Publicēts tiešsaistē Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
PILNĪGA PĒTĪJUMS: Medial Orbitofrontal Cortex Grey Matter samazinās Abstinent Substentent Individuals
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 un Marie Banich2,3
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Biol Psihiatrija
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Anotācija
fons
Hroniska atkarības atkarība no narkotikām izraisa šūnu pielāgošanos orbitofrontālā garozā (OFC) un ar to saistītos limbiskos-prefrontālos ceļus, kas var būt par pamatu ļaunprātīgai lietošanai. Varbūtība pieņemt riskantus lēmumus, neraugoties uz būtiskām negatīvām sekām, var būt atkarīga no medikamenta OFC disfunkcijas atkarīgām indivīdiem (SDI). Mēs pārbaudījām hipotēzi, ka vidējā OFC pelēkās vielas (GM) apjoms SDI ir zemāks nekā kontrolēm.
Metodes
Piedalījās deviņpadsmit SDI un 20 kontroles. SDI bija atkarīgas no 2 vai vairāk vielām, visbiežāk kokaīna, amfetamīna un alkohola, vidējais atturēšanās ilgums bija attiecīgi 4.7, 2.4 un 3.2 gadi. Augstas izšķirtspējas T1 svērtie attēli tika iegūti 3T MR sistēmā. Attēlu apstrāde un analīze tika veikta, izmantojot SPX5 ieviesto vokseļu bāzes morfometriju (VBM). Reģionālā ĢM apjoma atšķirības tika pārbaudītas, izmantojot kovariācijas modeļa analīzi, kas mainījās pēc globālās ĢM un vecuma. Statistiskās kartes tika iestatītas uz p <05, koriģētas vairākiem salīdzinājumiem. Vidējais OFC GM apjoms bija saistīts ar uzvedības veiktspēju, veicot modificētu azartspēļu uzdevumu.
rezultāti
Salīdzinājumā ar kontrolēm bija zemāks ĢM apjoms tieši divpusējā vidējā OFC SDI. Bija neliela, bet nozīmīga korelācija starp mediālo OFC GM un spēju spēlēt augsta riska klājus ar modificētu azartspēļu uzdevumu.
secinājumi
Šis ir pirmais papīrs, kas izmanto VBM ar pilnīgu smadzeņu korekciju, lai veiktu vairākus salīdzinājumus SDI pēc ilgstošas atturēšanās. Samazināta mediālā OFC GM var atspoguļot ilgtermiņa pielāgošanos atalgojuma mācīšanās ķēdē, kas ir atkarīga no atkarības no patoloģiskiem lēmumiem.
Ievads
Vielas atkarību raksturo nenormāla mērķtiecīga uzvedība, un tā ir konceptualizēta kā patoloģiska cortico-striatāla-limbiskās ķēdes mediācija, kas veicina atalgojuma uzvedību (1,2,3,4). Tiek uzskatīts, ka ilgstošas šūnu pārmaiņas prefrontālajā garozā, kas saistītas ar atkārtotu zāļu iedarbību, veicina disfunkcionālu mērķtiecīgu uzvedību un traucējumus, kas noved pie atkarības no stadijas.
Neiromaging pētījumi liecina par funkcionālu (5,6,7,8) un strukturālās novirzes orbitofrontālā garozā (OFC), atkarība no vielas. Liu et al. salīdzinot ar kontrolēm, konstatēja mazāku prefrontālu, bet ne laika garozu.9). Pētījumos, kuros izmanto vokseļu morfometriju (VBM), konstatēts, ka kokaīna atkarīgajiem ir samazinājusies mediālā OFC, priekšējā cingulācija un salu pelēkās vielas (10) un oprātijas un laikmetīgās pelēkās vielas opiātu narkomānos (\ t11). Metamfetamīna atkarības un HIV infekcijas pētījumā metamfetamīns bija saistīts ar lentiformas pelēkās vielas tilpuma palielināšanos, bet sarežģīja HIV pret infekcijas ietekmi uz smadzeņu tilpumu. Šo pētījumu ierobežojums ir bijis nelegālo narkotiku lietošanas gaita salīdzinājumā ar MR skenēšanas laiku. Tas ir svarīgi, jo: a) daži medikamentu efekti uz neironu substrātu var būt atgriezeniski, kā norādīts alkoholam (12,13,14) un b) nervu substrāti, kas iesaistīti akūtās zāļu sekās, visticamāk atšķiras no tām, kas ir atkarīgas no gala stadijas (2). Tādējādi pašreizējā pētījumā tika mēģināts noteikt ilgstošas abstinences laikā vielu atkarīgo personu pelēko vielu zudumu.
