Neiroapstiprināšana Pierādījumi par Fronto-kortikālo un striatālu funkciju pēc ilgstošas ​​kokaīna pašpārvaldes žurkām (2011)

Neiropsiofarmakoloģija. 2011 novembris; 36 (12): 2431 – 2440.

Publicēts tiešsaistē 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.

Iet uz:

Anotācija

Kokaīna atkarība bieži tiek modelēta eksperimentālās paradigmās, kad grauzēji iemācās pašiem administrēt (SA) narkotiku. Tomēr joprojām nav zināms, cik lielā mērā šie modeļi atkārto funkcionālās izmaiņas, kas novērotas kokaīna atkarības klīniskajos neiroattēlu pētījumos. Mēs izmantojām magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI), lai novērtētu bazālo un izraisīto smadzeņu darbību žurkām, kuras pakļautas ilgstošai, paplašinātas piekļuves kokaīna SA shēmai. Konkrēti, mēs izmērījām smadzeņu smadzeņu asiņu tilpumu (bCBV), kas ir noteikta pamata metabolisma korelācija, un novērtējām dopamīnerģiskās sistēmas reaktivitāti, kartējot farmakoloģisko MRI (phMRI) reakciju, ko izraisīja dopamīna reducētājs amfetamīns. Kokaīna pakļautie subjekti uzrādīja samazinātu bCBV frontālās garozas apgabalos, nucleus carrbens, ventrālajā hipokampā un talamā. Kokaīna grupai tika novērota arī novājināta funkcionālā reakcija uz amfetamīnu ventrostriatal apgabalos - efekts, kas bija nozīmīgi korelēts ar kopējo kokaīna uzņemšanu. Apgrieztas attiecības starp bCBV retikulārajā talamā un amfetamīna izraisīto frontālo reakciju tika konstatētas kontroles subjektiem, bet ne kokaīna grupā, kas liek domāt, ka zāles var mazināt inhibējošo mijiedarbību šajā uzmanības lokā. Svarīgi ir tas, ka histopatoloģiskā analīze neatklāja nozīmīgas mikrovaskulārās gultnes izmaiņas kokaīna pakļauto personu smadzenēs, kas liek domāt, ka attēlveidošanas atradumus nevar attiecināt tikai uz kokaīna izraisītiem asinsvadu bojājumiem. Šie rezultāti dokumentē, ka hroniska, paplašinātas piekļuves kokaīna SA žurkām rada fokālas frontokortikālas un striatālās izmaiņas, kas kalpo par ticamu neirobioloģisko substrātu piespiedu zāļu uzņemšanas izpausmēm laboratorijas dzīvniekiem.

atslēgvārdi: kokaīns, fMRI, phMRI, dopamīns, atkarība, žurka

IEVADS

Hroniska kokaīna lietošana rada ilgstošas ​​neirobioloģiskas izmaiņas, kas, domājams, ir pamatā tam, ka tiek zaudēta kontrole pār narkotiku uzņemšanu, kas nosaka kokaīna atkarību (Koob un citi, 1998). Cilvēku neirogrāfiskie attēli ir sākuši skaidrot šo izmaiņu raksturu un to saistību ar specifisku izturēšanos vai simptomiem. Vairāki izmeklētāji ir ziņojuši par samazinātu frontostriatal perfūziju un metabolismu atturīgu kokaīna lietotāju vidū (Strickland un citi, 1993; Londona un citi, 1999; Volkow un citi, 1992). Frontālo reģionu traucētā funkcija ir saistīta ar pastāvīgu neiropsiholoģisku deficītu un traucētu narkotiku lietošanas kontroli, kas bieži izraisa recidīvu (Strickland un citi, 1993; Kalivas, 2004). Pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi ar selektīvu D2 dopamīna (DA) ligandi ir parādījuši, ka subjektiem ar kokaīna atkarību pastāvīgs D samazinājums2 DA receptoru pieejamība (Volkow un citi, 1993; Martinez un citi, 2004) un samazināta dopamīnerģiskā atsaucība kodolā un citos “atalgojuma ķēdes” komponentos (Volkow un citi, 1997), kas ir saskaņā ar šajos subjektos novēroto jutības samazināšanos pret dabiskajiem pastiprinātājiem (Volkow un citi, 2007). Jaunākie pētījumi liecina, ka mainītā kateholamīna ķēžu funkcionālā savienojamība var būt traucēta garozas funkcijas kavēšana, kas novērota kokaīna lietotājiem - atklājums, kas attēlo jaunus ceļus neiroadaptācijas procesiem, kas saistīti ar atkarības stāvokļiem (Tomasi un citi, 2010; Gu un citi, 2010).

Kokaīna ļaunprātīga izmantošana bieži tiek modelēta preklīniski eksperimentālās paradigmās, kur žurkas tiek apmācītas patstāvīgi ievadīt (SA) narkotikas. Izmantojot dažādus SA modeļus, eksperimentētāji ir spējuši reproducēt vairākas raksturīgas narkotiku atkarības pazīmes, tostarp kompulsīvas narkotiku meklēšanas (Vanderschuren un Everitt, 2004), nekontrolēta narkotiku lietošana (Ahmed un Koob, 1998), kā arī paaugstināta motivācija lietot zāles (Patersons un Markou, 2003). Šīs funkcijas padara šos modeļus par eksperimentālu instrumentu ar izcilu sejas derīgumu, lai izpētītu neiroplastiskos notikumus, kas saistīti ar brīvprātīgu zāļu uzņemšanu (Roberts un citi, 2007). Tomēr kokaīna atkarības īpašās klīniskās korelācijas, piemēram, PET pētījumos novērotā neskaidrā DA reakcija uz striatālās zonas,Volkow un citi, 1993; Martinez un citi, 2004), šķiet, nav atbilstoši modelēti tradicionālās īstermiņa, ierobežotas piekļuves kokaīna SA paradigmās, kur parasti tiek novērotas „sensibilizētas” (ti, paaugstinātas) dopamīnerģiskās reakcijas (Narendrāns un Martinezs, 2008). Turklāt joprojām nav zināms, cik lielā mērā šie modeļi atkārto daudzkārtējās neirofunkcionālās izmaiņas, kas novērotas cilvēku neiroattēlu pētījumos.

Šajā pētījumā mēs izmantojām magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI), lai kartētu bazālās un izraisītās smadzeņu funkcijas kokaīna SA žurku modelī. Lai modelētu lielas devas, hroniskas kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas pazīmes cilvēkiem (52 dienas), pagarinātas piekļuves (12 h) SA protokolu.Gavins un Ellinvuds, 1988; Briāna un citi, 2008). Tika ieviesti atkārtoti atturēšanās periodi, lai samazinātu narkotiku akūto toksisko iedarbību un nodrošinātu noturīgu motivāciju pašiem ievadīt lielas kokaīna devas (Roberts un citi, 2007). Pēc 10 dienas detoksikācijas perioda mēs izmērījām smadzeņu smadzeņu asinsvadu mikrovaskulāro daudzumu (bCBV), kas ir netiešs smadzeņu miera funkcijas indikators (Gaislers-Salomons un citi, 2009; mazs un citi, 2004) un novērtēja dopamīnerģiskās sistēmas reaktivitāti, kartējot funkcionālo reakciju, ko izraisīja DA atbrīvojošais amfetamīns, izmantojot uz CBV balstītu farmakoloģisko MRI (phMRI) protokolu (Gozzi un citi, 2010; Melns un citi, 2004). Korelācijas analīzes starp miera stāvokļa (bCBV) un amfetamīna izraisītām (rCBV) reakcijām tika veiktas, mēģinot noteikt disregulāciju ķēdēs, kas kontrolē noteiktu smadzeņu zonu atrašanos un funkcionālo reakciju. Visbeidzot pēcnāves tika veikti histopatoloģiski izmeklējumi, lai novērtētu ilgstoša kokaīna SA tiešās asinsvadu un neirotoksiskās iedarbības potenciālu attēlveidošanas atklājumos.

