Prefontālās garozas disfunkcija atkarībā: neiromikācijas konstatējumi un klīniskās sekas (2011)

PILNĪGA PĒTĪJUMS

Rita Z. Goldšteina1 un Nora D. Volkova

Daba Atsauksmes Neirozinātne 12, 652-669 (2011 novembris) | doi: 10.1038 / nrn3119

Anotācija

Sākotnēji tika uzskatīts, ka atkarība no narkotiku lietošanas kontroles samazināšanās rodas subkortisko atlīdzības shēmu traucējumu dēļ. Tomēr attēlveidošanas pētījumi ar atkarību izraisošu uzvedību ir identificējuši galveno prefrona garozas (PFC) iesaistīšanos gan regulējot limbiskos atalgojuma reģionus, gan iesaistoties augstākās kārtas izpildvaras funkcijās (piemēram, pašpārvalde, īpašību piešķiršana un izpratne). Šajā pārskatā galvenā uzmanība pievērsta pēdējo desmit gadu laikā veiktajiem funkcionālajiem neirofotogrāfijas pētījumiem, kas ir paplašinājuši mūsu izpratni par PFC iesaistīšanos narkomānijā. PFC traucējumi atkarības pamatā ir ne tikai piespiedu narkotiku lietošana, bet arī nelabvēlīgā uzvedība, kas saistīta ar atkarību un brīvas gribas eroziju.

IEVADS

Narkomānija ietver relaksējošu intoksikācijas ciklu, bingeing, izņemšanu un tieksmi, kas izraisa pārmērīgu narkotiku lietošanu, neskatoties uz nelabvēlīgām sekām (1. Att.). Narkotikas, ko cilvēki ļaunprātīgi izmanto, palielina dopamīnu atalgojuma shēmā, un tiek uzskatīts, ka tas ir viņu atalgojuma efekts. Tādēļ lielākā daļa klīnisko pētījumu par atkarību ir koncentrējušās uz vidus smadzeņu dopamīna apgabaliem (ventrālo tegmentālo zonu un materia nigra) un bazālajām gangliju struktūrām, uz kurām tās izstrādā (vēdera strijs, kur atrodas kodols, un dorsālo striatumu), kas ir zināms, ka tās ir iesaistītas atalgojumā, kondicionēšanā un ieradumu veidošanā1, 2, 3. Tomēr preklīniskie un klīniskie pētījumi nesen ir atklājuši un sākuši noskaidrot prefrontālās garozas (PFC) lomu atkarības4. PFC ir saistīti ar vairākiem procesiem, kas ir būtiski veselīgai neiropsiholoģiskajai funkcijai - ietverot emocijas, izziņas un uzvedību - un kas palīdz izskaidrot, kāpēc PFC traucējumi atkarībā varētu negatīvi ietekmēt plašu uzvedības spektru (1 tabula).

1 attēls Narkotiku atkarības iRISA sindroma uzvedības izpausmes.

Šajā attēlā parādīti galvenie narkomānijas klīniskie simptomi - intoksikācija, bingings, izņemšana un tieksme - kā atbildes reakcijas traucējumu un iRISA sindroma uzvedības izpausmes. Narkotiku pašpārvalde var izraisīt intoksikāciju atkarībā no zāļu, lietošanas apjoma un lietošanas ātruma un individuāliem mainīgajiem lielumiem. Ar dažām narkotikām, piemēram, kreka kokaīnu, rodas saspringtas epizodes, un narkotiku lietošana kļūst kompulsīva - daudz vairāk zāļu tiek patērēts un ilgāk nekā paredzēts, norādot uz samazinātu pašpārvaldi. Citas narkotikas (piemēram, nikotīns un heroīns) ir saistītas ar vairāk regimentētu narkotiku lietošanu. Pēc pārmērīgas vai atkārtotas zāļu lietošanas pārtraukšanas rodas atcelšanas simptomi, tostarp motivācijas trūkums, anhedonija, negatīvas emocijas un pastiprināta stresa reaktivitāte. Pārmērīga tieksme vai narkotiku nevēlēšanās vai citi automātiskāki procesi, piemēram, uzmanības novirze un kondicionētas reakcijas, var pavērt ceļu uz papildu narkotiku lietošanu pat tad, ja atkarīgā persona cenšas atturēties (skatīt 1 tabulu par atkarības klīniskajiem raksturlielumiem kontekstā) iRISA un PFC loma atkarībā). Attēls ir mainīts ar atļauju no Ref. 7 © (2002) Amerikas Psihiatriskā asociācija.

1 tabula Procesi, kas saistīti ar prefrontālo garozu, kas ir traucēti atkarībā

Pamatojoties uz attēlveidošanas rezultātiem un jaunajiem preklīniskajiem pētījumiem5, 6, mēs ierosinājām 10 gadus atpakaļ, ka PFC traucētā funkcija noved pie reakcijas inhibēšanas traucējumiem un atkarības pazīmju (iRISA) (1) - sindroms, kas ir raksturīga ar to, ka narkotiku un ar narkotikām saistīto rādītāju pārlieku liela daļa tiek piešķirta, samazināta jutība pret ne-narkotiku pastiprinātājiem un samazināta spēja inhibēt nepareizu vai nelabvēlīgu uzvedību7. Šo galveno deficītu rezultātā narkotiku meklējumi un lietošana kļūst par galveno motivējošo disku, kas notiek uz citu aktivitāšu rēķina8 un beidzas ar ekstremālu uzvedību, lai iegūtu narkotikas9.

Šeit mēs aplūkojam attēlveidošanas pētījumus par PFC atkarību no pēdējās desmitgades, integrējot tos iRISA modelī ar mērķi iegūt lielāku izpratni par PFC disfunkciju atkarībā. Konkrētāk, tas ir pirmais sistemātisks atsevišķu reģionu lomu funkcionāli neviendabīgajā PFC neuropsiholoģiskajos mehānismos, kas, domājams, ir recidivējoša atkarības cikla pamatā. Mēs pārskatām pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) un funkcionālos MRI (fMRI) pētījumus, kas koncentrējas uz PFC reģioniem, kas ir saistīti ar atkarību. Tie ietver orbitofrontālo garozu (OFC), priekšējo cingulējošo garozu (ACC) un dorsolaterālo prefrontālo garozu (DLPFC) (sk. 1 tabulu Brodmann apgabaliem; sk. Papildu informāciju S1 (tabula) Brodmann apgabaliem, kas nav aplūkoti galvenajā tekstā). Mēs uzskatām, ka šo pētījumu rezultāti (2. Att.) Saistībā ar lomu, ko PFC spēlē iRISA: pirmkārt, reaģējot uz narkotiku un ar narkotikām saistītajām norādēm; otrkārt, reaģējot uz atlīdzību, kas nav saistīta ar narkotikām, piemēram, naudu; treškārt, augstākās kārtas izpildvaras funkcijas, tostarp inhibējoša kontrole; un ceturtkārt, izpratne par slimību. Mēs piedāvājam vienkāršu modeli, kas palīdz orientēt mūsu hipotēzes par dažādu PFC apakšreģionu lomu narkomānijas endofenotipā (3. Att.), Kā sīkāk aprakstīts tālāk. Preklīniskajos pētījumos par PFC atkarības vai padziļinātajos kontos PFC izpildfunkcijā mēs atsaucamies uz citu recenziju10, 11.

2 attēls Nesenie neirofotogrāfiskie pētījumi par PFC aktivitāti narkotiku atkarīgajiem indivīdiem.

Aktivācijas jomas (mērot ar MRI, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) vai viena fotona emisijas skaitļošanas tomogrāfiju (SPECT)) (papildu informācija S1 (tabula)) ir attēlotas stereotaksiskajā telpā, kas attēlota uz muguras un vēdera virsmām (augšā daļa) un cilvēka smadzeņu sānu un vidējās virsmas (attiecīgi attiecīgi vidējā daļa un apakšējā daļa). a | Darbības izmaiņas, kas saistītas ar neiropsiholoģiskajām iezīmēm atkarībā. Prefrontālās garozas (PFC) platības parāda atšķirības starp indivīdiem ar atkarību un veselīgu kontroli uzdevumos, kas saistīti ar uzmanību un darba atmiņu (parādītas zaļā krāsā), lēmumu pieņemšanā (redzams gaiši zilā krāsā), inhibējošā kontrole (parādīta dzeltenā krāsā), emocijas un motivācija (parādīts sarkanā krāsā) un cue reaktivitāti un zāļu ievadīšanu (redzams oranžā krāsā). Turklāt dažās PFC teritorijās aktivitāte ir saistīta ar uzdevumu izpildi vai narkotiku lietošanu (parādīta tumši zilā krāsā). b | Aktivitātes izmaiņas, kas saistītas ar atkarības klīniskajām pazīmēm, tostarp intoksikāciju un bingeing (parādīts sarkanā krāsā; narkotikas tika izmantotas 48 stundu laikā pēc pētījuma), alkas (parādītas rozā krāsā; zāles tika izmantotas 1 – 2 nedēļas pirms pētījuma) un izņemšana (parādīts violetās krāsās, narkotikas lietoja vairāk nekā pirms 3 nedēļas pirms pētījuma). Ir norādītas arī jomas, kurās parādījās aktivācija pētījumos, kuros atkarības pakāpe netika noteikta vai ko nevar noteikt. Tie ir tādi paši pētījumi, kas attēloti a. Pētījumi tika iekļauti tikai tad, ja tika sniegtas x, y un z koordinātas un ja šīs koordinātas atrodas PFC pelēkās vielas robežās; nav iekļauti pētījumi, kuros x, y un z koordinātas nevarēja atrasties vai ir nepareizi marķētas. Visas x, y un z koordinātas tika pārvērstas Talairach telpā (izmantojot GingerAle, cross-platform Java lietojumprogrammu Meta-Analysis) pirms attēlošanas. Tika izmantots daudzlīmeņu kodola blīvuma analīzes rīks213, 214 (skat. Colorado CANLab programmatūras tīmekļa vietni; skatiet arī papildinformāciju S8 (attēls)).

3 attēls PFC iesaistīšanās modelis iRISA atkarībā.

Modelis, kā prefrontālās garozas (PFC) apakšreģionu mijiedarbība var regulēt kognitīvās, emocionālās un uzvedības izmaiņas atkarībā. Modelis parāda, kā izmaiņas PFC apakšreģionu darbībā atkarīgajās personām ir saistītas ar galvenajiem atkarības klīniskajiem simptomiem - intoksikāciju un binge, kā arī izņemšanu un tieksmi, salīdzinot ar PFC aktivitāti veseliem, atkarīgiem cilvēkiem vai valstīm. Modelis īpaši pievēršas kontroles un emociju regulēšanas traucējumiem. Zilie ovāli attēlo muguras PFC apakšreģionus (ieskaitot dorsolateral PFC (DLPFC), muguras priekšējo cingulāro garozu (dACC) un apakšējo frontālo gyrus; sk. 1. tabulu), kas ir iesaistīti augstākas pakāpes kontrolē ("aukstie" procesi). Sarkanie ovāli attēlo ventrālo PFC apakšreģionus (mediālo orbitofrontālo garozu (mOFC), ventromediālo PFC un rostroventrālo ACC), kas ir iesaistīti automātiskākos, ar emocijām saistītos procesos (“karstajos” procesos). Ar šiem apakšreģioniem regulētās ar narkotikām saistītās neiropsiholoģiskās funkcijas (piemēram, stimulējoša īpašība, narkotiku lietošana, uzmanības aizspriedumi un narkotiku meklēšana) pārstāv tumšāki toņi un ar narkotikām nesaistītas funkcijas (piemēram, ilgstošas ​​pūles) pārstāv vieglāki toņi . a | Veselā stāvoklī dominē ar narkotikām nesaistītās kognitīvās funkcijas, emocijas un uzvedība (ko parāda lielie gaiši ovāli), un automātiskās atbildes (emocijas un darbības tendences, kas var novest pie narkotiku lietošanas) tiek nomāktas no dorsālā PFC ( ar biezu bultiņu). Tādējādi, ja veselīgā stāvoklī esoša persona ir pakļauta narkotikām, tiek novērsta vai apturēta pārmērīga vai neatbilstoša narkotiku lietošana (“Stop!”). b | Alkas un atteikšanās laikā ar narkotikām saistītas kognitīvās funkcijas, emocijas un uzvedība sāk aptumšot ar narkotikām nesaistītas funkcijas, radot konfliktu par narkotiku lietošanu (“Pietura?”). Samazināta uzmanība un / vai vērtība ir saistīta ar ar narkotikām nesaistītiem stimuliem (ko norāda mazāki gaiši nokrāsoti ovāli), un šis samazinājums ir saistīts ar samazinātu pašpārvaldi un ar anhedoniju, stresa reaktivitāti un trauksmi. Ir arī pieaugums (par ko liecina lielāki tumši nokrāsoti ovāli) narkotiku aizspriedumainās izziņas un cue-inducētās alkas un narkotiku vēlmes. c | Reibuma un iedzeršanas laikā ar narkotikām nesaistītas augstākas pakāpes kognitīvās funkcijas (ko parāda mazais gaiši zilais ovāls) tiek nomāktas, palielinot ievadi (parādīts ar biezu bultiņu) no reģioniem, kas regulē ar narkotikām saistītās, “karstās” funkcijas (lielas tumši sarkans ovāls). Tas ir, samazinās ievads no augstākas pakāpes kognitīvās kontroles apgabaliem (ko parāda plānā punktētā bultiņa), un augstākās pakāpes kognitīvajā ievadā dominē “karstie” reģioni. Tādējādi uzmanība tiek sašaurināta, lai pievērstu uzmanību ar narkotikām saistītām norādēm uz visiem pārējiem pastiprinātājiem, impulsivitāte palielinās, un pamata emocijas - piemēram, bailes, dusmas vai mīlestība - tiek atbrīvotas atkarībā no konteksta un individuālajām tendencēm. Rezultāts ir tāds, ka dominē automātiska, uz stimuliem balstīta uzvedība, piemēram, piespiedu zāļu lietošana, agresija un viltība ('Go!').

Novērtējot šo pārskatu, lasītājiem ir jāņem vērā neskaitāmi rezultāti, kas var izrādīties diezgan mulsinoši, jo ne vienmēr tiek sniegti noteikti secinājumi. Tas jo īpaši attiecas uz funkciju lokalizāciju: piemēram, vai muguras ACC un DLPFC ir iesaistītas alkas reakcijā vai kāra kontrolē, vai abās? Noteikt, kurš PFC apakšreģions ir starpnieks, kura funkcija var būt ļoti sarežģīta, iespējams, šo funkciju neiroanatomiskās un kognitīvās elastības dēļ - tas ir, dalībnieki, veicot neiropsiholoģiskos uzdevumus, var izmantot vairākas stratēģijas, un prefrontālajām sistēmām, šķiet, ir lielāks funkcionālās elastības līmenis nekā vairāk primāro sensomotoru sistēmu. Vēl viens desmit gadu pētījums var izrādīties nenovērtējams mūsu izpratnē par PFC lomu narkomānijā. Integrējot preklīnisko bojājumu un farmakoloģisko pētījumu rezultātus, ņemot vērā citas kortikālās un subkortikālās struktūras atkarībā - PFC ir blīvi savstarpēji saistīts ar citiem smadzeņu reģioniem (skat. 1. izcēlumu, lai apspriestu agrīnus pētījumus, kuros šie tīkli tiek pētīti atkarības kontekstā), un izmantojot skaitļošanas modelēšana var vēl vairāk palīdzēt noteikt iespējamās psiholoģiskās funkcijas, lai izvēlētos PFC reģionus, un uzlabot mūsu izpratni par to iesaistīšanos narkotiku atkarībā. Mūsu apskats ir solis šajā virzienā.

1 kaste | Ar atkarību saistītās izmaiņas PFC savienojumā un struktūrā

Prefrontālā garoza (PFC) ir blīvi savienota ar citiem garozas un zemādas garozas smadzeņu reģioniem un tīkliem, ieskaitot “noklusējuma režīma tīklu” (DMN) un “muguras uzmanības tīklus”, kas ir iesaistīti izpildvaras kontroles procesos, piemēram, uzmanība un kavēšana^{43, 155, 156}. Lai gan jautājums par to, kā šie tīkli - un citi savstarpēji saistītie smadzeņu reģioni - ietekmē narkotiku atkarību tikai nesen ir sākuši izpētīt, atpūtas stāvokļa funkcionālās savienojamības pētījumi jau ir parādījuši solījumu atklāt modeļus, kas paredz slimības smaguma un ārstēšanas rezultātus. Piemēram, cigarešu smēķētājiem dorsālā priekšējā cingulārā garoza (dACC) –striatāla savienojamība ir apgriezti korelēta ar nikotīna atkarības smagumu; izmantojot nikotīna plāksteri, ievērojami palielinājās vairāku ACC savienojumu ceļu, tostarp frontālās viduslīnijas struktūras, saskanības stiprums¹⁵⁷. Turklāt abstinentos smēķētājos atcelšanas simptomu uzlabošanās pēc nikotīna aizstājterapijas tika saistīta ar palielinātu apgriezto korelāciju starp izpildkontroles tīklu un DMN ar mainītu funkcionālo savienojumu DMN ietvaros un ar mainītu funkcionālo savienojumu starp izpildvaras kontroles tīklu un reģioniem. iesaistīts atalgojumā¹⁵⁸. Jaunākie pētījumi par atkarību no nikotīna pielāgoja svarīgu daudzu attēlu veidošanas pieeju, kurā tiek pētīta savienojamība attiecībā uz pelēkās vielas integritāti un cue reaktivitāti^{159, 160}.

Citu atkarību gadījumā samazinās arī tīkla specifiskā funkcionālā savienojamība. Ar kokainu atkarīgām personām rostroventrālā ACC (DMN daļa) bija mazāka savienojamība ar vidus smadzenēm, kur atrodas dopamīna neironi.¹⁶¹un līdzīgi rezultāti ir ziņoti citos pētījumos¹⁶². Funkcionālās savienojamības samazinājums ir ziņots arī par heroīna atkarību¹⁶³, kuru savienojamību noteica ar narkotikām saistītie norādījumi¹⁶⁴ un saistīta ar ilgāku heroīna lietošanas ilgumu¹⁶⁵. Ir vajadzīgi turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai miera stāvokļa savienojamība paredz uzdevuma izpildi un kā ļaunprātīgas narkotikas vai potenciālie medikamenti maina šos pasākumus - piemēram, vai zāļu lietošana palielina gan smadzeņu miera savienojumu, gan uzdevumu izraisītas aktivācijas vai arī paaugstināta atpūtas vai bāzes stāvoklis ir saistīts ar samazinātu uzdevumu izraisītu aktivizāciju? Šie jautājumi ir svarīgi, jo atbildes palīdzēs noteikt individuāli pielāgotus klīniskos galapunktus - piemēram, zāļu devu var samazināt, pamatojoties uz paša cilvēka sākotnējo miera stāvokļa funkcionālo savienojamību.