Šajā pētījumā izmantotie dati tika apkopoti kā daļa no pētījuma, kurā mēs ziņojām par samazinātu prefronta smadzeņu darbību SDI, salīdzinot ar kontrolēm lēmumu pieņemšanas laikā (15). Uzdevums bija modificēts Iowas azartspēļu uzdevums (IGT), kas simulē nenoteiktību un atlīdzību par reālu dzīves lēmumu, kas sākotnēji izstrādāts, lai pārbaudītu lēmumu pieĦemšanas traucējumus pacientiem ar ventrālu mediālo prefrontālo garozas bojājumu (16). Mēs paplašinām šos rezultātus šeit, nosakot, vai mediālā OFC pelēkā viela ir mazāka abstinentā SDI, salīdzinot ar kontrolēm
Metodes
Priekšmeti
Šajā pētījumā piedalījās trīsdesmit deviņi pacienti, tai skaitā 20 kontrole (14 sievietes / 6men, 33 SD 11 gadi) un 19 vielu atkarīgie indivīdi (SDI) (9 sievietes / 10 vīrieši, 35 SD 7 gadi). SDI tika pieņemti darbā no Kolorado Universitātes Medicīnas fakultātes narkomānijas izpētes un ārstēšanas dienesta (ARTS), kas ir ilgtermiņa dzīvojamo māju ārstēšanas pakalpojums. Iekļaušanas kritēriji ietvēra atkarību no vienas vai vairākām nelegālām vielām, izmantojot DSM-IV kritērijus. Kontroles iekļaušanas kritēriji nebija vielas ļaunprātīgas izmantošanas vai atkarības diagnoze. Izslēgšanas kritēriji visiem dalībniekiem ietvēra neiroloģisko slimību, šizofrēniju vai bipolāru traucējumu, iepriekšēju nozīmīgu galvas traumu, pozitīvu HIV statusu, diabētu, C hepatītu vai citu nozīmīgu medicīnisku slimību, un IQ mazāk nekā 80. Visi dalībnieki sniedza rakstisku informētu piekrišanu, ko apstiprinājusi Colorado vairāku iestāžu pārskatīšanas padome.
Uzvedības pasākumi
SDI narkotiku atkarība tika mērīta, izmantojot datorizētu Composite International Diagnostic Interview (CIDI) - Substance Abuse Module (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM ir strukturēta intervija, kas paredzēta apmācītiem, drosmīgiem intervētājiem, un ir pierādīts, ka tam ir labs testu atkārtotas pārbaudes un starpniekservera uzticamība (18). Par katru narkotiku tika reģistrēti simptomu skaits un pēdējās lietošanas datums. CIDI-SAM netika piešķirta kontrolēm. 34 objektu 15 (19 vadīklas, 39 SDI) veiktspējas dati par modificēto azartspēļu uzdevumu bija pieejami. Mēs izmantojām Iowa azartspēļu uzdevuma (IGT) modifikāciju, kas pielāgota fMRI eksperimentam (16). Sīkāka informācija par uzdevumu ir iepriekš aprakstīta (15). Bija 80 izmēģinājumi, kuru priekšmets izvēlējās „Play vai Pass”, un tie tika sadalīti 2 laika blokos, agri un vēlu. Tika konstatēts, cik reižu indivīds izvēlējās spēlēt “sliktos” klājus agrāk, salīdzinot ar vēlu izmēģinājumiem. Atkārtojamie pasākumi dispersijas analīzei (rmANOVA), izmantojot IQ, izglītību un vecumu kā kovariācijas, tika veiktas SPSS analīzē par grupas laika mijiedarbības ietekmi.
IQ tika mērīts, pamatojoties uz divkāršu testu Wechsler saīsināto inteliģences skalu, kurā tika ievadīts vārdnīca un matricas pamatojums.