MATERIĀLI UN METODES

Eksperimenti tika veikti saskaņā ar Itālijas noteikumiem, kas reglamentē dzīvnieku labturību un aizsardzību. Protokolus pārskatīja arī vietējā dzīvnieku kopšanas komiteja saskaņā ar laboratorijas dzīvnieku aprūpes principu pamatnostādnēm (NIH publikācija 86 – 23, pārskatīts 1985).

Kokaīns SA

Aparāts kokaīnam SA

Žurkas, kurām tika veikta kokaīna SA, tika pārbaudītas operētās kamerās, kā aprakstīts iepriekš (Moretti un citi, 2010). Katrā eksperimentālajā kamerā (Med Associates, St Albans, VT) tika uzstādīts gaismas signāla lukturis, kas tika novietots virs katras sviras, un ar 2900-Hz toņu moduli. Infūzijas sūknis caur ārēju katetru tika savienots ar vienkanāla šķidruma šarnīru (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Datu iegūšana un darbības grafika parametri tika kontrolēti ar Med-PC programmatūru (Med Associates).

Kokaīna SA procedūra

Kopumā 30 vīriešu kārtas Lister-Hooded žurkas (Charles-River, Margate, Kent, UK), kas sver 275 – 300 g, tika individuāli izmitinātas telpā ar temperatūras un mitruma kontroli ar pieejamu ūdeni ad libitum. Dzīvniekiem visa eksperimenta laikā tika ierobežota pārtika, lai uzturētu nemainīgu ķermeņa svaru 300 g (± 10 g).

Pēc ierašanās žurkas tika aklimatizētas 1 nedēļai un pēc tam tika implantētas ar katetru jūga vēnā, kā aprakstīts iepriekš (Moretti un citi, 2010). Pēc 7 dienu atlabšanas perioda žurkas tika nogādātas operantu kamerā. Kokaīna SA procedūra tika uzsākta saskaņā ar fiksētas attiecības (FR) 1 pastiprināšanas grafiku. Katrs aktīvās sviras spiediens bija saistīts ar 0.1 ml kokaīna hidrohlorīda šķīduma infūziju (3 mg / ml, kas atbilst 300 μg vienā infūzijā un 1 mg / kg žurkām, kas sver 300 g), kā arī stimula vienlaicīgu apgaismojumu (bižele). ) gaisma un kameras gaismas izzušana 20 s. Neaktīvās sviras nospiešanai nebija ieprogrammētu seku. Pēc katras zāļu infūzijas (“atlīdzības piegāde”) sekoja 20 s sviras ievilkšana. Pirmās trīs “apmācības” sesijas tika pārtrauktas vai nu pēc 50 infūzijām, vai 2 stundas pēc sesijas sākuma. Turpmākajās 30 sesijās kokaīna piekļuves laiks tika pagarināts līdz 12 stundām (1800–0600 h), vienības deva samazināta līdz 0.150 μg / infūzijai (0.1 ml 1.5 mg / ml kokaīna šķīduma, kas atbilst 0.5 mg / kg žurkām sver 300 g), un FR pakāpeniski palielinājās līdz 3 (4. – 6. sesija) un galu galā līdz 5 (atlikušās 27 sesijas).

Personas, kuras zaudēja katetra caurlaidību vai izrādījās neveselīgas (ti, parādīja infekcijas pazīmes), tika izņemtas no pētījuma (kopumā 11 subjekti). Atkārtoti 48 – 72 h atturēšanās periodi tika ieviesti 16 (sesija 14, 72 h), 23 (sesija 18, 72 h) un 31 (sesija 23, 48 h), lai samazinātu akūtas kokaīna izraisītas intoksikācijas risku. Sesijai 30 sekoja ilgāka (5 dienas) pārmērīga atturēšanās, kam sekoja divas papildu sesijas. Šādi intervāli tika ieviesti tāpēc, ka bija jāsaskaņo MRI skenēšanas un SA protokola grafiks salīdzinoši lielam nodarbināto skaitam. Pirms attēlveidošanas eksperimenta mājas būrī tika ieviests 10 dienas detoksikācijas periods.

Transportlīdzekļa SA procedūra

Par bāzes atsauces grupu tika izmantota 14 žurku grupa. Personām tika implantēts jugulārais kateters, un tām tika veiktas tās pašas apmācības un SA procedūras (ieskaitot SA sesiju skaitu, ilgumu un atturību), kā aprakstīts iepriekš, izņemot nesēja (fizioloģiskā šķīduma, 0.1 ml) izmantošanu kokaīna vietā operācijas laikā. sesijas.

Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas

Dzīvnieku sagatavošana

Attēlveidošanas pētījumi tika veikti 10 dienas pēc pēdējās SA sesijas. Dzīvnieku sagatavošana un MRI iegūšanas parametri iepriekš tika aprakstīti sīkāk (Gozzi un citi, 2010; Melns un citi, 2004). Īsumā žurkas tika anestēzētas ar 3% halotānu, traheotomizētas un mākslīgi ventilētas ar mehānisku respiratoru. Ciskas kaula artērija un vēna tika kanulēta, un dzīvnieki tika paralizēti ar D-tubokurarīnu. Pēc operācijas halotāna līmenis tika iestatīts uz 0.8%. Visu subjektu ķermeņa temperatūra tika uzturēta fizioloģiskā diapazonā, un vidējais arteriālais asinsspiediens (MABP) tika pastāvīgi kontrolēts caur augšstilba kaula artēriju.

MR attēla iegūšana

Anatomiskās un fMRI laika rindas tika iegūtas Bruker Avance 4.7 Tesla sistēmā. Dzīvnieki tika novietoti pēc pasūtījuma izgatavotā turēšanas balsta, un dzīvnieka galvaskausa augšpusē tika piestiprināta un izliekta kvadrāta divu cilpu “Rat Brain” uztvērēja spole (Bruker, Ettlingen, Vācija) un piestiprināta pie dzīvnieka turētāja. Pēc tam dzīvnieku turētājs tika ievietots 72 mm putnu būru rezonatorā (Bruker), ko izmantoja tikai radiofrekvenču pārraidei. Abas spoles ir standarta sastāvdaļas, kuras nodrošina ražotājs.

AT2-svērts anatomisks tilpums tika iegūts, izmantojot RARE secību (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, retais koeficients 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matrica, 20 blakus esošās 1 mm šķēles), kam seko laikrindu iegūšana (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE koeficients 32, dt = 27) ar tādu pašu telpisko pārklājumu, iegūstot funkcionālā pikseļu tilpumu ≈1 mm3. Kopējais MRI laikrindu iegūšanas laiks bija 58 min (128 atkārtojumi) abām grupām.

Pēc pieciem atsauces attēliem tika ievadīts 2.67 ml / kg kontrastvielas Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francija), lai fMRI signāla izmaiņas būtu jutīgas pret smadzeņu asins tilpumu (rCBV) (Mandeville un citi, 1998; Melns un citi, 2003). D-amfetamīns (0.5 mg / kg) tika ievadīts intravenozi 25 min pēc kontrastvielas injekcijas, un MRI dati tika iegūti 25 min laikā pēc provocēšanas. Amfetamīna deva tika izvēlēta, pamatojoties uz iepriekšējo in vivo studijas (Melns un citi, 2004; Gozzi un citi, 2011). Deva nodrošina spēcīgu smadzeņu aktivāciju, nerada “griestu” rCBV atbildes reakciju (Miķelis un citi, 2007) un izsauc īslaicīgas MABP atbildes, kuras homeostatiski kompensē ar halotāna anestēzijas palīdzību (Gozzi un citi, 2007; Zaharčuks un citi, 1999).