Strukturālie attēlveidošanas pētījumi liecina par samazinātu PFC pelēkās vielas blīvumu vai biezumu atkarības populācijās (līdz 20% zudumam). Piemēram, pelēkās vielas PFC samazinājumi, īpaši dorsolaterālā PFC (DLPFC), ir dokumentēti indivīdiem, kuri ir atkarīgi no alkohola. Šie samazinājumi ir saistīti ar ilgāku alkohola lietošanu mūža garumā^{166, 167} un sliktāka izpildvaras funkcija¹⁶⁷un saglabājas no 6 – 9 mēnešiem līdz pat 6 vai ilgākai abstinences gadiem^{168, 169, 170}. Neskatoties uz dažiem pretrunīgiem rezultātiem¹⁷¹, lielākā daļa pētījumu tiek veikti personām, kuras ir atkarīgas no kokaīna^{172, 173, 174}, metamfetamīns¹⁷⁵, heroīns¹⁷⁶ (pat ja lieto metadona aizstājterapiju^{177, 178}) un nikotīnu^{159, 160, 179, 180} ziņojiet par līdzīgiem PFC pelēkās vielas samazinājumiem, kas ir visizteiktākie DLPFC, ACC un orbitofrontālā garozā (OFC), kas ir saistīti ar ilgāku vai pastiprinātu narkotiku lietošanas smagumu. Šo strukturālo pārmaiņu turpināšanās ārpus narkotiku lietošanas un ilgstošas ​​abstinences liecina, ka pirmsnāves vai stabiliem faktoriem, kas attīstības laikā var ietekmēt cilvēkus ar narkotiku lietošanu un atkarību, ir ietekme.Kaste 3). Tomēr šādas strukturālās novirzes nav novērojamas pusaudžu alkohola lietotājiem¹⁸¹ vai marihuāna¹⁸², kas liecina, ka šie PFC samazinājumi var būt atkarīgi no devas atkarības no narkotiku lietošanas. Neatkarīgi no tā, vai tas ir atkarīgs no atkarības vai ir atkarības sekas, šāds zemāks PFC pelēkās vielas daudzums, jo īpaši OFC mediālajā vidē, ir saistīts ar nelabvēlīgu lēmumu pieņemšanu.¹⁸³ kas varētu izraisīt katastrofālas sekas atkarīgo personu dzīvē.

Narkotiku iedarbības tiešā ietekme

Šeit mēs apskatām pētījumus, kuros novērtēta stimulējošo un ne-stimulējošo zāļu ietekme uz PFC aktivitāti (papildu informācija S2 (tabula)). Mūsu modelis paredz narkotiku izraisītos aktivitātes uzlabojumus PFC apgabalos, kas ir saistīti ar ar narkotikām saistītiem procesiem - tai skaitā emocionālas reakcijas, automātiska uzvedība un augstāka līmeņa izpildvaras iesaistīšana (piemēram, OFC (mOFC) un ventromedial PFC, kas ir vēlēšanās, OFC narkotiku gaidīšana, ACC uzmanības novirzīšanā un DLPFC narkotiku izraisītu darba atmiņu veidošanā). Tas arī paredz narkotiku izraisītu ar narkotikām nesaistītu aktivitāšu samazināšanos šajos pašos PFC reģionos, it sevišķi laikā, kad tiek zaudētas narkotiku atkarības indivīdiem, un tās tiek apspriestas tālāk (3. Att.). Saskaņā ar iepriekšējo prognozi, kokaīna lietošana intravenozai lietošanai ar nakti abainīgajiem kokaīna lietotājiem, palielināja pašnovērtējumu par augstām un tieksmēm, un galvenokārt palielināja fMRI asins skābekļa līmeņa (BOLD) atbildes dažādos PFC apakšreģionos12, 13. Interesanti, ka aktivitāte kreisajā OFC, frontopolārā garozā un ACC tika modulēta ar narkotiku sagaidīšanu (ti, aktivitāte bija lielāka pēc sagaidāmās pret neparedzētās kokaīna intravenozas ievadīšanas), bet subkortikālie reģioni galvenokārt reaģēja uz kokaīna farmakoloģisko iedarbību (ti, nebija sagaidīšanas modulācijas; efekta īpašais virziens bija atšķirīgs pēc interesējošā reģiona (ROI) 13. 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG) pētījumā stimulējošas narkotikas metilfenidāta (MPH) ievadīšana aktīvajiem kokaīna lietotājiem palielināja glikozes metabolismu visā smadzenēs14. Šeit kreisais OFC parādīja lielāku vielmaiņu, reaģējot uz negaidītu, nekā paredzēts MPH; pretējs BOLD efekta modelis iepriekšminētajā pētījumā13, iespējams, atspoguļo attēlveidošanas moduļu atšķirīgo laika jutību (skatīt tālāk).

Stimulējošas zāles palielina arī PFC aktivitāti laboratorijas dzīvniekiem. Piemēram, pēc nejauša ievadīšanas un ACC laikā, lietojot vienkāršu fiksētu likmi, lietojot kokaīnu15, 16, DLPFC palielinājās reģionālā smadzeņu asins plūsma (rCBF). PET FDG pētījums ar vienu un to pašu dzīvnieku modeli parādīja, ka kokaīna lietošana palielināja metabolismu OFC un ACC lielākos gadījumos, kad tika paplašināta piekļuve kokaīnam nekā tad, kad piekļuve bija ierobežota17 (ņemiet vērā, ka paplašināta piekļuve, bet ne tikai ierobežota piekļuve, bet ir ierobežota piekļuve). saistība ar pāreju no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai, kā tas ir atkarības gadījumā18). Līdzīgi, kokaīna intracerebroventrikulāra ievadīšana žurkām izraisīja lielu fMRI reakciju izvēlētajos smadzeņu reģionos, ieskaitot PFC19.

Kopumā galvenais kokaīna (un citu stimulantu, piemēram, MPH) efekts uz PFC ir palielināt PFC aktivitāti, ko mēra ar glikozes vielmaiņu, CBF vai BOLD (kaut arī nesenajā pētījumā kokaīns samazināja PFC smadzeņu asins tilpumu makakā. ). Tā kā piekļuves laiks narkotiku un zāļu gaidīšanai modulē PFC aktivitāti, aktivitātes pieaugums, kas rodas zāļu lietošanas laikā, var liecināt par neiroplastiskām adaptācijām, kas rodas pārejot no pirmreizējas vai neregulāras lietošanas uz regulāru lietošanu, tādā veidā, ka ar narkotikām saistīti neiropsiholoģiskie procesus, tostarp ar narkotikām saistītu prognozēšanu (un citas nosacītas reakcijas), nomāc vai aptver ar narkotikām nesaistītus procesus, piemēram, paredzot vai ar to nesaistītus mērķus (20 attēls).

Cigarešu smēķētājiem rCBF tika samazināts kreisajā muguras ACC (dACC), un tas sakrita ar vēlmi samazināt smēķēšanu pēc dienas, kad smēķējama dienā21 pirmā cigarete. Līdzīgas korelācijas tika konstatētas starp rCBF OFC un alkas pēc akūtām heroīna injekcijām cilvēkiem, kas ir atkarīgi no heroīna22. Atšķirība starp kokaīna (un citu stimulantu) un citu veidu narkotiku ietekmi uz PFC aktivitāti var atspoguļot zāļu tiešās farmakoloģiskās iedarbības atšķirības uz PFC un citiem smadzeņu reģioniem (kanabinoīdu, mu opioīdu un nikotīna receptoriem, kas ir mērķi). attiecīgi marihuānai, heroīnam un nikotīnam ir izteikts reģionālais smadzeņu sadalījums) vai ne-CNS mērķiem (kokaīnam un metamfetamīnam ir perifēra simpatomimētiska iedarbība, kas atšķiras no marihuānas vai alkohola perifērajām blakusparādībām), vai arī tas var atspoguļot metodoloģisko mainīgumu. faktori (piemēram, vai pētījumi analizēja absolūtās vai relatīvās (vai normalizētās) vērtības) 23. Tas var būt saistīts arī ar narkotiku izraisītiem alkas efektiem: ar narkotikām, piemēram, kokaīnu, pēc atkarības palielināšanās pēc atkarības palielinās 10 – 15 minūtes, savukārt iepriekš aprakstītie pētījumi liecina, ka pēc nikotīna vai heroīna ievadīšanas samazinās alkas. Ņemot vērā šo gaismu un saskaņā ar mūsu modeli, kolektīvie rezultāti liecina, ka, samazinoties narkotiku lietošanai, tas ir saistīts ar ar narkotikām saistītās PFC aktivitātes samazināšanos un otrādi. Vienlaikus ar šiem ar narkotikām saistītiem samazinājumiem mēs sagaidām, ka ar narkotikām nesaistīta PFC darbība palielināsies, kā tas ir patiešām (sk. Turpmāk).

Atšķirības starp rezultātiem šajā sadaļā un visā šajā pārskatā var tikt attiecinātas arī uz atšķirībām starp dažādiem attēlveidošanas veidiem - šī problēma būtu jāatzīst šā pārskata sākumā. Piemēram, PET FDG mēra glikozes vielmaiņas aktivitāti vidēji 30 min, savukārt fMRI BOLD un PET CBF atspoguļo ātrākas aktivizācijas modeļu izmaiņas. Šie modalitātes arī atšķiras pēc sākotnējiem pasākumiem: nav iespējams noteikt absolūtu sākotnējo līniju ar BOLD fMRI, bet ir iespējams ar PET un arteriālās centrifugēšanas marķēšanas MRI. Vēl viena izplatīta atšķirība starp pētījumiem ir indivīda sākotnējais stāvoklis, piemēram, abstinences ilgums varētu ietekmēt vēlēšanās un izstāšanās rādītājus.

Atbildes uz narkotiku lietošanu

Narkotiku atkarības pamatā ir atbildes reakcijas uz stimuliem, kas saistīti ar narkotikām, kas attīstās parastos lietotājos - piemēram, objektiem, ko lieto narkotiku lietošanai, cilvēkiem, kuri iegādājas zāles vai emocionālus stāvokļus, kas agrāk bija atbrīvoti vai iedarbināti pēc narkotiku lietošanas, kas pēc tam liek domāt par narkotiku lietošanu un kas ir nozīmīgs recidīva izraisītājs. Attēlveidošanas pētījumi ir novērtējuši šīs kondicionētās reakcijas, pakļaujot atkarīgajiem cilvēkus ar narkotikām saistītus norādījumus, piemēram, parādot ar narkotikām saistītus attēlus. Šeit mēs vispirms pārskatām pētījumus, kas salīdzināja PFC atbildes reakciju uz cue ekspozīciju atkarīgajos indivīdos un kontrolēs (papildu informācija S3 (tabula)), un pēc tam mēs apspriežam pētījumus, kuros pētīta abstinences, cerības un kognitīvo iejaukšanās ietekme uz PFC atbildēm uz narkotikām saistītās norādes (Papildinformācija S4 (tabula)). Mēs prognozējam, ka atkarīgajiem indivīdiem PFC atbildes par narkotikām saistītajām norādēm atdarina reakcijas uz pašu narkotiku, pateicoties kondicionēšanai, un ka iejaukšanās izraisa narkotiku izraisīto reakciju samazināšanos PFC.

Iedarbības ietekme uz PFC darbību. Lai gan ir daži izņēmumi24, 25, 26, fMRI pētījumi liecina, ka, salīdzinot ar kontrolēm, narkotiku atkarīgie indivīdi uzrāda pastiprinātu BOLD atbildes reakciju uz narkotiku lietošanu, salīdzinot ar kontroles rādītājiem (papildu informācija S3 (tabula)). Šie rezultāti tika ziņoti kreisajā DLPFC, kreisajā vidējā frontālā gūza un labā subalosa gyrus (Brodmann apgabals 34) jaunā cigarešu smēķētāju27, kā arī divpusējos DLPFC un ACC īstermiņa28 un ilgtermiņa 29 abstinentos alkoholistos. Līdzīgi palielinājās arī kokaīna atkarīgo personu pētījumi (ieskaitot PET FDG pētījumus), kuri skatījās ar kokaīnu saistītus video30 un smago smēķētāju, kuri skatījās ar cigaretēm saistītus videoklipus, apstrādājot cigaretes31. Bieži vien nav atšķirību starp atkarīgajiem un atkarīgajiem indivīdiem valences vai arousal reitingos, vai pat autonomās reakcijās (piemēram, ādas vadītspējas reakcijās) ar narkotikām saistītām cues29, kas liek domāt, ka neiromikācijas pasākumi ir jutīgāki atklāšanas grupā atšķirības nosacītās atbildēs uz narkotikām. Svarīgi, ka cue-inducētās PFC atbildes tika korelētas ar craving31 un narkotiku lietošanas smaguma pakāpi27, un paredzēja gan turpmāku darbību ar gruntētu emociju atpazīšanu task32 un narkotiku lietošanu 3 mēnešiem later29, norādot, ka šiem pasākumiem ir klīniska nozīme. Tā kā ar narkotikām saistītu maskētu cues33 (kas aktivizēja subkortu reģionus, nevis34), PFC aktivācija netika izcelta, šīs sekas var izraisīt tikai tad, ja ar narkotikām saistītie norādījumi tiek apzināti uztverti, bet tas ir jāturpina.

Interesanta pētījuma līnija pēta ar PFC saistītās aktivitātes akūtās farmakoloģiskās iedarbības laikā. Heroīna atkarīgajiem vīriešiem, kas saņem heroīna injekcijas, skatoties ar narkotikām saistītus videoklipus, CBF OFC korelēja ar vēlmi lietot šo narkotiku, un CBF DLPFC (Brodmann apgabals 9) korelēja ar happiness22 (papildu informācija S2 (tabula)). Šajā kontekstā ir interesanti atzīmēt, ka tikai alkohola garša (salīdzinot ar litchi sulu) var palielināt BOLD PFC aktivitāti jauniešiem, un šī atbilde ir saistīta ar alkohola lietošanu un craving35, un, iespējams, to izraisa dopamīna neirotransmisija subkortikālā atlīdzības shēmā36 . Pretstatā tam, alkohola vai cigarešu smēķētājiem, kas nav atkarīgi no alkohola, cigaretes smēķēšana tika samazināta, lietojot alkoholu vai nikotīnu, attiecīgi37. Šis konstatējums rezonē ar konstatējumu, ka pacientiem, kas nav atkarīgi, intravenoza MPH lietošana samazināja vielmaiņu vēdera PFC reģionos38 (2 kaste). Turpmākie pētījumi varētu tieši salīdzināt PFC reakcijas ar narkotiku lietošanu, kas ir atkarīga no atkarīgajiem un atkarīgajiem indivīdiem, un tādējādi vēl vairāk izpētīt intoksikācijas ietekmi uz PFC atbildēm. Buldurēšanas modelēšana narkotiku lietotājos būtu informatīva, lai izstrādātu iejaukšanās pasākumus, lai samazinātu cēloņa izraisītu kompulsīvu uzvedību.

2 kaste | Dopamīna un citu neirotransmiteru loma

Dopamīna D2 receptorus, kas visbiežāk tiek ekspresēti subortikālos reģionos, piemēram, vidus smadzenēs un muguras un vēdera striatumā, izplata arī visā prefrontālajā garozā (PFC). Pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumu sērija ziņoja par zemāku striatāla dopamīna D2 receptoru pieejamību cilvēkiem, kuri ir atkarīgi no metamfetamīna.¹⁸⁴, kokaīns³⁸ vai alkoholu¹⁸⁵un cilvēkiem ar saslimstīgu aptaukošanos¹⁸⁶un šie samazinājumi bija saistīti ar samazinātu sākotnējo metabolisko aktivitāti orbitofrontālajā garozā (OFC) un priekšējā cingulārā garozā (ACC). Tas liek domāt, ka dopamīna signalizācijas zudums caur D2 receptoriem var būt par pamatu tam, ka trūkst prefrontālās funkcijas, kas ir redzamas atkarībā - ideja, ko pamato provizoriskie dati, kas liecina, ka striatāla dopamīna D2 receptoru pieejamība ir saistīta ar mediālo PFC reakciju uz naudu kokaīnā. - personas, kas ir vainīgas¹⁸⁷. Samazināta striatāla dopamīna D2 receptoru pieejamība tika ziņota arī vīriešu smēķētājiem, gan pēc smēķēšanas, kā parasti, gan pēc 24 atturēšanās stundām; dopamīna D2 receptoru pieejamība divpusējā ACC bija negatīva korelācija ar vēlmi smēķēt (pozitīvas korelācijas tika novērotas striatam un OFC).¹⁸⁸. Pierādījumi par dopamīna deficītu dorsolaterālā PFC (DLPFC) tika ziņots arī jauniem hroniskiem pacientiem ketamīns lietotājiem, un izsīkuma līmenis bija saistīts ar augstāku iknedēļas narkotiku lietošanu¹⁸⁹. Citi PET pētījumi ziņoja par izteikti novājinātu striatāla dopamīna izdalīšanos, reaģējot uz intravenozu stimulējošas narkotikas (piemēram, metilfenidāta) lietošanu kokaīna ļaunprātīgajiem un alkoholiķiem, paralēli samazinoties pašpaziņotām pieredzes sajūtām par augstu^{38, 185}.

Saskaņā ar pētījumiem ar dzīvniekiem šie rezultāti atkarīgajiem indivīdiem norāda uz striatāla diatamīna funkciju - gan sākumā, gan reaģējot uz tiešu izaicinājumu -, kas ir saistīts ar pastiprinātu alkatību un lietošanas smagumu. Stingra striatāla dopamīna atbildes reakcija ir prognoze par kokaīna faktisko izvēli attiecībā uz naudu abstinentos kokaīna atkarīgajos indivīdos, kas liek domāt, ka tas var izraisīt indivīdu recidīvu.¹⁹⁰. Rezultāti arī liecina, ka, regulējot dopamīna lielumu striatumā¹⁸⁵, OFC uzņemas izšķirošu lomu pastiprinātāju vērtības modulēšanā; šīs regulas darbības pārtraukšana var būt atkarīga no narkotiku atalgojuma pieaugošās vērtības atkarīgajiem subjektiem. Saskaņā ar šo ieteikumu pēc intravenozas stimulācijas ievadīšanas palielinājās medikamenta OFC un ventrālā ACC metabolisms kokaīna ļaunprātīgajiem, bet kontroles laikā tas tika samazināts; reģionālais vielmaiņas pieaugums ļaunprātīgajiem bija saistīts ar narkotiku tieksmi³⁸.

