Mediālās prefrontālās garozas ķēdes (2014) optogēnā sadalīšana

Autora informācija ► Raksta piezīmes ► Autortiesību un licences informācija ►

Šis raksts ir bijis citēts citiem PMC izstrādājumiem.

Mediālais prefrontālais garozs (mPFC) ir kritiski iesaistīts daudzās kognitīvās funkcijās, ieskaitot uzmanību, inhibējošo kontroli, ieradumu veidošanos, darba atmiņu un ilgtermiņa atmiņu. Turklāt, domājams, ka, pateicoties blīvajai savienojamībai ar subkortikālajiem reģioniem (piemēram, talamuss, striatum, amygdala un hipokampiem), mPFC nodrošina lejupejošu izpildvaras kontroli pār aversīvu un apetītīvu stimulu apstrādi. Tā kā mPFC ir iesaistīts plaša spektra kognitīvo un emocionālo stimulu apstrādē, tiek uzskatīts, ka tas darbojas kā centrālais centrs smadzeņu shēmā, kas pastarpina psihisko traucējumu simptomus. Jaunā optoģenētikas tehnoloģija ļauj anatomiski un funkcionāli sadalīt mPFC shēmas ar vēl nebijušu telpisko un laika izšķirtspēju. Tas sniedz svarīgu jaunu ieskatu īpašo neironu apakšpopulāciju ieguldījumā un to savienojumā ar mPFC darbību veselības un slimības stāvokļos. Šajā pārskatā mēs iepazīstinām ar pašreizējām zināšanām, kas iegūtas ar optoģenētiskām metodēm attiecībā uz mPFC funkciju un disfunkciju, un integrējam tās ar tradicionālās iejaukšanās metožu rezultātiem, ko izmanto, lai izpētītu mPFC shēmu dzīvnieku kognitīvās apstrādes un psihisko traucējumu modeļos.

MPFC citoarhitektūra

Vietējais mPFC tīkls sastāv galvenokārt no uzbudinošām piramīdām šūnām (80 – 90% no kopējās populācijas) un inhibējošajiem GABAerģiskajiem interneuroniem (10 – 20% no kopējās populācijas), un tos abus var sīkāk sadalīt dažādos šūnu tipos, pamatojoties uz morfoloģisko, fizioloģiskās un molekulārās īpašības (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Labi izpētītie GABAerģiskā interneurona apakštipi ietver perisomatiskos mērķauditorijas atlases parvalbumīna (PV) interneuronus un dendrītiskos mērķauditorijas atlases somatostatīna (SOM) interneuronus. PV interneuroniem ir īpaša klīniska interese, jo ir zināms, ka to skaits ir samazināts šizofrēnijas pacientiem (apskatīts turpmāk) (Beasley and Reynolds, 1997; Lūiss et al., 2005). Abiem interneuronu tipiem ir stingra kontrole pār lokālo shēmu, jo tie spēj sinhronizēt piramīdveida šūnu spiningošo aktivitāti, kas rada neironu svārstības (Kvitsiani et al., 2013). Pierādīts, ka ChR2 ekspresējošo PV un SOM interneuronu selektīva fotostimulācija peļu mPFC rada atšķirīgas shēmas reakcijas (Kvitsiani et al., 2013). Tika konstatēts, ka parvalbumīna neironi kontrolē galveno piramidālo neironu izvadi, jo tie ātri, spēcīgi un vienmērīgi kavē galveno šūnu sadedzināšanu (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). No otras puses, somatostatīna neironi modulēja ievadi, ko saņēma galvenie piramīdie neironi, un šo neironu sinhronās fotostimulācijas inhibējošā iedarbība bija vāja, mainīgāka un stiepās ilgāku laiku (Kvitsiani et al., 2013). Optoģenētiskās pieejas apstiprināja GABAergic interneurona izšaušanas kritisko ieguldījumu gamma svārstībās un emocionālā uzvedībā (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Mazais un Kārters, 2013). PiPamidālos neironus mPFC V slānī (skat. Zemāk) var raksturot kā biezas šūts, subkortikāli projicējošas šūnas un kā plānas šuves, kolosāli projicējošas šūnas (Dembrow and Johnston, 2014). Optoģenētiskā modulācija atklāja, ka kolosāli projicējošās šūnas diferenciāli inervē abus apakštipus un parādīja, ka PV interneuroni galvenokārt kavē subkortikāli projicējošus piramīdveida neironus (Lee et al. 2014a). Piramīdveida šūnu apakštipus var arī atšķirt, pamatojoties uz dopamīna D1 vai dopamīna D2 receptoru (D1-R un D2-R) ekspresiju, no kuriem D1-R neironi ir iesaistīti pārtikas uzņemšanas kontrolē, selektīvi optoģenētiski aktivizējot šo populāciju ( Land et al., 2014).

MPFC slāņi un savienojamība

Grauzēju mPFC laminārā organizācija nedaudz atšķiras no citiem garozas reģioniem, kuriem ir atšķirīgs ieejas slānis IV (Uylings et al. 2003). Granulēto garozu efektīvās projekcijas uz subkortikālajiem apgabaliem rodas no dziļajiem V un VI slāņiem, un granulētos kortikokortiko savienojumus galvenokārt veido II un III virsējo slāņu neironi (Douglas un Martin, 2004). Tomēr grauzēju mPFC trūkst klasiskā ievades slāņa IV (Uylings et al., 2003). Turklāt gan dziļi, gan virspusēji mPFC slāņi saņem liela attāluma ievadi no garozas un subkortikālajiem reģioniem un projicē uz citām (limbiskām) struktūrām (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hūvers un Vertes, 2007).

Laminārajam modelim ir svarīga ietekme uz signāla apstrādi mPFC. Affektīvās projekcijas, kas rodas no limbiskajiem un garozas reģioniem, galvenokārt ir vērstas uz virsējiem I un II / III slāņiem (Romanski et al. 1999). Jau ilgstoši tehniskie ierobežojumi ir kavējuši funkcionālā savienojuma kartēšanu, jo vienkārša mugurkaula pārklāšanās un aksonu varikozitāte nebūt nenozīmē funkcionālu savienojumu, un pāra ieraksti nav piemēroti liela attāluma savienojumu izpētei (Petreanu et al. 2007). Turklāt lielākā daļa ierosmes lielos attālumos tiek sadalīta akūtās šķēlumos, kavējot mērījumus ar elektrisko stimulāciju. ChR2 ekspresējošo presinaptisko terminālu optoģenētiskā aktivācija parādīja, ka II slāņa PLC piramīdveida neironi saņem funkcionālās ieejas no kontralaterālā mPFC, viduslīnijas talamālā kodola (MTN), bazolaterālā amigdala (BLA) un ventrālo hipokampu (HPC; Mazais un Kārters, 2012). Šīs ieejas šķiedras bija sinapsētas dažādās dendrītiskās vietās, kuras bieži vien bija slikti paredzamas tikai ar anatomiju, un savienojumi parādīja novirzes atšķirīga apjoma muguriņu (Mazā un Kārtera, 2012). Tā kā mugurkaula tilpums ir ierosināts korelēt ar ierosinošās postsinaptiskās strāvas stiprumu (EPSC; Humeau et al., 2005), šī precīzi noregulētā anatomiskā un funkcionālā savienojamība ideāli pozicionē mPFC, lai integrētu un nodotu informāciju no preferenciāliem aferens avotiem. Gan dmPFC, gan vmPFC ir cieši saistīti ar talamusu (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Talamokortikālie savienojumi ir vitāli nepieciešami, lai mediētu jutekļu, uztveres un apziņas procesus (Jānis, 2002; Alitto un Usrejs, 2003). Papildus talamiešu ievadīšanai, ko saņem II slāņa neironi (Mazais un Kārters, 2012), ar optoģenētiku ir identificēti arī talamātiskie neironi, kas sinhronizējas ar mPFC I slāņa I neironiem (Cruikshank et al. 2012). Talamokortikālo projekciju, kas rodas no viduslīnijas un paralaminārā talamāzes kodoliem, fotostimulācija izraisīja ātru un spēcīgu sinaptisko reakciju I slāņa vēlīnā spiegošanas interneuronos, kas bija spēcīgāk satraukti nekā piramīdveida šūnas (Cruikshank et al. 2012). Šie interneuroni spēja virzīt II / III slāņa piramīdās šūnas kavēšanu (Cruikshank et al. 2012). Turpretī I slāņa neokortikālo interneuronu farmakoloģiskā aktivizēšana, izmantojot holīnerģiskos agonistus, neizraisīja turpmāku kavēšanu (Christophe et al. 2002). Turklāt mPFC interneuronu sinaptiskās reakcijas tika uzturētas, atkārtojot talamokortikālās projekcijas fotostimulāciju (Cruikshank et al., 2012). Šie optoģenētiskie atklājumi liecina, ka talamokortikālās projekcijas neironi spēj vadīt pārraidi relatīvi ilgā laika posmā (minūtēs), kas vajadzīgs darba atmiņas funkcijai (apskatīts turpmāk).

MPFC apakšreģioni ir arī savstarpēji saistīti (Heidbreder un Groenewegen, 2003). Savienojumi starp ILC un PLC ir novērtēti ar izsekošanas metodēm un nesen arī ar optoģenētiskiem rīkiem (Vertes, 2004; Ji un Neugebauers, 2012). Ji un Neugebauers parādīja, ka ILC piramīdveida šūnu fotostimulācija samazināja spontānu un izraisītu aktivitāti PLC piramīdās šūnās, iespējams, to izraisīja barošanas priekšlaicīga kavēšana (Ji un Neugebauer, 2012). Pretstatā tam, gan spontānā, gan izraisītā aktivitāte ChR2, kas ekspresē dziļa slāņa ILC piramīdveida neironus, tika palielināta, optiski aktivizējot šo neironu populāciju, neietekmējot ILC inhibējošo neironu spīdošo uzvedību (Ji un Neugebauer, 2012). Tā kā ILC un PLC smadzenēs darbojas atšķirīgi, un tiem ir atšķirīgas lomas vairākos procesos, ieskaitot pastāvīgu uzvedību, nosacītu baiļu izpausmi un atkarību izraisošu uzvedību (Killcross and Cout Bureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al. 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), šis mehānisms var ļaut ILC kavēt PLC izvadi, vienlaikus aktivizējot subkortikālos mērķa reģionus.

MPFC intensīvi izplūst citos smadzeņu garozas un subkortikālos reģionos, kas tai ļauj kontrolēt viscerālas, automātiskas, limbiskas un kognitīvas funkcijas (Millers un Koens, 2001; Hūvers un Vertes, 2007). Izsekošanas pētījumi parādīja dorsoventral pāreju gar mPFC no dmPFC galvenokārt sensorimotor mērķa reģioniem uz vmPFC limbiskajiem mērķa reģioniem (Sesack et al. 1989; Hūvers un Vertes, 2007). MPFC glutamaterģiskās projekcijas uz kodolu uzkrājošo (NAc) kodolu un apvalku ir labi aprakstītas un apstiprinātas ar optoģenētiskām metodēm (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). Interesanti, ka, mikroinjeicējot no Cre atkarīgo ChR2 AAV vektoru Dlxi12b :: Cre pelēm, Lee et al. (2014c) sniedza pierādījumus par mPFC GABAergic neironu esamību, kuriem ir NAc projekcijas lielos attālumos. Tas norāda, ka ne visi GABAergic neironi, kas atrodas mPFC, ir lokāli interneuroni. Turklāt, izmantojot optoģenētikas tehnoloģiju, tika pētītas glutamaterģiskas PLC projekcijas uz BLA. Tiek uzskatīts, ka šis ceļš ir svarīgs, lai augstāko kognitīvo procesu integrētu iedzimtas emocionālās reakcijās (Yizhar, 2012), garastāvokļa traucējumos noregulēta procesa (sīkāk aprakstīts turpmāk). Mazais un Kārters (2013) optoģenētiski mērķēts PLC II slānis un identificēja divas atšķirīgas piramīdveida šūnu populācijas šajā slānī, kas vai nu izvirzījas uz kontralaterālo mPFC, vai arī uz BLA. Šie PLC projekcijas neironi bija līdzīgi anatomijā un fizioloģiskajās īpašībās, apgrūtinot to ķēdes funkcijas pārbaudi. Kontralaterālo mPFC vai BLA ChR2 ekspresējošo presinaptisko terminālu fotostimulācija pārī ar mPFC vai BLA projicējošu piramīdveida neironu pilnšūnu ierakstiem parādīja, ka BLA uz BLA projicējošiem PLC neironiem ir spēcīgākais sinaptiskais savienojums. Pastiprināta sinaptiskā transmisija šajā ceļa posmā bija saistīta ar palielinātu mugurkaula blīvumu, lielāku mugurkaula tilpumu un sinaptisko mērķauditorijas atlasi. Turklāt BLA ievadīšana mērķē muguriņas netālu no PLC-BLA neironu somas, kas spēja izraisīt spēcīgākus EPSC nekā projekcijas, kas mērķētas uz dendrītu (Mazais un Kārters, 2013). PLC-BLA projekcijas ir vērstas arī uz daļu no GABAergic interneuroniem BLA, kas dažos gadījumos izraisīja GABAergic transmisijas kavēšanu ar priekšu (Hübner et al., 2014). Šī unikālā savienojamība starp PLC un BLA var nodrošināt ļoti efektīvu divvirzienu komunikāciju, kas varētu būt svarīga, lai kontrolētu augšas uz leju, reaģējot uz emocionāliem stimuliem.