Datu analīze

Bāzes CBV

Katra eksperimenta bCBV laikrindu attēla dati tika analizēti vispārējā lineārā modeļa ietvaros (Worsley un citi, 1992). Atsevišķi subjekti tika telpiski normalizēti, izmantojot stereotaksisku žurku smadzeņu MRI veidņu komplektu (Melns un citi, 2006a). Signāla intensitātes izmaiņas tika pārveidotas par bCBV (t), pamatojoties uz pikseļiem, kā aprakstīts iepriekš (Čens un citi, 2001; Mandeville un citi, 1998). bCBV laika rindas tika aprēķinātas 4.5-min laika logā, sākot 6.8 min pēc kontrastvielas ievadīšanas. Vidējie bCBV apjomi atsevišķiem subjektiem tika izveidoti, vidēji aprēķinot 10 laika punktus. Lai ņemtu vērā kontrastvielas izskalošanos, tika ieviesta lineārā dendrēšana (Melns un citi, 2003). Voxel grupās statistiku veica, izmantojot FSL (Stiprs sitiens un citi, 2004), izmantojot daudzlīmeņu Bajesija secinājumus, ar 0.7 mm telpisko izlīdzināšanu, a Z slieksnis> 1.6 un koriģēts kopas nozīmes slieksnis p= 0.01.

phMRI reakcija uz D-amfetamīnu

MRI signāla intensitātes izmaiņas tika pārveidotas par frakcionētu CBV (rCBV), kā aprakstīts iepriekš (Mandeville un citi, 1998) un salocīts, lai ņemtu vērā kontrastvielu izvadīšanu no asins baseina (Melns un citi, 2003). Tika aprēķinātas neapskaužamas, amfetamīna izaicinājuma rCBV laika rindas, aptverot 12.5-min pirmsizaicinājumu un 24-min pēcizaicinājuma logu. Vokselveida statistika tika veikta, izmantojot FEAT ar 0.7 mm telpisko izlīdzināšanu un izmantojot modeļa funkciju (S1 papildu attēls), kas fiksēja amfetamīna izraisītās rCBV atbildes laika profilu (Melns un citi, 2006b). Augstāka līmeņa grupu salīdzinājumi tika veikti ar daudzlīmeņu Bajesija secinājumiem un sliekšņiem pie Z> 1.6 ar koriģētu kopas nozīmes slieksni p= 0.01. Lai īpaši pārbaudītu hipotēzi par mainītu striatālas reaktivitāti pret D-amfetamīnu kokaīna žurkām, izmantojot 3D bināro masku galvenajiem subkortikālajiem apgabaliem (striatum, talamuss, hipokampuss, hipotalāmu striatum, ventrālo pallidumu, BNST un amygdala), žurku smadzeņu atlanta digitālā rekonstrukcija (Melns un citi, 2006a) un izmanto, lai iepriekš noteiktu sliekšņa rCBV laika rindas pirms FSL augstāka līmeņa analīzes. Šī procedūra palielina analīzes statistisko jaudu, samazinot vairāku salīdzinājumu skaitu (Huettel un citi, 2004). Lai izpētītu ietekmes reģionālo specifiku bez hipotēzes un izslēgtu vispārēju amfetamīna atbildes reakcijas samazināšanos smadzenēs, to pašu analīzi atkārtoja arī maskētām rCBV datu kopām (papildu attēls S5). Intereses tilpuma (VOI) vidējās bCBV vērtības un amfetamīna izdošanas laika kursi tika iegūti, kā aprakstīts iepriekš (Melns un citi, 2006a; Gozzi un citi, 2008). Statistiskās atšķirības vidējā bCBV tika novērtētas, izmantojot vienvirziena ANOVA testu, kam sekoja Fišera tests vairākiem salīdzinājumiem.

Korelācijas analīze

Korelēto bCBV un D-amfetamīna izraisīto rCBV reakciju kartes subjektiem tika aprēķinātas GLM ietvaros grupas līmenī, atsaucoties uz bCBV reprezentatīvajos reģionos, izmantojot FSL (Melns un citi, 2007a, 2007b). Balstoties uz starpgrupu bCBV karšu rezultātiem, tika izvēlēti vairāki reprezentatīvie VOI (mediālais prefrontālais, salu, orbitofrontālais, somatosensoriskais garozs, caudate putamen, nucleus carrbens, retikulārs talamuss un posteroventral talamus). Katram VOI projektēšanas matrica ietvēra regresoru, kas uztver grupas vidējo bCBV signālu anatomiskajā struktūrā, un citu, kas satur nulles vidējo bCBV vektoru visā N mācību priekšmeti grupā no izvēlētās atsauces struktūras. Z-Statistiskie attēli tika aprēķināti ar kontrastu palīdzību, fiksējot pozitīvas un negatīvas korelācijas ar atsauces reakciju, un tika saspiesti ar Z> 1.6 un koriģēts kopas nozīmes slieksnis p= 0.01. Korelēto bCBV un rCBV reakciju lineārās regresijas grafiki tika aprēķināti, uzzīmējot bCBV un vidējo rCBV reakciju uz amfetamīnu atsevišķiem subjektiem, pēdējos izteikjot kā vidējo reakciju 20 min (4 – 24 min pēc injekcijas) laika logā.

Histopatoloģija

Histopatoloģisks novērtējums tika veikts 10 kokaīna subjektam un 8 nejauši izvēlētiem kontroles veidiem, kā aprakstīts iepriekš (Barrozu-Moguels un citi, 2002). Pēc MRI eksperimenta žurkas tika uzturētas dziļā anestēzijā (halotāna 5%), un tika veikta fiksējošo līdzekļu (15% buferēts formalīns) aortas perfūzija 10-min, pirms tam tika veikta fizioloģiskā šķīduma infūzija 5-min. Pārpludinātās smadzenes tika noņemtas un glabātas fiksējošā šķīdumā turpmākai 24 – 72 h. Pēc tam tika veikta smadzeņu apgriešana, izmantojot smadzeņu matricu (ASI Instruments), kas paredzēta žurkām ar svaru 200 – 400 g. Audu paraugus iestrādā parafīnā, sadala 5 μm plānās šķēlītēs un iekrāso ar hematoksilīna – eozīna un Luxol Fast Blue kombināciju (Scholtz, 1977). Analizētie šķēles un smadzeņu reģioni bija cingulate un prefrontal cortex, caudate putamen, corpus callosum, hippokampus (C2), smadzenītes (purkinje šūnas) unrodia nigra. Pārbaudi veica divi pētījuma neredzīgie veterinārie patologi.

REZULTĀTI

Hronisks kokaīns SA

Visi subjekti 33 dienu laikā veiksmīgi pabeidza 52 kokaīna SA sesijas. Izmantotais SA grafiks nodrošināja ilgstošu un noturīgu kokaīna uzņemšanu visā pētījumā (Skaitlis 1). Vidējais SA kokaīna kumulatīvais patēriņš uz vienu cilvēku bija 1138.4 ± 33.3 mg / žurka. Gan aktīvā līmeņa preses, gan kokaīna uzņemšana eksperimenta laikā bija diezgan stabila, lai arī lineārā regresija parādīja vāju, bet nozīmīgu (p<0.03, F = 4.62) tendence uz vispārēju palielinātu kokaīna patēriņu laika gaitā, salīdzinot visas viendabīgās sesijas (4. – 31. Sesija, FR 3–5, iedzeršanas atturēšanās intervāli 48–72 h) (Papildu attēls S2).

Skaitlis 1 

a) Kokaīna SA grupā reģistrēto aktīvo sviru spiedienu skaits (N= 19) un kontrole (fizioloģiskais šķīdums SA, N= 14) SA sesijās. Kokaīna SA procedūra tika uzsākta ar fiksētas proporcijas (FR) 1 pastiprināšanas grafiku. Pirmie trīs treniņi ...