MR attēlveidošana
Attēli tika iegūti, izmantojot 3.0T visa ķermeņa MR skeneri (General Electric, Milwaukee, WI), izmantojot standarta kvadrāta galviņas spoli. Augstas izšķirtspējas 3D T1 svērtā SPGR-IR secība izmantoja šādus parametrus: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matrica, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 plaknē), 1.7 mm slāņa biezums, koronālā plakne. Skenēšanas laiks bija 9 ′ 24 ″. Neiroradiologs (JT) izvērtēja anatomiskos attēlus kustības artefaktam un EPI T2 * attēlus bruto strukturālajām novirzēm, īpaši encefalomālijai. Nav veikti pētījumi.
Attēlu apstrāde un statistika
Attēlu apstrāde tika veikta, izmantojot Voxel balstītu morfometrijas instrumentu komplektu (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), kas ieviests SPM5, kas darbojas uz Matlab 7.5. SPM5 VBM apvieno audu segmentāciju, slīpuma korekciju un telpisko normalizāciju vienotā modelī (19). Lai uzlabotu audu segmentācijas precizitāti (vidēja HMRF 0.3), tika izmantoti slēptās Markova izlases lauki. Pretējā gadījumā tika izmantoti noklusējuma parametri. Individuālie smadzenes tika normalizētas ar audu varbūtības kartēm, ko sniedza Starptautiskais smadzeņu kartēšanas konsorcijs (ICBM). 12 mm FWHM Gausa kodols izraisīja 14 × 15 × 14 mm galīgo izlīdzināšanu3. Otrajā līmenī visu smadzeņu dati tika modelēti visās grupās, izmantojot kovariācijas (ANCOVA) analīzi ar kopējo GM tilpumu un vecumu kā kovariātus. Kopējā ĢM daudzuma ietekme tika novērsta, lai ļautu secināt par ĢM apjoma reģionālajām atšķirībām. Tika izmantota absolūtā sliekšņa maska .1. Statistiskās kartes tika iestatītas pie kopu līmeņa sliekšņa p <05, koriģētas vairākiem salīdzinājumiem, izmantojot ģimenes kļūdu (FWE) un vokseļa līmeņa slieksni p <005. Lai nodrošinātu kopu līmeņa statistikas pamatotību, tika piemērota ne izotropiska gluduma korekcija (20).
OFC interesējošais apgabals (ROI)
Lai apstiprinātu visas smadzeņu analīzes, labās un kreisās malas OFC ROI analīze tika īstenota, izmantojot automātiskās anatomiskās marķēšanas (AAL) ROI bibliotēku Marsbar SPM rīklodziņā (21,22).
Korelācija starp ĢM apjomu un lēmumu pieņemšanas rīcību
ĢM tilpums tika iegūts no vokseļa, kas atbilst grupas atšķirības modeļa globālajam maksimumam, kas lokalizēts ar mediālo OFC (-5, 53, -5, MNI).Skaitlis 1). Daļēja korelācija starp ĢM apjomu un uzvedības datiem, kas koriģēti pēc IQ, izglītības un kopējā ĢM, tika uzskatīta par nozīmīgu pie p <05, 1-astes. Tika izmantots 1 astes tests, jo hipotēze bija tāda, ka lielāks GM korelēs ar lielāku izvairīšanos no “sliktajām” kartēm.
Korelācija starp ĢM apjomu un CIDI simptomu skaitu
Katram medikamentam CIDI-SAM radīja simptomu skaitu (kopējais 11, no 7 atkarības un 4 ļaunprātīgas lietošanas simptomi). Tika veikta daļēja korelācija starp simptomu skaitu un OFCGM vidējo tilpumu, kas koriģēts atbilstoši kopējam GM, IQ un vecumam.
Dzimuma ietekme uz ĢM apjomu un lēmumu pieņemšanu
Tika veikts 2 × 2 (dzimums, grupa) ANOVA ar vecumu un kopējo GM un daudzkārtējo salīdzinājumu korekciju, novērtējot dzimuma un dzimuma galveno ietekmi uz grupas mijiedarbību uz ĢM apjomu un lēmumu pieņemšanas uzvedību.
rezultāti
Grupu vecuma vai dzimuma atšķirības nebija. Starp grupām bija atšķirības izglītībā un IQ. IQ un izglītība tika korelēta (p = .03). Tabula 1 parāda, cik SDI atbilst atkarības vai ļaunprātīgas izmantošanas kritērijiem. Pastāv ievērojamas abstinences ilguma atšķirības dažādās narkotikas. Vidējais kokaīna, alkohola un amfetamīna atturēšanās bija attiecīgi 4.7, 3.2 un 2.4 gadi.