Endogēni opioīdi arī veicina daudzu ļaunprātīgas lietošanas zāļu, jo īpaši heroīna, alkohola un nikotīna, atalgojošās atbildes. Atkārtota narkotiku lietošana ir saistīta ar samazinātu endogēno opioīdu izdalīšanos, kas var veicināt abstinences simptomus, tostarp disforiju. Pētījums, kurā izmanto [¹¹C] karfentanils parādīja, ka ļaunprātīgi izmantotāji, kas lietojuši kokaīnu, bija augstāki PFC mu opiātu receptoru saistīšanās potenciāls (kas liecina par zemāku endogēno opioīdu līmeni) nekā veselām, nevis atkarīgām kontrolēm, un ka tas saglabājās priekšējā frontālā garozā un ACC visā 12 nedēļu nedēļā.¹⁹¹. Paaugstināts dūņu opiāta receptoru saistīšanās DLPFC un ACC pirms ārstēšanas bija saistīts ar lielāku kokaīna lietošanu un īsāku abstinences ilgumu, un tika ieteikts labāk prognozēt ārstēšanas rezultātu nekā sākotnējais narkotiku un alkohola lietojums.¹⁹². Līdzīgi rezultāti tika konstatēti abstinenciem alkohola vīriešiem¹⁹³, tā kā heroīna atkarīgo indivīdu hronīna metadons nomaina mu (vai kappa) opiātu receptoru saistīšanās līmeni;¹⁹⁴.

Ir ziņots par samazinātu PFC saistīšanās potenciālu serotonīna transportera radioligandam abstinentos metamfetamīna lietotājos.¹⁹⁵jaunie MDMA lietotāji¹⁹⁶ un atgūto alkoholiķu vidū¹⁹⁷. Samazināta serotonīna transporteru pieejamība var atspoguļot neuroadaptācijas līdz palielinātajam sinaptiskā serotonīna daudzumam, bet tas varētu arī atspoguļot serotonīneru nervu terminālu bojājumus. Citas neirotransmiteru sistēmas, kas regulē PFC un ir iesaistītas neuroadaptācijās, kas rodas atkārtotas zāļu lietošanas laikā laboratorijas dzīvniekiem, ietver glutamātu.¹⁹⁸ un kanabinoīds^{199, 200} sistēmas. Tomēr līdz šim nav publicēti pētījumi ar radioterapiju, lai attēlotu šīs sistēmas cilvēku atkarībā.

redzēt Papildu informācija S7 (tabula) pārskatu par pētījumiem, kas salīdzina neirotransmiteru sistēmas starp atkarīgām personām un veselīgām kontrolēm.

Par PFC aktivizēšanu attiecīgajiem norādēm ziņots arī par uzvedības atkarībām. Piemēram, jauni vīrieši, kuri spēlēja interneta spēles ilgāk par 30 stundām nedēļā, parādīja DROŠU aktivizēšanu OFC, ACC, mediālajā PFC un DLPFC, apskatot spēles attēlus, un šīs aktivizācijas bija saistītas ar vēlmi spēlēt39. Līdzīgi, salīdzinot ar kontroles subjektiem, patoloģiski azartspēļu spēlētāji, kuri skatījās azartspēļu videoklipus, parādīja palielinātu aktivāciju labajā DLPFC un apakšējā frontālajā gyrus40, un šī aktivizācija korelēja ar vēlmi spēlēt azartspēles41. Turpretī vēl viens pētījums ar patoloģiskiem azartspēlētājiem parādīja samazinātu kreisās ventromediālās PFC BOLD atbildes uz uzvaru salīdzinājumā ar zaudējumu azartspēlēm līdzīgā uzdevumā, un samazinājuma lielums bija saistīts ar azartspēļu atkarības smagumu, kā novērtēts ar azartspēļu anketu42. Aktivitātes izmaiņu pretējos virzienus (hiperaktivācijas pret hipoaktivizācijām salīdzinājumā ar kontrolēm) var izraisīt ROI (piemēram, bieži tiek novērotas ar ventromediālu PFC saistītās deaktivizācijas, un tās tiek attiecinātas uz “noklusējuma smadzeņu” tīkla lomu43). , alkas atšķirības (tieksme tika ziņota 39., 40., 41. atsaucē, bet ne 42. atsauce), uzdevumu atšķirības vai metodoloģiskie faktori, kas apkopoti šīs sadaļas beigās.

Traucējumi, kuriem raksturīga traucēta pārtikas patēriņa kontrole, ir saistīti arī ar PFC patoloģisku reaktivitāti uz norādēm. Tas nav negaidīti, ņemot vērā, ka šie traucējumi un atkarība ietver līdzīgus kompromisus neironu ķēdēs44, ieskaitot samazinātu striatālā dopamīna D2 receptoru pieejamību45. Piemēram, sievietēm ar anoreksiju vai bulīmiju, kas pasīvi skata pārtikas produktu attēlus (salīdzinot ar attēliem, kas nav saistīti ar pārtiku), kreisajā ventromediālajā PFC46 parādījās palielinātas fMRI BOLD atbildes. Salīdzinot ar pacientiem ar bulīmiju, pacientiem ar anoreksiju bija labāka OFC aktivācija, reaģējot uz pārtikas attēliem, iespējams, iesaistot šo reģionu pārāk ierobežojošā paškontrolē; turpretī šiem attēliem atstātā DLPFC aktivitāte pacientiem ar bulīmiju samazinājās, salīdzinot ar veselīgu kontroli, kas, iespējams, ietekmēja šo reģionu, zaudējot kontroli pār pārtikas uzņemšanu46. Citā pētījumā jaunas sievietes ar ēšanas traucējumiem, bet ne kontroles subjektiem, parādīja kreisā ventromediālā PFC aktivizēšanu, izvēloties negatīvāko vārdu no negatīviem ķermeņa tēlu saistītu vārdu komplektiem (salīdzinot ar neitrālākā vārda izvēli no neitrālu vārdu kopas) 47. Šādas atšķirības parasti negatīviem vārdiem netika novērotas, norādot, ka šī reģiona aktivizēšanu noteica vārdi, kas visciešāk saistīti ar šīs pacientu grupas faktiskajām bažām. Kopā ar iepriekš aprakstīto patoloģisko azartspēļu spēlētāju rezultātiem42, ventromediālās PFC atbildes var izsekot vislielākās bažas izraisošo signālu emocionālajai attiecībai uz attiecīgo pacientu populāciju (tas ir, uzvarēt vai izvairīties no zaudējumiem personām ar patoloģiskām azartspēlēm, ķermeņa tēlu personām ar ēšanas traucējumi un ar narkotikām saistītas norādes no narkotikām atkarīgiem indivīdiem), un tas varētu kalpot par mērķi terapeitisko iejaukšanos atkarības gadījumos izsekošanai, kā nesen tika ieteikts48, 49.

Abstinences, cerības un kognitīvo iejaukšanās ietekme. Šeit mēs ierosinām, ka kognitīvā iejaukšanās un ilgstoša abstinencija vājina cue-inducētas reakcijas PFC, un ka ar narkotikām saistītās cerības un īstermiņa abstinencija ir pretējs efekts. Īstermiņa abstinences ietekme uz PFC celiālo aktivitāti visbiežāk pētīta ar atkarību no nikotīna (papildinformācija S4 (tabula)). Arteriālās centrifugēšanas marķējumā MRI pētījumā 12 stundu atturība smēķētājiem palielināja vēlēšanos, globālo CBF un reģionālo CBF OFC, un samazināja CBF pareizajā PFC, CBF mainījās visos ROI, kas korelē ar alkas un atcelšanas simptomiem50. Šāda pastiprināta cue reaktivitāte tika ziņota arī par ilgākiem abstinences periodiem - līdz 8 dienām DLPFC, ACC un sliktākajās frontālās gyrus sievietēm smokers51 - un arī pozitīvi korelēja ar craving52. Tomēr daži pētījumi neuzrāda abstinences ietekmi uz PFC aktivitāti53. To varētu attiecināt uz citiem faktoriem, kas rada būtiskas atšķirības rezultātos, piemēram, cerības smēķēt pētījuma beigās54. Patiešām, kā minēts iepriekš13, tikai cerības var atdarināt akūtas narkotiku lietošanas ietekmi uz PFC aktivāciju atkarīgām personām. Pētījumi, kuros tiek pētīti visi trīs mainīgie lielumi - gaidas par narkotiku lietošanu, ar narkotikām saistītu norādījumu iedarbība un atturība - būtu noderīgi, lai noteiktu galvenās sekas un mijiedarbības ietekmi uz PFC aktivitāti, īpaši, ja tie ietver lielus paraugus. PFC cue reaktivitātes laika dinamika arī jāturpina pētīt ilgstošos pētījumos, izsekojot to pašu indivīdu ilgāka termiņa abstinences periodos.

Daudzsološa izpētes līnija pēta reaktivitātes uzvedību uz modeli. Piemēram, mOFC lomu alkas nomākšanā ierosināja nesenā PET pētījuma rezultāti par kokaīna lietotājiem. Vēlēšanās palielinājās pēc tam, kad skatījās video par kokaīna lietošanu, un garuma līmenis korelēja ar glikozes metabolismu mediālajā PFC55. Svarīgi ir tas, ka, kad dalībnieki tika instruēti - pirms skatoties video - nomākt alkas, metabolisms labajā mOFC samazinājās, un tas bija saistīts ar labās zemākās frontālās gyrus (Brodmann apgabals 44) aktivāciju, kas ir izšķirošs inhibējošās kontroles apgabals. Cigarešu smēķētājiem, kas meklē ārstēšanu, instrukcija pretoties vēlmēm, skatoties ar smēķēšanu saistītus videoklipus, bija saistīta ar DLPFC un ACC aktivāciju, lai gan negaidīti šī aktivizācija pozitīvi korelēja ar craving56. Nesen veikts pētījums liecina, ka aktivitātes maiņas virzienu un sakarību ar tieksmi var mainīt uzvedības stratēģija, ko izmanto, lai nomāktu alkas. Šajā elegantajā pētījumā cigarešu smēķētājiem tika dots norādījums par tūlītējām un ilglaicīgām sekām, kas rodas, lietojot attēlos attēlotos stimulus (cigarešu ar pārtiku saistītos norādījumus) 57. Ņemot vērā ilgtermiņa sekas, tas bija saistīts ar pastiprinātu aktivitāti PFC reģionos, kas saistīti ar kognitīvo kontroli (DLPFC un zemāka frontālā gyrus), un ar samazinātu aktivitāti PFC reģionos, kas saistīti ar tieksmi (mOFC un ACC). Bez tam, pašnovērtētās tieksmes samazinājās, kad subjekti uzskatīja ilgtermiņa sekas, un tas negatīvi korelēja ar aktivitāti dACC un DLPFC. Mediācijas analīze parādīja, ka saikne starp paaugstinātu aktivitāti DLPFC un ar regulējumu saistītajiem vājības samazinājumiem vairs nebija nozīmīga pēc tam, kad modelī bija samazinājusies aktivitāte vēdera striatumā. Tomēr, lai labāk izprastu PFC un ventrālā striatuma mijiedarbību, lai mazinātu alkas reakcijas, ir nepieciešami preklīniskie pētījumi, izmantojot ablācijas vai optogenētiskos līdzekļus. Kopumā pētījuma rezultāti, kuros izmantotas uzvedības pieejas, lai nomāktu alkas, atbalsta mūsu piedāvāto modeli (3. Att.), Kas atšķir PFC reģionus, kas veicina ar narkotikām nesaistītu kognitīvo piepūli un inhibējošo kontroli (DLPFC, dACC un zemākas frontālās gyrus) un tie, kas atspoguļo ar narkotikām saistītās emocionālās bažas, tieksmi un piespiedu uzvedību (mOFC un ventral ACC).

Rezumējot, iedarbība uz narkotikām, kas saistītas ar narkotikām, imitē tiešās narkotiku lietošanas ietekmi uz PFC aktivitāti narkotiku lietotājiem, lai gan abstinences ilguma un narkotiku lietošanas gaidas (un saistītie procesi, piemēram, ar narkotikām saistītu atmiņu veidošana) ietekmē un to unikālo ieguldījumu PFC funkcijā joprojām novērtē lielos izlases lielumos. Paplašinot pētījumus par cue reaktivitāti, iekļaujot papildu neiropsiholoģiskās funkcijas un izpētot korelācijas virzienu starp PFC aktivitāti un specifiskiem galapunktiem (piemēram, tieksmi), kļūst skaidrāka konkrētu PFC reģionu aktivizēšanas funkcionālā nozīme atkarībā. Vēl viens ieteikums turpmākiem pētījumiem par reakcijas reakciju uz sāniem ir veikt tiešu salīdzinājumu starp sesijām (piemēram, abstinenci pret sāta sajūtu) un uzdevuma nosacījumiem (piemēram, narkotiku vai neitrālu cueju) un veikt visu smadzeņu korelācijas ar attiecīgajām uzvedības izmaiņām. Turpmākie pētījumi varētu arī salīdzināt PFC aktivācijas ilgumu un modeli pēc akūtas zāļu iedarbības un pēc pakļaušanas kondicionētiem signāliem tajos pašos priekšmetos. Pētījumi ar cilvēkiem, kas nav atkarīgi, varētu tikt izmantoti, lai novērtētu atņemšanas (piemēram, pārtikas) un steidzamu vajadzību (piemēram, bada, seksuālās vēlmes un sasniegumu motivācijas) ietekmi uz PFC reaktivitāti. Piemēram, jaunās veselīgās kontrolēs iedomāties, ka iztēlēts pārtikas produkts, ko izraisa monotons uzturs, bija saistīts ar aktivēšanu vairākos limbiskajos un paralimbiskajos reģionos, tostarp ACC (Brodmann apgabals 24) 58.

Ir svarīgi atzīmēt, ka, tā kā mēs neesam pārskatījuši vēdera dobuma literatūru - un līdz ar to nav iespējams veikt tiešu salīdzinājumu starp PFC un subortikālo reakciju uz šiem stimuliem, mēs nevaram secināt, ka tas varētu būt vilinošs, ka PFC aktivitāte pati par sevi var palīdzēt narkotiku un narkotiku lietošanas atlīdzība.

Atbildes uz atlīdzību, kas nav saistīta ar narkotikām

Mēs ierosinām, ka indivīdiem ar narkomāniju PFC aktivitāte, reaģējot uz atlīdzību, kas nav saistīta ar narkotikām, ir pretēja PFC aktivitātes izmaiņām, kas raksturo ar narkotikām saistītu apstrādi (3. Att.). Konkrētāk, atkarīgajām personām, kas ir vēlēšanās, intoksikācijas, atcelšanas vai agrīnās abstinences stāvoklī, PFC jutīgums pret ar narkotikām nesaistītiem ieguvumiem būs ievērojami vājāks, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, kas nav atkarīgi. Patiešām, samazināta jutība pret atlīdzību, kas nav saistīta ar narkotikām, ir izaicinājums pacientu ar vielu lietošanas traucējumiem terapeitiskajā rehabilitācijā. Tāpēc ir svarīgi izpētīt, kā narkotiku atkarīgie indivīdi reaģē uz ar narkotikām nesaistītiem pastiprinātājiem.

Šāda samazināta jutība pret ar narkotikām nesaistītu atlīdzību ir izskaidrota kā alostatiska adaptācija59. Šajā interpretācijā bieža un lielu devu narkotiku lietošana noved pie kompensējošām smadzeņu izmaiņām, kas ierobežo ēstgribas hedoniskos un motivācijas procesus (“atlīdzība”), tā vietā stiprinot aversīvas (pretinieka vai “pret atlīdzību”) sistēmas60. Šis process ir līdzīgs tolerancei, kurā tiek samazināta jutība pret atlīdzību. To uztver arī pretinieka procesa hipotēze, ko izklāstīja Slomons un Korbita61, 62, kurā aprakstīta pretēju emocionālo reakciju laika dinamika; šeit pārejā no neregulāras narkotiku lietošanas uz atkarību dominē negatīvs pastiprinājums (piemēram, izņemšana), salīdzinot ar pozitīvu pastiprinājumu (piemēram, narkotiku izraisīts liels). Šis process ir saistīts ar emocionālo reaktivitāti un emociju regulēšanu, kas, ciktāl emocijas tiek definētas kā “pastiprinātāju izraisīti stāvokļi” 63, noteikti ir atkarīgi no narkotiku atkarības, īpaši apstrādājot ar narkotikām saistītu procesu, piemēram, tieksmi un iedzeršanu.

Anhedonija ir atkarīga no narkotiku atkarības64, un daudzu narkotiku atkarīgo indivīdu (piemēram, 50% no kokaīna atkarīgajiem indivīdiem65) kritēriji ir lielas depresijas traucējumi, kas ietver anhedoniju kā galveno simptomu. Stingra saikne starp garastāvokli un vielu lietošanas traucējumiem neaprobežojas tikai ar depresiju66; piemēram, emocionāla distress ir narkotiku relapse67 riska faktors. Tomēr pētījumi par to, kā izmaiņas emociju apstrādē ir saistītas ar vielu lietošanas traucējumiem, ir infancy68, 69, kā aprakstīts turpmāk (Papildinformācija S5 (tabula)).

Nauda ir efektīvs abstrakts, sekundārs un vispārināms stiprinātājs, kas savu vērtību iegūst sociālās mijiedarbības ceļā, un to izmanto emocionālajā mācībā ikdienas cilvēka pieredzē; kompromitēta šīs atlīdzības apstrāde tāpēc var norādīt uz sociāli neizdevīgu emocionālo mācību mehānismu atkarības gadījumā. Šāds deficīts, vēl jo vairāk, ņemot vērā spēcīgo motivācijas un uzbudinājuma vērtību, kas parasti ir saistīta ar šo atlīdzību, apstiprinātu domu, ka atkarības gadījumā smadzenes atlīdzības ķēdes narkotikas “nolaupa”, lai gan jau pastāvoša deficīta iespēja atalgojuma apstrādē arī nevar izslēgt.