Šie sākotnējie pētījumi parāda unikālas optoģenētikas iespējas, lai zondētu mPFC shēmas atsevišķu šūnu līmenī, mPFC iekšējo savienojamību un liela attāluma aferenciālās un efferentās projekcijas. Fotostimulācija akūtu šķēļu preparātos ir ļoti būtiska metode, lai anatomiski atdalītu funkcionālos savienojumus un izmērītu sinaptiskās īpašības starp dažādām neironu populācijām. Tomēr, lai noteiktu, vai konkrēts savienojums ir cēloniski iesaistīts noteiktā izziņas procesā, in vivo nepieciešama nervu aktivitātes modulācija. Turpmākajās sadaļās mēs apspriedīsim atradumus, kas iegūti no optoģenētiskas iejaukšanās dzīvniekiem, kas pārvietojas brīvi.

Darba atmiņas veiktspēja, modrība un laika kontrole

Darba atmiņa ir sarežģīts smadzeņu process, kas attiecas uz īslaicīgu informācijas (laika skala no sekundēm līdz minūtēm) glabāšanu, kas nepieciešama kognitīvajai darbībai (Baddeley, 1992). MPFC tika iesaistīts šajā procesā, jo tika atklāts, ka PLC atgriezeniska farmakoloģiskā inaktivācija pasliktina darba atmiņas veiktspēju (Gilmartin and Helmstetter, 2010). Darba atmiņas funkciju var novērtēt, izmantojot pēdas bailes kondicionēšanas uzdevumu, kurā kondicionētajam stimulam pēc dažu sekunžu kavēšanās seko aversīvs beznosacījuma stimuls. Ir zināms, ka prefrontālie neironi aizkavējas ar pastāvīgu šaušanu (Gilmartin un McEchron, 2005), iesakot mPFC lomu nosacītā stimula attēlojuma saglabāšanā kavēšanās laikā. Tomēr cēloņsakarības pierādījumi par mPFC neironu aktivitātes nepieciešamību, novēršot kavēšanos, tikai nesen tika sniegti, izmantojot optoģenētisko iejaukšanos. Gilmartins et al. (2013) izteica ArchT PLC neironos (izmantojot neselektīvu CAG promotoru), lai īpaši kavētu pēdas bailes kondicionēšanas pēdas kavēšanās fāzē. Patiešām, fotoinhibīcija aizkavēšanās laikā apgrūtina asociācijas starp kondicionēto un beznosacījumu stimulu apguvi, apstiprinot, ka PLC neironu pievienošana ir nepieciešama darba atmiņas veiktspējai pēdas bailes kondicionēšanas laikā. Atšķirīgs uzdevums darba atmiņas veiktspējas mērīšanai ir operatīvās aizkavēšanas maiņas uzdevums, kurā dzīvnieki ar sviru nospiežas ar iepriekš noteiktu kavēšanos, lai iegūtu atlīdzību (Dunnett et al., 1999). Īpaši eksitotoksiski bojājumi un mPFC farmakoloģiskā inaktivācija pasliktināja aizkavētas maiņas uzdevuma iegūšanu un izteikšanu ar ilgstošu kavēšanos, norādot, ka mPFC aktivitāte ir būtiska, ja darba atmiņas prasības ir augstas (Rossi et al. 2012). Ventrālā striatuma vai muguras hipokausa bojājumi, apgabali, kas ir cieši saistīti ar mPFC, nenoved pie samazinātas aizkavētas maiņas darbības. Svarīgi ir tas, ka ChR2 mediētā PV interneuronu aktivizēšana PLC selektīvi kavēšanās laikā arī ievērojami pasliktināja šī uzdevuma izpildi (Rossi et al., 2012). Kopā šie pētījumi parāda, ka PLC darbība ir nepieciešama darba atmiņas veiktspējai, un parāda, ka PV interneuronu fotoaktivācija var telpiski un laikā precīzi atdarināt hroniska bojājuma un farmakoloģiskās inaktivācijas sekas.

MPFC darba atmiņas funkciju modulē vairākas monoamīnu sistēmas, ieskaitot noradrenalīna un dopamīna (DA) sistēmu (Rossetti un Carboni, 2005; Robbins un Roberts, 2007). Telpiskās darba atmiņas laikā ārpusšūnu noradrenalīna līmenis paaugstinās mPFC un alfa-2A adrenoreceptoru farmakoloģiskā stimulēšana PLC uzlabotajā darba atmiņā (Rossetti un Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Izmantojot optoģenētiku, tika atklāts, ka ChR2 ekspresējošo noradrenerģisko projekciju fotoaktivācija no lokusa coeruleus izraisīja pastāvīgu apdedzināšanos, darba atmiņas šūnu korelāciju PLC un ACC piramīdveida neironos, kas bija pastarpināta, aktivējot presinaptiskos alpha1 un postsinaptiskos alfaXNUMtors. un citi., 2013). Kortikāls noradrenalīns ir ne tikai iesaistīts darba atmiņas funkcijā, bet tiek uzskatīts, ka tas vispārīgāk korelē ar uzmanības, modrības un uzbudinājuma stāvokļiem (Berridge, 2008). Kārters et al. (2010) izmantoja optoģenētisko iejaukšanos, lai precīzi izraisītu noradrenalīna pārnesi un izpētītu tā ietekmi uz modrību pelēm. NpHR ekspresējošā locus coeruleus noradrenergic neironu apgaismojums samazināja nomodu dzīvnieka aktīvajā periodā un izraisīja ārpusšūnu noradrenalīna līmeņa pazemināšanos mPFC. Saskaņā ar to tonizējošā un fāziskā ChR2 ekspresējošā locus coeruleus neironu fotostimulācija izraisīja tūlītējas pārejas no miega uz modināšanu. Interesanti, ka tonizējoša aktivācija palielināja vispārējo kustību aktivitāti, savukārt fāziskajai aktivācijai bija pretējs efekts. Turklāt ilgstoša augstas frekvences (> 5 Hz) fotoaktivācija locus coeruleus neironos izraisīja uzvedības apstāšanās stāvokli. Kārters un citi. (2010) parāda, ka šo pēdējo efektu var izraisīt mPFC noradrenalīna krājumu izsīkums, jo ilgstoša fotostimulācija samazināja ārpusšūnu noradrenalīna līmeni mPFC un noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitori mazināja uzvedības apstāšanos. Šis elegantais pētījums parāda, ka prefrontālā noradrenalīna izdalīšanās ir precīzi noregulēta, lai ietekmētu nomodu, pat smalkām atšķirībām ir būtiska ietekme uz pāreju no miega uz modināšanu un uzbudinājumu.

Darba atmiņu parasti uzskata par divu sensoro stimulu atmiņu, kurus atdala ar kavēšanos. Tiek uzskatīts, ka noteiktā laika intervāla laika izsekošana vai atmiņa dažu sekunžu laikā ietver iekšējo pulksteņu sistēmu, kurā ir iesaistīta arī mPFC shēma (Kim et al., 2013). Jo īpaši DA pārraide mPFC ir saistīta ar noteikta laika intervālu, izmantojot fiksētu laika intervāla uzdevumu (Drew et al., 2003). Nesenajā pētījumā tika pierādīts, ka D1-R pārraidei mPFC ir kritiska loma laika kontroli pār kustību mērķa (atlīdzības) virzienā noteiktā laika posmā (Narayanan et al., 2012). D1-R, bet ne D2-R farmakoloģiskā blokāde ILC un PLC pasliktināja laika kontroli pār reaģēšanu fiksētā laika intervāla noteikšanas uzdevumā. Atbalstot D1-R īpašo lomu, NPHR mediētā mPFC D1-R ekspresējošo neironu optiskā kavēšana pasliktina fiksēta intervāla laika grafiku (Narayanan et al., 2012). Pārsteidzoši, ka ar ChR2 starpniecību veiktā D1-R neironu stimulēšana 10 intervāla pēdējos 20 s laikā reaģēja tikai 20. Balstoties uz šiem pierādījumiem, autori apgalvo, ka mPFC D1 sistēma regulē uz mērķi vērstas uzvedības laika kontroli, nevis laika pārejas kodēšanu.

Neskatoties uz ievērojamo progresu pēdējos gados, vēl ir daudz jāzina par darba atmiņas neirobioloģisko substrātu un ar to saistītajām funkcijām, salīdzinot mPFC optoģenētiskās iejaukšanās dažādos uzdevumos vienā dzīvniekā. Tas ir svarīgi, piemēram, lai novērtētu mPFC shēmas mehānismu kopības un atšķirības, kas regulē intervāla laiku un darba atmiņas veiktspēju. MPFC D1 neironu precīzi noregulēta caurlaide nodrošina precīzu laika kontroli pār mērķtiecīgu reaģēšanu, taču joprojām ir jāpēta, vai šīs neironu populācijas (noturīga) aktivitāte ir nepieciešama arī optimālai darba atmiņas veiktspējai (Narayanan et al., 2012; Gilmartins et al., 2013). Turklāt, kaut arī tradicionālās manipulācijas pieejas norāda, ka mPFC holīnerģiskajai sistēmai ir galvenā loma darba atmiņā (Chudasama et al., 2004) mPFC ietvaros uz šo neirotransmiteru sistēmu optoģenētikas tehnoloģija vēl nav tieši vērsta.

Mācīšanās, atmiņa un izmiršana

Tiek uzskatīts, ka mPFC veic kognitīvu kontroli pār kondicionētu reaģēšanu uz nelabvēlīgiem un atalgojošiem stimuliem, integrējot informāciju par pieredzēto kontekstu un notikumiem (Euston et al., 2012). Baiļu kondicionēšanas paradigma ir plaši izmantots dzīvnieku modelis mācību un atmiņas funkciju izpētei, kā arī iegūto baiļu atmiņu izzušanai (LeDoux, 2000; Milad un Quirk, 2012; Marena et al., 2013). Īpašas lomas mPFC apakšapgabalos ir noteiktas kondicionētās baiļu atmiņas izpausmē, un muguras reģioni, kas darbojas baiļu atmiņas kodēšanā un izpausmē, un ventrālie reģioni veicina izmiršanas atmiņas konsolidāciju un izpausmi (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Šos atklājumus apstiprina bojājumi, farmakoloģiskās inaktivācijas un in vivo smailes ieraksti (Morgan un LeDoux, 1995; Milad un Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Tomēr izpēte par konkrētu mPFC shēmas elementu ieguldījumu laikā ir uzsākta tikai nesen. Izmantojot optoģenētiku, Courtin et al. (2014) konstatēja, ka dmPFC PV interneuronu pakāpeniska nomākšana ir baiļu izpausmes pamatā, ko novērtē ar iesaldējošu izturēšanos baiļu kondicionēšanas paradigmā. Viņi vispirms parādīja, ka, uzrādot nosacītu stimulu, kas saistīts ar pēdas triecienu, tiek kavēta īpaša GABAergic interneuronu apakšpopulācijas aktivitāte. Tālāk šī apakšpopulācija tika identificēta kā PV interneuroni, jo attiecīgi ar ChR2 un ArchT starpniecību veiktā PV neironu optiskā modulācija samazināja vai izraisīja nosacītu baiļu izpausmi. Jāatzīmē, ka šo neironu optiskā nomākšana arī izraisīja sasalšanas izturēšanos pirms baiļu kondicionēšanas un atjaunoja baiļu izpausmes pēc izzušanas apmācības (Courtin et al., 2014). Viņi atklāja, ka PV neironu kontrolētā bailes reakcija bija starpniecība, atiestatot mtafetāzes fāzes svārstības un bloķējot piramīdveida šūnas, kas izvirzījās uz BLA, turpinot atbalstīt mPFC-BLA projekcijas lomu emocionālajā kontrolē. Šis pētījums arī identificēja otru inhibējošo interneuronu populāciju, kas uzrādīja paaugstinātu aktivitāti baiļu stāvokļu laikā. Autori spriež, ka šī subpopulācija var kavēt PV interneuronus un saņem informāciju no smadzeņu reģioniem (piemēram, hipokampiem, BLA), kas veicina baiļu izpausmi (Courtin et al., 2014), interesanta hipotēze, kas vēl jāizskata turpmākajos pētījumos. Kondicionētu baiļu izzušana ir saistīta ar samazinātu mPFC ierosmes sinaptiskās efektivitātes pārnešanu uz BLA piramīdām šūnām, bet tas neietekmēja izvadi uz GABAergic BLA interneuroniem un savstarpēji savienotajām šūnām, kā pierādīts, izmantojot optoģenētiku (Cho et al. 2013). Rezultātā, iespējams, mainīsies ierosināšanas / kavēšanas (E / I) līdzsvars šajā ceļā, dodot priekšroku kavēšanai un izraisot nosacītās bailes reakcijas nomākumu (Cho et al., 2013). Šie optoģenētiskie pētījumi apstiprina dmPFC lomu baiļu reakciju virzīšanā un precizē GABAerģisko interneuronu apakšpopulāciju ieguldījumu šajā uzvedībā laikā. Interesants pētījums Lī et al. (2014c) parādīja, ka liela attāluma GABAerģisko mPFC projekciju fotoaktivācija NAc izraisīja izvairīšanos no vietas reālā laikā, norādot, ka šis jaunais ceļš var arī regulēt reakciju uz nelabvēlīgiem stimuliem.

