 iki +3 (t. Y. Atitinkantys vieno žingsnio dydžio skirtumą PR3 grafike), buvo laikomi vienodai dirbančiais abiem atlygio tipams. Statistinė analizė buvo atlikta naudojant „Statistica“ 7.1 versiją („Statsoft“, Prancūzija).
Padėka
Dėkojame Anne Fayoux ir Stephane Lelgouach už gyvūnų priežiūrą, Pierre Gonzalez už techninę pagalbą, Marie-Hélène Bruyères už administracinę pagalbą, Christianui Darrackui už pagalbą renkant duomenis ir Alain Labarriere už pagalbą namuose. Mes taip pat dėkojame dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem ir Kevin Freeman už pastabas dėl ankstesnio projekto ir Prs. Bernardui Bioulakui ir Micheliui Le Moalui už bendrą paramą. Galiausiai dėkojame dviem anoniminiams apžvalgininkams už apgalvotus ir konstruktyvius komentarus.
Išnašos
Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.
Finansavimas: Šį darbą parėmė Nacionalinio mokslinių tyrimų centro (CNRS), Victor-Segalen Bordeaux universiteto 2, Akvitanijos regiono Conseil, Nacionalinės tyrimų agentūros (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) dotacijos. ir „Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie“ (MILDT). Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens rengiant studijas, renkant duomenis ir analizuojant, sprendžiant publikuoti ar ruošiant rankraštį.
Nuorodos
1. Dackis CA, Auksinė MS. Naujos priklausomybės nuo kokaino sąvokos: hipotezė apie dopamino išeikvojimą. „Neurosci Biobehav“ red. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Gawinas FH. Priklausomybė nuo kokaino: psichologija ir neurofiziologija. Mokslas. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]
3. Redish AD. Priklausomybė, kaip skaičiavimo procesas dingo. Mokslas. 2004: 306: 1944 – 1947. [PubMed]
4. Van Dyckas C, Byckas R. Kokainas. Mokslinis amerikietis. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Kaip narkomanija gali padėti mums suprasti nutukimą? Nat Neurosci. 2005: 8: 555 – 560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Narkomanija kaip priklausomas nuo dopamino priklausomas mokymosi sutrikimas. Eur J Pharmacol. 1999: 375: 13 – 30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Subjektyvių reakcijų į kokainą kintamumas: pradinė studentų patirtis. Narkomanas elgesys. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]
8. Haertzen CA, „Kocher TR“, Miyasato K. Pirmosios narkotikų patirties sustiprėjimai gali numatyti vėlesnius narkotikų vartojimo įpročius ir (arba) priklausomybę: rezultatai su kava, cigaretėmis, alkoholiu, barbitūratai, nedideliais ir pagrindiniais trankvilizatoriais, stimuliatoriais, marihuana, haliucinogenais, heroinu, opiatais ir kokaino. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]
9. Lambertas NM, McLeod M, Schenk S. Subjektyvūs atsakymai į pirminę kokaino patirtį: piktnaudžiavimo narkotikais skatinamojo jautrumo teorijos tyrimas. Priklausomybė. 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]
10. „Sofuoglu M“, „Brown S“, „Dudish-Poulsen S“, „Hatsukami DK“. Individualūs subjektyvaus reagavimo į rūkytą kokainą skirtumai žmonėms. Ar aš esu piktnaudžiaujantis narkotikais. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M ir kt. Aktyvių kokaino vartotojų mėgstamumas ir norėjimas gauti atlygį už narkotikus ir ne narkotikus: STRAP-R klausimynas. J psichofarmakolis. 2010; 24: 257 – 266. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ ir kt. Stiprinančių žmonių psichostimuliatorių reakcijų pagal smegenų dopamino D2 receptorių lygį prognozavimas. Am J psichiatrija. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J ir kt. Smegenų DA D2 receptoriai prognozuoja stiprinamąjį stimuliatorių poveikį žmonėms: replikacijos tyrimas. Sinapsė. 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Kokaino sustiprintas elgesys su žiurkėmis: sustiprinimo stiprumo ir fiksuoto santykio dydžio poveikis. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]