Vienā fMRI pētījumā tika pētīts, kā cilvēki, kas ir atkarīgi no kokaīna, un kontrolierīces reaģēja uz naudas atlīdzības saņemšanu par pareizu izpildi ar ilgstošu uzmanību un piespiedu izvēles uzdevumu70. Kontrolēs ilgstoša naudas atlīdzība (pieaugums, kas uzdevumu blokos nemainījās un bija pilnībā paredzams) bija saistīta ar tendenci, ka kreisā sānu OFC reaģē pakāpeniski (aktivitāte monotoniski palielinās ar summu: augsts pieaugums> mazs pieaugums> bez pieauguma), turpretī DLPFC un rostral ACC vienādi reaģēja uz jebkuru naudas summu (augsts vai zems pieaugums> bez pieauguma). Šis modelis atbilst OFC lomai relatīvās atlīdzības apstrādē, kā tas ir dokumentēts cilvēkiem, kas nav cilvēki71 un cilvēkiem 72, 73, 74, 75, 76, un DLPFC lomai uzmanības centrā77. Kokaīna atkarīgie subjekti parādīja samazinātu fMRI signālu kreisajā OFC, lai iegūtu lielu ieguvumu, salīdzinot ar kontrolēm, un bija mazāk jutīgi pret atšķirībām starp naudas atlīdzību kreisajā OFC un DLPFC. Jāatzīmē, ka vairāk nekā puse no kokaīna atkarīgajiem subjektiem visu naudas summu vērtība bija vienāda (tas ir, USD 10 = USD 1000) 78. Astoņdesmit piecus procentus no šo vērtējumu dispersijas var attiecināt uz sānu OFC un mediālās frontālās gyrus (un amygdala) atbildēm uz naudas atlīdzību atkarīgajiem subjektiem. Lai gan šie atklājumi ir jāatkārto ar lielāku izlases apjomu un ar jutīgākiem uzdevumiem, tie tomēr norāda, ka dažiem cilvēkiem, kas ir atkarīgi no kokaīna, var būt mazāka jutība pret atlīdzības vērtības relatīvajām atšķirībām. Šāda uztvertā pastiprinātāja gradienta “saplacināšana” var būt par pamatu pārvērtēšanai vai aizspriedumiem par tūlītēju atlīdzību (piemēram, par pieejamo narkotiku) 79 un lielāku, bet aizkavētu atlīdzību atlaišanu80, 81, tādējādi mazinot noturīgu motivācijas motivāciju. Šie rezultāti var būt terapeitiski nozīmīgi, jo ir pierādīts, ka naudas pastiprināšana labi uzraudzītā vidē veicina narkotiku atturību82, un tie var būt svarīgi arī prognozējot klīniskos rezultātus. Saskaņā ar šo ideju līdzīgā subjektu populācijā dACC hipoaktivācijas pakāpe uzdevumā, kurā par pareizu sniegumu tika samaksāta naudas izteiksmē, korelēja ar kokaīna lietošanas biežumu, savukārt rostroventrālās ACC (attiecinot arī uz mOFC) hipoaktivācijas pakāpi korelēja ar uzdevuma inducēta tieksmes nomākšana83. Šīm PFC ROI bija apgriezta saistība ar reakcijas reakciju vidus smadzenēs no kokaīna atkarīgiem cilvēkiem, bet ne kontroles subjektiem, kas nozīmē šīs ACC apakšnodaļas automātisko zāļu reakciju regulēšanā84.

Jāatzīmē, ka iepriekš aprakstītajos pētījumos priekšmetiem nebija lūgts izvēlēties starp naudas atlīdzību. Mēs prognozējam, ka izvēle būtu līdzīga lineārai funkcijai (augstāka nekā zemāka atalgojuma izvēle) veselīgākajās kontrolēs vairāk nekā atkarīgajām personām, kuras mēs sagaidām mazāku izvēles brīvību (izvēloties narkotiku pār citiem pastiprinātājiem), jo īpaši tieksmes laikā un binge. . Pētījumi, kas ļauj cilvēkiem izvēlēties starp pastiprinātājiem, galvenokārt veikti laboratorijas dzīvniekiem. Šie pētījumi ir parādījuši, ka, lietojot izvēli, iepriekš ārstētie dzīvnieki izvēlas narkotiku pār novitāti85, adekvātu mātes uzvedību86 un pat food87, 88, 89, norādot, ka zāļu iedarbība var samazināt dabisko atlīdzību uztveramo vērtību, pat tos, kas ir izdzīvošanai. Nesen veiktajā cilvēka neirolēšanas pētījumā, kurā subjekti varēja uzvarēt cigaretes vai naudu, neregulāri smēķētāji bija vairāk motivēti iegūt naudu nekā cigaretes, bet atkarīgie smēķētāji centās iegūt naudu vai cigaretes90. Līdzīga grupa ar atalgojuma mijiedarbību tika novērota labajā OFC, divpusējā DLPFC un kreisajā ACC, tādējādi neregulārajos smēķētājiem šajos reģionos bija augstāka aktivitāte pret stimuliem, kas prognozēja pieaugošu naudas atalgojumu, nevis stimuliem, kas paredzēja cigarešu atlīdzību, savukārt atkarīgie smēķētāji parādīja nav būtisku atšķirību šādā paredzamā smadzeņu aktivitātē. Šie reģioni arī parādīja lielāku aktivizēšanos uz naudu neregulāriem, nekā atkarīgiem smēķētājiem90.

Šie rezultāti kopā ar uzvedības rezultātiem par neiropsiholoģiskiem testiem kokaīna atkarīgajos indivīdos91, 92 (skatīt arī 2. Lodziņu) veicina mūsu izpratni par to, kā relatīvās atalgojuma preferences var mainīties atkarībā, tādā veidā, ka priekšroka narkotikām konkurē ar (un dažreiz pārsniedz) dod priekšroku citiem pastiprinātājiem, vienlaikus samazinot spēju piešķirt relatīvas vērtības, kas nav saistītas ar narkotikām.

Emocionālā reaktivitāte.

Vairākos iepriekš pārskatītajos pētījumos PFC atbildes uz specifiskiem, bet emocionāli uzbudinošiem stimuliem tika salīdzinātas ar atbildēm uz bažām (piemēram, ar narkotikām saistītām) norādēm25, 26, 28, 46, 47 (Papildinformācija S3 (tabula)) . PFC bija hiperaktīvs, reaģējot uz attēliem no visām emocionālajām kategorijām alkohola atkarīgos priekšmetos28, priekšējais PFC bija hipoaktīvs, reaģējot uz patīkamām bildēm no heroīna atkarīgos indivīdos26, un pacientiem ar ēšanas traucējumiem PFC reakcija uz aversīviem attēliem bija normāla46, 47. Tādējādi, atšķirībā no mūsu modeļa prognozēm (3. attēls), nevienā no šiem pētījumiem nebija atšķirību PFC reakcijā starp ar narkotikām saistītām un afektīvām, tomēr ar zālēm nesaistītām norādēm. Šo rezultātu un rezultātu modeļa mainīgumu cita starpā var attiecināt uz nelielu pētījumu skaitu, atšķirībām starp pētījumiem (piemēram, izlases lielumu, primāro narkotiku ļaunprātīgu izmantošanu un atturēšanās ilgumu) un zāļu jutīgumu. izmantotie pasākumi. Turpmākajiem pētījumiem būtu izdevīgi izmantot ar notikumiem saistītus potenciālos ierakstus vai elektroencefalogrāfiju, kam ir daudz lielāka laika izšķirtspēja nekā fMRI vai PET.

Skaidrāks attēls parādās, kad pētījumi ietver emocionālu apstrādi kognitīvās un uzvedības uzdevumos (Papildinformācija S5 (tabula)). Piemēram, ja ir jāreaģē ar galveno varoņu sēriju karikatūrām, katrs, kas attēlo īsu stāstu, metamfetamīna atkarīgie indivīdi sniedza mazāk pareizo atbilžu nekā kontrole uz jautājumu „kas padarīs galveno varoni labāku?” 93. Salīdzinot ar kontroles subjektiem, atbildot uz šo jautājumu, atkarīgajiem indivīdiem arī parādījās hipertaktivācija OFC (un hiperaktivācija DLPFC). Izņemot vienu pētījumu ar abstinenci heroīna atkarīgiem indivīdiem94, citi līdzīgi pētījumi arī ziņoja par atšķirībām starp atkarīgajām un kontroles grupām PFC reakcijās uz uzdevumiem, kas prasa emocionālu stimulu apstrādi, piemēram, sejas, vārdi vai sarežģītas ainas. Piemēram, ja vīrieši ar alkohola atkarību vērtēja piecu sejas izteiksmju intensitāti, negatīvās izteiksmes bija saistītas ar zemāku aktivāciju kreisajā ACC, bet lielākas aktivitātes kreisajā DLPFC un labajā dACC, salīdzinot ar control95. Turklāt, salīdzinot ar veselīgu kontroli, kokaīna lietotāji parādīja ACC un dorsomedijas PFC hipoaktivāciju, veicot vēstules diskriminācijas uzdevumu, prezentējot patīkamu (pret neitrālu) attēlu un hiperaktivizāciju divpusējā DLPFC laikā nepatīkama (salīdzinot ar patīkamu) prezentācijas laikā. attēli96. Līdzīgi, salīdzinot ar veselīgām kontrolēm, marihuānas smēķētāji parādīja kreiso ACC hipoaktivāciju un pareizo DLPFC un zemākas frontālās gyrus hiperaktivācijas, reaģējot uz maskētu dusmīgu seju prezentāciju (pret neitrālām sejām); pareizas ACC atbildes pozitīvi korelē ar narkotiku lietošanas biežumu un divpusējām ACC reakcijām, kas korelē ar kaņepju urīna līmeni un alkohola lietošanu97. Turpretī kreisais dACC bija hiperaktīvs no metamfetamīna atkarīgajiem subjektiem, salīdzinot ar kontrolēm, vērtējot emocionālo izteiksmi sejās, ietekmējot atbilstošu uzdevumu (salīdzinot ar abstraktu skaitļu formu), un tas bija saistīts ar vairāk pašnovērtētu naidīgumu un starppersonu jutīgumu. atkarīgi subjekti98.

Kopā šie pētījumi norāda, ka DLPFC emociju apstrādes laikā galvenokārt ir hiperaktīvs atkarīgiem indivīdiem, salīdzinot ar kontroles subjektiem, īpaši negatīvām emocijām. ACC rāda atšķirīgus rezultātus, lai gan ar vairākiem pētījumiem tika parādīta hipoaktivitāte nekā hiperaktivitāte. Iespējams, ka DLPFC hiperaktivitāte var kompensēt ACC hipoaktivitāti, kas lielākajā daļā šo pētījumu izskaidro atšķirību trūkumu uzdevumu izpildē starp narkotiku lietotājiem un veselīgu kontroli. Nelabvēlīgu un / vai impulsīvu uzvedību var novērot lielākas emocionālas uzbudinājuma izaicinājumu laikā, piemēram, stresa, alkas vai grūtāku uzdevumu laikā. Skaidrs, ka šo reģionu lomas attiecībā uz piedāvāto modeli (3. attēls) ir labāk jāsaprot. Iespējams, ka, priekšlaicīgi pieņemot darbā augstākas pakāpes PFC izpildfunkcijas (kuras starpnieku ir DLPFC), negatīvs emocionāls uzbudinājums palielina narkotiku lietošanas risku atkarīgiem cilvēkiem, it īpaši situācijās, kas rada papildu slodzi ierobežotajiem kognitīvās kontroles resursiem. Šī interpretācija atbilst konkurencei starp narkotiku un ar narkotikām nesaistītiem procesiem un starp „aukstajiem” un „karstajiem” modeļa modeļiem (3.c. Att.).

Lai gan vairākos no iepriekš minētajiem pētījumiem tika izmantoti negatīvi vērtēti stimuli, ilgstošs jautājums ir tas, vai mainīta jutība pret narkotiku pastiprinātājiem atkarīgos indivīdos attiecas arī uz negatīviem pastiprinātājiem, piemēram, naudas zaudējumiem. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka “atkarīgi” subjekti pastāvīgi meklē narkotikas, pat ja zāles ir saistītas ar elektrošoka saņemšanu99. Cilvēkiem ir ziņots par hipoaktivāciju labajā ventrolaterālajā PFC smēķētājiem naudas zaudējumu laikā un spēlmaņiem naudas pieauguma laikā100 (Papildinformācija S5 (tabula)). Lai gan nepārprotami ir vajadzīgi vairāk pētījumu, samazinātas jutības pret negatīvajiem pastiprinātājiem atkarībai ietekmei ir praktiska nozīme, jo papildus pozitīviem pastiprinātājiem (piemēram, kuponiem un privilēģijām) arvien vairāk tiek izmantoti negatīvi pastiprinātāji (piemēram, ieslodzījums). narkotiku lietotāji. Intervences varētu optimizēt, izvēloties visefektīvāko pastiprinātāja veidu un devu. Turpmākie pētījumi varētu arī palīdzēt noskaidrot, vai atkarīgi cilvēki var ķerties pie narkotiku lietošanas, jo viņi ir viegli garlaicīgi, neapmierināti, dusmīgi vai bailīgi, iespējams, mainītas PFC darbības rezultātā. Zems slieksnis, lai piedzīvotu kādu no šīm emocijām, vai nespēja uzturēt mērķtiecīgu uzvedību (piemēram, izpildot garlaicīgu uzdevumu), piedzīvojot šīs emocijas, var būt saistīta ar traucētu inhibējošo kontroli (tas ir, pastiprinātu impulsivitāti), kas apskatīts zemāk. Cilvēkiem, kas ir atkarīgi no kokaīna, PFC aktivitāte priekšlaicīgi pierod, atkārtoti uzrādot stimulējošu un pastāvīgu uzmanību101, kas varētu būt pakļauta centienu ilgtspējības pakāpe un izraisīt nepietiekamu iesaistīšanos ārstniecības darbībās.

Aizkavējoša kontrole atkarībā

Narkotiku atkarību raksturo viegli, tomēr visaptveroši kognitīvi traucējumi102, kas var paātrināt tā gaitu, apdraudēt ilgstošu atturību103 vai palielināt nodilumu no ārstēšanas104, 105. PFC ir būtiska daudziem no šiem kognitīvajiem procesiem, ieskaitot uzmanību, darba atmiņu, lēmumu pieņemšanu un kavēšanos diskontēšana (1. tabula), kuras visas ir apdraudētas atkarīgiem indivīdiem, kā pārskatīts citur106. Vēl viena svarīga PFC kognitīvā funkcija ir paškontrole, un šeit mēs koncentrējamies uz PFC lomu šajā procesā atkarībā (Papildinformācija S6 (tabula)). Paškontrole cita starpā attiecas uz personas spēju vadīt vai apturēt uzvedību, it īpaši, ja uzvedība var nebūt optimāla vai izdevīga vai tiek uztverta kā nepareiza rīcība. Tas attiecas uz atkarību, jo, neskatoties uz zināmu izpratni par narkotiku postošajām sekām (sk. Arī zemāk esošo sadaļu par izpratni par slimībām atkarības gadījumos), personām, kuras ir atkarīgas no narkotikām, ir pavājināta spēja kavēt pārmērīgu narkotiku lietošanu. Vājināta inhibējošā kontrole, kas ir galvenā paškontroles operācija, visticamāk, arī veicinās iesaistīšanos noziedzīgās darbībās, lai sagādātu narkotiku, un pamatotu negatīvo emociju traucēto regulējumu, kā ieteikts iepriekš. Šie traucējumi var arī predisponēt indivīdus atkarībai. Saskaņā ar iepriekšējiem ziņojumiem107, bērnu paškontrole viņu dzīves pirmajā desmitgadē paredz atkarību no vielām viņu trešajā dzīves desmitgadē108.

Go / no-go un stop signāla reakcijas laika uzdevumi.

Uzdevumi, kurus bieži izmanto, lai izmērītu kavējošo kontroli, ir aiziešanas / neiešanas uzdevums un apstāšanās signāla reakcijas laika uzdevums (SSRT). Veicot go / no-go uzdevumu, personām, kas atkarīgas no kokaīna, tika parādītas vairāk izlaidības un komisijas kļūdu, nevis kontrolei, un tas tika attiecināts uz hipoaktivāciju dACC pārtraukšanas izmēģinājumu109 laikā. Citā pētījumā šo kavējošo uzvedības deficītu kokaīna lietotājiem pastiprināja lielāka darba atmiņas slodze; atkal DACC hipoaktivācija bija saistīta ar nepietiekamu uzdevuma izpildi110. Līdzīgi vīrieši, kas bija atkarīgi no heroīna, uzrādīja lēnāku reakcijas laiku, dodoties / neejot, kā arī ar hipoaktivāciju ACC un mediālajā PFC111. SSRT rezultātus ir grūtāk interpretēt. Piemēram, ACC bija hipoaktīva veiksmīgas reakcijas kavēšanas laikā, salīdzinot ar neveiksmīgas reakcijas kavējumiem vīriešiem, kas atkarīgi no kokaīna, un viņu izturēšanās izturēšanās bija līdzīga kontroles112 reakcijai. ACC bija arī hipoaktīvs gan uzmanīgas uzvedības pielāgošanas, gan riska uzņemšanās laikā, veicot abstinentu alkoholiķu klātbūtni, īpaši cilvēkiem ar paaugstinātu alkohola daudzumu fMRI scan113 laikā. Turpretī ACC bija hiperaktīva kavēšanas kļūdu113 laikā, iespējams, tāpēc, ka abstinenti alkoholiķi pievērsa lielāku uzmanību apstāšanās signāla kontrolei nekā kontrolei - funkcija, kas ir saistīta ar ACC. Par paaugstinātu aktivitāti citos PFC reģionos tika ziņots arī cigarešu smēķētājiem pēc 24 stundas atturēšanās, bet (pretstatā cerībām uz palielinātu reģionālo aktivizēšanos) precizitāte tika samazināta114 (Papildu informācija S4 (tabula)).

Šo pētījumu lielo atšķirību, iespējams, izraisa citi atšķirīgie analīžu rezultāti, salīdzināšanas veids un atšķirības starp grupām. Neskatoties uz to, parādās modelis, kurā DACC ir hipoaktīvs šo kavējošo kontroles uzdevumu laikā, un šī hipoaktivitāte lielākoties ir saistīta ar sliktu sniegumu, īpaši ar īsāku atturēšanās periodu. Mērķtiecīgas izziņas un uzvedības intervences var mazināt šo disfunkciju. Piemēram, informatīva norāde (piemēram, brīdinājuma sniegšana par gaidāmo bezprocedūras izmēģinājumu) pastiprināja inhibējošo kontroli, veicot go / no-go uzdevumu, un tas tika korelēts ar pastiprinātu ACC aktivizēšanu indivīdiem ar metamfetamīna atkarību115. Šādas kognitīvi-uzvedības iejaukšanās varētu tikt izmantotas kā neironu rehabilitācijas vingrinājumi un apvienotas ar vienlaicīgu zāļu ievadīšanu, kā aprakstīts turpmāk.

Stroop uzdevumi.

 Inhibitoru kontroli var novērtēt arī, izmantojot krāsu vārdu Stroop task116. Lēnāka veiktspēja un vairāk kļūdu nesaderīgu izmēģinājumu laikā, veicot šo uzdevumu, ir PFC disfunkcijas pazīme. Neiroattēlu pētījumi parādīja, ka dACC un DLPFC ir iesaistīti šajā uzdevumā117, 118, 119, un šiem reģioniem ir atšķirīgas lomas konfliktu atklāšanā (dACC) un risināšanā (DLPFC) 120.

Pētījumos, kas saistīti ar krāsu vārda Stroop uzdevumu atkarīgiem cilvēkiem, ziņo par rezultātiem, kas lielākoties atkārto iepriekš minētos. Piemēram, kokaīna ļaunprātīgajiem lietotājiem bija zemāks CBF kreisajā DACC un labajā DLPFC laikā nesaderīgu pētījumu laikā, salīdzinot ar kongruzīviem izmēģinājumiem, turpretī labās puses ACC parādīja pretēju modeli; turklāt labā ACC aktivācija bija negatīvi korelēta ar kokaīna lietošanu121 (papildu informācija S6 (tabula)). Marihuānu lietojošiem vīriešiem zemāks CBF šī uzdevuma laikā tika ziņots vairākos PFC reģionos, ieskaitot perigenual ACC, ventromedial PFC un DLPFC122. Veicot šo uzdevumu123, no metamfetamīna atkarīgie subjekti arī parādīja hipoaktivācijas inhibējošās kontroles tīklā, ieskaitot dACC un DLPFC. Atbilstoši atturības ietekmei uz gājiena / neiešanas uzdevumu, par kuru ziņots iepriekš114, cigarešu smēķētājiem, kuri tika pārbaudīti pēc 12 stundas atturēšanās, bija palēninājies reakcijas laiks, uzlabota dACC un samazināta labās DLPFC reakcija uz nesakarīgajiem izmēģinājumiem ar krāsu vārdu Stroop task124 (papildu informācija S4 (tabula)). Svarīgi ir tas, ka fMRI pētījums parādīja, ka ventromedial PFC (Brodmann apgabali 10 un 32) aktivizēšana krāsu vārda Stroop uzdevuma laikā tika veikta 8 nedēļas pirms ārstēšanas sākuma prognozētā ārstēšanas rezultāta personām ar kokaīnu atkarīgiem cilvēkiem125.