Ierastā uzvedība

Paradumi tiek definēti kā uzvedības modeļi, kas nav jutīgi pret iznākuma vērtības izmaiņām. Paradumu izturēšanos atšķirīgi regulē mPFC apakšapgabali; tā kā PLC veicina elastību, ILC aktivizēšana kavē elastību un veicina izturēšanos pret izturēšanos (Killcross and Cout Bureau; 2003). Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka ILC bojājums un farmakoloģiskā inaktivācija izraisa pāreju no fiksētas uz elastīgu reaģēšanu (Cout Bureau un Killcross, 2003). ILC neironu laika kontrole uz ieradumiem ir apstiprināta un uzlabota ar atkārtotu optoģenētisko modulāciju. Īsa ILC piramīdšūnu fotoinhibīcija bloķēja ierastās uzvedības veidošanos un izpausmi, bet sekojošā uzvedības reakcija bija atkarīga no kavēšanas laika (Smith et al., 2012; Smits un Greibils, 2013). Šajos pētījumos parastā uzvedība tika novērtēta, apmācot žurkas, lai iegūtu atlīdzību par saspiestu T-labirinta uzdevumu. Pēc pārmērīgas apmācības žurkas kļuva nejutīgas pret atalgojuma devalvāciju. Dzīvnieki turpināja uz mērķi vērstu uzvedību, kad ieraduma veidošanās laikā ILC piramīdās šūnas tika optoģenētiski apklusinātas, bet, kad ieradums bija pilnībā izteikts, fotoinhibīcija izraisīja jaunu ieraduma modeli. Turklāt, kad fotoinhibīcija tika atkārtota jaunā ieraduma izpildes laikā, dzīvnieki atkārtoti izteica sākotnējo ieradumu (Smith et al., 2012). Šī tūlītējā pāreja no parastās uzvedības parāda, ka pat pusautomātiska uzvedība tiek pakļauta garozas kontrolei, kamēr tā tiek veikta. ILC mērķa reģions, kas meditē pāreju starp ieradumiem, vēl nav identificēts, bet dorsolaterālā striatuma projekcijas rada īpašu interesi, jo abos reģionos pēc ieraduma nodibināšanas tika novērots līdzīgs smailes aktivitātes modelis (Smits un Graibils, 2013). Balstoties uz šiem pierādījumiem, autori ierosināja, ka pastāvīgās veiktspējas attīstību nosaka sensomotorās striatālās aktivitātes un vērtības jutīgās ILC aktivitātes līdzsvars. Interesanti, ka tikai virspusējie ILC slāņi imitēja smērēšanās aktivitāti dorsolateral striatum (Smits un Graibils, 2013), uzsverot nepieciešamību veikt slāņa un ceļa specifiskas optoģenētiskas manipulācijas, lai sīkāk izpētītu ieradumu shēmu.

depresija

Galvenais depresijas traucējums (MDD) ir viens no visizplatītākajiem psihiskajiem traucējumiem, un tiek lēsts, ka tas skar apmēram 5% no visiem pasaules iedzīvotājiem, un tāpēc to uzskata par galveno invaliditātes cēloni visā pasaulē (Pasaules Veselības organizācija, 2012). Galveno depresīvo traucējumu diagnozes kritēriji ir nomākts garastāvoklis un anedonija (samazināta spēja izjust baudu), kas saglabājas laika gaitā un ietekmē katru ikdienas dzīves pieredzi (Amerikas Psihiatru asociācija, 2013). Turklāt MDD diagnoze ietver somatiskus efektus, piemēram, traucējumus pārtikas uzņemšanā (svara zudums vai ķermeņa masas palielināšanās), miegu (bezmiegs vai hipersomnija), kā arī psihomotorās aktivitātes līmeni (uzbudinājums vai atpalicība). Kognitīvā pasliktināšanās, kurai raksturīgi darba atmiņas un lēmumu pieņemšanas traucējumi, koncentrēšanās spējas un uzmanības aizspriedumi, tiek uzskatīta arī par galveno depresīvā stāvokļa saglabāšanas faktoru (Murrough et al. 2011). Daudzveidīgās fenotipiskās izpausmes, kas pavada depresiju, tiek attiecinātas uz disfunkcionāliem procesiem vairākās smadzeņu zonās un shēmās, ieskaitot smadzeņu atalgojuma, afektīvās un izpildvaras vadības centrus.

Tā kā mPFC tiek uzskatīts par ķēdes mezglu, kas veicina augstākas pakāpes izziņas funkcijas un nodrošina kontroli no augšas uz leju ar automātiskiem limbiskās sistēmas saistītajiem procesiem (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Pakāpiens un Zalds, 2011), tiek ierosināta kritiska loma emocionālajā un kognitīvajā deficītā, kas saistīts ar depresiju. Cilvēkiem depresīvie stāvokļi ir saistīti ar traucētu frontālo aktivitāti (hiper- vai hipoaktivāciju) un morfoloģiju, kas, domājams, veicina darba atmiņas deficītu, emociju maladaptīvu regulēšanu (anedonija, negatīva ietekme), uzmanības aizspriedumus un traucētu lēmumu pieņemšanu ( Sautviks et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disners et al., 2011). Stresa iedarbība, kas cieši saistīta ar depresīvā stāvokļa sākšanos un attīstību, tiek uzskatīta par kaitīgu mPFC darbībai. Pareiza mPFC veiktspēja ir nepieciešama, lai modulētu stresa izraisītas uzvedības adaptācijas un kontrolētu stresu aktivizētos subkortikālos reģionus (Amat et al. 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al., 2013). Pēdējos gados klīnisko instrumentu kopums depresijas ārstēšanai ir paplašināts ar PFC dziļo smadzeņu stimulāciju (DBS). Šie jaunākie pētījumi parādīja, ka hroniski stimulēta subgenual cingulate garoza (Cg25), kas ir grauzēju vmPFC ekvivalents cilvēkam (Hamani et al. 2010b; Chang et al., 2014), novērš depresijas izraisītus garozas funkcionālos deficītus un mazina simptomus pacientiem, kuri ir izturīgi pret ārstēšanu ar depresiju (Mayberg et al., 2005). Turpmākie reversās tulkošanas pētījumi apstiprināja mPFC iesaistīšanos antidepresantiem līdzīgās atbildēs, jo žurku PLC augstfrekvences elektriskā stimulācija mazināja uzvedības izmisumu, kas modelēts piespiedu peldēšanas testā (FST; Hamani et al., 2010a), kas korelē ar motivējošu, aktīvu pielāgošanos izaicinošai videi. Līdzīgi pēc hroniska neparedzama viegla stresa hroniska vmPFC DBS samazināja ar depresiju saistītu anedoniju, ko novērtēja ar saharozes izvēles testu žurkām un atbrīvoja no sociālās izvairīšanās pelēm, kuras ir uzņēmīgas pret hronisku sociālo sakāves stresu (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al., 2014). Kopumā gadu gaitā gan klīniskie, gan preklīniskie pētījumi nozīmēja mPFC kā būtisku starpnieku depresijas simptomatoloģijā (Koenigs un Grafmans, 2009), kas izraisīja cēloņsakarības meklēšanu un precīzu mPFC apakšreģionu ieguldījuma noskaidrošanu un to atšķirīgo aferento un eferento projekciju traucējumu un antidepresantu reakcijas attīstībā.

Pirmie optoģenētiskie eksperimenti, kas tieši novērtēja mPFC aktivitātes nozīmi depresijai līdzīgā uzvedībā, apstiprināja, ka vmPFC neironu aktivizēšana apvērš depresijai līdzīgu simptomatoloģiju pelēm, kas ir neaizsargātas pret depresiju (Covington et al., 2010; Attēls Attēls1) .1). Šajā pētījumā autori izmantoja hroniskas sociālās sakāves paradigmu, depresijas modeli ar augstu seju, prognozējošu un konstruktīvu pamatotību (Nestler and Hyman, 2010) atšķirt peles par to izturību / neaizsargātību pret sociālo stresu. VmPFC fotostimulācija tika panākta, izmantojot herpes simplex vīrusa (HSV) vīrusa vektoru, kas kodē ChR2, un kuru virza IE4 / 5 virzītājspēks un kurš neselektīvi mērķēja ChR2 uz mPFC neironiem (Covington et al. 2010). Konkrēti, stresa jutīgo peļu ILC un PLC tika stimulētas pēc modeļa, kas līdzīgs DBS parametriem, kas iepriekš mazināja depresijas simptomus, imitējot garozas pārsprāgšanu (Hamani et al. 2010a). Fotostimulācija pilnībā atjaunoja sociālās mijiedarbības rādītājus un mazināja anedoniju, kas izteikta kā priekšroka dzerot saharozes šķīdumu virs ūdens, nemainot trauksmes līmeni vai sociālās atmiņas veiktspēju (Covington et al. 2010). Proti, tradicionālās mPFC manipulācijas ir izraisījušas pretrunīgus novērojumus. Piemēram, vispārēji mPFC bojājumi izraisīja depresijai līdzīgu uzvedību, ieskaitot iemācīto bezpalīdzību (Klein et al., 2010), tā kā īslaicīga ILC inaktivācija izraisīja antidepresanta reakciju, ko novērtēja FST (Slattery et al., 2011). Šie pretējie secinājumi varētu būt cēlušies no atšķirīgās metodoloģiskās izšķirtspējas laikā un / vai no dažādiem pārbaudītajiem (apakš) reģioniem, piemēram, no visa mPFC (Klein et al. 2010) pret vmPFC (Kovingtons et al., 2010) vai ILC (Slattery et al., 2011). Kā vmPFC optoģenētisko aktivizēšanu, ko veikuši Kovingtons et al. (2010) nebija specifiski noteiktam neironu apakštipam, stimulācijas neto ietekmes virziens ķēdes līmenī joprojām nav atrisināts. Šie dati var atspoguļot mPFC iesaistīšanās mainīgumu, kas novērots pētījumos ar cilvēkiem, kuri atbalsta vai nu samazinātu vai palielinātu atsevišķu frontālo zonu aktivitāti depresīvā stāvokļa izpausmē.

  

Skaitlis 1

Optoģenētiski pierādījumi mPFC iesaistīšanai depresīvai līdzīgai uzvedībai un trauksmei. Dzeltenā zibspuldze: fotoinhibīcija; zila zibspuldze: fotoaktivācija; ↑ = prodepresīvs / atriogēnisks efekts; ↓ = antidepresanti / anksiolītiski efekti. ¹Covington ...

Nākamajā pētījumā Kumar et al. (2013) izmantotā PLC V piramīdveida šūnu specifiskā fotostimulācija, lai pārbaudītu šī mPFC apakšreģiona ieguldījumu depresijas līdzīgā simptomatoloģijā. Šajā nolūkā tika izmantotas Thy1 :: Chr2 peles, kas ekspresēja ChR2 piramīdās šūnās, kuras izvirzījās uz limbiskām struktūrām, ieskaitot ventrisko tegmentālo zonu (VTA), BLA un NAc. Akūta PLC stimulācija naiviem dzīvniekiem izraisīja spēcīgu antidepresantiem līdzīgu reakciju, kas izteikta samazinātā FST nekustīgumā. Attiecīgi dzīvniekiem, kas pakļauti hroniskas sociālās sakāves modelim, hroniska PLC piramīdveida šūnu stimulēšana izraisīja ilgstošu anksiolītisku efektu paaugstinātā plus labirinta (EPM) testā, kas ir klasisks tests trauksmes novērtēšanai. Papildus PLC stimulēšanas uzvedības ietekmei autori ziņoja par sinhronizētu oscilējošu aktivitāti PLC mērķa limbiskajās struktūrās (VTA, BLA un NAc), sniedzot pierādījumus par PLC piramīdveida šūnu modulācijas pakārtotajām sekām subkortikālajos reģionos, kas ir atbildīgi par emocionālu un ar atlīdzību saistītu apstrādi. . Svarīgi ir tas, ka pacientiem ar depresiju ir novērotas līdzīgas neironu aktivitātes izmaiņas šajā shēmā (Šeline et al. 2010) un varētu būt mPFC DBS antidepresantu līdzīgās iedarbības pamatā cilvēkiem (Mayberg et al., 2005). Interesanti, ka atšķirībā no vmPFC aktivizēšanas, PLC piramīdveida šūnu stimulēšana neatgriezās labi raksturotajā sakāves izraisītajā sociālās izvairīšanās fenotipā (Kumar et al., 2013). Šīs neatbilstības var attiecināt uz dažādiem izmantotajiem frekvences stimulācijas parametriem vai dažādiem mērķētajiem šūnu tipiem un mPFC slāņiem. Svarīgi ir tas, ka šajos eksperimentos optiskā šķiedra mPFC tika mērķēta uz ChR2 + somata, precīzās projekcijas, kas radīja antidepresantiem līdzīgu iedarbību, joprojām jānosaka, izmantojot mērķtiecīgu projekciju.