Bāzes CBV

Lai izpētītu hroniskas kokaīna ievadīšanas ietekmi uz smadzeņu pamatfunkcijām, mēs izmērījām bCBV kokaīna SA un kontroles subjektos un kartējām reģionus, uzrādot statistiski nozīmīgas atšķirības starp grupām. Žurkām ar SA kokaīnu vairākos smadzeņu apgabalos bija ievērojami samazināts bCBV salīdzinājumā ar kontroles žurkām (Skaitļi 2 un Un3) .3). Efekts bija ievērojams mediālajā-prefrontālajā, cingulārajā, orbitofrontālajā garozā, starpsienā, ventrālajā hipokampā, kodolbumbu kodola reģionā, kā arī rapša kodolos un retikulārajos talamātiskajos apgabalos. Netika novērota atšķirība kopējā CBV starp grupām (p= 0.23, Studenta t-pārbaude). Visās pārbaudītajās VOI netika atrasta korelācija starp bCBV un kopējo kokaīna devu (P> 0.16, visi VOI).

Skaitlis 2 

To reģionu anatomiskais sadalījums, kuros bCBV ir ievērojami zemāks, žurkām, kuras hroniski patstāvīgi lieto kokaīnu (kokaīns SA; N= 20) vs kontroles subjekti (transportlīdzekļa SA; N= 14; Z> 1.6, kopu korekcija p= 0.001) reprezentatīvā horizontālā stāvoklī ...
Skaitlis 3 

Vidējais bCBV reprezentatīvos 3D anatomiskajos tilpumos (VOI, Melns un citi, 2006a) kokaīnam SA (N= 20) un kontroles subjekti (fizioloģiskais šķīdums SA; N= 14). AcbC, kodola kodolu kodols; AcbSh, uzkrātā kodola apvalks; Amija, amigdala; Cg, cingulē garozu; ...

Funkcionālā reakcija uz D-amfetamīnu

Lai pārbaudītu striatora dopamīnerģisko reaktivitāti, kokaīna SA un kontroles žurkas tika pakļautas izdalīšanai ar amfetamīnu ar DA atbrīvojošu līdzekli, un, pamatojoties uz vokseļu statistiku, tika vērtēta zāļu izraisīto rCBV reakcijas funkcionālo izmaiņu klātbūtne. Saskaņā ar iepriekšējiem pētījumiem (Melns un citi, 2004), amfetamīns nodrošināja spēcīgu subkortikālo un garozas zonu aktivāciju abās subjektu grupās (papildu attēls S3). Žurkām, kuras hroniski pakļautas kokaīna iedarbībai, bija samazināta funkcionāla reakcija uz amfetamīnu striatumā, salīdzinot ar kontroles žurkām (Skaitlis 4 un papildu attēls S3). Ietekme bija redzama arī nesadalītos rCBV laika profilos (papildu attēls S4). Žurkām, kuras pats lietoja kokaīnu, tika konstatēts, ka striatālās atbildes reakcijas lielums pret amfetamīnu ir apgriezti korelēts ar kumulatīvo kokaīna devu (p= 0.03, Skaitlis 4). Papildu perēkļi ar samazinātu funkcionālo reakciju uz amfetamīnu tika novēroti maņu-motoriskajā un orbitofrontālajā garozā (papildu attēli S3 un S5).

Skaitlis 4 

Subkortikālo smadzeņu reģionu ortogonāls skats (a: horizontāls, b: koronāls, c: sagitāls), kas uzrāda novājinātu rCBV reakciju uz D-amfetamīnu žurkām, kas hroniski patstāvīgi ievada kokaīnu (kokaīns SA; N= 20) vs kontroles subjekti (transportlīdzekļa SA; N= 14; ...

Ievadot amfetamīnu, rodas īslaicīgs MABP pieaugums (papildu attēls S6). Ietekme laikā nebija korelēta ar funkcionālo reakciju, un bija labi asins plūsmas autoregulācijas diapazonā, kurā vazopresīvās atbildes tika homeostatiski kompensētas, neradot būtiskas rCBV izmaiņas (Gozzi un citi, 2007; Zaharčuks un citi, 1999). Arteriālo asiņu gāzes (5. lpp.)aCO2 un paO2) tika mērīti pirms un pēc fMRI laikrindas (papildu tabula S1). Nav statistiski nozīmīgu atšķirību vidējā pirms vai pēc iegūšanas paCO2 tika atrastas vērtības starp grupām (p> 0.1, visas grupas; vienvirziena ANOVA).

Bāzes un izraisītās aktivitātes korelācija

Mēģinot noteikt korelāciju starp pamata un izraisīto funkcionālo aktivitāti un izpētīt disregulācijas šo divu stāvokļu kontrolē, mēs izmērījām korelāciju starp bCBV un amfetamīna izraisīto reakciju kontrolē un dzīvniekiem, kuri paši lietoja kokaīnu. Nevienā no pārbaudītajiem reģioniem nevienā no grupām netika konstatēta korelācija starp bCBV un amfetamīna izraisītām rCBV, izņemot retikulāro un aizmugurējo un ventrālo talamusu, kas kontroles subjektiem atklāja apgrieztas attiecības ar amfetamīna izraisīto rCBV fronto kortikālie laukumi (papildu attēli S7 un S8). Kokaīna SA grupā šāda korelācija nebija konstatēta (papildu attēls S8).

Histopatoloģija

Smadzeņu baltās un pelēkās vielas, glialu un intersticiālo nodalījumu, kā arī makro- un mikrovaskulāro, ependimālo un meningeālo struktūru histopatoloģiskais novērtējums nevienā no grupām neizcēla nevienu neirocelulāru, intersticiālu vai mikrovaskulāru bojājumu. Konkrēti, nevienā no pārbaudītajiem smadzeņu reģioniem netika novērotas nekādas šūnu pyknozes vai atrofijas, šķiedru izmaiņu, nekrozes un intersticiālas edēmas pazīmes, kā arī mikrovaskulārās un kapilārās gultnes izmaiņas (ti, bazālās membrānas dilatācija vai plīsumi, asiņošana, endotēlija sabiezēšana vai sienas fibroze, trombi vai oklūzijas un endotēlija šūnu nekroze vai vakuolācija).

DISKUSIJA

Šis pētījums dokumentē, ka hroniska, paplašinātas piekļuves kokaīna SA žurkām rada neiroloģiski attēlojošas izmaiņas, kas precīzi atdarina pazīmju attēlojuma atklājumus cilvēku kokaīna atkarīgajiem. Konkrēti, mēs novērojām ievērojami samazinātu bCBV, mierīgu smadzeņu funkciju marķieri, reģionos, kuriem ir galvenā loma augstākajās kognitīvajās funkcijās un kavējošajā kontrolē (fronto-cortical apgabali), tieksmē un paredzēšanā (fronto-hippokampu apgabali) un atlīdzībā (mezolimbiskā stāvoklī) teritorijas). Turklāt kokaīna SA tika saistīta ar samazinātu striatālās reaktivitāti pret dopamīnerģisko stimulāciju un iespējamām funkcionālām izmaiņām klātbūtnē, kas kavē retikulāro talamu un frontālās garozas zonu aktivizēšanu. Mūsu rezultāti sniedz neiroattēlu pierādījumus par vairākām žurku smadzeņu funkcijas izmaiņām pēc hroniskas un brīvprātīgas kokaīna uzņemšanas, kas kalpo par ticamu neirobioloģisko substrātu piespiedu zāļu devas uzvedības izpausmēm laboratorijas dzīvniekiem.