Šī uzdevuma emocionālajā variantā krāsainie vārdi tiek aizstāti ar emocionāliem vārdiem vai attēliem, kas saistīti ar konkrēta indivīda satraukumu, piemēram, ar alkoholu saistīti vārdi personām, kuras ir atkarīgas no alkohola. Lai gan gan klasiskais, gan emocionālais Stroop tests ietver nepieciešamību nomākt atbildes uz uzmanību traucējošo informāciju par stimuliem, vienlaikus selektīvi saglabājot uzmanību stimula īpašībai, kas nepieciešama uzdevuma izpildei, tikai emocionālais Stroop uzdevums emocionālo nozīmi izmanto kā traucētāju. Šādi emocionālie Stroop modeļi var vēl vairāk norobežot mainīto PFC aktivitāti atkarībā: vai tas ir vispārināms jebkura veida konfliktiem, vai tas notiek tieši konfliktu laikā ar narkotikām saistītā kontekstā?

FMRI pētījums ar stimulantu lietotājiem parādīja uzmanības novirzes uz ar narkotikām saistītajiem vārdiem: atkarīgi cilvēki, bet ne kontrole, parādīja lielāku uzmanības novirzi ar narkotikām saistītajiem vārdiem (mēra kā vidējo reakcijas latentumu pareizi identificētām ar narkotikām saistīto vārdu krāsām, atskaitot vidējo Atbilstoši neitrālu vārdu pareizi identificētu krāsu reakcijas latentums), kas tika korelēts ar pastiprinātām kreisās puses ventrālās PFC atbildēm. Šādas atbildes netika novērotas krāsainajam vārdam Stroop task126. Līdzīgi ar narkotikām saistīti attēli pastiprināja DACC reakciju uz ar uzdevumu saistīto informāciju cigarešu smēķētājos127. Šie atklājumi liek domāt, ka atkarības gadījumā ir nepieciešami vairāk lejupejoši resursi, lai koncentrētos uz izziņas uzdevumiem, ja uzdevuma laikā narkotiku izraisītas nianses ir atraugas (tādējādi novēršot uzmanību). Pretrunīgi ar šiem un citiem rezultātiem128 ir pētījumi ar pašreizējiem kokaīna lietotājiem, kuros ar narkotikām saistītie vārdi nebija saistīti ar lēnāku sniegumu vai vairāk kļūdu83, 129. Šīs atšķirības varētu būt saistītas ar pētījuma dalībnieku uzdevumu noformējumu vai ārstēšanās statusu; mēs prognozējam, ka pastiprināts konflikts starp ar narkotikām saistītiem vārdiem un neitrāliem vārdiem raksturo tos cilvēkus, kuri mēģina atturēties no narkotikām. Nesen tika publicēti pierādījumi par šādu efektu cigarešu smēķētājos130.

Zāļu ievadīšanas ietekme inhibējošās kontroles uzdevumu laikā.

Emociju regulēšanas un inhibējošās kontroles trūkumi atkarīgiem indivīdiem un PFC aktivitātes uzlabošana, tieši ievadot zāles (skatīt iepriekš un Papildinformāciju S2 (tabula)) kopā varētu atbalstīt pašterapijas hipotēzi131, 132. Saskaņā ar šo hipotēzi zāļu pašpārvalde - un ar to saistītais PFC aktivitātes pieaugums - uzlabo emocionālo un kognitīvo deficītu, kas ir personām, kuras ir atkarīgas no narkotikām. Šādu pašterapijas efektu iepriekš ir atzinusi ārstniecības aprindas, par ko liecina metadona (sintētiskā opioīda) lietošana kā standarta agonistu aizstājterapija atkarībai no heroīna. FMRI pētījumā ar heroīnu saistītu norāžu vērošana bija saistīta ar mazāku alku pēc devas ievadīšanas nekā pirms metadona seansa sesijas laikā no heroīna atkarīgiem cilvēkiem, vienlaikus samazinot ar atbildi saistītās atbildes reakcijas divpusējā OFC133 (Papildinformācija S4 (tabula)). Empīriskais atbalsts sāk uzkrāties līdzīgai iedarbībai indivīdiem, kuri ir atkarīgi no kokaīna. Piemēram, intravenozais kokaīns (kas palielina ārpusšūnu dopamīna līmeni) kokaīna lietotājiem uzlaboja inhibīcijas kontroli go / no-go uzdevumā, un tas bija saistīts ar ACC aktivitātes normalizāciju un uzlabotu labās DLPFC aktivizēšanu uzdevuma laikā134. Intravenoza MPH (kas arī palielina ārpusšūnu dopamīna līmeni) līdzīgi uzlaboja SSRT darbību kokaīna ļaunprātīgo vidū, un tas pozitīvi korelēja ar kreisās vidējās frontālās garozas aktivāciju, kas saistīta ar inhibīciju, un negatīvi korelēja ar aktivitāti ventromediālajā PFC; pēc MPH aktivitāte abos reģionos parādīja normalizācijas tendenci135. PET pētījums parādīja, ka perorāla MPH novājināja samazinātu metabolismu limbiskajos smadzeņu reģionos - ieskaitot sānu OFC un DLPFC -, kas sekoja ar kokaīnu saistītu norāžu iedarbībai uz kokaīnu atkarīgiem cilvēkiem136. Tas arī samazināja komisijas kļūdas, kas ir kopīgs impulsivitātes rādītājs, narkotikām nozīmīga emocionālā Stroop uzdevuma laikā gan no kokaīna atkarīgām personām, gan kontrolēm, un atkarīgiem cilvēkiem šī samazināšanās bija saistīta ar aktivizācijas normalizēšanos rostroventrālā ACC (pagarinot līdz mOFC) un dACC; ar dACC uzdevumu saistītā aktivizēšana pirms MPH ievadīšanas bija saistīta ar īsāku alkohola lietošanu mūža garumā137 (4. attēls). Lai gan vēl ir jāizpēta, vai MPH noradrenerģiskā iedarbība veicina tā "normalizējošo" efektu kokaīna lietotājiem, kopā šie rezultāti liecina, ka MPH dopamīnu uzlabojošo iedarbību varētu izmantot, lai atvieglotu atkarības izraisītu cilvēku uzvedības izmaiņas ( piemēram, uzlabot paškontroli), īpaši, ja MPH ārstēšana tiek kombinēta ar specifiskām kognitīvām iejaukšanās darbībām.

4 attēls Perorāla metilfenidāta ietekme uz priekšējo cingulate garozas aktivitāti un darbību kokaīna atkarības gadījumā.

Metilfenidāts uzlabo MRI funkcionējošās reakcijas uz cingulāciju un samazina komisijas kļūdas pie nozīmīga (apmaksāta biželejas reaktivitātes) izziņas uzdevuma personām ar kokaīna atkarību. a | Galvas garozas reģionu aksiālā karte, kas parādīja pastiprinātu reakciju uz metilfenidātu (MPH), salīdzinot ar placebo indivīdiem, kas atkarīgi no kokaīna. Šie reģioni ir muguras priekšējā cingulāta garoza (dACC; Brodmann apgabali 24 un 32) un rostroventromedial ACC (rvACC), kas stiepjas līdz mediālajam orbitofrontālajam garozam (mOFC; Brodmann apgabali 10 un 32). Aktivizāciju nozīmīguma līmeņi (T rādītāji) ir kodēti (parādīti ar krāsu skalu). b | Korelācija starp BOLD signālu (parādīts kā signāla izmaiņas procentos no placebo) rvACC, kas sniedzas līdz mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; Brodmann apgabali 10 un 32) ar narkotikām saistītu vārdu apstrādes laikā un precizitāte fMRI uzdevumā (abi ir delta rādītāji: MPH mīnus placebo). Pētījuma subjekti ir 13 cilvēki ar kokaīna lietošanas traucējumiem un 14 veselīga kontrole. Attēlu ar atļauju reproducē no atsauces Nr. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Visas tiesības aizsargātas.

Jāatzīmē, ka dopamīna agonistu ietekme uz smadzeņu izturēšanās reakcijas normalizēšanu uz emocionālām vai kognitīvās kontroles problēmām var būt atkarīga no kompulsīvas narkotiku lietošanas modeļiem126 vai citām individuālām atšķirībām, piemēram, sākotnējās paškontroles un narkotiku lietošanas mūža garumā, taču šīs iespējas vēl jāpēta lielākos paraugos. Arī nedopamīnerģiskas zondes (piemēram, holīnerģiski vai AMPA receptoru agonisti) var piedāvāt papildu farmakoloģiskus mērķus kokaīna atkarības ārstēšanai138.

Rezumējot, narkotiku atkarības inhibējošās kontroles pētījumu rezultāti liek domāt, ka cilvēkiem ar narkotikām atkarīga DACC hipoaktivitāte un nepietiekama inhibējoša kontrole. Par pastiprinātu PFC aktivitāti ziņots pēc īslaicīgas atturības, pēc pakļaušanas ar narkotikām saistītām norādēm un pašām zālēm (vai līdzīgiem farmakoloģiskiem līdzekļiem). Tomēr, kaut arī narkotiku iedarbība ir saistīta arī ar labāku sniegumu šajos izziņas uzdevumos, īslaicīgai atturībai un ar narkotikām saistītu norāžu iedarbībai ir pretējs rezultāts. Apskatīts piedāvātā modeļa kontekstā (3 att.), Lai arī ļaunprātīgas narkotikas piedāvā īslaicīgu atvieglojumu, hroniskai pašapkalpošanās medikamentiem ar šīm zālēm ir ilgtermiņa sekas - samazināti inhibējošie kontroles mehānismi un ar to saistītie emocionālie traucējumi -, ko, iespējams, nevar mazināt īslaicīga atturēšanās, un tie ir pakļauti atkārtotai iedarbībai, nonākot ar narkotikām saistītu norāžu ietekmē. Šo funkciju normalizēšanai, izmantojot empīriski pamatotu un mērķtiecīgu farmakoloģisko un kognitīvi-uzvedības iejaukšanos - kombinācijā ar attiecīgajiem pastiprinātājiem - jākļūst par atkarības ārstēšanas mērķi.

Slimību apzināšanās atkarības gadījumā

Spēja ieskatīties mūsu iekšējā pasaulē (kas aptver interocepciju, bet attiecas arī uz augstākas pakāpes emocionālo, motivācijas un kognitīvo pašapziņu) ir daļēji atkarīga no PFC. Ņemot vērā iepriekš apskatītos PFC funkcijas traucējumus cilvēkiem ar atkarību, iespējams, ka ierobežota izpratne par uzvedības traucējumu apjomu vai ārstēšanas nepieciešamību var būt pamatā tam, kas tradicionāli tiek attiecināts uz “noliegumu” narkomānijā, tas ir, , pieņēmums, ka atkarīgais pacients spēj pilnībā aptvert savus deficītus, bet izvēlas tos ignorēt, var būt kļūdains. Patiešām, pētījumi nesen liecina, ka atkarīgi cilvēki pilnībā nezina par savas slimības smagumu (tas ir, narkotiku meklēšanu un uzņemšanos un tās sekām), un tas var būt saistīts ar trūkumiem kontroles tīklā139.

Vairāki pētījumi ir snieguši pierādījumus par disociāciju starp sevis uztveri un faktisko uzvedību atkarības gadījumā. Piemēram, veselīgas kontroles gadījumā ātru un precīzu atbildes reakciju uz augstu monetāro stāvokli, salīdzinot ar neitrālu norādi par naudas atlīdzību piespiedu izvēles noturīgas uzmanības uzdevumā, korelēja ar pašu ziņotu iesaistīšanos uzdevumā; turpretī kokaīna priekšmetu ziņojumi par uzdevuma veikšanu tika atvienoti no viņu faktiskā uzdevuma izpildes, norādot uz nesakritību starp sevis paziņoto motivāciju un mērķtiecīgu uzvedību70. Izmantojot nesen izstrādātu uzdevumu, kurā dalībnieki izvēlējās sev vēlamos attēlus no četru veidu attēliem un pēc tam ziņoja, viņuprāt, bija viņu izvēlētākais attēla tips91, nesakritība starp pašpārskatu un faktisko izvēli - norādot uz pavājinātu ieskatu savas izvēles uzvedībā - bija smagākais pašreizējiem kokaīna lietotājiem, lai gan tas bija pamanāms arī atturīgajiem lietotājiem, kuriem tas bija saistīts ar nesenā kokaīna lietošanas biežumu92.

Šīs disociācijas pamatā esošais mehānisms var būt uzvedības un autonomo reakciju atsaistīšana apguves maiņas laikā, kā tas ir pierādīts pēc pērtiķu OFC bojājumiem140. Ir daži pierādījumi par līdzīgu neironu un uzvedības disociāciju arī cilvēkiem. Ar notikumiem saistītā potenciālā pētījumā, izmantojot iepriekš ziņoto uzdevumu70, kontroles subjekti parādīja izmainītas elektrokortikālās reakcijas un reakcijas laikus ar lielu naudu, salīdzinot ar neitrālu norādes stāvokli, un šie divi motivētās uzmanības rādītāji bija savstarpēji saistīti. Šis modelis netika novērots no kokaīna atkarīgajā grupā, kurā spēja precīzi reaģēt uz naudu (tas ir, jo vairāk izturēšanās izturēšanās pret šo pastiprinātāju) negatīvi korelēja ar nesenā kokaīna lietošanas biežumu Cits pētījums parādīja, ka azartspēļu uzdevumā kontroles subjektu izvēli vadīja gan faktiskas, gan fiktīvas kļūdas, turpretī cigarešu smēķētāji vadījās tikai pēc faktiskajām kļūdām, kuras viņi bija pieļāvuši, kaut arī fiktīvās kļūdas izraisīja spēcīgas neironu atbildes141, kas atkal norāda uz neironu un uzvedības disociācijām atkarībā. Piedāvātajā modelī (142. attēls) šo mehānismu attēlo samazināts ieguldījums no augstākās pakāpes kognitīvās kontroles reģioniem reģionos, kas saistīti ar emocionālu apstrādi un nosacītām atbildēm.

Svarīgi ir tas, ka cilvēkiem šo neironu un uzvedības disociāciju var apstiprināt, salīdzinot pacientu pašpārskatus ar informatoriem137, piemēram, ģimenes locekļiem vai ārstēšanas sniedzējiem, vai ar objektīviem neiropsiholoģisko testu darbības rādītājiem143. Ir svarīgi atcerēties, ka pašpārskatu pasākumi sniedz nozīmīgu ieskatu šādās disociācijās, taču, ņemot vērā pašpārskatu ierobežojumus, objektīvāku ieskata un izpratnes pasākumu izstrāde ir izšķiroša gan pētniecības, gan klīniskos nolūkos. Divi daudzsološi pasākumi ir izpratne par kļūdām un ietekmē atbilstību. Tika konstatēts, ka gados jauniem marihuānas lietotājiem ir mazinājusies izpratne par kļūdām go / no-go uzdevumā, un tas bija saistīts ar divpusējās DLPFC un labās ACC samazināšanos, kā arī ar lielāku pašreizējo narkotiku lietošanu144. No metamfetamīna atkarīgajiem subjektiem divpusējā ventrolaterālā PFC bija hipoaktīva afektu saskaņošanas laikā, un tas bija saistīts ar vairāk par sevi ziņotu aleksitīmiju145. Tā kā labāka izpratne par narkotiku lietošanas smagumu paredzēja faktisko atturību līdz 1 gadam pēc ārstēšanas ar alkoholiķiem146, šī jaunā pētījumu līnija varētu ievērojami uzlabot mūsu izpratni par narkotiku atkarības recidīvu, potenciāli uzlabojot pašlaik pieejamās iejaukšanās pieejas, piemēram, mērķējot atkarīgi indivīdi, kuriem ir mazināta pašapziņa par pielāgotu iejaukšanos.

Studiju ierobežojumi un nākotnes virzieni

Galvenais šī pārskata ierobežojums ir mūsu selektīvā koncentrēšanās uz PFC uz visu citu smadzeņu garozas smadzeņu reģionu un subkortikālo struktūru izslēgšanas rēķina. Arhitektūra, kas atbalsta augstākas pakāpes izpildfunkciju un kontroli no augšas uz leju, ir sarežģīta, un tiek uzskatīts, ka tajā ir iesaistīti vairāki funkcionālie tīkli, kas papildus PFC ietver arī citus reģionus, piemēram, augstāko parietālo garozu, insulu, talamusu un smadzenītes147. Līdz ar to, kā arī ņemot vērā šķērsgriezuma pētījumus par cilvēku neiroattēliem, raksturīgajiem ierobežojumiem, būtu jāizvairās no cēloņsakarības attiecināšanas - tas ir, PFC nedrīkst tieši izraisīt šajā pārskatā aprakstītos deficītus. Turpmākās metaanalīzes, kurās tiek izpētīti šo funkcionālo tīklu traucējumi atkarības jomā, būtu jāaplūko ar laboratorijas dzīvnieku mehānisko pētījumu rezultātiem.