Warden et al. pārbaudīja mPFC efektoru lomu depresīvā uzvedībā, koncentrējoties uz muguras raphe kodola (DRN) un sānu habenula (LHb; Warden et al.) projekcijām. 2012), reģioni, kas ir ļoti iesaistīti MDD (Sartorius et al., 2010; Vilners et al., 2013; Alberts un citi, 2014; Mahar et al., 2014). Īpaša interese ir mPFC-DRN projekcijai, jo vmPFC DBS antidepresantu iedarbībai žurkām pievieno strukturālas un funkcionālas izmaiņas serotonīnerģiskos DRN neironos (Veerakumar et al., 2014) un tas ir pilnībā atcelts pēc serotonīnerģiskā daudzuma samazināšanās DRN (Hamani et al., 2012). Naiviem dzīvniekiem mPFC-DRN ierosinošās projekcijas optoģenētiskā aktivizēšana, apgaismojot mPFC termināļus DRN, veicināja uzvedības aktivāciju FST (Warden et al. 2012). Turpretī mPFC spaiļu fotoaktivēšana LHb izraisīja FST nekustīgumu, turpretī vmPFC piramīdveida šūnu ķermeņu apgaismojums nebija efektīvs. Pavisam nesen vmPFC-DRN ceļa ieguldījums depresīvam stāvoklim tika pārbaudīts, izmantojot hroniskas sociālās sakāves paradigmu (Challis et al. 2014). Naiviem dzīvniekiem atkārtota vRPNMX-mediēta vmPFC-DRN projekciju aktivizēšana palielināja izvairīšanos no sociālā mērķa, norādot uz depresijas veida fenotipu. Atbilstoši tam arhiska mediāna tāda paša ceļa fotoinhibīcija neļāva attīstīties sociālajai izņemšanai no dzīvniekiem, kas pakļauti sociālai sakāvei (Challis et al., 2014). Autori sniedz pierādījumus, ka vmPFC neironi galvenokārt mērķēti uz GABAergic neironiem DRN, kas, iespējams, nomāc serotonerģiskos neironus, izskaidrojot viņu novēroto prodepresīvo iedarbību. Tomēr viņu dati neatbilst antidepresīvajai, proaktīvajai iedarbībai, kas tika konstatēta FST pēc vmPFC-DRN ceļa stimulēšanas (Warden et al. 2012). Tas liek domāt, ka mPFC-DRN ceļš var būt atšķirīgi iesaistīts sociālās mijiedarbības un uzvedības izmisuma regulēšanā - šīs pārbaudes novērtē divas uzvedības konstrukcijas. Alternatīvi kontrastējošos novērojumus var izskaidrot ar akūtas atšķirīgu iedarbību (Warden et al. 2012) pret atkārtotu vmPFC-DRN ceļa fotoaktivizāciju pēc sakāves (Challis et al., 2014) par depresīvai līdzīgas uzvedības izpausmēm. Neskatoties uz to, šie eksperimenti parāda mPFC ieguldījumu adaptīvajā spējā fiziski (proaktīvā vai pasīvā reaktivitāte) vai emocionāli (afektīva lēmumu pieņemšana) izaicinošos apstākļos, kas ir nopietni traucēta depresijas gadījumā (Gotlib et al., 2008; Derntl et al., 2011; Volmans et al., 2011; Krūvijs et al. 2014). Vialou et al. (2014) parādīja, ka PLC-NAc un PLC-BLA projekcijas ir atšķirīgi saistītas ar jutīgumu pret depresiju un uztraukumiem saistītu uzvedību. Viņi atklāja, ka hroniskas sociālās sakāves stresa dēļ tiek pastiprināti regulēts ΔFosB PLC, kas bija saistīts ar paaugstinātu holecistokinīna B (CCKB) receptoru ekspresiju un pret depresiju jutīga fenotipa indukciju dzīvniekiem, kuri pakļauti zem sliekšņa sakāves stresam (Vialou et al. , 2014). Atbalstot to, vietējā CCK agonista (CCK-8) lietošana PLC veicināja jutīgu fenotipu un ChR2 mediēta PLC glutamaterģisko terminālu optiskā stimulācija NAc neļāva CCK-8 administrācijas izraisītiem sociālajiem deficītiem (Vialou et al. , 2014). CCK-8 infūzija PLC arī izraisīja EPM nemierīgo efektu, un šo efektu apgriezta ar PLC-BLA, bet ne PLC-NAc ceļa fotostimulāciju. Kopumā šie dati uzsver, cik svarīgi ir selektīvi manipulēt ar specifiskām mPFC projekcijām, lai noteiktu to lomu subkortikālo struktūru augšpusē kontrolē depresīvai līdzīgai uzvedībai un (mal) adaptīvajai reakcijai uz stresoriem (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Šenhavs un Botviniks, 2013).

Papildus eferentās projekcijas modulēšanai ir izmantota arī optoģenētika, lai iejauktos mPFC aferentajās DA projekcijās (Chaudhury et al., 2013; Frīdmens et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). Lai selektīvi manipulētu ar VTA-mPFC DA projekciju, Chaudhury et al. (2013) mikroinjicēja retrogrādu ceļojošu pseidorabiju vīrusu, kas kodē Cre, mPFC un Cre atkarīgajos ChR2 vai NpHR vektoros VTA. VTA-mPFC ceļa fotoinhibīcija samazināja sociālo mijiedarbību pelēm, kuras piedzīvoja sociālu sakāvi zem sliekšņa (Chaudhury et al., 2013). Interesanti, ka viņi arī atklāja, ka jutīgiem pelēm, kuras ir sabojātas ar stresu, VTA DA neironu, kas izplūst uz mPFC, izdalīšanās ātrums ir ievērojami samazināts. Kopā tas norāda, ka DA izdalīšanās mPFC var novērst depresijai jutīga fenotipa attīstību. Channelrhodopsin-2 mediētā VTA-mPFC ceļa aktivizācija neietekmēja jutīga fenotipa attīstību pēc sociāla sakāves zem sliekšņa (Chaudhury et al., 2013). Tomēr atkārtota ChR2 ekspresējošo VTA-mPFC neironu stimulēšana apvērsa sociālo izvairīšanos no depresijas uzņēmīgā populācijā pēc hroniskas sociālās sakāves (Friedman et al., 2014). Pretēji ChR2 ierosinātai VTA-mPFC DA ceļa stimulēšanai naivām pelēm, kas neuzrādīja izmaiņas sociālajā mijiedarbībā, bet tā vietā uzrādīja trauksmei līdzīgas izturēšanās palielināšanos un nosacītas nepatiku pret vietu (Gunaydin et al. 2014). Šie pētījumi kopā parāda, ka uzvedības iedarbības virziens ir atkarīgs no dzīvnieka uzvedības stāvokļa. Dzīvniekiem, kuriem ir nosliece uz depresiju, mPFC aferento DA projekciju aktivitātes izmaiņas ir pietiekamas, lai palielinātu ievainojamību, lai attīstītu nomāktu fenotipu vai mainītu depresijai līdzīgu uzvedību.

MPFC un saistīto smadzeņu reģionu optoģenētiskā kontrole ir ievērojami uzlabojusi mūsu izpratni par depresijas neirobioloģiskajiem pamatiem (Lammel et al., 2014). Īpaši svarīgi ir veikti svarīgi posmi, izdalot īpašo mPFC efektīvo projekciju ieguldījumu depresīvās simptomatoloģijas īpašās uzvedības sastāvdaļās, piemēram, sociālajā, trauksmes un ar atlīdzību saistītajā uzvedībā. Interesanti, ka šie pētījumi atklāja arī noturības mehānismus, ieskaitot anatomiskos (VTA-mPFC DA projekcijas) un molekulāros (CCK) ceļus, kas varētu pierādīt, ka tie ir lieliski izmantojami cīņā pret šo novājinošo traucējumu. Nākotnē mPFC gēnu un olbaltumvielu ekspresijas izmaiņu profilēšana pēc optoģenētiskas stimulācijas varētu sniegt ieskatu molekulārajos mehānismos, kas ir pakļauti uzņēmībai un noturībai pret depresīvu uzvedību, un var pavērt jaunus ceļus medicīniskai iejaukšanās darbībai (Lobo et al. 2012).

Neskatoties uz šiem sasniegumiem, kurus ļāva veikt optoģenētiski rīki, vairāki klīniski nozīmīgi jautājumi vēl nav apskatīti. Tā kā depresiju raksturo individuāla fenotipiska ekspresija ar daudzveidīgu simptomatoloģiju, depresijas līdzīgas uzvedības un trauksmes vienkonstruktīvs novērtējums, izmantojot samērā vienkāršotus uzvedības testus (FST, EPM, saharozes priekšrocības), var ierobežot šo atradumu translatīvo vērtību (Belzung et al., 2014), argumentējot modeļu ar pastiprinātu derīgumu attīstību un izmantošanu, lai izpētītu nomāktu stāvokli. Svarīgi ir tas, ka kortikālās manipulācijas, kas ietekmē dzīvnieku sociālo mijiedarbību, ne vienmēr atspoguļo depresīvam fenotipu, bet var liecināt par mehānismiem, kas atbalsta sociālo uzvedību kopumā. Tādējādi identificētajām mPFC shēmām varētu būt nozīme arī citos psihiskos stāvokļos, kurus raksturo sociālie traucējumi, piemēram, autisma spektra traucējumos, trauksmes traucējumos un šizofrēnijā (skatīt zemāk; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). Turklāt atkarībā no uzvedības rādītājiem (piemēram, sabiedriskuma vai anedonijas) optoģenētiskajai iejaukšanās var būt atšķirīga ietekme (Albert, 2014), vēl vairāk sarežģot specifisku shēmas elementu nozīmes interpretāciju sarežģītā uzvedības stāvoklī. Visbeidzot, traucējumus ķēdēs, kas darbojas depresijas izraisītā kognitīvā samazināšanās dēļ un kas ir kritisks traucējumu noturības faktors, joprojām ir neizpētīta optoģenētisko manipulāciju joma, taču tai ir lielas cerības noskaidrot jaunus mērķus, kurus var izmantot ārstēšanai no šiem izplatītajiem psihiskajiem traucējumiem.

Šizofrēnija

Šizofrēnijai ir raksturīgi ļoti neviendabīgi kognitīvie (darba atmiņa, uzmanība), pozitīvie (maldi, halucinācijas) un negatīvie (plakanais efekts, anedonija) simptomi, kā arī neorganizēta runa un patoloģiska motora izturēšanās (Amerikas Psihiatru asociācija, 2013). Pašreizējā farmakoterapija pievēršas tikai nelielai daļai simptomu, un lielākajai daļai ārstēšanas ir ierobežota ar psihozi saistītu deficītu kontrole un tie nespēj novērst galveno invaliditātes cēloni, ti, kognitīvo pasliktināšanos (Ross et al. 2006; Čo un Sohalu, 2014). Tā kā šizofrēnijas patoģenēze joprojām ir neskaidra un, iespējams, saistīta ar sarežģītu neironu shēmu, pamatā esošo neironu substrātu optoģenētiska sadalīšana un neiroadaptācijas būs noderīgas, lai izprastu šos smagos un pašlaik neārstējamos garīgos traucējumus (Peled, 2011; Čo un Sohalu, 2014).

Daudzi no šizofrēnijas gadījumiem saistītajiem kognitīvajiem traucējumiem, piemēram, traucēta darba un epizodiskā atmiņa, kā arī traucēta afektīvā kontrole un atalgojuma novērtēšana, ir izsekojami par disregulētu PFC funkciju, kā rezultātā mainās savienojamība ar subkortikālajiem apgabaliem, piemēram, amygdala, striatum un hipokampu ( Ross et al., 2006; Mejer-Lindenberga, 2010; Arnsten et al., 2012). Pastāv vairākas teorijas par mPFC izmaiņām, kas izraisa šizofrēnijas simptomus, ieskaitot mainītu dopamīnerģisku modulāciju, izmaiņas E / I līdzsvarā un patoloģisku svārstību aktivitāti gamma frekvences diapazonā (Meyer-Lindenberg, 2010; Lismans, 2012). Optoģenētiskās pieejas ir sākušas izskatīt šo teoriju pamatotību, sniedzot cēloņsakarīgu ieskatu šizofrēnijas neviendabīgo simptomu pamatā esošajos mehānismos, jo īpaši ar šiem traucējumiem saistītajās kognitīvajās disfunkcijās un novirzītās informācijas apstrādē (Wang and Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

Ir izvirzīta hipotēze par dopamīna divkāršo lomu, kas veicina šizofrēnijas attīstību. Jo īpaši tiek uzskatīts, ka palielināta DA pārnešana mezolimbiskajā sistēmā un paralēlā DA hipoaktivitāte mPFC rada šizofrēnijas simptomu izpausmi (Brisch et al., 2014; Čo un Sohalu, 2014). Turklāt nelīdzsvarota kortikālā D1-R un D2-R aktivizēšana, kurai ir pretēja ietekme uz neironu uzbudināmību (Beaulieu un Gainetdinov, 2011), tiek uzskatīts par būtisku traucētas informācijas apstrādei un gan pozitīvu, gan negatīvu simptomu izpausmei šizofrēnijas gadījumā (jūrnieki un Jangs, 2004; Durstewitz un jūrnieki, 2008; Brisch et al., 2014). D2-R iesaistīšanos atbalsta fakts, ka visi antipsihotiskie līdzekļi, kurus lieto pozitīvu šizofrēnijas simptomu ārstēšanai, bloķē D2-R funkciju (Cho un Sohal, 2014). Turklāt prefrontālajiem D2-R ir kritiska loma kognitīvajos procesos, kuri tiek izjaukti šizofrēnijas gadījumā, ieskaitot darba atmiņu un sensora motoru kustību, ko nosaka ar pelēm mutantiem un farmakoloģisko iejaukšanos (Ralph et al. 1999; Jūrnieki un jaņi, 2004; Durstewitz un jūrnieki, 2008). D2-R ekspresējošo neironu optoģenētiskā modulācija mPFC sniedza jaunu ieskatu D2-R funkcionalitātē un to iespējamo ieguldījumu šizofrēnijas simptomu veidošanā. Cre-atkarīga ChR2 vektora intra-mPFC infūzija D2-R :: Cre pelēs ļāva spēcīgi izdalīt ChR2 ekspresijā V slāņa piramīdveida šūnu apakšpopulācijā, kas izvirzīta uz talamusu (Gee et al., 2012). Akūtie šķēļu ieraksti parādīja, ka sākotnējā situācijā D2-R agonista hinpirols minimāli ietekmēja pašreizējās injekcijas D2-R neironos, tomēr ievērojama pēcopolarizācija notika tad, kad hinpirola lietojumam cieši sekoja kontralaterāla D2-R- optoģenētiska aktivizēšana. izsaka mPFC projekcijas neironus, ģenerē sprieguma svārstības un palielina simtiem milisekundžu (Gee et al., 2012). Ņemot vērā D2-R ekspresijas specifiku kortiko-talamiešu projicējošā V slāņa neironos, D2-R starpniecība pēc depolarizācijas varētu uzlabot izejas uz subkortikālām struktūrām. Patoloģiskos apstākļos, piemēram, D2-R pārspīlēta klātbūtne, kas novērota šizofrēnijas gadījumā (Seeman un Kapur, 2000), šī ilgstošā signāla pastiprināšana varētu uzlabot trokšņu līmeni mPFC, tādējādi izkropļojot informācijas pārraidi uz subkortikālām zonām un potenciāli uzlabojot uzņēmību pret psihozi. Tā kā domājams, ka trokšņu līmenis mPFC palielinās šizofrēnijas pacientiem (apskatīts zemāk), D2-R mediētās pēcdepolarizācijas samazināšana varētu būt neirofizioloģisks pamats antipsihotisko līdzekļu labvēlīgajai ietekmei uz šizofrēnijas simptomiem. Turpmāki pētījumi, izmantojot in vivo modeļiem būs jāpārbauda, ​​vai D2-R izraisītā pēcdepolarizācija ir saistīta ar šizofrēnijas novērotajām kognitīvajām disfunkcijām.