Visa smadzeņu analīze
Vadīklas> SDI
Skaitlis 1 ir krāsu pārklājums un stikla smadzenes no visu smadzeņu analīzes, izmantojot ANCOVA, pielāgojot zināmiem vecuma un globālās ĢM traucējumiem. Kontrolēs, salīdzinot ar SDI, divpusējā mediālā OFC bija ievērojami vairāk GM. Nozīmīgākā atšķirība bija labā mediālā OFC ([-5, 53, -3], p <.004, labots). IQ pievienošana kā kovariāts rezultātus nemainīja. Tā kā intelekta koeficients un izglītība bija būtiski saistīti, mēs neatkārtojām analīzi ar abiem kovariātiem.
SDI> Vadīklas
SDI, salīdzinot ar kontrolēm, neizmantoja nozīmīgus palielinātu ĢM reģionus, salīdzinot ar to pašu smadzeņu klasteru līmeņa korekciju vairāku salīdzinājumu veikšanai.
ROI analīze
Mediālie kreisās un labās puses orbitofrontālie reģioni apstiprināja visu smadzeņu analīžu rezultātus (kontrole> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = 001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p =, 006).
Uzvedība
Laika vai grupas galvenā ietekme uz sliktu klāju izvēli nebija. Kontrole mēdza izvairīties no sliktiem klājiem laika gaitā vairāk nekā SDI, taču šī mijiedarbība nebija nozīmīga (Skaitlis 2) (F = .88, p = .3).
Korelācija starp lēmumu pieņemšanas rezultātiem un OFC pelēkās vielas vidējo apjomu
Neliela, būtiska negatīva korelācija starp mediālo OFC GM tilpumu un sliktu klāju novēršanu tika novērota grupās (r = -. 39, p = .01,1-tail). Pielāgojoties vecumam, izglītībai un IQ, korelācija saglabājās nozīmīga (r = -. 35, p = .03, 1-tail). Korelācija bija augstāka kontroles grupās (r = -. 37) nekā SDI (r = -. 22), bet nelielu skaitļu dēļ grupā (Skaitlis 3).
Korelācija starp ĢM apjomu un CIDI simptomu skaitu
SDI vidū nepastāvēja korelācija starp medikamenta OFC GM tilpumu un ļaunprātīgu izmantošanu un atkarības simptomu skaitu (11 kopā, no 7 atkarības un 4 ļaunprātīgas izmantošanas simptomiem).
Dzimuma ietekme uz ĢM apjomu un lēmumu pieņemšanu
Nebija nozīmīgu dzimumu vai dzimuma ietekmi uz grupas mijiedarbību ar ĢM apjomu OFC. Nebija atšķirības dzimumu ziņā.
diskusija
Samazināta mediālā orbitālā frontālās garozas (OFC) pelēkās vielas (GM) atkarība no vielas atkarīgā indivīda (SDI), salīdzinot ar kontrolēm, atbilst iepriekšējiem pētījumiem. Franklin et al. bija pirmie, kas ziņoja par zemākiem ĢM kokaīna atkarīgajiem subjektiem, salīdzinot ar kontrolēm, kas izmanto vokseļu morfometrijas (VBM) metodes (\ t10). Viņi novēroja zemāku ĢM blīvumu vēdera mediālajā OFC, priekšējā cingulā un priekšējā insula. Lyoo et al. salīdzinot ar kontrolēm, tika konstatēts zemāks ĢM divpusējā mediālā OFC opiātu \ t11). Mazāk ģenētiski modificēts bija arī priekšējās un vidējās frontālās un vidējās frontes. Abos šajos pētījumos pacienti lietoja narkotikas tuvu MR skenēšanai vai tās laikā. Franklin et al., Vidējais dienu skaits, kad kokaīns pēdējo reizi tika lietots pirms attēlveidošanas, bija 15. Otrajā dokumentā opiātu atkarīgās personas bija metadona uzturēšanā. Tādējādi potenciāli svarīga atšķirība no pašreizējā pētījuma ir relatīvi ilgstošā atturēšanās. Šajā SDI grupā amfetamīna vidējais rādītājs abstinenci bija 2.4 gadi un ilgāks par citām zālēm. Narkotiku atgriezeniskā ietekme uz smadzeņu struktūru ir labi