Ievērojama problēma, kas saistīta ar daudziem pārskatītajiem pētījumiem, par to, kā tiek izmantotas funkcionālās ROI analīzes, kurām dažreiz trūkst stingrāku visu smadzeņu analīžu statistisko korekciju. Piemēram, lai novērstu mazjaudas problēmas, ziņotie rezultāti dažreiz tiek aprobežoti ar post-hoc analīzēm reģionos, kas uzrādīja nozīmīgus rezultātus visos mācību priekšmetos visos uzdevuma apstākļos; galveno (piemēram, stimula grupas vai veida) vai mijiedarbības efektu, vai korelāciju ar uzdevuma izpildi vai klīnisko galapunktu analīzes netiek veiktas konsekventi. Tādēļ šādi ROI rezultāti varētu attēlot I tipa kļūdu, bet tie varētu arī palaist garām galvenos neironu substrātus, kas ir iesaistīti pētāmajā parādībā, piemēram, alkas vai alkas kontroli. Veids, kā apiet post-hoc analīžu ierobežojumus, ir veikt gan smadzeņu analīzes, gan izmantot a priori definētu anatomisko ROIs148, 149, kas arī varētu palīdzēt standartizēt ROI nomenklatūru visos pētījumos. Citas bieži sastopamas problēmas ir saistītas ar nepilnīgu faktisko datu uzrādīšanu (piemēram, nesniedzot gan vidējo lielumu, gan dispersiju vai nenodrošinot dalītās robežas, ziņojot par korelācijām), kas var aizēnot efekta virzienu (aktivizēšana pret deaktivizāciju), potenciāli palielinot mainīgumu publicētie rezultāti (piemēram, hiperaktivācija varētu atsaukties uz lielākām aktivizācijām vai zemāku deaktivizāciju, salīdzinot ar sākotnējo līmeni). Rezumējot, šai jomai noderētu standartizācija - ar attēlveidošanu saistītās procedūras, uzdevumi, analīzes un subjekta raksturojums -, kas atvieglotu atklājumu interpretāciju. Standartizācija ir būtiska arī tāpēc, lai ļautu integrēt dažādu laboratoriju datu kopas - šāda datu apkopošana būs īpaši svarīga ģenētiskajiem pētījumiem, kuru mērķis ir izprast gēnu mijiedarbību, smadzeņu attīstību, smadzeņu darbību un zāļu iedarbību uz šiem procesiem. Piemēram, lielu attēlveidošanas datu kopu izveidošana būs nozīmīga, lai saprastu, kā gēni, kas saistīti ar atkarības neaizsargātību, ietekmē cilvēka smadzenes gan pēc akūtas, gan atkārtotas zāļu iedarbības. Turklāt spēja integrēt lielas attēlveidošanas datu kopas - kā tas nesen tika izdarīts MRI attēliem ar funkcionālā savienojamības saglabāšanu150 - ļaus labāk izprast atkarības neirobioloģiju, kas nākotnē varētu kalpot par biomarķieri, lai vadītu ārstēšanu.

Lai gan ir daži izņēmumi (kas nozīmē pareizo PFC, īpaši ACC un DLPFC, kompensējošos kavējošos procesos), šeit aplūkotie dati neuzrāda skaidru shēmu, kas norāda uz smadzeņu izmaiņu pārnešanu uz laterālām grupām atkarīgiem indivīdiem. Tomēr nevienā no pārskatītajiem pētījumiem lateralizācija nebija izmeklēšanas uzmanības centrā. Ņemot vērā, ka ir pierādījumi par traucētu lateralitāti, veicot pirkstu pirkstu pirkstu pirkstu pirkstu pirkstu piepiepļošanu151, ir nepieciešami pētījumi, kas īpaši izmeklētu PFC lateralizāciju iRISA atkarības gadījumā. Turklāt pastāv skaidras dzimumu atšķirības reakcijā uz narkotikām un pārejā uz atkarību, un attēlveidošanas pētījumi palielina mūsu izpratni par cilvēka smadzeņu seksuāli dimorfiskajām iezīmēm. Tomēr līdz šim tikai daži labi kontrolēti pētījumi ir vērsti uz dzimumu atšķirībām PFC lomā atkarības jomā; tā vietā daudzos pētījumos tiek izmantotas sievietes vai vīrieši (galvenokārt vīrieši). Nepieciešami arī pētījumi, lai izpētītu citu individuālo īpašību potenciāli modulējošo iedarbību; īpaši interesē blakusslimību (piemēram, depresija var saasināt deficītu atkarīgiem cilvēkiem152) un narkotiku lietošanas pēdējā laika un abstinences ilguma ietekme (piemēram, kokaīns var samazināt vai maskēt pamatā esošos kognitīvās 153 vai emocionālās 154 traucējumus kokaīnā) -pieņemtas personas). Garengriezumi ļautu izpētīt šos jautājumus, kas ir īpaši svarīgi tiem, kas atturas no narkotikām, cerot, ka PFC darbība atjaunosies. Turklāt dažādu veidu ļaunprātīgi izmantoto vielu salīdzinājums ļautu atšķirt faktorus, kas raksturīgi konkrētām narkotikām, no faktoriem, kas varētu būt kopīgi atkarību grupām. Tā vietā, lai atkarības neironu un uzvedības izmaiņu neviendabīgumu uzskatītu par troksni, pētījumos to varētu izpētīt ar mērķi atbildēt uz galvenajiem jautājumiem: vai PFC disfunkcija iRISA sistēmā ir pamanāmāka atsevišķiem atkarīgiem indivīdiem nekā citiem? Vai pašapkalpošanās medikamenti dažiem cilvēkiem liek lietot vairāk narkotiku nekā citiem? Kā blakusslimību narkotiku lietošana, kas vairāk ir noteikums nekā izņēmums (piemēram, lielākā daļa alkoholiķu ir atkarīgi no nikotīna), ietekmē atkarības neirobioloģiju? Kā šīs atšķirības ietekmē ārstēšanas rezultātu un atveseļošanos? Vissvarīgākais ir tas, kā mēs varam izmantot šos laboratorijas rezultātus par PFC darbību atkarības gadījumā, lai informētu par efektīvu ārstēšanas iejaukšanos plānošanu?

Kopsavilkums un secinājumi

Parasti neiro attēlveidošanas pētījumi ir atklājuši jaunu vispārēju PFC disfunkcijas modeli no narkotikām atkarīgos indivīdos, kas ir saistīts ar vairāk negatīviem rezultātiem - lielāku narkotiku lietošanu, sliktāku ar PFC saistītu uzdevumu izpildi un lielāku recidīvu iespējamību. Personām, kuras ir atkarīgas no narkotikām, plašu PFC aktivāciju, lietojot kokaīnu vai citas narkotikas, un uzrādot ar narkotikām saistītas norādes, aizstāj ar plaši izplatītu PFC hipoaktivitāti augstākas pakāpes emocionālo un kognitīvo izaicinājumu laikā un / vai ilgstošas ​​atteikšanās laikā, kad tas netiek stimulēts. PFC lomas, kas ir visatbilstošākās atkarībai, ietver paškontroli (tas ir, emociju regulēšanu un kavējošu kontroli), lai izbeigtu indivīdam neizdevīgas darbības, galveno uzmanību un motivācijas uzbudinājuma uzturēšanu, kas nepieciešama, lai iesaistītos mērķa virzītā mērķī. uzvedība un pašapziņa. Kaut arī aktivitāte PFC reģionu starpā ir ļoti integrēta un elastīga, tāpēc jebkurš reģions ir iesaistīts vairākās funkcijās, muguras PFC (ieskaitot dACC, DLPFC un apakšējo frontālo gyrus) pārsvarā ir saistīta ar vadību no augšas uz leju un metakognitīvām funkcijām , ventromediālā PFC (ieskaitot subgenual ACC un mOFC) emociju regulēšanā (ieskaitot kondicionēšanu un stimulējošas nozīmes piešķiršanu narkotikām un ar narkotikām saistītām norādēm), un ventrolaterālā PFC un sānu OFC automātiskās reakcijas tendencēs un impulsivitātē (1. tabula). Šo PFC reģionu disfunkcija var veicināt tieksmi, piespiedu lietošanu un slimības “noliegšanu”, kā arī nepieciešamību pēc ārstēšanas - raksturīgi narkomānijas simptomi. Šī PFC disfunkcija dažos gadījumos var būt pirms narkotiku lietošanas un radīt neaizsargātību vielu lietošanas traucējumu attīstībā (3. izcēlums). Neatkarīgi no cēloņsakarības virziena, šeit apskatīto neiro attēlveidošanas pētījumu rezultāti liecina par iespēju, ka intervences nolūkos varētu būt vērsti konkrēti biomarķieri. Piemēram, varbūt šīs PFC anomālijas varētu izmantot, lai identificētu bērnus un pusaudžus, kuri visvairāk gūtu labumu no intensīviem narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas novēršanas centieniem, un, iespējams, medikamenti var mazināt šos trūkumus un palīdzēt atkarīgām personām iesaistīties rehabilitācijas terapijā.

3. Aile Neaizsargātība un nosliece uz narkotiku lietošanu

Pētījumi par to, kā pirmsdzemdību ievainojamība - piemēram, pirmsdzemdību iedarbība uz narkotikām, ģimenes anamnēze vai izvēlēti gēnu polimorfismi un to mijiedarbība - ietekmē prefrontālās garozas (PFC) funkciju, ir izšķiroša, plānojot turpmāku iejaukšanos un, iespējams, novēršanas centienus; šie pētījumi uzsver, cik svarīgi ir mērķēt uz skaidriem biomarķieriem, kas ir neaizsargāti pret narkotiku lietošanu un atkarību. Piemēram, pusaudžiem ar smagu smagu smadzeņu asins plūsmas samazināšanos (−10%) un palielinātu relatīvo CBF dorsolaterālajā PFC (DLPFC) (9%) un priekšējā cingulāta garozā (ACC) (12%) pirmsdzemdību kokaīna iedarbība²⁰¹. Jauniem MDMA lietotājiem tika ziņots arī par hiperaktīvu PFC²⁰², marihuāna²⁰³ vai alkoholu²⁰⁴ “go / no-go” uzdevuma laikā, kurā viņi parasti darbojās (Papildu informācija S6 (tabula)). Līdzīgi, salīdzinot ar kontroles bērniem un bērniem, kuriem bija alkoholiķu vecāki, bet kuri bija izturīgi, bērniem, kuriem bija alkoholiķu vecāki un kuri bija neaizsargāti pret alkohola lietošanu (klasificēti, ņemot vērā dzeršanas problēmu līmeni pusaudža gados), bija hiperaktīva labās dorsomediālas PFC, savukārt divpusējais orbitofrontālais garozs (OFC) bija hipoaktīvs, neskatoties uz uzvedības atšķirību trūkumu, klusējot lasot emocionālus vārdus. Visā izlasē šāda dorsomedial PFC hiperaktivitāte bija saistīta ar vairāk ārējiem simptomiem un agresiju²⁰⁵ (Papildu informācija S5 (tabula)). Tādējādi šādas izmaiņas PFC darbībā īstermiņā var būt kompensējošas (par to liecina vienāds uzdevuma izpildījums), bet ilgtermiņā var veicināt šo vielu ļaunprātīgu izmantošanu un atkarību no šīm personām, lai gan tas joprojām ir jāpārbauda.

Mehānisms, kas ir pamatā šādai ievainojamībai vai nodrošina aizsardzību pret atkarības attīstību, var ietvert mainītu dopamīnerģisko neirotransmisiju. Piemēram, striatālā dopamīna D2 receptoru pieejamība un reģionālais PFC metabolisms bija lielāks jauniem, neietekmētiem alkoholiķu ģimenes locekļiem, nekā cilvēkiem, kuriem nav šādas ģimenes anamnēzes, kas ir pretējs rezultātiem, ko parasti ziņo par atkarīgiem indivīdiem (Kaste 2; redzēt Papildu informācija S7 (tabula))²⁰⁶. Personām, kuru ģimenes anamnēzē ir pārmērīga alkohola lietošana, tika ziņots par zemāku pozitīvo emocionalitāti, un tas bija saistīts gan ar zemāku striatālā dopamīna D2 receptoru pieejamību, gan ar zemāku OFC metabolismu. Tādēļ ir iespējams, ka augstāka dopamīna D2 receptoru pieejamība un pastiprināta PFC metabolisma aktivitāte personām ar ģimenes anamnēzi alkohola pārmērīgas lietošanas gadījumā paaugstināja pozitīvās emocionalitātes līmeni - lai arī tas tomēr palika zemāks par veselīgas kontroles līmeni - līdz līmenim, kam varētu būt aizsargāja šīs personas no atkarības veidošanās. Ir arī iespējams, ka šādas aizsardzības uzturēšanai nepieciešami optimāli apstākļi un ka suboptimāli apstākļi (piemēram, hronisks stress) šos pašus indivīdus vēlāk varētu izraisīt atkarību, taču tas joprojām jānosaka garengriezuma pētījumos. Citi mehānismi, piemēram, smadzeņu dismorfoloģija²⁰⁷, var būt arī svarīgi, piešķirot neaizsargātību pret atkarībām.

Svarīgi ir arī ģenētiskais ieguldījums atkarības neaizsargātībā. Piemēram, regulāriem marihuānas lietotājiem ar riska alēniem gēniem, kas kodē kanabinoīdu receptoru 1 (CB1) vai taukskābju aminoskābes hidrolāzi 1 (FAAH; fermentam, kas metabolizē endogēnos kanabinoīdus), bija lielāka ar zālēm saistīta cue reaktivitāte limbiskajās PFC zonās.²⁰⁸. Svarīgi ir tas, ka šādu mijiedarbību ar gēniem vidē var izmantot, lai prognozētu nelabvēlīgu rīcību nākotnē. Piemēram, veselīgu pusaudžu meiteņu ķermeņa masas palielināšanos 1 gadā var paredzēt, aktivizējot sānu OFC, ko izraisa ar pārtiku saistītas norādes, bet tikai dopamīnerģiskā riska alēļu nesējiem, dopamīna receptoru D4 (DRD4) 7 atkārtot alēli vai DRD2 TaqIA A1 alēle²⁰⁹. Jaunākie pētījumi arī liecina, ka mijiedarbība starp noteiktiem polimorfismiem un ģimeņu, ieskaitot pirmsdzemdību, iedarbību var ietekmēt OFC attīstību.^{210, 211}. Piemēram, nesen veikts pētījums parādīja, ka mediālo OFC (mOFC) pelēkās vielas tilpumu modulēja monoamīnoksidāzes A genotips, tā ka šī gēna zemās aktivitātes variants lika mOFC pelēkās vielas samazinājumam cilvēkiem, kas atkarīgi no kokaīna.²¹², un tas bija saistīts ar ilgstošāku kokaīna lietošanu.

Informācija

SĪKĀKA INFORMĀCIJA

• Ritas Z. Goldšteinas mājas lapa

• Brukhāvenas Nacionālās laboratorijas neiropsihogrāfijas grupas mājas lapa

• Nacionālā narkomānijas institūta mājas lapa

• Kolorādo universitātes programmatūras CANLab vietne

Pateicības

Šo pētījumu atbalstīja ASV Nacionālā narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas institūta (R01DA023579 līdz RZG), Intramural NIAAA programmas un Enerģētikas departamenta Bioloģisko un vides pētījumu biroja dotācijas (infrastruktūras atbalstam). Mēs esam pateicīgi par AB Konova ieguldījumu 2. attēla noformēšanā. Mēs esam parādā mūsu recenzentiem, kuru komentāri tika ļoti novērtēti un vadīja mūsu sākotnējā rokraksta pārskatīšanu.

Konkurējošo interešu paziņojums

Autori deklarē nekādas konkurējošas finanšu intereses.

Papildu informācija

Papildu informācija ir pievienota šim dokumentam.

Atsauces

1. Gudri, RA atkarības neirobioloģija. Curr. Viedokļi. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Atkarības uzvedības neiropsiholoģiskais pamats. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o pants

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Cilvēku ļaunprātīgi izmantotās zāles galvenokārt palielina sinaptiskā dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mezolimbiskajā sistēmā. Proc. Natl akad. Sci. USA85, 5274–5278 (1988).

o pants

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, piespiešanas un piedziņas slimība: orbitofrontālās garozas iesaistīšanās. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Kokaīna pašpārvalde maina dendritu un dendrītu muguriņu morfoloģiju accumbens kodolā un neocortex. Synapse39, 257–266 (2001).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Izmaiņas dendritu un dendrītu muguriņu morfoloģijā accumbens kodolā un prefrontālajā garozā pēc atkārtotas apstrādes ar amfetamīnu vai kokaīnu. Eiro. J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldšteins, RZ un Volkovs, ND Narkotiku atkarība un tās pamatā esošais neirobioloģiskais pamats: neirofotografēšanas pierādījumi par frontālās garozas iesaisti. Am. J. Psihiatrija159, 1642–1652 (2002).

o pants

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Atkarīgās cilvēka smadzenes: ieskats attēlveidošanas pētījumos. J. Clin. Invest. 111, 1444–1451 (2003).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Narkotiku atkarība: nepareiza uzvedības neirobioloģija. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o pants

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Jauna perspektīva par orbitofrontālās garozas lomu adaptīvā uzvedībā. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o pants

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Konfliktu izraisīta uzvedības pielāgošana: norāde uz prefrontālās garozas izpildfunkcijām. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o pants

12. Kufahl, PR et al. FMRI atklāj neirālas reakcijas uz akūtu kokaīna ievadīšanu cilvēka smadzenēs. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o pants

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Cerības modulē cilvēka smadzeņu atbildes reakciju uz akūtu kokaīnu - funkcionālu magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījumu. Biol. Psihiatrija63, 222 – 230 (2008).

o pants

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. Cerības uzlabo reģionālo smadzeņu vielmaiņu un stimulējošo vielu pastiprinošo ietekmi kokaīna ļaunprātīgajiem. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Šis pētījums rāda, ka intravenozās MPH izraisītās reģionālās smadzeņu aktivitātes ietekmē gaidas, ka subjekti ir lietojuši zāles, norādot, ka narkotiku ietekme atkarīgā indivīdā ir ne tikai zāļu farmakoloģisko īpašību, bet gan pagātnes funkcija. pieredzi un cerības, ko tie rada.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP kortikālā aktivācija kokaīna lietošanas laikā un izmiršana rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. Kokaīna izraisīta smadzeņu aktivācija, ko nosaka pozitronu emisijas tomogrāfija, apzināti rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija159, 154 – 160 (2002).

o pants

o PubMed

17. Henrijs, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Kokaīna akūta smadzeņu vielmaiņas ietekme rēzus pērtiķiem ar kokaīna lietošanas vēsturi. Brain Imaging Behav. 4, 212–219 (2010).