E / I līdzsvara teorija rada to, ka garozas E / I attiecības palielināšanās, ko nosaka vai nu piramīdveida šūnu hiperaktivitāte, vai inhibējošo interneuronu hipoaktivitāte, ir šizofrēnijas uzvedības un kognitīvo simptomu pamatā, ieskaitot sociālās disfunkcijas (Lisman, 2012; Vangs un Karlēna, 2012). Izmainītā E / I līdzsvara ietekme uz tīklu un uzvedību mPFC ir apskatīta, izmantojot stabilās darbības funkciju opsin (SSFO), ChR2 mutantu ar ievērojami samazinātu deaktivācijas laiku (~ 30 min) (Yizhar et al. 2011b; Yizhar, 2012) ar ierosmi ar vienu zilas gaismas impulsu, tādējādi samazinot darbības potenciāla aizdedzes slieksni SSFO ekspresējošos neironos. Īsa SSFO ekspresējošo mPFC piramīdneironu fotoaktivācija palielināja E / I līdzsvaru, pasliktināja informācijas apstrādi šūnu līmenī un palielināja ritmiski augstas frekvences aktivitāti, atgādinot šizofrēnijas klīniskās indikācijas (Yizhar et al. 2011b) (skatīt sadaļu zemāk). Uzvedības līmenī šīs manipulācijas bija pietiekamas, lai pilnībā atceltu sociālo mijiedarbību un nosacīti-baiļu atmiņas iegūšanu ar atgriezeniski pasliktinātu spēju. Paaugstināts E / I līdzsvars primārajā redzes garozā nemainīja sociālo uzvedību, kas norāda uz mPFC specifiku, mediējot šos uzvedības trūkumus. Interesanti, ka SSFO ekspresējošo mPFC GABAergic PV neironu depolarizācija neietekmēja sociālo mijiedarbību un bailes no kondicioniera (Yizhar et al. 2011b), neskatoties uz to, ka tas spēcīgi samazināja spiking un sinaptisko aktivitāti. Tomēr sociālos deficītus, kas novēroti pēc SSFO ekspresējošo piramīdveida šūnu fotoaktivācijas, daļēji izglāba ar ChR2 ekspresējošo PV neironu koaktivāciju (Yizhar et al., 2011b). Kā jau iepriekš tika runāts, mPFC PV neironu nomākšana var izraisīt smagu darba atmiņas deficītu (Rossi et al. 2012), papildus uzsverot pareizi sabalansēta garozas uzbudinājuma tonusa nozīmi. Proti, domājams, ka paaugstināts E / I līdzsvars mPFC veicina arī sociālās disfunkcijas, kas saistītas ar autisma spektra traucējumiem (Yizhar et al., 2011b), līdz ar to šie atklājumi var norādīt uz patofizioloģisko mehānismu, kas rada vispārējus sociālās uzvedības traucējumus. Kaut arī SSFOs izmantošana palīdz izskaidrot izkropļotā mPFC E / I līdzsvara sekas šūnu līmenī un sociālajā mijiedarbībā, mainītais E / I līdzsvars šizofrēnijā un autismā, iespējams, ir novirzes neirodeformācijas mehānisma rezultāts. Tādējādi pacientiem E / I līdzsvars ir paaugstināts par laika periodu, kas ievērojami pārsniedz pašreiz pieejamo SSFO deaktivācijas laika skalas. Tāpēc samērā “akūtā” E / I līdzsvara izmaiņu ietekme uz normāli attīstītiem dzīvniekiem jāinterpretē piesardzīgi. Tomēr optoģenētiskās manipulācijas, izmantojot SSFO, pirmo reizi ir parādījušas spēcīgu atšķirīgu mPFC E / I līdzsvara izmaiņu ietekmi uz tīkla darbību un uzvedību. Turklāt SSFO var izmantot, lai novērtētu, vai E / I līdzsvars ir traucēts citās psihiskās slimībās, ieskaitot autismu, depresiju un atkarību, potenciāli apvienojot šo traucējumu etioloģiju (Tye and Deisseroth, 2012).

Trešais ceļš, kura mērķis ir izskaidrot šizofrēnijas pacientu kognitīvos traucējumus, ir saistīts ar gamma ritmiem, 30 – 80 Hz neironu svārstībām, kurām ir galvenā funkcija neironu darbības sinhronizācijā apgabalos un starp tiem, kas, kā zināms, ir nepieciešami darba atmiņai, uztverei un uzmanībai. (Lewis et al., 2005; Vangs un Karlēna, 2012), un tas, iespējams, ir svarīgs daudzām citām smadzeņu funkcijām. Šizofrēnijas pacientiem tiek konsekventi novērotas anomālijas gamma svārstības, un tās korelē ar izmaiņām darba atmiņā un kognitīvajā kontrolē (Uhlhaas et al. 2008; Uhlhaas un Singer, 2010). Ja ir traucēta PV neironu darbība, suboptimālā inhibējošā vadīšana noved pie desinhronizācijas, veicinot mainītu gamma ritmu un, domājams, ar šizofrēniju saistītās darba atmiņas traucējumus (Lewis et al. 2005). Saskaņā ar šo priekšstatu šizofrēnijas pacientu PFC tiek konsekventi samazināta vietējā GABA sintēze un atpakaļsaistīšana, un šīs izmaiņas tieši ietekmē PV neironi, norādot uz šīs konkrētās interneuronu populācijas aberrantējošo funkcionalitāti (Lewis et al. 2005). Tāpat ziņots par samazinātu PV imūnreaktivitāti šizofrēnijas pacientu PFC (Beaslijs un Reinolds, 1997). Optoģenētiski pētījumi apstiprināja garozas PV interneuronu kritisko nozīmi gamma svārstību virzīšanā (Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) parādīja, ka ChR2 ekspresējošo PFC piramīdveida šūnu fotostimulācija izraisīja gamma svārstības in vivotomēr vienlaicīga NpHR mediēta PV + interneuronu nomākšana īpaši nomāca gamma spēku, kas liek domāt, ka piramīdveida šūnu stimulēšana aktivizēja pakārtotos PV neironus. Svarīgi ir tas, ka, pakļaujot piramīdveida neironus gamma frekvences ieejai, tika uzlabota mikroshēmas signāla pārraide, samazinot ķēdes troksni un pastiprinot ķēdes signālus, ieskaitot signālus vietējiem interneuroniem (Sohal et al., 2009). Parvalbumīna interneurona virzīti gamma-starpniecības neironu sinhronijas atkarīgie no NMDA receptoru aktivizācijas, jo mērķtiecīga NMDA receptoru izdzēšana PV neironos pasliktināja gamma svārstību optoģenētisko indukciju un izraisīja selektīvu izziņas pasliktināšanos, kas atgādina šizofrēnijas deficītu (Carlén et al., 2012). Kopā PV interneurona aktivitātes selektīvā optoģenētiskā modulācija apstiprināja, ka šis neironu apakštips virza gamma svārstības, kas secīgi veicina ātru un mērķtiecīgu informācijas apstrādi; garozas reakcijas “asināšana” uz maņu ievadiem (Vangs un Karlēna, 2012). Tiek uzskatīts, ka svārstību sinhronijas izmaiņas ir pamatā arī citiem psihiskiem stāvokļiem, ieskaitot bipolārus traucējumus un autismu, kā arī epilepsiju (Uhlhaas un Singer, 2006; Šeline et al., 2010). Tādējādi ārkārtīgi svarīgi ir centieni, kas vērsti uz to, lai turpinātu noskaidrot ķēdes un molekulāros pielāgojumus, kas veicina neironu svārstību sagrozīšanu.

Kopumā mPFC shēmas pirmās optoģenētiskās manipulācijas vismaz daļēji apstiprina esošās teorijas, kuru mērķis ir izskaidrot neiropatoloģiskos mehānismus, kas ir šizofrēnijas pamatā. Pastiprināts uzbudinājuma spēks, iespējams, D2-R pārmērīgas ekspresijas rezultātā, kā rezultātā notiek deinhronizēta neironu pārraide un traucēta garozas informācijas apstrāde veicina simptomus, kas saistīti ar šiem traucējumiem. Ņemot vērā šizofrēnijas daudzšķautņaino un sarežģīto raksturu, dzīvnieku modelī būs neiespējami atdarināt pilnu fenotipisko spektru. Kaut arī optoģenētiskās manipulācijas ar grauzēju smadzenēm ir nenovērtējamas, lai sniegtu jaunus virzienus šajā pētniecības jomā, novēroto mehānismu translatīvā vērtība joprojām ir izaicinājums, kas jārisina nākotnē.

Atkarība

Personām ar atkarību no uzvedības repertuārs ir ierobežots ar atkārtotiem narkotiku meklēšanas, patēriņa un atveseļošanās cikliem, neraugoties uz bieži izteiktām negatīvām sekām (Hyman, 2005). Narkomānija ir vairāku punktu pārejas punkts no sākotnējās, hedoniskās narkotiku lietošanas uz parasto un galu galā kompulsīvo narkotiku lietošanu, kas sakrīt ar ilgstošām adaptācijām neironu ķēdēs (Robinson un Berridge, 1993; Kalivas un Volkova, 2005). Augsti recidīvu līmeņi ir galvenā atkarības ārstēšanas problēma, jo atkarīgi indivīdi joprojām ir ļoti jutīgi pret recidīviem pat pēc ilgstošiem atturēšanās periodiem (mēnešiem līdz gadiem) (Kalivas un O'Brien, 2008). Tiek uzskatīts, ka šo pastāvīgo ievainojamību uztur spēcīgas un noturīgas asociatīvas atmiņas par zāļu iedarbību un vides norādēm (Hyman et al., 2006). Smadzeņu shēmas, kas atbalsta atkarību, ir sarežģītas, taču plaši pierādījumi liecina, ka mPFC ir nozīmīga loma atkarību izraisošas uzvedības veidošanā un noturībā (Kalivas, 2009). Konkrētāk, mPFC ir saistīta ar pievilcības piešķiršanu stimulējošiem stimuliem, kompulsīvai narkotiku lietošanai, ar narkotikām saistītu atmiņu izpausmei un narkotiku meklējumiem ar recidīvu (Van den Oever et al. 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Optoģenētiskās pieejas apstiprināja mPFC svarīgo funkciju atkarību izraisošās uzvedības modeļos dzīvniekiem un sniedza jaunas interesantas atziņas par mPFC apakšreģionu ieguldījumu laikā un NAc prognozēm par kompulsīvu zāļu lietošanu un narkotiku meklēšanu.

Neiroattēlu pētījumu rezultāti liecina, ka mPFC hipofunkcija veicina kontroles zaudēšanu pār uzņemšanas ierobežošanu atkarīgajiem cilvēkiem (Goldstein un Volkow, 2011). Šī hipotēze nesen tika apskatīta, izmantojot optoģenētiku žurkām, kuras turpināja patstāvīgi ievadīt kokaīnu, neraugoties uz atlīdzību par kokaīna piešķiršanu pārī ar kaitīgu stimulu (pēdu šoks). Chen et al. (2013) parādīja, ka ilgstoša kokaīna pašpārvalde samazināja PLC neironu uzbudināmību, visizteiktāko efektu radot pret aversiju izturīgām žurkām. PLC piramīdās funkcijas atjaunošana ar optoģenētiskas stimulācijas palīdzību atviegloja kokaīna uzņemšanu pret aversion izturīgām žurkām (attēls (Attēls2A) .2A). Turpretī, kad PLC neironi tika optoģenētiski apklusināti, nerezistentās žurkas, kas nodarbojās ar kokaīna pašpārvaldi, pārī ar šoku. Šis pētījums norāda, ka, ja kokaīna lietošana ir saistīta ar nelabvēlīgām sekām, PLC piramīdveida šūnu hipoaktivitāte veicina kavējošās kontroles zaudēšanu pār kompulsīvas kokaīna uzņemšanu.

  

Skaitlis 2

Optoģenētiski pierādījumi mPFC iesaistīšanai atkarību izraisošā uzvedībā. Dzeltenā zibspuldze: fotoinhibīcija; zila zibspuldze: fotoaktivācija. ↑ = pastiprināta narkotiku lietošana / meklēšana; ↓ = samazināta narkotiku lietošana / meklēšana. Optoģenētiskās manipulācijas norāda ...