dokumentēta attiecībā uz alkoholu. Smadzeņu tilpuma atgūšanu, kas novērtēta ar MRI metodēm alkoholiķiem, var izmērīt dažu nedēļu laikā un var ilgt mēnešus pēc briesmības (13,23,12). Šķiet, ka šādu atgūšanu kavē recidīvs (13,14,23). Lai gan līdzīgi pētījumi par neatgriezeniskiem audu zudumiem nav veikti attiecībā uz nelegālām narkotikām, PET neirapēdēšanas pētījumi ar metamfetamīna ļaunprātīgiem lietotājiem liecina par dopamīna pārvadātāja pieejamības samazināšanos, kas mainās ar ilgstošu abstinenci (24). Šīs laika izmaiņas, kas saistītas ar pārtraukšanu un recidīvu, uzsver, cik svarīgi ir pētīt gan ilgtermiņa, gan īstermiņa izmaiņas. Tādējādi ilgstoša abstinencija mūsu populācijā varētu radīt relatīvi specifiskas izmaiņas mediālajā OFC un norāda uz iespēju, ka atšķirības mediālajā OFC atspoguļo ilgstošākas un ilgstošākas smadzeņu izmaiņas.
Orbitofrontālā garoza ir kļuvusi par potenciālu nervu substrātu, kas pasliktina spēju novērtēt gaidāmos rezultātus, kas izraisa sliktu lēmumu pieņemšanu starp SDI (8,2,4Izmantojot tās savienojumus ar limbisko sistēmu, OFC apvieno asociācijas informāciju, lai iegūtu sagaidāmos rezultātus. Hroniska narkotiku lietošana izraisa pielāgošanos nervu morfoloģijā un šūnu signalizācijā, kas, domājams, traucē kognitīvos procesus, piemēram, lēmumu pieņemšanu (8). Ar kokainu ārstētām žurkām trūkst OFC atkarīgo funkciju, piemēram, apgrieztās mācības (4). Hroniskiem kokaīna lietotājiem vielmaiņas anomālijas ir salīdzinoši specifiskas frontālās daivām (7). Kā minēts iepriekš, dažas izmaiņas ir pārejošas, bet citas var saglabāties ilgi pēc zāļu iedarbības (2,25,26)
Mūsu rezultāti atbilst uzvedības pētījumiem, kas liecina par Iowa azartspēļu uzdevuma (IGT) lēmumu pieņemšanas deficītu pacientiem ar vēdera vidusskolas OFC bojājumiem (16). Tāpat kā pacientiem ar vēdera vidus priekšējiem bojājumiem, IGT ietekmē SDI (27,28,29,30), lai gan traucējumi ir mazāk nopietni (30,28,31). Tas atbilst mūsu datiem, kas liecina, ka laika gaitā kontrole izvairās no “sliktiem” klājiem nekā SDI, bet atšķirības nebija nozīmīgas. Negatīvā korelācija starp medikamenta OFC GM apjomu un lēmumu izvairīties no sliktām kartēm atbilst OFC lomai paredzamo rezultātu novērtēšanā. Šķiet, ka korelāciju galvenokārt noteica kontrole, nevis SDI. Pēc tam mēs analizējām, vai OFC GM korelē ar abstinenci, jo šāda saistība varētu liecināt, ka hroniska zāļu iedarbība ietekmēja OFC GM konstatējumu. Tomēr nebija saiknes starp abstinenci un morfoloģiju. No otras puses, attiecību trūkums nenozīmē, ka deficīts ir pirms saslimšanas, jo vairāki citi faktori, tostarp atkarības no narkotikām smaguma pakāpe, vielu skaits vai veids, kā arī vides faktori var dot savu ieguldījumu. Vienlīdz ticamas ir arī slimības pirms slimības, pēc zāļu iedarbības vai kombinācijas iespējas.
Salīdzinājumā ar kontrolēm, mēs neatradām reģionus, kuros SDI ievērojami palielinājās. Vienā pētījumā, izmantojot ROI metodes, tika konstatēts, ka ģenētiski modificētais strijs, akumbenss un32). Citi ir ziņojuši par striatāla tilpuma palielināšanos kokaīna lietotāju vidū (33) un talamus un pirms centrālās Gyrus marihuānas lietotājiem (\ t34) salīdzinājumā ar kontrolēm.