Hroniska kokaīna lietošana bieži tiek veidota pēc uzvedības paradigmām, kad grauzēji tiek apmācīti brīvprātīgi pašiem ievadīt narkotiku. Šeit mēs ieviesām ilgstošu, paplašinātas piekļuves kokaīna SA protokolu ar atkārtotiem iedzeršanas atturības periodiem (Parsons un citi, 1995; Wilson un citi, 1994; Vilsons un Kišs, 1996), lai imitētu lielas devas hroniskas kokaīna lietošanas pazīmes cilvēkiem. Ir ziņots, ka ilgstošās SA paradigmas atkārto galvenās kokaīna atkarības klīniskās pazīmes, ieskaitot piespiedu narkotiku lietošanu, neskatoties uz nelabvēlīgu ietekmi uz vidi (Vanderschuren un Everitt, 2004) un liela tendence atgriezties narkotiku meklējumos (Deroche-Gamonet un citi, 2004). Izmantotais hroniskais protokols (kas aptver ≈10% no žurkas pieaugušā mūža ilguma, Sharp un La Regina, 1998) ļauj atdarināt pacientu populācijas ar nozīmīgu kokaīna atkarības vēsturi (> 6 mēneši), piemēram, tās, kuras parasti ir iesaistītas cilvēku neiroizveidotās attēlveidošanas pētījumos, tādējādi maksimāli palielinot mūsu atklājumu atbilstību translācijai. Turklāt ir zināms, ka paplašinātas piekļuves kokaīnam (ti, ~ 6 h) izmantošana īpaši modelē specifiskas atkarības neirobehioriorālās pazīmes, piemēram, pastāvīgas kognitīvo funkciju izmaiņas (Briāna un citi, 2008; George un citi, 2007), paaugstināta motivācija kokaīnam (Patersons un Markou, 2003) un narkotiku uzņemšanas palielināšanās (Ahmed un Koob, 1998). Tika ieviesti atkārtoti piespiedu atturēšanās periodi, lai mazinātu narkotiku akūto toksisko iedarbību un nodrošinātu pastāvīgu motivāciju pašiem ievadīt lielas kokaīna devas (Roberts un citi, 2007). Kaut arī kopējais kokaīna patēriņš, kas sasniegts ar šo protokolu, ir lielāks nekā tas, kas novērots ar īsas piekļuves paradigmām, iegūtās vērtības ir pietiekami tālu no akūtas toksicitātes robežas (Mančs un citi, 2004; Wee un citi, 2007), kas izskaidro šajā pētījumā novēroto letalitātes trūkumu.

Salīdzinājumā ar neierobežotas piekļuves protokoliem, kur narkotiku uzņemšana uzrāda lielu un mazu infūziju skaitu mainīgās dienās (Wilson un citi, 1994), šeit izmantotais paplašinātās piekļuves protokols nodrošināja ilgstošu SA lielu devu kokaīna lietošanu. Pretstatā tam, ko ziņoja citas grupas (Ahmed un Koob, 1998; Ferrario un citi, 2005; Wee un citi, 2007), mēs nenovērojām viennozīmīgus devas palielināšanas pierādījumus, lai gan bija vērojama tendence palielināties kokaīna patēriņam secīgās sesijās (papildu attēls S2).

Viens no izmantotā modeļa ierobežojumiem ir tas, ka tajā nebija iekļauti narkotiku lietošanas uzvedības mērījumi, neskatoties uz nelabvēlīgām sekām (piemēram, “izturība pret sodu”) Deroche-Gamonet un citi, 2004), uzvedības iezīme, kas tiek uzskatīta par būtisku cilvēku atkarības diagnostisko kritēriju (American Psychiatric Association, 2008). Tā kā šī funkcija ir sastopama apm. 20% žurku, kas pakļauti kokaīna iedarbībai (Deroche-Gamonet un citi, 2004; Ahmed, 2010), šajā darbā attēlotajās attēlveidošanas izmaiņās, iespējams, tiks iekļauti subjektu apakškopas ieguldījumi, kuriem ir šāda uzvedība. Tomēr tas, vai šo iezīmi raksturo īpašas funkcionālās izmaiņas, kas atšķiras no šajā pētījumā apskatītajām, ir vēl jānosaka.

Pirms attēlveidošanas pētījuma tika ieviests 10 dienas mazgāšanas periods, lai izslēgtu akūtu kokaīna pārnešanas efektu un samazinātu akūtas atturības simptomu iespējamo iejaukšanos smadzeņu darbības rādītājos. Lielākajai daļai neiroķīmisko un uzvedības izmaiņu, kas var būt saistītas ar akūtu abstinences pārtraukšanu, ir gandrīz tūlītēja parādīšanās, maksimālā robeža starp 6 un 72 h pēc zāļu pieejamības pārtraukšanas, un tās parasti izzūd 2 – 7 dienu laikā pēc pēdējās kokaīna sesijas (Baumanns un Rotmans, 1998; Harris un Aston-Jones, 1993; Malin un citi, 2000; Mutschler un Miczek, 1998; Markou un Koob, 1992). Tāpēc maz ticams, ka attēlveidošanas atradumi satur lielus traucējumus no pārejošām neirobioloģiskām parādībām, kas saistītas ar akūtu kokaīna atturību. No otras puses, sagaidāms, ka novērotās funkcionālās izmaiņas saturēs ilgstošu neiroadaptācijas procesu (ti, kokaīna alkas inkubācijas) sekas, par kurām pierādīts, ka tās palielinās pēc kokaīna lietošanas pārtraukšanas (Lu un citi, 2004), un tiem ir translācijas nozīme, jo tos var saistīt ar tieksmi uz recidīvu.

BCBV MRI mērījumi ļauj augstas izšķirtspējas kartēt smadzeņu miera stāvokli, kas cieši korelē ar reģionālo enerģijas metabolismu un smadzeņu asins plūsmu (Gaislers-Salomons un citi, 2009; Hyder un citi, 2001; Gonzalez un citi, 1995). Mūsu iegūtie dati parādīja samazināta bCBV klātbūtni cingētā gyrusā, prefrontālajā garozā, orbitofrontālajā garozā, kā arī kokaīna SA subjektu striatālās un hipokampas zonās. Frontostriatal efekts lieliski saskan ar kokaīna atkarības klīniskajiem neiroattēlu pētījumiem, kur konsekventi novērotas samazinātas frontālās un striatālās aktivitātes (Strickland un citi, 1993; Tumeh un citi, 1990; Londona un citi, 1999; Volkow un citi, 1992, 1988) un tika konstatēts, ka tas korelē ar kognitīvajiem traucējumiem, kompulsijām un narkotiku lietošanas inhibējošās kontroles zaudēšanu, kas var izraisīt recidīvu (Goldstein un citi, 2010; Kalivas un citi, 2005; Kalivas, 2004; Hong un citi, 2010; Strickland un citi, 1993). Svarīgi ir tas, ka žurkām ir novērots izziņas deficīts, kas ļāva paplašināt (bet ne tikai) piekļuvi kokaīnam (Briāna un citi, 2008; George un citi, 2007), parādība, kas ietvēra darba atmiņu un ilgstošus uzmanības uzdevumus (divi no pirmsfrontāla garozas atkarīgi uzdevumi), kā arī objektu atpazīšanas pasākumus (hipokampu atkarīgs uzdevums). Hipokampu sistēmu iesaistīšana atbilst arī šai smadzeņu struktūras nozīmei kontekstuālajā kondicionēšanā un atmiņā - divām funkcijām, kuras maina kokaīna lietošana un, domājams, tām ir nozīme alu izraisītā tieksmē (pārskatījusi Koob un Volkow, 2010). Tāpat samazināts bCBV uzkrāšanās kodolā nebija negaidīts, ņemot vērā izveidoto savienojumu starp frontokortikālo aktivitāti un ventrostriatal DA šūnu sadedzināšanu un atbrīvošanu (Kalivas un citi, 2005; Tautas un citi, 2007). Ievērojot to, nesenie PET attēlveidošanas pētījumi parādīja zemāku endogēnā DA līmeni kokaīna atkarīgajiem salīdzinājumā ar salīdzinājuma subjektiem (Martinez un citi, 2009) un primātu pētījumi atklāja samazinātu glikozes patēriņu striatālās vietās hroniskas kokaīna lietošanas gadījumā - šī iezīme kļuva izteiktāka, palielinoties kokaīna iedarbībai (Porrino un citi, 2007).