Farmakoloģiskā iejaukšanās kondicionētu zāļu meklēšanas dzīvnieku modeļos norāda, ka dmPFC un vmPFC atšķirīgi veicina šīs īpašās izturēšanās izpausmi (Peters et al., 2009; Van den Oever et al. 2010). Tā kā tiek uzskatīts, ka dmPFC darbība veicina reakciju uz narkotiku meklēšanu, vmPFC vai nu veicina, vai kavē narkotiku meklēšanas reakcijas atkarībā no iepriekš ievadītā narkotiku veida un izdzēšanas sesiju ieviešanas pirms narkotiku meklēšanas testiem.t (McLaughlin and See, 2003; Peters et al., 2008; Rodžerss un citi, 2008; Koya et al., 2009; Vilkocks un Maknāls, 2013; Lubbers et al., 2014). Faktiski vairākas pierādījumu līnijas liek domāt, ka ILC ir starpnieks izmiršanas atmiņas konsolidācijā un izpausmē (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2010), un kā tāds šī reģiona nomākšana pēc izzušanas apgūšanas izsaka sākotnējo kokaīna reakciju. Optoģenētiskas manipulācijas ar vmPFC paplašināja šos atklājumus, parādot, ka vmPFC piramīdās šūnas patiešām veicina kondicionētā kokaīna meklējumus, bet gan no laika atkarīgā veidā (Van den Oever et al., 2013; Attēls Attēls2B) .2B). Channelrhodopsin-2 mediētā vmPFC piramidālo šūnu aktivizēšana veicināja kokaīna kondicionētās vietas izvēles (CPP) atmiņas izmiršanu tikai tad, ja fotostimulācija tika piemērota 3 nedēļas pēc, bet ne 1 dienu pēc kondicionēšanas. Saskaņā ar šo novērojumu NpHR izraisītā šo neironu nomākšana bloķēja CPP atmiņas izzušanu 3 nedēļas pēc kondicionēšanas. Pārsteidzoši, ka fotoinhibīcija selektīvi vājināja 1 dienu vecās kokaīna atmiņas izpausmi. Kopā piramīdveida šūnu optoģenētiskās manipulācijas norādīja uz shēmas pārkārtošanos laikā, kas kontrolē ar kokaīnu saistīto atmiņu izpausmi, un vmPFC atšķirīgo lomu kondicionētā kokaīna meklējumos laika gaitā.

Optoģenētiski pētījumi apstiprināja, ka PLC aktivitāte ir nepieciešama, lai atjaunotu kokaīna meklēšanu nodzēstiem dzīvniekiem. Līdzīgi kā farmakoloģiskā inaktivācija, PLC neironu fotoinhibīcija (izmantojot neselektīvu promotoru) samazināja kokaīna meklēšanu no kokaīna bāzes (Stefanik et al., 2013). Turklāt šī pati grupa parādīja, ka BLA-PLC ceļš ir kritiski iesaistīts kokaīna atjaunošanā, meklējot ar BLA presinaptisko terminālu optisku inhibīciju PLC (Stefanik un Kalivas, 2013). DmPFC piramīdveida neironu optoģenētiskā nomākšana arī mazināja stresa izraisītu gardās barības meklējumu atjaunošanu žurkām (Calu et al., 2013), kas liek domāt, ka dažādas modalitātes aktivizē dmPFC shēmas, lai atsauktos uz atlīdzības meklēšanu. Turklāt tas parāda, ka PLC aktivitāte veicina kokaīna atjaunošanu un dabisku atalgojumu, turpretī to pašu neironu paaugstinātā aktivitāte nomāc piespiedu kokaīna lietošanu (Chen et al., 2013). PLC pretējā funkcija var būt atkarīga no kokaīna klātbūtnes vai neesamības operatīvajos testos. To apstiprina novērojums, ka PLC piramīdveidīgo šūnu fotoinhibīcija veicināja kokaīna pašpārvaldi un mazināja kokaīna meklēšanas atjaunošanos žurkām, kuras tika pakļautas augstfrekvences kokaīna uzņemšanas grafikam (Martín-García et al. 2014). GABAerģiskie interneuroni vēl nav manipulēti atkarības modeļos, bet nesen tika pārbaudīta PV interneuronu loma dabiskā atalgojuma (saharozes) apgūšanā un izzušanā. Channelrhodopsin-2 mediētā PLC PV interneuronu aktivizēšana neietekmēja saharozes atlīdzības pašpārvaldes iegūšanu, bet gan paātrināja atlīdzības meklēšanu, izdzēšot PL tīkla aktivitātes (Sparta et al., 2014). Tas, vai PLC PV aktivitāte ietekmē arī narkotiku meklēšanas izzušanu, joprojām ir turpmāko pētījumu temats.

Integrējot ievadi no avotiem, piemēram, BLA, VTA un HPC, un nogādājot ierosinošo izvadi NAc, domājams, ka mPFC kontrolē motora ķēdi, lai regulētu reakciju uz narkotikām un ar narkotikām saistītajiem stimuliem (Kalivas et al., 2005). MPFC muguras reģioni galvenokārt izplūst uz dorsolaterālo striatumu un NAc kodolu, turpretim ventrālie reģioni galvenokārt vērsti uz dorsomedial striatum un NAc apvalku (Voorn et al., 2004). Pharmakoloģiskās atvienošanas eksperimenti patiešām ir iespaidojuši dmPFC-NAc kodolu un vmPFC-NAc apvalka ceļu narkotiku un nūju izraisītā kokaīna un heroīna meklējumos (McFarland et al., 2003; LaLumiere un Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), taču ar šo metodi nevar izslēgt ietekmi uz netiešajiem ceļiem. PLC presinaptisko termināļu fotoinhibīcija NAc kodolā novājināja kokaīna meklēšanu ar kokaīna palīdzību (Stefanik et al., 2013), apstiprinot, ka monosinaptiskajai glutamaterģiskajai projekcijai no PLC uz NAc kodolu ir kritiska loma šajā uzvedības reakcijā. Optoģenētiski pierādījumi mPFC-NAc apvalka ceļa iesaistīšanai tika nodrošināti ar ILC termināļu optisko modulāciju NAc smadzeņu šķēlītēs, kas iegūtas no dzīvniekiem, kuri tika pakļauti kokaīna iedarbībai (Suska et al., 2013). Tas atklāja, ka mPFC terminālu presinaptiskā ievade NAc apvalkā tika pastiprināta gan pēc īslaicīgas (1 dienas), gan ilgtermiņa (45 dienas) atturēšanās no kokaīna nenoteiktās un iespējamās iedarbības, bet tikai pēc pastāvīgas iedarbības šī stiprināšanās ievērojami palielinājās laika gaitā. Presinaptisko pastiprināšanos izraisīja glutamāta izdalīšanās varbūtības palielināšanās, nevis palielināts glutamatergiskās izdalīšanās kvantitatīvais lielums vai aktīvās izdalīšanās vietu skaits (Suska et al. 2013). Interesanti, ka kokaīna iedarbība neietekmēja presinaptisko transmisiju BLA-NAc apvalka projekcijā (Suska et al., 2013), kas liek domāt, ka mPFC ievadīšana ir priekšroka salīdzinājumā ar BLA ievadīšanu pēc kokaīna ievadīšanas. Elegantā pētījumā, ko veikuši Ma et al. (2014) tika parādīts, ka kokaīna pašpārvalde izraisīja klusas sinapses mPFC-NAc ceļā. Interesanti, ka klusās sinapses ILC-NAc apvalka ceļā nogatavojās, pieņemot darbā GluA2, kam trūkst AMPA-R (novēroti atturības 45 dienā), turpretī klusās sinapses PLC-NAc pamatceļā vervēja GluA2 saturošos AMPA-R. α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolapropionskābes receptori, kuriem nav GluA2 apakšvienības, ir caurlaidīgi kalcijiem, tiem ir lielāka kanālu vadītspēja, tiem ir ātrāka kanālu deaktivācijas kinētika un tādējādi tie veicina ātru sinaptisko signālu pārnešanu, homeostatiskās sinaptiskās mērogošanas un specializētās formas. īstermiņa un ilgtermiņa plastiskums (lielisku pārskatu skat. Isaac et al., 2007). Optoģenētiski izraisīta ilgstoša depresija (1 Hz 10 min) atkārtoti ieviesa klusās sinapses abos ceļos, bet tas vai nu pastiprināja (ILC-NAc apvalks), vai samazināja (PLC-NAc kodols) turpmāko kokaīna meklēšanu (Ma et al., 2014), tālāk atbalstot dmPFC un vmPFC atšķirīgās lomas šajā uzvedībā.

Galvenā NAc šūnu populācija sastāv no GABAerģiskiem vidēja lieluma neironiem (MSN), kurus var sadalīt D1-R un D2-R ekspresējošā populācijā, kopā veidojot ~ 90 – 95% no visiem NAc neironiem (Lobo et al., 2006). ChR2 selektīvā izpausme katrā NAc MSN populācijā parādīja, ka D1-R neironu aktivizēšana CPP paradigmā palielināja kokaīna atalgojuma apguvi, turpretī D2-R neironu aktivizēšanai bija pretējs efekts (Lobo et al., 2010). MPFC terminālu fotostimulācija NAc kodolā īpaši inducēja ΔFosB ekspresiju D1-R neironos, turpretim NAc apvalkā ΔFosB ekspresija tika inducēta gan D1-R, gan D2-R apakštipos (Lobo et al., 2013). Tas liek domāt, ka mPFC terminālu sadalījums uz NAc neironiem apvalkam un kodolam ir atšķirīgs (Lobo et al., 2013). Tomēr tas būs jāapstiprina ar visu šūnu ierakstiem. MPFC funkcionālā atbilstība NAc D1-R MSN projekcijām tika parādīta Pascoli et al. (2012), kurš parādīja, ka ILC-NAc apvalka ceļa zemas frekvences (1 Hz) fotostimulācija apgriezta ar nosacījumu nesaistītu kokaīna izraisītu sinaptisko potenciāciju D1-R neironos un lokomotoru sensibilizāciju. Nesen šī pati grupa izmantoja optoģenētiku, lai atklātu GluA2, kam trūkst AMPA-R, klātbūtni ILC-NAc D1-R MSN projekcijā 1 mēnesi pēc kokaīna pašinjekcijas (Pascoli et al. 2014). Šī ceļa fotostimulācija 13 Hz, bet ne 1 Hz, pēc kokaīna pašpārvaldes apmainīja sinaptiskās adaptācijas un atcēla bižele izraisītu kokaīna meklēšanu. Autori sprieda, ka šim efektam bija nepieciešama 13-Hz stimulācija, jo tas izraisa mGluR starpniecību ilgstošu depresiju - efektīvu mehānismu sinaptiskā GluA2 noņemšanai, kam trūkst AMPA-R (Lüscher un Huber, 2010). Tomēr šis secinājums ir pretrunā ar Ma et al novērojumu. (2014); (apspriests iepriekš). Ķēdes specifiskuma atšķirības (projekciju optoģenētiskā modulācija uz D1-R neironiem vs. projekcijas uz visiem NAc apvalka MSN neironiem) un kokaīna pašinjekcijas shēma var izskaidrot šajos pētījumos novēroto pretējo iedarbību.

Papildus tam, ka mPFC-NAc ceļš ir iesaistīts narkotiku meklēšanas recidīvos, tas ir saistīts arī ar kompulsīvu pret nepatiku izturētu alkohola lietošanu. DmPFC-NAc kodola projekcijas fotoinhibīcija samazina alkohola uzņemšanu pārī ar dažādu maņu modalitāšu aversīviem stimuliem un dažādām uzņemšanas metodēm (Seif et al. 2013). Alkohola uzņemšanu neietekmēja fotoinhibīcija, kad tā nebija saistīta ar nelabvēlīgām sekām, kas liek domāt, ka šis ceļš pārsvarā tiek organizēts pret alkoholismu, kurš ir izturīgs pret izturēšanos, un kompulsīvs, kurā uzņemšanu bieži pavada konflikts vai izaicinājums (Tiffany and Conklin, 2000). Tomēr šie rezultāti ir pretrunā ar secinājumu, ka PLC fotoinhibīcija palielina pret nepatiku izturīgu kokaīna uzņemšanu (Chen et al., 2013), kas liek domāt, ka PLC varētu atšķirīgi regulēt piespiedu alkohola un kokaīna uzņemšanu.

Izmantojot optoģenētiskās pieejas, ir izpētīta arī mPFC-NAc ceļa iesaistīšana atlīdzības un zāļu pašpārvaldes iegūšanā. Stubers et al. (2011) konstatēja, ka mPFC-NAc čaulas projekcijas (20 Hz) optiskā aktivizēšana neatbalsta operatīvās pašstimulācijas uzvedības iegūšanu (aktīvās atbildes izsauc gaismas impulsus, kas tiek piegādāti NAc presinaptiskajiem mPFC termināliem), neskatoties uz to, ka mPFC projekcija izsauca EPSC NAc. Nākamais pētījums parādīja, ka dzīvnieki iegūst mPFC-NAc apvalka ceļa optisko pašstimulāciju, kad stimulācijas biežums tiek palielināts līdz 30 Hz (Britt et al. 2012). Tādējādi glutamaterģiskā projekcija no mPFC uz NAc var izraisīt tikai MSN palielināšanos un pastiprināt izturēšanos, spēcīgi aktivizējot mPFC vai kad DA līmenis NAc tiek paaugstināts paralēli. Precīzai stimulācijas vietai mPFC var būt kritiska nozīme šī efekta sasniegšanā, ņemot vērā, ka tiek uzskatīts, ka ILC ir spēcīgāka NAc apvalka projekcija nekā PLC (Voorn et al. 2004). Tā kā iepriekšminētajos pētījumos ChR2 ekspresija nebija īpaši mērķēta uz PLC vai ILC, atliek noteikt, vai pastāv atšķirība abu ceļu spējā izraisīt piesaisti NAc čaulas MSN un pastiprināt atalgojuma meklēšanas uzvedību.

Atbilstoši tradicionālajām iejaukšanās metodēm mPFC shēmas optoģenētiskās manipulācijas ar grauzēju atkarības modeļiem ir apstiprinājušas šī reģiona kritisko iesaisti narkotiku lietošanas un narkotiku meklēšanas uzvedības regulēšanā un tālāk atbalsta funkcionālo segregāciju gar mPFC muguras-ventrālās ass. Turklāt ceļam specifiskā modulācija ir devusi jaunu ieskatu BLA-PLC un mPFC-NAc projekciju lomās. Jo īpaši PLC un ILC aksonu termināļu optiskā stimulācija NAc kodola un apvalka akūtos smadzeņu šķēles preparātos parādīja kokaīna izraisītas specifiskas ceļa neiroadaptācijas, kuras varēja mainīt, izmantojot noteiktas fotoaktivācijas frekvences (Pascoli et al. 2012, 2014; Ma et al., 2014). Tas var sniegt iespējas DBS mediētām narkotiku izraisītu neiroadaptāciju apkarošanai atkarīgajiem. Tomēr, tā kā elektriskā stimulācija neironu darbību ietekmē neselektīvi, DBS translācijas efektivitātei jāpieiet piesardzīgi, un tai nepieciešami turpmāki pētījumi.