15. Ahmedas SH. Disbalanso tarp narkotikų ir ne narkotikų prieinamumas: pagrindinis priklausomybės rizikos veiksnys. Eur J „Pharmacol“. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]
16. Ahmedas SH. „Neurosci Biobehav Rev“ spaudoje; 2010. Pripažinimo krizė priklausomybės nuo narkotikų modeliuose su gyvūnais: ne tik netvarkingas narkotikų vartojimas link priklausomybės nuo narkotikų. [PubMed]
17. Savaitės JR. Eksperimentinė priklausomybė nuo morfino: automatinių injekcijų į veną metodas nevaržomoms žiurkėms. Mokslas. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Maisto ir kokaino poreikis žiurkėms Fischer ir Lewis. Elgesio neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Esminė kokaino ir žiurkių maisto vertė: eksponentinio paklausos modelio tyrimai. Psichofarmakologija (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. „Christensen CJ“, „Silberberg A“, „Hursh SR“, „Roma PG“, „Riley AL“. Laikui bėgant kokaino ir maisto paklausa. „Pharmacol Biochem Behav“. 2008; 91: 209 – 216. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intensyvus saldumas viršija kokaino atlygį. „PLoS One“. 2007: 2: e698. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. „Carroll ME“, Lac ST. Savarankiškas intraveninio kokaino vartojimas žiurkėms: alternatyvių vaistų be narkotikų stiprikliai. Psichofarmakologija (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. „Carroll ME“, „Lac ST“, „Nygaard SL“. Kartu gaunamas ne narkotikų stipriklis neleidžia įgyti kokaino sustiprinto elgesio arba sumažina jo išlaikymą. Psichofarmakologija (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Haney M. Kokaino, kanapių ir heroino savarankiškas vartojimas žmogaus laboratorijoje: nauda ir pranašumai. Narkomanas biol. 2009; 14: 9 – 21. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Alternatyvaus sustiprintojo masto padidėjimo poveikis pasirinkus vaistus pasirenkant atskirų tyrimų procedūrą. Psichofarmakologija (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Higginsas ST, „Bickel WK“, „Hughes JR“. Alternatyvaus stipriklio įtaka žmogaus savarankiškam kokaino vartojimui. Gyvenimo mokslas. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]
27. Spealman RD. Elgesys palaikomas nutraukus savarankiško kokaino vartojimo tvarkaraštį. Mokslas. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]
28. „Vanderschuren LJ“, Kalivos PW. Dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo pokyčiai sukeliant ir išreiškiant elgesio sensibilizaciją: kritinė ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Psichofarmakologija (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške. Mokslas. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
30. Patersonas NE, Markou A. Padidėjusi savarankiško kokaino motyvacija padidėjus kokaino vartojimui. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Po ilgesnio kokaino savarankiško vartojimo vaistų ieškojimas tampa kompulsinis. Mokslas. 2004: 305: 1017 – 1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Narkotikų recidyvo modelio kūrimas: atkūrimo procedūros pagrįstumo įvertinimas. Psichofarmakologija (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
33. „Kalivas PW“. Gliutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Heroino ir kokaino paieškos recidyvo neurobiologija: peržiūra. X-NUMX: 2002: 54 – 1. [PubMed]
35. „Kippin TE“, „Fuchs RA“, žr. RE. Ilgalaikio neapibrėžto ir nekontroliuojamo kokaino ekspozicija prisideda prie to, kad padidėjo kokaino ieškoma žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. „Knackstedt LA“, Kalivos PW. Išplėstinė galimybė savarankiškai vartoti kokainą padidina atsistatydinimą narkotikų pagrindu, tačiau nejautrina elgesio. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Platesnės galimybės gauti dideles, palyginti su mažomis kokaino dozėmis, poveikis žiurkių savarankiškam vartojimui, kokaino sukeltam atstatymui ir smegenų mRNR lygiui. Psichofarmakologija (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ahmedas SH, Cador M. Psichomotorinio sensibilizacijos atskyrimas nuo kompulsinio kokaino vartojimo. Neuropsichofarmakologija. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]