18. Ahmeds, SH un Koobs, GF Pāreja no mērenas uz pārmērīgu zāļu uzņemšanu: hedoniskās iestatītās vērtības izmaiņas. Science 282, 298–300 (1998).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Attēlojot kokaīna izraisītas izmaiņas apzinātu žurku mezokortikolimbiskā dopamīnerģiskajā sistēmā. J. Neurosci. Metode139, 167 – 176 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. Kokaīna pašapkalpošanās makroķermenīšu FMRI atklāj bazālo gangliju funkcionālo inhibīciju. Neuropsychopharmacology36, 1187 – 1198 (2011).

o pants

21. Zubieta, JK et al. Reģionālās smadzeņu asinsrites reakcijas uz smēķēšanu tabakas smēķētājiem pēc nakšņošanas. Am. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o pants

o PubMed

o ISI

22. Pārdod, LA et al. Neirālas reakcijas, kas saistītas ar bižele, izraisīja emocionālus stāvokļus un heroīnu opiātu atkarīgajos. Narkotiku alkohols ir atkarīgs. 60, 207 – 216 (2000).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Nikotīna ietekme uz reģionālo smadzeņu glikozes vielmaiņu nomodā atpūstos tabakas smēķētājiem. Neuroscience101, 277 – 282 (2000).

o pants

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Diferencēta smadzeņu darbība alkoholiķos un sociālajos dzērāji alkohola lietošanā: attiecības ar tieksmi. Neuropsychopharmacology29, 393 – 402 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Samazināta neirāla aktivitāte atalgojuma shēmā personiskās atsauces laikā abstinentā alkoholikā - fMRI pētījumā. Hum. Smadzenes Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neirobioloģiskie substrāti ar pēdām izraisītu alku un anhedoniju nesen atturīgajiem no opioīdiem atkarīgajiem vīriešiem. Narkotiku alkohola atkarība. 99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Smadzeņu reģioni, kas saistīti ar rīku lietošanu un darbības zināšanām, atspoguļo atkarību no nikotīna. J. Neurosci. 29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. Smadzeņu aktivācija, ko izraisa pozitīvi pozitīvi stimuli, ir saistīta ar mazāku recidīva risku detoksikētā alkohola grupā. Alkohols. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grussers, SM et al. Cue inducēta striatuma un mediālā prefrontālā garozas aktivizācija saistīta ar turpmāko recidīvu abstinentos alkoholiķos. Psihofarmakoloģija175, 296 – 302 (2004).

o pants

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Cueīna izraisīta kokaīna tieksme: neuroanatomiskā specifika narkotiku lietotājiem un narkotiku stimuliem. Am. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

Kokaīna lietotājiem, skatoties ar kokaīnu saistītu filmu, palielinājās ACC aktivācija nekā skatoties uz seksuāli skaidru filmu. Šis pētījums liecina, ka ar narkotikām saistītie norādījumi narkotiku atkarīgajiem indivīdiem aktivizē līdzīgus neuroanatomiskos substrātus kā dabiski pamanāmus stimulus veseliem kontroles līdzekļiem.

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Smadzeņu vielmaiņas izmaiņas cigarešu alkas laikā. Arch. Ģen. Psihiatrija59, 1162 – 1172 (2002).

o pants

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Smēķēšanas signālu iedarbība emociju atpazīšanas uzdevuma laikā var modulēt limbisko fMRI aktivāciju cigarešu smēķētājiem. Atkarīgais. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Ar maskētiem smēķēšanu saistītie attēli modulē smēķētāju smadzeņu darbību. Hum. Smadzenes Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR et al. Prelūdija kaislībai: limbiska aktivizācija ar „neredzamu” narkotiku un seksuāliem signāliem. PLOS ONE3, e1506 (2008).

o pants

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. Alkohola garšas iedarbība izraisa mezokortikolimbiskās neirocirkulācijas aktivāciju. Neuropsychopharmacology33, 1391 – 1401 (2008).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Seksu atšķirības striatāla dopamīna izdalīšanā jauniem pieaugušajiem pēc perorālas alkohola lietošanas: pozitronu emisijas tomogrāfijas attēlveidošanas pētījums ar [11C] raclopīdu. Biol. Psihiatrija68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Alkohola izraisītas smēķēšanas nervu substrāti smagos dzerošajos ikdienas smēķētājos. Neuropsychopharmacology35, 692–701 (2010).

o pants

38. Volkow, ND et al. Metilfenidāta orbitālās un mediālās prefrontālās garozas aktivizēšana kokaīna atkarīgajiem subjektiem, bet ne kontrolē: saistība ar atkarību. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. Smadzeņu aktivitātes, kas saistītas ar spēļu atkarību no tiešsaistes spēļu atkarības. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue izraisīta smadzeņu aktivitāte patoloģiskos spēlmaņos. Biol. Psychiatry58, 787–795 (2005).

o pants

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Smadzeņu aktivācijas modeļi, kas saistīti ar reakcijas reakciju un tieksmi atturīgajos problemātiskajos spēlmaņos, smagos smēķētājos un veselīgā kontrolē: fMRI pētījums. Atkarīgais. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Patoloģiskās azartspēles ir saistītas ar mesolimbiskās atlīdzības sistēmas samazināšanu. Nature Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o pants

43. Raichle, ME et al. Noklusētais smadzeņu funkcijas režīms. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o pants

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Neironu ķēžu pārklāšanās atkarībā un aptaukošanās: sistēmas patoloģijas pierādījumi. Fil. Tulk. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Smadzeņu dopamīns un aptaukošanās. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Mediālā prefronta garozas darbība, kas saistīta ar simptomu provokāciju ēšanas traucējumos. Am. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o pants

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Negatīvu vārdu stimulu nervu apstrāde attiecībā uz ķermeņa tēlu pacientiem ar ēšanas traucējumiem: fMRI pētījums. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Bupropiona terapijas ietekme uz smadzeņu aktivāciju, ko izraisa ar cigaretēm saistīti norādījumi smēķētājiem. Arch. Ģen. Psihiatrija68, 505 – 515.

49. Franklins, T. et al. Vareniklīna ietekme uz smēķēšanas cēloņa izraisītajām neironu un alkas reakcijām. Arch. Ģen. Psihiatrija68, 516 – 526.

50. Wang, Z. et al. Abstinences izraisītu cigarešu alkas nervu substrāti hroniskajos smēķētājiem. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o pants

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. Smadzeņu fMRI reaktivitāte pret smēķēšanu saistītiem attēliem pirms un ilgstošas ​​smēķēšanas atturēšanās laikā. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o pants

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24 stundu smēķēšanas atturība potencē fMRI-BOLD aktivāciju smēķēšanas norādēm smadzeņu garozā un muguras striatumā. Psychopharmacology204, 25–35 (2009).

o pants

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Paredzamības un atturēšanās ietekme uz neironu reakciju uz smēķēšanas norādēm cigarešu smēķētājiem: fMRI pētījums. Neuropsychopharmacology31, 2728–2738 (2006).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Norādītais smēķēšanas ilgums modulē signālu izraisīto neironu aktivitāti: iepriekšējs pētījums. Nikotīns Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o pants

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. Narkotiku tieksmes kognitīvā kontrole kavē smadzeņu atlīdzības reģionus kokaīna ļaunprātīgajiem. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Šis pētījums rāda, ka, ja kokaīna ļaunprātīgie lietotāji cenšas nomākt alkas, tas izraisa limbisko smadzeņu reģionu inhibīciju, kas ir apgriezti saistīts ar labās zemākās frontālās garozas (Brodmann apgabals 44) aktivāciju, kas ir galvenais inhibēšanas kontroles reģions.

o pants

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Neirālie substrāti, kas cieš no alkas cigarešu iedarbības laikā. Biol. Psihiatrija62, 642 – 651 (2007).

o pants

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Prefrontal-striatāla ceļš ir alkas kognitīvais regulējums. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Ņemot vērā cigarešu patēriņa ilgtermiņa sekas, tas bija saistīts ar samazinātu alkas un aktivitātes samazināšanos PFC reģionos, kas saistīti ar alkām, un ar pastiprinātu aktivitāti PFC reģionos, kas saistīti ar kognitīvo kontroli. Šis pētījums piedāvā specifisku kognitīvās uzvedības iejaukšanos, lai samazinātu cue-inducētu alkas.

o pants

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Vēlmes attēli: pārtikas vēlēšanās aktivizēšana fMRI laikā. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamine narkomānijas un narkomānijas jomā: attēlveidošanas pētījumu rezultāti un ietekme uz ārstēšanu. Mol. Psychiatry9, 557–569 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Atkarība no narkotikām, atalgojuma disregulācija un alostāze. Neuropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD Motivācijas pretinieka procesa teorija. I. Fekta laika dinamika. Psychol. Rev.81, 119–145 (1974).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Motivācijas pretinieka procesa teorija. II. Cigarešu atkarība. J. Nenormāli. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Smadzeņu un emociju precīza. Behav. Smadzenes Sci.23, 177 – 191; diskusija 192 – 233 (2000).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M., narkotikas un atkarība no narkotikām (red. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Zelts, MS vielu ļaunprātīgas izmantošanas gadījumā: visaptveroša mācību grāmata (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI. Afektīvās disregulācijas loma narkotiku atkarībā. Clin. Psychol. Rev. 30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Stresa nozīme atkarības recidīvā. Curr. Psihiatrija Rep.9, 388 – 395 (2007).

o pants

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Emociju pieredze vielu ļaunprātīgos lietotājos, kuri pakļauti neitrālu, pozitīvu un negatīvie afektīvie stimuli. Narkotiku atkarība no alkohola. 78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Executive disfunkcija no vielām atkarīgos indivīdos narkotiku lietošanas un atturēšanās laikā: atkarības uzvedības, kognitīvo un emocionālo korelātu pārbaude. J. Int. Neiropsihols. Soc.12, 405–415 (2006).

o pants

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Vai pazemināta prefrontālā kortikālā jutība pret monetāro atlīdzību, kas saistīta ar motivētu motivāciju un pašpārvaldi kokaīna atkarībā? J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

Ilgstoša naudas atlīdzība bija saistīta ar spēcīgu neironu aktivācijas modeli veseliem kontroles subjektiem, bet ne no kokaīna atkarīgajiem pacientiem. Turklāt šajā pētījumā tika ziņots par rezultātiem, kas saskan ar pašnovērtēšanas traucējumiem kokaīna atkarībā.

o pants

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Relatīvā atlīdzības priekšroka primātu orbitofrontālajā garozā. Nature398, 704–708 (1999).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Diferenciālās atbildes modeļi striatumā un orbitofrontālajā garozā uz cilvēku finansiālu atlīdzību: parametru funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. J. Neurosci. 23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Funkcionālā neironu reakciju attēlošana uz gaidāmību un monetāro ieguvumu un zaudējumu pieredze. Neuron30, 619–639 (2001).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Cilvēka orbitofrontālās garozas aktivizēšana šķidrā pārtikas stimulam ir saistīta ar tā subjektīvo patīkamību. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. Smadzeņu aktivitātes FMRI vizualizācija naudas stimulēšanas kavēšanās uzdevuma laikā. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Dohertijs, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstrakts atalgojuma un soda attēlojums cilvēka orbitofrontālajā garozā. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Ar atalgojumu saistīta apgrieztā mācīšanās pēc ķirurģiskiem izņēmumiem orbito-frontālā vai dorsolaterālā prefronta garozā cilvēkiem. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Subjektīvā jutība pret monetārajiem gradientiem ir saistīta ar frontolimbisko aktivāciju, lai atlīdzinātu par kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu. Narkotiku alkohols ir atkarīgs. 87, 233 – 240 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Ar laiku diskontētu atlīdzību kodēšana orbitofrontālajā garozā nav atkarīga no vērtības attēlojuma. Neuron51, 509–520 (2006).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Heroīna un kokaīna lietotājiem ir augstākas diskonta likmes par novēlotu atlīdzību nekā alkoholiķiem vai narkotiku nelietotājiem. Atkarība99, 461–471 (2004).

o pants

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Metamfetamīna atkarīgo un salīdzinošo priekšmetu frontoparietālā kortikālā aktivitāte, kas veic kavējuma diskontēšanas uzdevumu. Hum. Smadzenes Mapp.28, 383 – 393 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Kas jauns kokaīna atkarības ārstēšanā? Psychiatry Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Anterior cingulate garozas hipoaktivizācija emocionāli svarīgs uzdevums kokaīna atkarības. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o pants

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Dopamīnerģiska reakcija uz zāļu vārdiem kokaīna atkarības gadījumā. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o pants

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Konkurence starp kokaīna un novitātes nosacīto atalgojošo iedarbību. Uzvedība Neurosci.122, 140–150 (2008).

o pants

o PubMed

86. Mattsons, BJ, Viljamss, S., Rozenblats, JS un Morels, JI Divu pozitīvu pastiprinošu stimulu: mazuļu un kokaīna salīdzinājums pēcdzemdību periodā. Uzvedība Neurosci. 115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Kondicionēto reakciju pret kokaīnu neiranatomiskā specifika attiecībā pret pārtiku pelēm. Physiol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Izvēles uzvedība rēzus pērtiķiem: kokaīns pret pārtiku. Science201, 534–535 (1978).

o pants

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Kavējuma pastiprināšanās ietekme uz izvēli starp kokaīnu un pārtiku rēzus pērtiķiem. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et al. Nikotīna atkarību raksturo nesakārtota atlīdzības apstrāde tīkla braukšanas motivācijā. Biol. Psihiatrija67, 745 – 752 (2010).

Reizēm smēķētāji uzrādīja lielākas uzvedības reakcijas un mezokortikolimbisko reaktivitāti pret stimuliem, kas paredzēja naudas izteiksmē pret cigarešu atlīdzību, savukārt atkarīgajos smēķētājos šīs atbildes bija vienādas abiem atalgojuma veidiem. Tas liecina par nelīdzsvarotību, kas saistīta ar stimulējošo īpašību, kas attiecināta uz narkotiku atlīdzības prognozēšanu, salīdzinot ar atlīdzību, kas nav atkarīga no narkotiku atkarības prognozēšanas narkotiku atkarības gadījumā.

91. Moeller, SJ et al. Pastiprināta izvēle kokaīna attēlu skatīšanai kokaīna atkarībā. Biol. Psihiatrija66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Samazināta izpratne par kokaīna atkarību: laboratorijas pierādījumi un ietekme uz kokaīna meklēšanu. Brain.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Izmaiņas vīriešu metamfetamīna ļaunprātīgo lietotāju kortikālajā aktivitātē, kas veic empātijas uzdevumu: fMRI pētījums. Hum. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Izmaiņas ar narkotikām nesaistītu emocionālu stimulu apstrādē abstinencios heroīna narkomānos. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Bluntēta rostraālā priekšējā cingulārā atbilde vienkāršotā dekodēšanas uzdevuma laikā negatīvām emocionālām sejas izteiksmēm alkohola pacientiem. Alkohols. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Apetitatīvās emocionālās sistēmas izmaiņas nervu sistēmā kokaīna atkarības gadījumā: fMRI pētījums. Atkarīgais. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Mainīta afektīvā reakcija marihuānas smēķētājiem: FMRI pētījums. Narkotiku atkarība no alkohola. 105, 139–153 (2009).

98. Payer, DE et al. Atšķirības kortikālā aktivitātē starp metamfetamīna atkarīgajiem un veseliem indivīdiem, kas veic sejas iedarbības saskaņošanas uzdevumu. Narkotiku alkohols ir atkarīgs. 93, 93 – 102 (2008).

o pants

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Pierādījumi par atkarībai līdzīgu uzvedību žurkām. Science 305, 1014–1017 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Atbilde uz neatlaidību un vēdera prefrontālo jutīgumu pret atalgojumu un sodu vīriešu problēmu spēlētājiem un smēķētājiem. Neuropsychopharmacology34, 1027 – 1038 (2009).

o pants

101. Goldstein, RZ et al. Prakses ietekme uz ilgstošu uzmanību kokaīna lietotājiem. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Neiropsiholoģisko traucējumu smagums kokaīna un alkohola atkarības gadījumā: saistība ar metabolismu prefrontālajā garozā. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o pants

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Kognitīvās kontroles loma kokaīna atkarībā. Neiropsihols. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovičs, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kognitīvi traucējumi, aizture un atturība kokaīna ļaunprātīgo vidū kognitīvi-uzvedības ārstēšanā. Narkotiku alkohola atkarība. 71, 207–211 (2003).

o pants

o PubMed

105. Aharonovičs, E. et al. Kognitīvie deficīti paredz zemu ārstēšanas aizturi pacientiem, kas ir atkarīgi no kokaīna. Narkotiku alkohols ir atkarīgs. 81, 313 – 322 (2006).

o pants

o PubMed

106. Goldšteins, RZ, Moellers, SJ un Volkova, ND. Neuroimaging in the Addictions (red. Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. Neirobēnās uzvedības traucējumi bērnībā prognozē agrīno vecumu, kad sākas vielas lietošanas traucējumi. Am. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o pants

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. Bērnu pašpārvaldes gradients paredz veselību, labklājību un sabiedrības drošību. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulate hipoaktivitāte kokaīna lietotājiem GO-NOGO uzdevuma laikā, kā atklāja ar notikumiem saistīta funkcionālā magnētiskās rezonanses attēlveidošana. J. Neurosci. 23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Izpildvaras disfunkcija kokaīna atkarībā: pierādījumi par nesakritīgu frontālo, cingulāro un smadzenīšu darbību. J. Neurosci. 24, 11017–11022 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et al. Atbildes reakcijas nomākuma traucējumi abstinencios ar heroīnu: fMRI pētījums. Neurosci. LAT.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS et al. Impulsu kontroles neirālās korelācijas ar kokaīna atkarīgiem vīriešiem apstāšanās signāla inhibīcijas laikā. Neuropsychopharmacology33, 1798 – 1806 (2008).

o pants

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Izmainīta impulsu kontrole atkarībā no alkohola: apstāšanās signāla veiktspējas neirāli pasākumi. Alkohols. Clin. Exp. Res.33, 740–750 (2009).

o pants

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Smēķēšanas atmešana modulē labās apakšējās frontālās garozas apakšējo daļu, bet ne iepriekšējas motora zonas aktivāciju inhibējošās kontroles laikā. Neuropsychopharmacology35, 2600–2606 (2010).

o pants

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anterior cingulate cortex and predictive cueing on response inhibition in stimulants atkarīgas personas. Biol. Psihiatrija63, 184–190 (2008).

Informatīvs cueing pastiprināts inhibējošs kontrole go / no-go uzdevumā, un tas bija saistīts ar pastiprinātu ACC aktivāciju metamfetamīna atkarīgajiem indivīdiem. Šis pētījums piedāvā specifisku kognitīvo un uzvedības iejaukšanos, ko varētu izmantot, lai pastiprinātu atkarības kontroli.

116. Stroop, JR Pētījumi par iejaukšanos sērijas mutiskajās reakcijās. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o pants

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Ar notikumiem saistīts funkcionāls MRI pētījums par stroop krāsu vārdu interferences uzdevumu. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Priekšējā cingulārā garoza ir apstrādes atlases starpnieks Stroop uzmanības konflikta paradigmā. Proc. Natl akad. Sci. USA87, 256–259 (1990).

o pants

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Uzmanības izpētes funkcionālās anatomijas izpēte, izmantojot Stroop testu. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Anterior cingulate garoza un konfliktu noteikšana: teorijas un datu atjaunināšana. Cogn. Ietekmēt. Uzvedība Neurosci.7, 367–379 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Pirmsdzemdību kortikāla disfunkcija abainīgos kokaīna lietotājos. J. Neiropsihiatrija Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Patoloģiska smadzeņu aktivitāte prefrontālajos smadzeņu reģionos abstinentiem marihuānas lietotājiem. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o pants

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Prefrontālās garozas funkcijas traucējumi un adaptīvās kognitīvās kontroles traucējumi metamfetamīna lietotājiem: funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. Biol. Psihiatrija65, 706–709 (2009).

o pants

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Smēķēšana samazina ar konfliktu saistītu priekšējo cingulātu darbību abstinentos cigarešu smēķētājos, kas veic stroop uzdevumu. Neuropsychopharmacology35, 775 – 782 (2010).

o pants

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Smadzeņu pirmapstrādes smadzeņu aktivizēšana stroop uzdevuma laikā ir saistīta ar rezultātiem no kokaīna atkarīgos pacientiem. Biol. Psychiatry64, 998–1004 (2008).

o pants

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. Narkotiku ļaunprātīgas lietošanas kompulsivitātes ietekme uz dopamīnerģisko uzmanību uz uzmanības novirzi no stimulatora atkarības. Arch. Ģen. Psihiatrija67, 632 – 644 (2010).