Galvenā metodiskā atšķirība starp mūsu pētījumu un iepriekšējiem, izmantojot VBM, ir vienota modeļa izmantošana, kas integrē segmentāciju, slīpuma korekciju un reģistrāciju (19). Vēl viena tehniska atšķirība ir tāda, ka MR pētījumi tika iegūti 3T pētījumā salīdzinājumā ar iepriekšējiem pētījumiem 1.5T (10,11,35,14). Lai gan tas, domājams, būtiski neietekmēs rezultātus, ir vērts atzīmēt, ka pētījumi, kuros ir kvantitatīvs pelēkās vielas un baltās vielas kontrasta-trokšņa attiecība (CNR), ir augstāki CNR pie 3T, salīdzinot ar 1.5 T, ja parametri ir optimizēti (36,37). Paredzams, ka augstāks pelēkās vielas - baltās vielas CNR rezultāts būs labāka audu segmentācija un precīzāki VBM rezultāti konkrētai telpiskās izšķirtspējas un signāla un trokšņa attiecībai.
Šim pētījumam ir vairāki ierobežojumi. Pirmkārt, izlases lielums bija neliels (n = 39), lai gan līdzīgu pētījumu diapazonā. Otrkārt, subjekti bija atkarīgi no vairākām vielām, izslēdzot secinājumus par zāļu specifisko ietekmi uz smadzeņu struktūru. Treškārt, atturība balstījās uz pašziņojumu. SDI kriminālās tiesvedības sistēmā aizturēja uz dzīvojamo aprūpi, vai nu pēc novirzīšanas (cietuma vietā), vai pēc cietuma soda, un pirms atbrīvošanas no kopienas pārbaudes. Lai varētu piedalīties šajā pētījumā, bija nepieciešama minimālā 2 mēneša ārstēšanas atbilstība. Tādējādi laiks novirzīšanā vai cietumā, kā arī 2 mēneši ARTS rezultātā radīja relatīvi ilgu atturēšanos. SDI tika rūpīgi uzraudzīti un bieži novēroja urīna zāļu testus. Lai gan pašnovērtēšana var būt neuzticama, ir ļoti maz ticams, ka būtu bijusi akūta zāļu ietekme. Ceturtkārt, grupas atšķirību konstatējumi un attiecības starp uzvedību un morfoloģiju nav pārliecinoši par cēloņsakarību vai nosliece. Visbeidzot, lai gan bipolāro traucējumu diagnoze bija izslēdzoša, mēs neesam īpaši pārbaudījuši lielu depresiju, kas ir saistīta ar samazinātu OFC tilpumu (38).
Visbeidzot, mēs atklājām spēcīgu ĢM apjoma samazinājumu, kas attiecās tikai uz divpusēju mediālu OFC abstinentos atkarīgos indivīdos, salīdzinot ar kontrolēm. Šis ir pirmais dokuments, kurā ziņots par mazāku ĢM apjomu šajā populācijā īpašs vidējā OFC, izmantojot vairāku smadzeņu korekciju, lai veiktu vairākus salīdzinājumus. Tā kā abstinencija tika pagarināta, samazināts mediālais OFC GM var atspoguļot ilgtermiņa pielāgošanos atalgojuma mācīšanās ķēdē, kas ir atkarīga no patoloģisko lēmumu pieņemšanas uzvedības.
Pateicības
Šo publikāciju atbalstīja NIH / NIDA Grant Number K08DA1505 un Patoloģisko azartspēļu un ar to saistīto traucējumu izpētes institūts, Hārvardas medicīnas skolas atkarību nodaļa (JT) un DA 009842 (MD, TC). Par tās saturu atbild tikai autori, un tie ne vienmēr ir NIH oficiālie viedokļi. Mēs pateicamies Ken Gaipa un Julie Miller no atkarības ārstēšanas un pētniecības dienesta par viņu atbalstu.
Zemsvītras piezīmes
Finanšu informācija: Autori nav ziņojuši par biomedicīnas finanšu interesēm vai iespējamiem interešu konfliktiem.
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
Atsauces saraksts
;