39. Ahmedas SH. Narkotikų vartojimo eskalavimas. In: Olmstead MC, redaktorius. Neurometodai: narkomanijos modeliai gyvūnams. „Humana press, Inc.“ - spauda; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Pirmenybė kokybiškai skirtingiems armatūroms. J Exp Analinis elgesys. 1971; 16: 375 – 380. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
41. Milleris HL. Atitikimas pagrįstas hedoninis mastelio nustatymas balandyje. J Exp Analinis elgesys. 1976; 26: 335 – 347. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
42. Hodos W. Progresyvus santykis kaip atlygio stiprumo matas. Mokslas. 1961: 134: 943 – 944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Progresyvus santykis su vaistinių preparatų savaiminio vartojimo tyrimais su žiurkėmis: metodas, leidžiantis įvertinti sustiprinantį veiksmingumą. J Neurosci metodai. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]
44. „Stafford D“, „LeSage MG“, „Glowa JR“. Progresyvus santykis tarp vaistų pristatymo analizuojant vaistų savarankišką vartojimą: apžvalga. Psichofarmakologija (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. „Rhesus beždžionių“ balsų vertinimas atliekant laisvai pasirinktą užduotį. „PLoS One“. 2009; 4: e7834. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
46. Mazur JE. Pasirinkimas. In: „Iverson IH“, „Lattal KA“, redaktoriai. Elgesio ir nervų mokslų metodai: Eksperimentinė elgesio analizė, 1 dalis. Amsterdamas: „Elsevier Science Publishers BV“; 1991. 219 – 250 psl.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Kokaino potraukio inkubacija nutraukus vaistą. Gamta. 2001; 412: 141 – 142. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
48. Brownas G, Stephensas DN. Kokaino poveikis reaguojant į etanolį arba sacharozę pagal laipsnišką santykį. „Behav Pharmacol“. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Laiko trukmės poveikis sutvirtinančiam kokaino stiprumui, įvertintas pagal progresyvaus santykio schemą renesuotosioms beždžionėms. „Behav Pharmacol“. 2008; 19: 743 – 746. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
50. „Poncelet M“, „Chermat R“, „Soubrie P“, „Simon P.“. Progresinio santykio planas kaip pavyzdys tiriant žiurkių narkotikų psichomotorinį stimuliacinį aktyvumą. Psichofarmakologija (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Teigiama poogesninė prarijusio elgesio kontrolė. Apetitas. 2001; 36: 79 – 83. [PubMed]
52. „Carroll ME“, Lac ST. Iv) amfetamino ir kokaino įsisavinimas žiurkėms kaip dozės funkcija. Psichofarmakologija (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Dėl ekonominio suvaržymo sumažėja babuinų heroino vartojimas. „Pharmacol Biochem Behav“. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]
54. „Aigner TG“, „Balster RL“. Pasirinktas elgesys su rezos beždžionėmis: kokainas ir maistas. Mokslas. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]
55. „Fitch TE“, „Roberts DC“. Dozės ir patekimo apribojimų poveikis kokaino savaiminio vartojimo žiurkėms periodiškumui. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiniai hedoninio allostazės įrodymai, susiję su didėjančiu kokaino vartojimu. Nat Neurosci. 2002: 5: 625 – 626. [PubMed]
57. „Negus SS“. Greitas kokaino ir maisto pasirinkimo vertinimas rezadarbių beždžionėse: aplinkos manipuliacijų ir gydymo d-amfetaminu bei flupentiksoliu poveikis. Neuropsichofarmakologija. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]
58. „Negus SS“. Bausmės poveikis renesijos beždžionių pasirinkimui tarp kokaino ir maisto. Psichofarmakologija (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Lyginamoji priklausomybės nuo tabako, alkoholio, kontroliuojamų medžiagų ir inhaliatorių epidemiologija: pagrindinės išvados iš Nacionalinio priklausomybės tyrimo. Eksperimentinė ir klinikinė psichofarmakologija. 1994; 2: 224 – 268.