Fokālais bCBV samazinājums tika novērots arī retikulārajos talama un raphe kodolos. Iepriekšējais atradums saskan ar cilvēku neiroattēlu pētījumiem, kas parāda mainītu GABAerģisko neirotransmisiju abstinento kokaīna ļaunprātīgo lietotāju talamā (Volkow un citi, 1998) un nesenie elektrofizioloģiskie pierādījumi par ilgstošu retinālo talamisko apgabalu pārmērīgu kavēšanu pēc kokaīna pārmērīgas ievadīšanas (Urbano un citi, 2009). Interesanti, ka, tā kā serotonīns tieši ierosina GABAerģiskos neironus retikulārajā talamā (Makkoriks un Vangs, 1991), šo kodolu samazinātā aktivitāte un rapša reģionos novērotā aktivitāte var būt funkcionāli saistītas un ietilpt vienā bojātā ķēdē.

Nevienā no pārbaudītajām VOI netika konstatēta korelācija starp kopējo kokaīna uzņemšanu un bCBV. Korelācijas trūkums varētu atspoguļot atšķirīgu individuālu uzņēmību pret narkotiku iedarbību vai arī to varētu saistīt ar lielu pašu ievadīta kokaīna daudzumu, kas varētu pārsniegt daudzumu, kas nepieciešams maksimālu bCBV izmaiņu veikšanai.

Mēģinot identificēt fMRI korelāciju ar samazinātu striatālās dopamīnerģiskās atbildes reakciju, kas novērota cilvēka PET pētījumos (Volkow un citi, 1990, 1993; Martinez un citi, 2004), mēs arī kartējām funkcionālo reakciju, ko izraisīja DA atbrīvojošais amfetamīns, izmantojot phMRI protokolu (Melns un citi, 2004; Bifone un Gozzi, 2010). Vairāki phMRI pētījumi ir snieguši pārliecinošus pierādījumus tam, ka amfetamīna radītā striatālā hemodinamiskā reakcija galvenokārt atspoguļo dopamīnerģisko iedarbību (apskatīts Knutsons un Gibbs, 2007). Piemēram, ir pierādīts, ka amfetamīns izraisa BOLD vai rCBV palielināšanos DA bagātajās ventrostriatal zonās, kas ir lineāri korelē ar sinaptisko DA koncentrāciju (Dixon un citi, 2005; niere un citi, 2009; Choi un citi, 2006; Melns un citi, 2007b; Preece un citi, 2007). Turklāt DA denervētajos apgabalos tiek atceltas amfetamīna izraisītas rCBV reakcijas (Čens un citi, 1997, 1999), efektu, ko vēlāk var atjaunot pēc augļa vai cilmes šūnu transplantācijas (Bjorklunds un citi, 2002; Čens un citi, 1999). Tādējādi šo datu summa norāda, ka amfetamīna izraisītās rCBV reakcijas var ticami izmantot kā striatālās DA neirotransmisijas marķieri. Šajā kontekstā novājinātas striatālās rCBV reakcijas uz amfetamīnu klātbūtne kokaīna SA grupā norāda uz samazinātu ventrostriatal dopamīnerģiskās funkcijas reakciju, kas ir līdzīga tai, kas tika novērota PET pētījumos ar cilvēkiem (Narendrāns un Martinezs, 2008). Šis atklājums pirmo reizi nodrošina ticamu preklīnisku neiro attēlveidošanas korelāciju ar vienu no visvairāk atkārtotajām kokaīna atkarības klīniskajām izpausmēm, kas, domājams, ir galvenais ieguldījums “hipohedonijā” un amotivācijā, par kurām ziņoja atkarīgi no narkotikām ilgstošas ​​abstinences laikā (Volkow un citi, 1997). Šis rezultāts dokumentē potenciāli svarīgu atbilstību starp kokaīna izraisītajām klīniskajām un preklīniskajām neiradaptācijas izmaiņām DA sistēmās - aspektu, kuru, šķiet, nepietiekami modelē tradicionālās kokaīna iedarbības paradigmas, kur parasti novēro „sensibilizētas” (ti, paaugstinātas) dopamīnerģiskās reakcijas (pārskatījis Narendrāns un Martinezs, 2008). Tā kā līdzīgi vājināta striatālā reakcija netika novērota grauzēju neiroattēlu pētījumos, izmantojot īslaicīgus (5 dienas) zāļu ievadīšanas protokolus (Febo un citi, 2005; Reese un citi, 2004; un A Gozzi, nepublicēti rezultāti), mūsu dati liecina, ka, lai šo raksturlielumu modelētu grauzējiem, var būt nepieciešama ilgstoša un paplašināta pieeja lielām kokaīna devām. Svarīgi ir tas, ka netika novēroti ievērojami mikroskopiski bojājumi smadzeņu asinsvadu, neirocelulārajā un intersticiālajā nodalījumos, kas pakļauti kokaīna iedarbībai. Šis rezultāts ir svarīgs, jo tas ļauj izslēgt patoloģisku cerebrovaskulāru procesu iespējamo ieguldījumu smadzeņu darbības hemodinamiskajos pasākumos (ti, bCBV un rCBV).

Korelācijas analīze starp miera stāvokļa un amfetamīna izraisītām (rCBV) atbildēm atklāja apgrieztu saistību starp bCBV retikulārajos talama apgabalos un amfetamīna izraisīto frontālo aktivāciju kontroles subjektos, bet ne kokaīna grupā. Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka retikulārā talamāzes aktivitātes kavēšana var pastiprināt frontālās garozas dopamīnerģisko neirotransmisiju (Jones un citi, 1988), secinājums, kas atbilst šo reģionu funkcionālajai savienojamībai (Paxinos, 2008) un retikulārā talama kodola augstais GABAerģiskais blīvums (Paxinos, 2008). Tā kā pretafrontālās projekcijas uz talamisko retikulāro kodolu spēlē unikālu uzmanības mehānismu shēmu (Zikopoulos un Barbas, 2006), mēs izvirzām hipotēzi, ka korelīna SA grupā novērotais korelācijas zaudējums starp bazālo un izraisīto funkciju var būt saistīts ar uzmanības deficītu, kas novērots žurkām, kas ļāva paplašināt piekļuvi kokaīnam (Briāna un citi, 2008; George un citi, 2007). Talatu un frontālo disfunkciju domājamo lomu kokaīna atkarībā atbalsta nesenie neiroattēlu pētījumi, kas parāda mainītu talama-garozas savienojumu kokaīna lietotājiem, kas lieto miera stāvoklī (Gu un citi, 2010) un veicot izziņas uzdevumu (Tomasi un citi, 2007). Tomēr, tā kā korelācijas mērījumi neatspoguļo cēloņsakarību, ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu šī atklājuma precīzo raksturu.

Rezumējot, mēs sniedzam pierādījumus par izmainītām smadzeņu funkcijām žurkām, kurām tika veikta ilgstoša un paplašinātas piekļuves kokaīna SA. Atbilstoši klīniskajiem neiroattēla atklājumiem, ar kokaīnu iedarbībā esošie dzīvnieki atklāja samazinātu smadzeņu pamatfunkciju frontālās garozas un talama apgabalos un pavājinātu jutīgumu striatūrijas reģionos, kad tika pakļauti DA atbrīvojošā amfetamīna iedarbībai - efekts, kas ievērojami korelēja ar kopējo kokaīna devu. Šo atklājumu konsekvence ar neiroattēlošanas pasākumiem pacientiem ar kokaīna atkarību atbalsta ilgstošas ​​un paplašinātas piekļuves SA paradigmu izmantošanu žurkām, lai izpētītu neiroadaptācijas, kas ir kokaīna atkarības pamatā.