Indivīdi, kas ir atkarīgi no stimulatoriem, uzrādīja uzmanības aizspriedumu attiecībā uz vārdiem, kas saistīti ar narkotikām, kas bija saistīts ar lielāku kreisās prefrontālās garozas aktivizāciju, kas saistīta ar norādēm; uzmanības novirze bija lielāka cilvēkiem ar ļoti kompulsīviem stimulantu ļaunprātīgas izmantošanas modeļiem. Šis pētījums arī liek domāt, ka dopamīnerģisko izaicinājumu ietekme uz uzmanības traucējumiem un ar tiem saistīto smadzeņu aktivāciju ir atkarīga no indivīda sākotnējā piespiedu līmeņa.

127. Luijten, M. et al. Smēķēšanas izraisītas uzmanības novirzes neirobioloģiskais substrāts. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Uzmanības novirzes neirālie substrāti smēķēšanai: fMRI pētījums. Neuropsychopharmacology35, 2339 – 2345 (2010).

o pants

129. Goldstein, RZ et al. Priekšējās cingulārās un mediālās orbitofrontālās garozas loma medikamentu rādītāju apstrādē ar kokaīna atkarību. Neuroscience144, 1153 – 1159 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Atšķirības nervu aktivitātēs no apakšas uz augšu un no augšas uz leju pašreizējos un bijušajos cigarešu smēķētājos: pierādījumi par nervu substrāti, kas, veicinot kognitīvo kontroli, var veicināt nikotīna atturību. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Pašterapijas hipotēze par atkarību traucējumiem: koncentrēties uz atkarību no heroīna un kokaīna. Am. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Vielas lietošanas traucējumu hipotēze par pašārstēšanos: pārskatīšana un nesenie lietojumi. Harv. Psychiatry4, 231 – 244 (1997).

o pants

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Metadona uzturošās devas akūtā iedarbība uz smadzeņu FMRI reakciju uz heroīna lietošanu. Am. J. Psychiatry.165, 390 – 394 (2008).

o pants

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Kokaīna akūtā ietekme uz kognitīvās kontroles neirobioloģiju. Fil. Tulk. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS et al. Intravenozas metilfenidāta iedarbības bioloģiskie marķieri, lai uzlabotu kokaīna atkarīgo pacientu inhibējošo kontroli. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. Metilfenidāts vājina limbisko smadzeņu nomākumu pēc kokaīna iedarbības kokaīna lietotājiem. PLOS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Perorālā metilfenidāts normalizē cingulējošo aktivitāti kokaīna atkarībā laikā, kad notiek nozīmīgs izziņas uzdevums. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Iekšķīgi lietojamā MPH samazināja impulsivitāti ar narkotiku lietošanu saistītā emocionālā Stroop uzdevumā, un šis samazinājums bija saistīts ar aktivācijas normalizēšanos rostroventrālajā ACC (paplašinot līdz mOFC) un dACC kokaīna atkarīgajiem indivīdiem. Šie rezultāti liecina, ka perorālajam MPH var būt terapeitiska ietekme, uzlabojot kognitīvās un uzvedības funkcijas kokaīna atkarīgajām personām.

o pants

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Nomainītas nervu kolinergiskās receptoru sistēmas kokaīna atkarīgajiem subjektiem. Neuropsychopharmacology35, 1485 – 1499 (2010).

o pants

139. Goldstein, RZ et al. Narkotiku atkarība no traucējumiem. Tendences Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o pants

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Biheiviorālo un autonomo reakciju atvienošana pēc primātu orbitofrontālās garozas bojājumiem. Proc. Natl akad. Sci. USA 105, 9787–9792 (2008).

o pants

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Slikta jutība pret naudas atlīdzību pašreizējos kokaīna lietotājos: ERP pētījums. Psihofizioloģija45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR Smēķētāju smadzenes aprēķina, bet ignorē fiktīvu kļūdas signālu secīgā ieguldījumu uzdevumā. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o pants

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Atkarības noliegšana un kognitīvās disfunkcijas: iepriekšēja izmeklēšana. J. Neiropsihiatrijas klīnika. Neurosci. 14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Traucēta kļūdu apzināšanās un priekšējās cingulārās garozas hipoaktivitāte hronisku kaņepju lietotājiem. Neuropsychopharmacology34, 2450–2458 (2009).

Kaņepju lietotāji izrādīja deficīta zināšanu par komisijas kļūdām, un tas bija saistīts ar hipoaktivitāti ACC un pareizo insula, kas tika izmantots, lai veiktu uzdevumu. Šis pētījums norāda uz trūkumiem, kas saistīti ar ACC un insula lomu, kontrolējot narkotiku atkarības izpratni par interocepciju.

o pants

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Neirāla korelāti ietekmē afektu apstrādi un agresiju atkarībā no metamfetamīna. Arch. Ģen. Psihiatrija. 68, 271–282 (2010).

Ventrolaterālais PFC bija hipoaktīvs laikā, kad tas ietekmēja atkarību no metamfetamīna atkarīgajiem subjektiem, un tas bija saistīts ar vairāk pašregulētiem alexithymia, norādot uz mehānismu, kas ierobežo emocionālo ieskatu un, iespējams, veicina paaugstinātu agresiju atkarībā.

146. Kima, JS u.c. Alkoholiķu ieskata loma alkoholisko dzērienu atturēšanās gadījumā vīriešiem no Korejas alkohola atkarīgajiem. J. Korejas med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Divu tīklu arhitektūra no augšas uz leju. Tendences Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o pants

148. Krīgeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Apkārtraksts sistēmu neirozinātnēs: dubultās iegremdēšanas draudi. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o pants

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Neatkarība ROI analīzē: kur ir voodoo? Soc. Cogn. Ietekmēt. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o pants

150. Biswal, BB et al. Ceļā uz cilvēka smadzeņu darbības zinātnes atklāšanu. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o pants

o PubMed

151. Hanlons, CA, Veslijs, MJ, Rots, AJ, Millers, MD un Porrino, LJ Laterāluma zudums hroniska kokaīna lietotājiem: sensormotoru vadības fMRI izmeklēšana. Psihiatrija Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Uzlabots smēķēšanas cue, kas saistīts ar depresijas smagumu nikotīna atkarīgajiem indivīdiem: provizorisks fMRI pētījums. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 jūlijs 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o pants

153. Woicik, PA et al. Kokaīna atkarības neiropsiholoģija: nesenais kokaīns izmanto masku bojājumus. Neuropsychopharmacology34, 1112 – 1122 (2009).

o pants

154. Dunnings, JP u.c. Motivēta uzmanība kokaīnam un emocionālās norādes atturīgiem un pašreizējiem kokaīna lietotājiem - ERP pētījums. Eiro. J. Neurosci. 33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Noklusējuma smadzeņu darbības režīms: īsa attīstošās idejas vēsture. Neuroimage37, 1083–1090; diskusija 1097–1089 (2007).

o pants

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Funkcionālā savienojamība miera stāvoklī: noklusējuma režīma hipotēzes tīkla analīze. Proc. Natl akad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o pants

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE u.c. Nikotīna atkarības un nikotīna darbību saistība ar atsevišķām cingulārās garozas funkcionālajām ķēdēm. Arch. Ģen. Psihiatrija66, 431–441 (2009).

o pants

o PubMed

158. Cole, DM et al. Nikotīna aizvietošana abstinentos smēķētājos uzlabo kognitīvos abstinences simptomus, mainot smadzeņu tīkla dinamiku. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Anatomiskās atšķirības un tīkla raksturlielumi, kas pamato smēķēšanas cēloņu reaktivitāti. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Faktori, kas pamato smēķētāju strukturālās un priekšplānā notikušās izmaiņas. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Traucēts funkcionālais savienojums ar dopamīnerģisko vidus smadzeņu lietošanu kokaīna lietotājiem. PLOS ONE5, e10815 (2010).

o pants

o PubMed

162. Gu, H. et al. Hroniskas kokaīna lietotājus traucē mezokortikolimbiskās ķēdes, kā to pierāda funkcionālā savienojamība. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o pants

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Ventrālās priekšējās cingulārās garozas funkcionālās savienojamības izmaiņas heroīna ļaunprātīgajiem. Zods. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Opiātu alkas nervu ķēžu funkcionālā savienojamības analīze: “vairāk”, nevis “atšķirīgi” Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Telpiskās un laika informācijas apvienošana, lai izpētītu atpūtas valstu tīklus mainīgos heroīna atkarīgos indivīdos. Neurosci. LAT.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. et al. Zarnu trakta pelēkās vielas zudums no nāves atkarīgiem cilvēkiem. Alkohols. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Smadzeņu morfometrija un kognitīvā veiktspēja detoksicētos alkohola atkarīgajos ar saglabātu psihosociālu darbību. Neuropsychopharmacology32, 429 – 438 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Divu uzdevumu un darba atmiņa alkoholismā: saistība ar frontocerebellar shēmām. Neuropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

o pants

169. Makris, N. et al. Samazināts smadzeņu atlīdzības sistēmas apjoms alkoholismā. Biol. Psychiatry.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Abstinences ietekme uz smadzeņu morfoloģiju alkoholismā: MRI pētījums. Eiro. Arch. Psihiatrijas klīnika. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Kokaīna ietekme uz smadzeņu strukturālajām izmaiņām: MRI tilpums, izmantojot tenoru balstītu morfometriju. Narkotiku atkarība no alkohola. 111, 191–199 (2010).

172. Franklins, TR et al. Samazināta pelēkās vielas koncentrācija sala, orbitofrontālā, cingulārā un laika kokaīna pacientiem. Biol. Psihiatrija51, 134 – 142 (2002).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Frontālās garozas audu sastāvs abstinentos kokaīna lietotājos: magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o pants

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et al. Smadzeņu pelēkās vielas tilpums korelē ar kokaīna lietošanas ilgumu no kokaīna atkarīgiem subjektiem. Neuropsychopharmacology32, 2229 – 2237 (2007).

o pants

175. Schwartz, DL et al. Globālās un vietējās morfometriskās atšķirības nesen atturīgajos metamfetamīna atkarīgajos indivīdos. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. Pelēkās vielas blīvums negatīvi korelē ar heroīna lietošanas ilgumu gados jauniem cilvēkiem, kas ir atkarīgi no heroīna lietošanas. Brain Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK et al. Opiātu atkarības laikā samazinās pirmskara un laika pelēkās vielas blīvums. Psihofarmakoloģija184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. et al. Frontālās un cingulārās pelēkās vielas tilpuma samazinājums heroīna atkarībā: optimizēta vokseļa morfometrija. Psihiatrijas klīnika. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL et al. Atšķirības starp smēķētājiem un nesmēķētājiem reģionālā pelēkās vielas apjomā un blīvumā. Biol. Psihiatrija55, 77 – 84 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Samazināts vidējās orbitofrontālās garozas biezums smēķētājiem. Biol. Psychiatry68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL et al. Pirmskraukļa garozas daudzums pusaudžiem ar alkohola lietošanas traucējumiem: unikāls dzimuma efekts. Alkohols. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o pants

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et al. Pirmskrastā garozas morfometrija abstinenciem pusaudžu marihuānas lietotājiem: smalks dzimuma efekts. Atkarīgais. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. Vidējā orbitofrontālā garozas pelēka viela tiek samazināta abstinentos indivīdos. Biol. Psihiatrija65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Zems smadzeņu dopamīna D2 receptoru daudzums metamfetamīna lietotājos: saistība ar vielmaiņu orbitofrontālajā garozā. Am. J. Psychiatry158, 2015 – 2021 (2001).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Dziļs dopamīna izplatīšanās samazinājums striatumā detoksikētajos alkoholiķos: iespējama orbitofrontāla iesaistīšanās. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Zemie dopamīna striatāla D2 receptori ir saistīti ar prefrontālu metabolismu aptaukošanās pacientiem: iespējami veicinoši faktori. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o pants

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Striatāla dopamīna D2 receptoru pieejamība prognozē, ka trīs gadus vēlāk kokaīna ļaunprātīgi izmantojamu talonu un mediālo prefrontālo reakciju saņem atlīdzība. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. et al. Zema striatāla dopamīna d2 receptoru pieejamība ar nikotīna atkarību, kas līdzīga tam, ko novēroja ar citām ļaunprātīgas lietošanas zālēm. Am. J. Psychiatry165, 507 – 514 (2008).

o pants

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Mainīta prefrontālā dopamīnerģiskā funkcija hroniskiem atpūtas ketamīna lietotājiem. Am. J. Psychiatry162, 2352 – 2359 (2005).

o pants

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et al. Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās: izteikti vājināta atkarībā no kokaīna un prognozē izvēli pašmērķīgi ievadīt kokaīnu. Esmu J. psihiatrija164, 622 – 629 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

191. Goreliks, DA et al. Attēlojoši smadzeņu mu-opioīdu receptori atturīgiem kokaīna lietotājiem: laika gaita un saistība ar tieksmi pēc kokaīna. Biol. Psihiatrija57, 1573 – 1582 (2005).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Gitza, UE et al. Smadzeņu mu-opioīdu receptoru saistīšanās prognozē ārstēšanas rezultātu ambulatoriem kokaīna lietotājiem. Biol. Psihiatrija68, 697 – 703 (2010).

193. Viljamss, TM et al. Smadzeņu opioīdu receptoru saistīšanās agrīnā atturībā no alkohola atkarības un saistības ar tieksmi: [11C] diprenorfīna PET pētījums. Eiro. Neiropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o pants

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et al. Opioīdu receptoru attēlveidošana ar pozitronu emisijas tomogrāfiju un [18F] ciklofoksi ilgstošiem, ar metadonu ārstētiem bijušajiem heroīna atkarīgajiem. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Smadzeņu serotonīna transportētāja blīvums un agresija abstinentu metamfetamīna ļaunprātīgu lietotāju vidū. Arka. Ģen. Psihiatrija63, 90 – 100 (2006).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Smadzeņu dopamīna un serotonīna transportētāju pozitronu emisijas tomogrāfiskie pētījumi abstinentu (±) 3,4-metilēndioksimetamfetamīna (“ekstazī”) lietotājiem: saistība ar kognitīvo veiktspēju. Psihofarmakoloģija200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Serotonīna transportētāja pozitronu emisijas tomogrāfijas attēlveidošana personām ar alkoholismu anamnēzē. Biol. Psihiatrija55, 766 – 771 (2004).

o pants

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Atkarības hipotēze glutamāta homeostāzes gadījumā. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o pants

199. Laviolette, SR & Grace, AA Kannabinoīdu un dopamīna receptoru sistēmu loma nervu emocionālās mācīšanās ķēdēs: ietekme uz šizofrēniju un atkarību. Šūna. Mol. Life Sci. 63, 1597–1613 (2006).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Endokanabinoīdu sistēmas farmakoloģija: funkcionālā un strukturālā mijiedarbība ar citām neirotransmiteru sistēmām un to sekas uzvedības atkarībā. Atkarīgais. Biol. 13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Izmainīta smadzeņu smadzeņu asiņu plūsma miera stāvoklī pusaudžiem ar koka invāziju, kas atklāta ar perfūzijas funkcionālā MRI palīdzību. Pediatrija120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Pierādījumi par aktivācijas palielināšanos, kas ir kognitīvās kontroles pamatā ekstazī un kaņepju lietotājiem. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o pants

o PubMed

203. Tapert, SF et al. Funkcionāls inhibitoru apstrādes MR abstinentu pusaudžu marihuānas lietotājiem. Psihofarmakoloģija194, 173 – 183 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatal disfunkcija iezīmē jau esošu risku, un mediālā prefrontālā disfunkcija ir saistīta ar problēmu alkohola lietošanu bērniem alkoholiķiem. Biol. Psychiatry68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Affektīvās shēmas un alkoholisma risks vēlīnā pusaudža vecumā: atšķirības frontostriatal reakcijās starp neaizsargātiem un izturīgiem alkoholisko vecāku bērniem. Alkohols. Clin. Exp. Res.32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Augsts dopamīna D2 receptoru līmenis neskartos alkoholiķu ģimenes locekļos: iespējamie aizsardzības faktori. Arka. Ģen. Psihiatrija63, 999 – 1008 (2006).

o pants

o PubMed

o ISI

207. Sovels, ER et al. Patoloģiskas garozas biezuma un smadzeņu izturēšanās korelācijas modeļi cilvēkiem ar smagu pirmsdzemdību alkohola iedarbību. Cerebs. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE CNR1 un FAAH gēnu individuālā un papildinošā ietekme uz smadzeņu reakciju uz marihuānas norādēm. Neuropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

o pants

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Apbalvošanas shēmu reakcija uz pārtiku prognozē ķermeņa masas pieaugumu nākotnē: DRD2 un DRD4 mērenība. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o pants

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Orbitofrontālās garozas un narkotiku lietošana pusaudža gados: mātes smēķēšanas prenatālās iedarbības un BDNF genotipa nozīme. Arka. Ģen. Psihiatrija66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hils, SY et al. Orbitofrontālās garozas laterālās struktūras traucējumi pēcnācējiem no daudzkārtējām alkohola atkarības ģimenēm. Biol. Psihiatrija65, 129 – 136 (2009).

o pants

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Gēna x slimības mijiedarbība ar orbitofrontālo pelēko vielu kokaīna atkarībā. Arka. Ģen. Psihiatrija68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Funkcionālo neiro attēlveidošanas datu metanalīze: pašreizējie un nākotnes virzieni. Soc. Cogn. Ietekmēt. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o pants

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Neiro attēlveidošanas datu konsekvences un specifiskuma novērtēšana, izmantojot metaanalīzi. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldšteins, RZ un Volkova, ND Iekšķīgi lietojams metilfenidāts emocionāli nozīmīga kognitīva uzdevuma laikā normalizē cingulāta aktivitāti un samazina impulsivitāti kokaīna atkarībā. Neuropsychopharmacology36, 366–367 (2011).

o pants

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET. Cilvēka orbitofrontālās garozas funkcionālā neiroanatomija: pierādījumi no neiro attēlveidošanas un neiropsiholoģijas. Prog. Neurobiol. 72, 341–372 (2004).

o pants

o PubMed

o ISI

217. Blērs, RJ Amigdala un ventromediālais prefrontālais garozs: funkcionālie ieguldījumi un disfunkcija psihopātijā. Fils. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o pants

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. Alkohola patēriņš pasliktina veiktspējas kļūdu noteikšanu mediofrontālajā garozā. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Prefrontālo zonu citoarhitektoniskā definīcija normālā cilvēka garozā: II. Mainīgums 9. un 46. apgabala atrašanās vietās un saistība ar Talairach koordinātu sistēmu. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o pants

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Sānu prefrontālais garozs: arhitektoniskā un funkcionālā organizācija. Fils. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).