60. Degenhardtas L, „Bohnert KM“, Anthony JC. Kokaino ir kitų narkotikų priklausomybės tarp gyventojų vertinimas: požiūris į „nukreiptą“ ir „nepririštą“. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. 2008; 93: 227 – 232. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Ar yra epidemiologinių įrodymų, pagrindžiančių mintį, kad priklausomybės nuo kokaino sindromas atsiranda iškart po kokaino vartojimo? Neuropsichofarmakologija. 2006; 31: 2055 – 2064. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
62. Robinas LN. Šeštoji Tomo Jameso Okey memorialinė paskaita. Greitas Vietnamo veteranų pasveikimas nuo priklausomybės nuo heroino: pyktis ar normalūs lūkesčiai? Priklausomybė. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. „Robins LN“, „Davis DH“, „Goodwin DW“. JAV armijos vartojami narkotikai į Vietnamą įtraukė vyrus: jų grįžimo namo tęsinys. Aš esu J Epidemiolis. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M ir kt. Lėtinė dopaminerginė stimuliacija sergant Parkinsono liga: nuo diskinezijų iki impulsų kontrolės sutrikimų. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evansas AH, Leesas AJ. Dopamino reguliavimo sutrikimas sergant Parkinsono liga. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Įrodymai apie priklausomybę panašų elgesį žiurkėse. Mokslas. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Didelis impulsyvumas numato perėjimą prie kompulsinio kokaino vartojimo. Mokslas. 2008; 320: 1352 – 1355. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
68. „Walsh SL“, „Donny EC“, „Nuzzo PA“, „Umbricht A“, „Bigelow GE“. Piktnaudžiavimas kokainu ir priklausomybė nuo kokaino: kokaino vartojimas savarankiškai ir farmakodinaminis atsakas žmogaus laboratorijoje. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. 2010; 106: 28 – 37. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
69. „Koob GF“, Kennethas Lloydas G., „Mason BJ“. Farmakoterapijos plėtra priklausomybei nuo narkotikų: Rozetės akmens metodas. Nat Rev narkotikų diskoteka. 2009; 8: 500 – 515. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Sprendimų įrėminimas ir pasirinkta psichologija. Mokslas. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA ir kt. Naujojo dopamino transporterio ligando armavimo stiprinimas: farmakodinaminiai ir farmakokinetiniai mechanizmai. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]
72. Anthony JC. Priklausomybės nuo narkotikų epidemiologija. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editors. Neuropsichofarmakologija: penktoji progreso karta. Filadelfija: Lippincott Williams ir Wilkins; 2002. 1557 – 1573 psl.
73. „Hughes JR“, „Helzer JE“, „Lindberg SA“. DSM / ICD apibrėžtos priklausomybės nuo nikotino paplitimas. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]
74. Nutt D, karalius LA, Saulsbury W, Blakemore C. Racionalaus masto sukūrimas siekiant įvertinti galimo netinkamo narkotikų vartojimo žalą. Lancetas. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]
75. „Avena NM“, „Rada P“, „Hoebel BG“. Priklausomybės nuo cukraus įrodymai: protarpinio, per didelio cukraus vartojimo elgesys ir neurocheminis poveikis. „Neurosci Biobehav“ red. 2008; 32: 20 – 39. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Išankstinis Yale maisto papildų skalės patvirtinimas. Apetitas. 2009: 52: 430 – 436. [PubMed]
77. Rogersas PJ, Smitas HJ. Maisto potraukis ir „priklausomybė nuo maisto“: kritinė įrodymų apžvalga iš biopsichosocialinės perspektyvos. „Pharmacol Biochem Behav“. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Maisto priklausomybė žmonėms. J Nutr. 2009: 139: 620 – 622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Dviejų teigiamų stiprinančių stimulų palyginimas: šuniukai ir kokainas per pogimdyminį laikotarpį. Elgesio neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Kokaino ar šuniuko kamerų pasirinkimai skirtingai elgiasi taip, kaip po gimdymo žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
81. „Seip KM“, „Pereira M“, MP Wansaw, „Reiss JI“, „Dziopa EI“ ir kt. Skatinamasis kokaino jautrumas žiurkių patelėms po gimdymo. Psichofarmakologija (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
;