Pateicības

Mēs pateicamies Valerio Crestan un Giuliano Turrini par izcilo tehnisko atbalstu phMRI pasākumiem un Pamela Rodegher no Histolab, Veronas, Itālijā, par histoloģiskajiem preparātiem.

Piezīmes

Visi autori ir uzņēmuma GlaxoSmithKline darbinieki. Autori paziņo, ka, izņemot ienākumus, kas saņemti no viņu galvenā darba devēja, pēdējos 3 gados nav saņemts finansiāls atbalsts vai kompensācija no fiziskas vai juridiskas personas pētniecībai vai profesionālam pakalpojumam un ka nav personisku finanšu līdzdalību, ko varētu uztvert kā kas rada potenciālu interešu konfliktu.

Zemsvītras piezīmes

Papildu informācija pievienota dokumentam Neuropsychopharmacology tīmekļa vietnē (http://www.nature.com/npp)

Atsauces

  • Ahmeds SH. Apstiprināšanas krīze dzīvnieku atkarības modeļos: ārpus netraucētas narkotiku lietošanas pret narkomāniju. Neurosci Biobehav rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
  • Amerikas psihiatrisko asociāciju psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata 2000 (4th edn, pārskatīts). Amerikas Psihiatru asociācija: Vašingtona, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Smadzeņu bojājumi, ko izraisa hroniska kokaīna ievadīšana žurkām. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rotmana RB. Serotonerģiskās reakcijas izmaiņas kokaīna lietošanas pārtraukšanas laikā žurkām: līdzības ar cilvēku galveno depresiju. Biol psihiatrija. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funkcionālais un farmakoloģiskais MR, lai izprastu smadzeņu darbībuIn: Hagan J (ed) .Molekulārie un funkcionālie modeļi neiropsihiatrijā Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embrionālās cilmes šūnas pēc transplantācijas Parkinsona žurku modelī attīstās par funkcionāliem dopamīnerģiskiem neironiem. Proc Natl Acad Sci ASV. 2002; 99: 2344 – 2349. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Pastāvīgas izziņas funkcijas un prefrontālās dopamīna D2 receptoru izmaiņas pēc ilgstošas, bet neaprobežotas piekļuves pašpārvaldes kokaīnam. Neiropsiofarmakoloģija. 2008; 33: 2969 – 2980. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Dopamīnerģisko neirotransmiteru aktivitātes noteikšana, izmantojot farmakoloģisko MRI: korelācija ar PET, mikrodialīze un uzvedības dati. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF et al. Dopamīnerģisko šūnu zuduma un neironu transplantācijas noteikšana, izmantojot farmakoloģisko MRI, PET un uzvedības novērtējumu. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Uzlabota farmakoloģiski izraisītas neironu aktivizācijas kartēšana, izmantojot IRON metodi ar superparamagnētiskiem asins baseina līdzekļiem. J Magn Reson attēlveidošana. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Smadzeņu hemodinamiskās izmaiņas, ko ietekmē dopamīna receptori: smadzeņu mikrovaskulatūras loma dopamīna mediētajā neirovaskulārajā savienojumā. Neiroattēls. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Pierādījumi par atkarību līdzīgu uzvedību žurkām. Zinātne. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopamīna antagonistu amfetamīna atbildes modulācija, kas noteikta, izmantojot farmakoloģisko MRI. Neirofarmakoloģija. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Atkārtotas kokaīna iedarbības neirālās sekas, ko atklāja funkcionāls MRI nomodā žurkām. Neiropsiofarmakoloģija. 2005; 30: 936 – 943. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neironu un uzvedības plastika, kas saistīta ar pāreju no kontrolētas uz saasinātu kokaīna lietošanu. Biol psihiatrija. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Kā augstas izšķirtspējas bazālā stāvokļa attēlveidošana var vadīt jaunu šizofrēnijas farmakoterapijas metožu izstrādi. Šizofrs Bulis. 2009; 35: 1037 – 1044. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Gavins FH, Ellinvuds EH. Kokaīns un citi stimulanti. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • Džordžs O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Paplašināta piekļuve kokaīna pašpārvaldei rada ilgstošus no prefrontālās garozas atkarīgus darba atmiņas traucējumus. Neiropsiofarmakoloģija. 2007; 33: 2474 – 2482. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Perorāls metilfenidāts normalizē cingulate darbību kokaīna atkarības gadījumā ievērojama izziņas uzdevuma laikā. Proc Natl Acad Sci ASV. 2010; 107: 16667 – 16672. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF et al. Funkcionāls MR demences novērtēšanā: patoloģisku dinamisku smadzeņu asins tilpuma mērījumu korelācija ar smadzeņu metabolisma izmaiņām pozitronu emisijas tomogrāfijā ar fludeoksiglikozes F 18. AJNR Am J neiroradiols. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Smadzeņu hemodinamikas un autoregulācijas multimodalitātes izmeklēšana phMRI. Magnija rezona attēlveidošana. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonisms pie serotonīna 5HT2a receptoriem modulē fronto-hipokampu shēmas funkcionālo aktivitāti. Psihofarmakoloģija. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, lielais C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Antipsihotisko un glutamaterģisko līdzekļu diferenciālā ietekme uz phMRI reakciju uz fenciklidīnu. Neiropsiofarmakoloģija. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošana atklāj dažādus neironu substrātus orexin-1 un orexin-2 receptor antagonistu iedarbībai. PLOS VIENS. 2011; 6: e16406. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Kā liecina miera stāvokļa funkcionālā savienojamība, hroniskiem kokaīna lietotājiem ir traucēta mezokortikolimbiskā shēma. Neiroattēls. 2010; 53: 593 – 601. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Hariss G, Aston-Jones G. Beta-adrenerģiskie antagonisti mazina trauksmi par izņemšanu no kokaīna un morfīna atkarīgām žurkām. Psihofarmakoloģija. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Ģenētiski modulēta, cingulate ķēde atbalsta cilvēka atkarību no nikotīna. Proc Natl Acad Sci ASV. 2010; 107: 13509 – 13514. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Huettels S, dziesma AW, Makartijs G. Funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošana. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Smadzeņu kvantitatīvā funkcionālā attēlveidošana: neironu aktivitātes kartēšanai ar BOLD fMRI palīdzību. NMR Biomed. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopamīna funkcija žurkas prefrontālajā garozā ir jutīga pret tonizējošās GABA starpniecības nomākuma samazināšanu talamātiskā vidusdorsālajā kodolā. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamāta sistēmas kokaīna atkarībā. Curr Opin Pharmacol. 2004: 4: 23 – 29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nepārvaldāmā motivācija atkarībā: patoloģija prefrontāla-accumbens glutamāta transmisijā. Neirons. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
  • Knutsons B, Gibbs S. Kodolu uzkrājošā kodolsavienojuma dopamīna un asiņu skābekļa savienošana. Psihofarmakoloģija. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Atkarības neirozinātne. Neirons. 1998: 21: 467 – 476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Narkotiku atkarība. Neiropsihofarmakoloģija. 2010: 35: 217 – 238. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Londonas ED, Bonsona KR, Ernsts M, Grants S. Kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas smadzeņu attēlveidošanas pētījumi: ietekme uz medikamentu attīstību. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaīna iejaukšanās pēc izņemšanas: preklīnisko datu pārskats. Neirofarmakoloģija. 2004: 47: 214 – 226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL et al. Kokaīna atturēšanās sindroma grauzēju modelis. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B et al. Relatīvā smadzeņu asins tilpuma dinamiska funkcionālā attēlveidošana žurku priekšpuses stimulācijas laikā. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mančs JR, Juferovs V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreeks MJ. Ietekme uz paplašinātu piekļuvi lielām un mazām kokaīna devām uz pašpārvaldi, kokaīna izraisītu atjaunošanu un smadzeņu mRNS līmeni žurkām. Psihofarmakoloģija. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptīns apvērš intrakraniālo pašstimulācijas sliekšņu paaugstināšanos, kas novērots kokaīna lietošanas pārtraukšanas modelī ar žurku. Neiropsiofarmakoloģija. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Kokaīna atkarība un D2 receptoru pieejamība striatuma funkcionālajās apakšnodaļās: saistība ar kokaīna meklētāju uzvedību. Neiropsiofarmakoloģija. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Zemāks endogēnā dopamīna līmenis pacientiem ar kokaīna atkarību: atklājumi D2 / D3 receptoru PET attēlveidē pēc akūtas dopamīna līmeņa pazemināšanās. Am J psihiatrija. 2009; 166: 1170 – 1177. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonīns un noradrenalīns uzbudina GABAerģiskos jūrascūciņu un kaķu kodola kodolu reticularis thalami neironus. J Fiziols. 1991; 442: 235 – 255. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepīni: spēcīgu un selektīvu dopamīna D (3) receptoru antagonistu virkne. J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Salīdzinošs pētījums par nikotīna intravenozas pašinjekcijas vai zemādas minipumpa infūzijas ietekmi uz smadzeņu neironu nikotīna receptoru apakštipu ekspresiju. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Mičeks KA. Atteikšanās no pašpārvaldes vai bez iespējamības kokaīna iedzeršanas: žurku atšķirības ultraskaņas distresa vokalizācijā. Psihofarmakoloģija. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Kokaīna ļaunprātīga izmantošana un striatāla dopamīna transmisijas sensibilizācija: preklīniskās un klīniskās attēlveidošanas literatūras kritisks pārskats. Sinapse. 2008: 62: 851 – 869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonīna disfunkcija žurku kodolu uzkrāšanās pārtraukšanas laikā pēc neierobežotas piekļuves intravenozam kokaīnam. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Patersons NE, Markou A. Paaugstināta motivācija pašpārvaldes kokaīnam pēc pastiprināta kokaīna uzņemšanas. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008Žurku nervu sistēmas eljevjers: Londona; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Akumulācijas hipoaktivitātes loma kokaīna atkarībā. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smits HR, Nader MA, Beveridžas TJR. Kokaīna ietekme: mainīgs mērķis atkarības laikā. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Tirozīnu nesaturošu aminoskābju maisījuma reģionu specifiskā ietekme uz amfetamīna izraisītām BOLD fMRI signāla izmaiņām žurku smadzenēs. Sinapses. 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Reese T, Švarcs AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. ISMRM divpadsmitās zinātniskās sanāksmes un izstādes materiāli. ISMRM prese: Kioto; 2004. Funkcionālā magnētiskās rezonanses attēlveidošana nosaka telpas un laika atšķirības starp zālēm, kuras iepriekš nav saņēmušas zāles, un amfetamīnu sensibilizētām žurkām; lpp. 228 lpp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopamīnerģiska reakcija uz diferencētu dopamīna koncentrāciju, ko izraisa četras amfetamīna devas. Sinapses. 2009; 63: 764 – 772. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Kā padarīt žurku atkarīgu no kokaīna. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614 – 1624. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Scholtz CL. Mielīna kvantitatīvā histoķīmija, izmantojot Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Švarcs A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektīvā dopamīna D (3) receptoru antagonists SB-277011-A pastiprina phMRI reakciju uz akūtu amfetamīna izaicinājumu žurku smadzenēs. Sinapses. 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Stereotaksiska MRI paraugs žurku smadzenēm ar audu klases sadalījuma kartēm un līdzreģistrētu anatomisko atlantu: piemērošana farmakoloģiskajā MRI. Neiroattēls. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funkcionālā savienojamība farmakoloģiski aktivizētajās smadzenēs: koriģētu reakciju tīklu izšķiršana pret d-amfetamīnu. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funkcionālās savienojamības kartēšana in vivo neirotransmiteru sistēmās, izmantojot farmakoloģisko MRI. Neiroattēls. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkcionāls MR, izmantojot intravaskulāras kontrastvielas: relatīvā cerebrovaskulārā (rCBV) laika gaita. Magnija rezona attēlveidošana. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Pētījuma līmeņa viļņu klasteru analīze un uz datiem balstīti signālu modeļi farmakoloģiskajā MRI. J Neurosci metodes. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998The Laboratory Rat CRC Press: Berlin; 240 lpp.
  • Mazā SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Attēlojoši korelē smadzeņu darbību pērtiķiem un žurkām, kas atšķir hipokampu apakšreģionu, kas ir atšķirīgi jutīgs pret novecošanos. Proc Natl Acad Sci ASV. 2004; 101: 7181 – 7186. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Panākumi funkcionālā un strukturālā MR attēlu analīzē un ieviešanā kā FSL. Neiroattēls. 2004; 23 (piegādājiet 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Smadzeņu perfūzija un hroniskas kokaīna lietošanas neiropsiholoģiskās sekas. J Neiropsihiatrijas klīnika Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortical disfunkcija kokaīna lietotājiem: ietekme uz uzmanību un uztveri. Psihiatrijas rez. 2007; 155: 189 – 201. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Traucēta funkcionāla savienojamība ar dopamīnerģisko vidējo smadzeņu daudzumu kokaīna lietotājiem. PLOS VIENS. 2010; 5: e10815. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, English RJ, Moore M, Holman BL. Smadzeņu anomālijas kokaīna lietotājiem: demonstrācija ar SPECT smadzeņu smadzeņu scintigrāfiju. Darbs progresā. Radioloģija. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Kokaīna akūtas "iedzeršanas" lietošanas rezultātā pelēm mainās talamokortikālā mijiedarbība. Biola psihiatrija. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Pēc ilgstošas ​​kokaīna pašpārvaldes narkotiku meklēšana kļūst kompulsīva. Zinātne. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Dopamīna D2 receptoru pieejamības samazināšanās ir saistīta ar samazinātu frontālās vielmaiņas veidošanos kokaīna lietotājiem. Sinapse. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamīns narkotiku lietošanā un atkarībā: attēlveidošanas pētījumu rezultāti un ārstēšanas ietekme. Arch Neurol. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Hroniskas kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas ietekme uz postsinaptiskiem dopamīna receptoriem. Am J Psihiatrija. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL et al. Ilgstošas ​​smadzeņu metabolisma izmaiņas smadzenēs kokaīna lietotājiem. Sinapses. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Smadzeņu asins plūsma hroniska kokaīna lietotājiem: pētījums ar pozitronu emisijas tomogrāfiju. Br J psihiatrija. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS et al. Pastiprināta jutība pret benzodiazepīniem aktīviem cilvēkiem, kas lieto kokaīnu: PET pētījums. Am J psihiatrija. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Samazināta striatāla dopamīnerģiskā reakcija no detoksicētiem kokaīna atkarīgiem subjektiem. Daba. 1997: 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Devas un sesijas ilguma ietekme uz kokaīna pašinjekciju žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Vilsons JM, Kišs SJ. Vezikulārais monoamīna transportētājs atšķirībā no dopamīna transportētāja hroniskas kokaīna pašinjekcijas žurkām nemaina. J Neurosci. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Vilsons JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. 3H-WIN 35,428 un 3H-GBR 12,935 neviendabīgos subreģionu saistīšanās modeļus atšķirīgi regulē hroniska kokaīna pašievadīšana. J Neurosci. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Trīsdimensiju statistiskā analīze CBF aktivācijas pētījumiem cilvēka smadzenēs. J Cereb asins plūsmas metabolisms. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Autoregulācijas un hipoperfūzijas smadzeņu asinsrites dinamika. MRI pētījums par CBF un smadzeņu kopējā un mikrovaskulārā asins tilpuma izmaiņām hemorāģiskās hipotensijas laikā. Insults. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontālās projekcijas uz talamāzes retikulāro kodolu veido unikālu uzmanības mehānismu shēmu. J Neurosci. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]