Mariana R. Matos finansē ES MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). Augusts B. Šmits, Sabīne Spijkere daļēji tiek finansēti no dotācijas, kas piešķirta NeuroBasic Pharmaphenomics konsorcijam. Danai Riga daļēji finansē NCA koncepcijas pierādījumu fonds (Sabīne Spijkere). Mišelu C. Van den Overī finansē no ZonMw VENI dotācijas (916.12.034) un Hersenstichting Nederland dotācijas (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Laika posmā precīza intracelulāras signalizācijas kontrole in vivo. Daba 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Alberts PR (2014). Apgaismojiet savu dzīvi: optoģenētika depresijai? J. Psihiatrijas neirosiči. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Alberts PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonīna-prefrontālā garozas shēma trauksmes un depresijas fenotipos: pre- un post-sinaptiskā 5-HT1A receptoru izpausmes galvenā loma. Priekšpusē. Behavs. Neirosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Corticothalamic atsauksmes un maņu apstrāde. Curr. Viedokļi. Neirobiols. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optoģenētiskās atziņas par saikni starp uztraukumiem saistītu uzvedību un sociālo deficītu. Priekšpusē. Behavs. Neirosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Mediālais prefrontālais garozs nosaka, kā stresatora vadāmība ietekmē uzvedību un muguras rapša kodolu. Nat. Neirosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Amerikas Psihiatru asociācija (2013). Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. Ārlingtona, VA: Amerikas psihiatriskā izdevniecība.
• Arnsten AF (2009). Stresa signalizācijas ceļi, kas pasliktina prefrontālo garozas struktūru un funkcijas. Nat. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Domas neiromodulācija: elastīgums un ievainojamība prefrontālā garozas tīkla sinapsēs. Neirons 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilla terminoloģija: smadzeņu garozas GABAerģisko interneuronu pazīmju nomenklatūra. Nat. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Bāddelejs A. (1992). Darba atmiņa. Zinātne 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reinoldsa GP (1997). Parvalbumīna imūnreaktīvie neironi ir samazināti šizofrēnijas priekšdziedzeru garozā. Šizofrs. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Dopamīna receptoru fizioloģija, signalizācija un farmakoloģija. Pharmacol. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depresijas simptomi un emociju norāžu kognitīvā kontrole: funkcionāls magnētiskās rezonanses attēlveidošanas pētījums. Neirozinātnes 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optoģenētika, lai izpētītu baiļu un depresijai līdzīgas uzvedības shēmas: kritiska analīze. Pharmacol. Bioķīmija. Behavs. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Noradrenerģiskā uzbudinājuma modulācija. Brain Res. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Projekciju loma no ventrālā mediālā prefrontālā garozas līdz nucleus carrbens apvalkam kontekstā izraisītā heroīna meklēšanas atjaunošanā. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Milisekundes laika posmā, ģenētiski mērķtiecīga nervu aktivitātes optiskā kontrole. Nat. Neirosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Dopamīna loma šizofrēnijā no neirobioloģiskās un evolūcijas perspektīvas: vecmodīgs, bet joprojām modē. Priekšpusē. Psihiatrija 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Vairāku glutamaterģisko ievade sinaptiskais un uzvedības profils kodolos uzkrājas. Neirons 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Dorsālā mediālā prefrontālā garozas optoģenētiskā nomākšana mazina stresa izraisītu gardās barības meklējumu atjaunošanu žurku mātītēm. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Braukšana ar ātrām šūnām izraisa gamma ritmu un kontrolē maņu reakcijas. Daba 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). NMDA receptoru kritiskā loma parvalbumīna interneuronos gamma ritma indukcijā un uzvedībā. Mol. Psihiatrija 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Uzbudinājuma iestatīšana ar lokusā coeruleus neironu optoģenētisko modulāciju. Nat. Neirosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith Smith, Cao V., et al. . (2012). Optoģenētiskā inaktivācija maina pērtiķu visu motoru uzvedību. Neirons 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Dilstošā prefrontokortikālā ieguldījuma optoģenētiskā modulācija divvirzienu sociāli efektīvajai izvēlei pēc muguras rapša pēc sociālas sakāves. Priekšpusē. Behavs. Neirosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Čana Č, Čena MC, Kju MH, Lu Dž. (2014). Ventromedial prefrontālais garozs regulē depresīvai uzvedību un ātru acu kustību miegu žurkām. Neirofarmakoloģija 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Ātra ar depresiju saistītas uzvedības regulēšana, kontrolējot vidējā smadzeņu dopamīna neironus. Daba 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Glābjot kokaīna izraisītu prefrontālo garozas hipoaktivitāti, tiek novērsta kompulsīva kokaīna meklēšana. Daba 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Boļšakovs VY (2013). Sinaptiskais kodējums baiļu izzušanai mPFC-amygdala ķēdēs. Neirons 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optoģenētiskās pieejas neironu ceļu izpētei, kas saistīti ar šizofrēniju un ar to saistītajiem traucējumiem. Hum. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Kristofs E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Divu veidu nikotīna receptori mediē neokortikālā I slāņa interneuronus. J. neirofiziols. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Vizuālās uzmanības un darba atmiņas holīnerģiskā modulācija: priekšējo smadzeņu bazālo 192-IgG-saporīna bojājumu un skopolamīna intraprefrontālās infūzijas disociējamie efekti. Uzziniet. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Klarks L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neirokognitīvie mehānismi depresijas gadījumā: ietekme uz ārstēšanu. Annu. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Mediālas prefrontālās garozas neironu shēmas baiļu uzvedībā. Neirozinātnes 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontālie parvalbumīna interneuroni veido neironu darbību, lai virzītu baiļu izpausmes. Daba 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Infralimbiskās prefrontālās garozas inaktivācija atjauno mērķa sasniegtu reaģēšanu žurkām, kuras ir pārvērtētas. Behavs. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Mediālā prefrontālā garozas optoģenētiskās stimulācijas antidepresants. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Slāņa 1 shēmu Thalamic vadība prefrontālajā garozā. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Krūvijs T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresija un sociālā identitāte: integrējošs pārskats. Pers. Soc. Psihola. [Epub pirms drukāšanas]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Jaunas tehnoloģijas, lai pārbaudītu neironu ansambļu lomu narkomānijā un bailēs. Nat. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Hronisks sociālais stress kavē šūnu proliferāciju pieaugušo mediālajā prefrontālajā garozā: puslodes asimetrija un apgriešana, ārstējot ar fluoksetīnu. Neiropsiofarmakoloģija 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Jauns ieskats garozas GABAergic interneuronu klasifikācijā un nomenklatūrā. Nat. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Smadzeņu vadīšana ar gaismu. Sci. Esmu 303, 48 – 55. 10.1038 / Scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcircuit-specifiska neiromodulācija prefrontālajā garozā. Priekšpusē. Neironu shēmas 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Sociālās pieejas un abstinences neironu korelācija pacientiem ar smagu depresiju. Soc. Neirosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Hronisks stress izraisa frontostriatal reorganizāciju un ietekmē lēmumu pieņemšanu. Zinātne 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diesters I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Optoģenētisko līdzekļu komplekts, kas paredzēts primātiem. Nat. Neirosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Depresijas kognitīvā modeļa neirālie mehānismi. Nat. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martins KA (2004). Neokorteksa neironu shēmas. Annu. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Dopamīna antagonistu ietekme uz divu intervālu laiku. Pharmacol. Bioķīmija. Behavs. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Mediāli prefrontālie un neostriatālie bojājumi traucē operācijas aizkavētas pārmaiņus žurkām. Behavs. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Prefrontālās garozas dopamīna funkcijas divu stāvokļu teorija, kas attiecas uz katehola-o-metiltransferāzes genotipiem un šizofrēniju. Biol. Psihiatrija 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Mediālā prefrontālā garozas loma atmiņā un lēmumu pieņemšanā. Neirons 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Mainīta emocionālo traucējumu apstrāde emocionālās un kognitīvās kontroles smadzeņu shēmās lielas depresijas gadījumā. Biol. Psihiatrija 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Frīdmens AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Depresijas mehānismu uzlabošana vidējā smadzeņu dopamīna neironos panāk homeostatisko noturību. Zinātne 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontālais garozs žurkām: projekcijas uz subkortikālajiem autonomajiem, motoriskajiem un limbiskajiem centriem. J. komp. Neirols. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Sinaptiskā darbība atmasko dopamīna D2 receptoru modulāciju noteiktas pakāpes V slāņa piramīdveida neironos prefrontālajā garozā. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivārs R., Rozens BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optoģenētiski izraisītas primātu uzvedības un funkcionālā tīkla izmaiņas. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Tracei un kontekstuālajai baiļu kondicionēšanai nepieciešama neironu aktivitāte un no NMDA receptoriem atkarīga pārnešana mediālajā prefrontālajā garozā. Uzziniet. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Atsevišķiem neironiem žurku mediālajā prefrontālajā garozā ir raksturīga tonizējoša un fāziska kodēšana pēdas bailes kondicionēšanas laikā. Behavs. Neirosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartins MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontālā darbība saista atmiņā nepārklājošos notikumus. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Prefrontālā garozas disfunkcija atkarības gadījumā: neiroattēla atklājumi un klīniskā ietekme. Nat. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA ass reaktivitāte: mehānisms, kas pamato asociācijas starp 5-HTTLPR, stresu un depresiju. Biol. Psihiatrija 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Mērķauditorijas atlases un nolasīšanas stratēģijas ātrai neironu kontrolei in vitro un in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Prefrontālā garozas anatomiskās attiecības ar limbiskajām struktūrām un bazālajām ganglijiem. J. Psihofarmols. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Dabiskās neironu projekcijas dinamika, kas ir sociālās uzvedības pamatā. Šūna 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Dažādu stimulācijas parametru ietekme uz antidepresantiem līdzīgu reakciju uz mediālo prefrontālo garozas dziļo smadzeņu stimulāciju žurkām. J. Psihiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepresantiem līdzīga ietekme uz žurku mediālās prefrontālās garozas dziļo smadzeņu stimulāciju. Biol. Psihiatrija 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Dziļa smadzeņu stimulācija apvērš anhedoniski līdzīgu izturēšanos hroniskā depresijas modelī: serotonīna un smadzenēs iegūtā neirotrofiskā faktora lomu. Biol. Psihiatrija 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Augstas gaismas jutības optiskais neironu trokšņa slāpētājs: primātu garozas, kas nav cilvēkveidīgais, garoza izstrāde un pielietojums. Priekšpusē. Sistu. Neirosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Neirumāņu smadzeņu neironu dinamikas optiska kontrole milisekundēs laikposmā. Neirons 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Dzirde MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokaīna izraisītie metabotropo inhibējošo signālu pielāgojumi mezokortikolimbiskajā sistēmā. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Mediālā prefrontālā garoza žurkām: pierādījumi par dorso-vēdera atšķirību, pamatojoties uz funkcionālajām un anatomiskajām īpašībām. Neurosci. Biobehav. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Asociatīvie mācību mehānismi, kas atbalsta pāreju no narkotiku izklaides atpūtas uz atkarību. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Žurku ateriālo projekciju pret mediālo prefrontālo garozu anatomiska analīze. Smadzeņu strūkla. Funkcija. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hībners C., Boshs D., Galls A., Lībijs A., Ehrihs I. (2014). Ex vivo optoģenētiski aktivēta mPFC un hipokampu ievadīšana neironos bazolaterālā amigdalā: sekas bailēm un emocionālajai atmiņai. Priekšpusē. Behavs. Neirosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritiskā mugurkaula neviendabība nosaka aferenta specifisko Hebbijas plastiskumu amigdalā. Neirons 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Atkarība: mācīšanās un atmiņas slimība. Esmu J. Psihiatrija 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Atkarības neirālie mehānismi: ar atlīdzību saistītās mācīšanās un atmiņas loma. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Īzaks JT, Ešbijs M., Makbeins CJ (2007). GluR2 apakšvienības loma AMPA receptoru funkcijā un sinaptiskajā plastikā. Neirons 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Sakhātiskas acu kustības, ko izraisa primāta V1 optoģenētiskā aktivizēšana. Nat. Neirosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Mediālās prefrontālās garozas aktivitātes modulēšana, izmantojot in vivo ierakstus un optoģenētiku. Mol. Smadzenes 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Džons ER (2002). Apziņas neirofizika. Brain Res. Brain Res. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Glutamāta homeostāzes hipotēze par atkarību. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Braiens C. (2008). Narkomānija kā pakāpeniskas neiroplastības patoloģija. Neiropsiofarmakoloģija 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Esmu J. Psihiatrija 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivs PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nepārvaldāmā motivācija atkarībā: patoloģija ar prefrontālu-akumbēnu glutamāta pārraidi. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Darbību un paradumu koordinācija žurku mediālajā prefrontālajā garozā. Cerebs. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Intervālu laika neironu korelācijas grauzēju prefrontālajā garozā. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Mediālā prefrontālā garozas un subtalāmā kodola bojājums selektīvi ietekmē depresijai līdzīgu uzvedību žurkām. Behavs. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafmans J. (2009). Depresijas funkcionālā neiroanatomija: atšķirīgas lomas ventromediālajam un dorsolaterālajam prefrontālajam garozam. Behavs. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Ventrālās mediālās prefrontālās garozas loma kokaīna alkas inkubācijā. Neirofarmakoloģija 56 (pieg. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Afektīvo tīklu garozas kontrole. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Divu interneuronu tipu atšķirīgas uzvedības un tīkla korelācijas prefrontālajā garozā. Daba 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Heroīna meklēšanai nepieciešama glutamāta izdalīšanās uzkrāšanās kodolā. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Infralimbiskais garozs regulē izmiršanas konsolidāciju pēc kokaīna pašievadīšanas. Uzziniet. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Virzība garastāvokļa traucējumu izpratnē: neironu ķēžu optogēnā sadalīšana. Gēni Brena prāts. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Zeme BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Mediāli prefrontālie D1 dopamīna neironi kontrolē barības uzņemšanu. Nat. Neirosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Emociju ķēdes smadzenēs. Annu. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Piramīdveida neironi prefrontālajā garozā saņem apakštipam raksturīgas ierosmes un kavēšanas formas. Neirons 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lī HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: jauni rīki narkotiku atklāšanai un izstrādei. Narkotiku diskovs. Mūsdienās 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). GABAerģisko neironu klase prefrontālajā garozā nosūta liela attāluma projekcijas uz uzkrāto kodolu un izraisa akūtu izvairīšanās izturēšanos. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lūiss DA, Hašimoto T., Volks DW (2005). Cortical inhibējošie neironi un šizofrēnija. Nat. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lismans Dž. (2012). Uzbudinājums, kavēšana, lokālas svārstības vai liela mēroga cilpas: kas izraisa šizofrēnijas simptomus? Curr. Viedokļi. Neirobiols. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Mazais JP, Carter AG (2012). Slāņa 2 piramīdveida neironu subcelulārā sinaptiskā savienojamība mediālajā prefrontālajā garozā. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Mazais JP, Carter AG (2013). Sinaptiskie mehānismi, kas ir pamatā spēcīgai savstarpējai savienojamībai starp mediālo prefrontālo garozu un bazolaterālo amigdalu. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Hipokampu engrama optoģenētiskā stimulēšana aktivizē baiļu atmiņas atsaukšanu. Daba 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Šūnu tipam raksturīgais BDNF signālu zaudējums imitē kokaīna atlīdzības optoģenētisko kontroli. Zinātne 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Grey M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS masīva profilēšana striatālās projekcijas neironu apakštipos nepilngadīgo un pieaugušo peļu smadzenēs. Nat. Neirosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potenciālā optoģenētikas lietderība depresijas izpētē. Biol. Psihiatrija 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB indukcija striatīvas vidējas daļas neironu apakštipos, reaģējot uz hroniskiem farmakoloģiskiem, emocionāliem un optoģenētiskiem stimuliem. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontālā gamma-aminosviestskābes tipa receptoru ievietošana kontrolē niezes izraisītu recidīvu līdz nikotīna meklēšanai. Biol. Psihiatrija 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Jauns ieskats Girka kanālu terapeitiskajā potenciālā. Tendences Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). 1 grupa no mGluR atkarīgas sinaptiskas ilgstošas ​​depresijas: mehānismi un ietekme uz shēmu un slimību. Neirons 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Kokaīna alkas inkubācijas divvirzienu modulācija, veicot klusu, uz sinapsēm balstītu prefrontālās garozas pārtaisīšanu uz uzkrāšanās projekcijām. Neirons 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stress, serotonīna un hipokampu neiroģenēze saistībā ar depresiju un antidepresantiem. Neirosci. Biobehavs. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Mārena S., Phana KL, Liberzona I. (2013). Kontekstuālās smadzenes: ietekme uz baiļu kondicionēšanu, izzušanu un psihopatoloģiju. Nat. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Kokaīna pašpārvaldes biežums ietekmē narkotiku meklēšanu žurkām: optoģenētiski pierādījumi sākotnējā garozas lomai. Neiropsiofarmakoloģija 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Matiss J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Optoģenētisko rīku pielietošanas principi, kas iegūti no mikrobu opsīnu tiešās salīdzinošās analīzes. Nat. 9, 159 – 172 metodes. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Dziļa smadzeņu stimulācija ārstēšanai izturīgai depresijai. Neirons 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontālais glutamāta izdalīšanās uzkrāšanās kodolā ir kokaīna izraisīta narkotiku meklēšanas uzvedības atjaunošana. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., Skatīt RE (2003). Dorsomedialā prefrontālā garozas un bazolaterālās amigdala selektīva inaktivācija samazina kondicionētu kokaīna meklēšanas ieradumu atjaunošanu žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meijers-Lindenbergs A. (2010). No kartēm līdz mehānismiem, izmantojot šizofrēnijas neiroattēlu. Daba 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Mediālajā prefrontālajā garozā esošie neironi signalizē atmiņā, baidoties no izzušanas. Daba 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Bailes izmiršana kā translatīvās neirozinātnes paraugs: desmit gadu progress. Annu. Sv. Psihola. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Millers EK, Koens JD (2001). Prefrontālās garozas funkcijas integratīvā teorija. Annu. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Dorsālā un ventrālā mediālā prefrontālā garozas diferenciālais ieguldījums nosacītu baiļu iegūšanā un izdzēšanā žurkām. Behavs. Neirosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitīvie disfunkcijas depresijas gadījumā: neiropakete un jaunas terapeitiskās stratēģijas. Neirobiols. Uzziniet. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Laika kontrolei ir nepieciešama prefrontāla D1 dopamīna signalizācija. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Neiropsihisko traucējumu dzīvnieku modeļi. Nat. Neirosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terjers J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontinenta kokaīna izraisītas plastitātes kontroles sastāvdaļas recidīvā. Daba 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Kokaīna izraisītas sinaptiskās potencēšanas atcelšana atjauno zāļu izraisīto adaptīvo uzvedību. Daba 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Nomizots A. (2011). Optoģenētiska neironu kontrole šizofrēnijas gadījumā. Med. Hipotēzes 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Priekšdziedzeru garozā pārklājas baiļu un atkarības izzušanas shēmas. Uzziniet. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic prefrontālā garoza ir atbildīga par kokaīna nomākšanu, lai meklētu dzēšamās žurkas. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattijs T., De Vries TJ (2013). Kokaīna un heroīna mērķauditorijas atlase: atšķirīgas lomas ventromedialālajā prefrontālajā garozā. Tendences Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2 atbalstīta ķēžu kartēšana liela attāluma callosal projekcijām. Nat. Neirosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralfs RJ, Vartijs GB, Kellija MA, Vangs YM, Karons MG, Rubinšteins M., et al. . (1999). Dopamīna D2, bet ne D3 vai D4, receptoru apakštips ir būtisks, lai pārtrauktu ampetamīna radīto prepulsa kavēšanu pelēm. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoreceptoru stimulēšana uzlabo prefrontālo garozas uzvedības regulēšanu, kavējot cAMP signālu novecojošiem dzīvniekiem. Uzziniet. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Monoamīnu un acetilholīna frontes izpildfunkcijas diferenciālais regulējums. Cerebs. Cortex 17 (piegādā. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinsons TE, Berridge KC (1993). Narkotiku alkas neirālais pamats: atkarības stimulējošās sensibilizācijas teorija. Brain Res. Brain Res. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Skatīt RE (2008). Neironu shēma, kas ir pamatā heroīna meklējošās uzvedības atjaunošanai dzīvnieku recidīva modelī. Neirozinātnes 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Divkāršas dzirdes afferentu plūsmas ir vērstas uz vairākiem domātiem primātu prefrontālajā garozā. Nat. Neirosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Šizofrēnijas neirobioloģija. Neirons 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalīna un dopamīna līmeņa paaugstināšanās žurku prefrontālajā garozā telpiskajā darba atmiņā. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontālie garozas mehānismi, kas ir aizkavētas pārmaiņas pelēm J. neirofiziols. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Galvenās depresijas atkārtota novēršana, dziļi smadzenēs stimulējot sānu habenulu pacientam, kurš izturīgs pret terapiju. Biol. Psihiatrija 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Jūrnieki JK, Yang CR (2004). Dopamīna modulācijas galvenās iezīmes un mehānismi prefrontālajā garozā. Prog. Neirobiols. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Šizofrēnija: vairāk dopamīna, vairāk D2 receptoru. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Seifs T., Čangs SJ, Simms JA, Gibbs SL, Dadgars J., Čens BT u.c. . (2013). Hidropolarizācijā aktīvo uzkrāto akumulatoru kortikālā aktivizēšana izraisa pret izturību izturīga alkohola uzņemšanu. Nat. Neirosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Žurku mediālās prefrontālās garozas efferento projekciju topogrāfiskā organizācija: anterogrāna trakta izsekošanas pētījums ar Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. komp. Neirols. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Atpūtas stāvokļa funkcionāls MRI depresijas laikā atmasko palielinātu savienojamību starp tīkliem, izmantojot muguras saikni. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Šenhavs A., Botvinick MM (2013). Motivēta darbība: jauna gaisma prefrontālās-neiromodulējošās shēmās. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Prelimbisko un infralimbisko garozu, ventrālā hipokampu un bazolaterālās amigdala atšķirīgās lomas nosacīto baiļu izpausmē un izzušanā. Neiropsiofarmakoloģija 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Infralimbiskā garozas īslaicīga inaktivācija žurkām izraisa antidepresantiem līdzīgu iedarbību. J. Psihofarmols. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smits KS, Graibiels AM (2013). Divkāršs operatora skatījums uz parasto izturēšanos, atspoguļojot garozas un striatīvas dinamiku. Neirons 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Smits KS, Virkuds A., Deisserots K., Graibils AM (2012). Atgriezeniska regulāra ieradumu kontrole tiešsaistē, izmantojot medioālā prefrontālā garozas optoģenētiskas perturbācijas. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Ieskats garozas svārstībās, kas rodas no optoģenētiskiem pētījumiem. Biol. Psihiatrija 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumīna neironi un gamma ritmi uzlabo garozas shēmas darbību. Daba 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Depresijas un stresa noturības psihobioloģija: ietekme uz profilaksi un ārstēšanu. Annu. Klīnika. Psihola. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Prefrontālā garozas parvalbumīna interneuronu aktivizēšana atvieglo atlīdzību meklējošās izturēšanās izzušanu. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Implantējamu optisko šķiedru uzbūve neironu ķēžu ilgstošai optoģenētiskai manipulācijai. Nat. Protokols. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Basolaterālo amigdala projekciju optoģenētiskā dissekcija kokaīna meklēšanas izraisītas atkārtotas ievadīšanas laikā. Priekšpusē. Behavs. Neirosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optoģenētiska kokaīna meklēšanas kavēšana žurkām. Atkarīgais. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Šteinbergs EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Apgaismojuma shēma, kas attiecas uz psihiskiem traucējumiem ar optoģenētiku. Curr. Viedokļi. Neirobiols. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Ķīmiski ģenētiski instrumenti smadzeņu funkciju pratināšanai. Annu. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Uzbudinoša pārnešana no amygdala uz nucleus carrbens atvieglo atlīdzības meklēšanu. Daba 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Kokaīns selektīvi ietekmē prefrontālā garozas uzlabošanos kodolos uzkrājas. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Alkohola alkas un piespiedu alkohola lietošanas izziņas apstrādes modelis. Atkarība 95 (pieg. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optoģenētika psihisko slimību gadījumā. Curr. Viedokļi. Neirobiols. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Uztvertais stress paredz mainītu atlīdzības un zaudējumu atgriezenisko saiti apstrādes mediālajā prefrontālajā garozā. Priekšpusē. Hum. Neirosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Anhedonijas pārskatīšana depresijas gadījumā: no translatīvās neirozinātnes nodarbībām. Neirosci. Biobehavs. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Smadzeņu slimības pamatā esošo neironu ķēžu optoģenētiskā izpēte dzīvnieku modeļos. Nat. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Mezokortikālās dopamīna sistēmas farmakoloģija un uzvedības farmakoloģija. Prog. Neirobiols. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, dziedātājs W. (2006). Neironu sinhronija smadzeņu darbības traucējumos: nozīme kognitīvajās disfunkcijās un patofizioloģijā. Neirons 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, dziedātājs W. (2010). Patoloģiskas nervu svārstības un sinhronija šizofrēnijas gadījumā. Nat. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Svārstību un sinhronijas loma garozas tīklos un to domājamā nozīme šizofrēnijas patofizioloģijā. Šizofrs. Bullis. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Vai žurkām ir prefrontāls garozs? Behavs. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD et al. . (2013). Ventromediālajām prefrontālās garozas piramīdām šūnām ir laika dinamiska loma ar kokaīnu saistītās atmiņas atsaukšanā un izzušanā. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontālo garozas plastiskuma mehānismi narkotiku meklējumos un recidīvos. Neirosci. Biobehavs. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Smadzeņu garozas dziļo smadzeņu stimulācijas antidepresantiem līdzīgā iedarbība sakrīt ar serotonīna sistēmu proneiroplastiskiem pielāgojumiem. Biol. Psihiatrija 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Infralimbiskā un provbiskā garozas diferenciālās projekcijas žurkām. Sinapses 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Mediālās prefrontālās garozas, hipokampu un viduslīnijas talamusa mijiedarbība žurku emocionālajā un kognitīvajā apstrādē. Neirozinātnes 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontālā garozas shēma ar depresiju un trauksmi saistītai uzvedībai, ko mediē holecistokinīns: ΔFosB loma. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Volmens I., Roelofs K., Kohss S., Verhagens L., Toni I. (2011). Priekšējās prefrontālās garozas nomākums pasliktina kontroli pār sociāli emocionālām darbībām. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Nogriešana uz striatuma muguras-vēdera šķelšanās. Tendences Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Vangs X., Karlēna M. (2012). Kortikālās informācijas apstrādes optoģenētiskā dissekcija, mirdzot šizofrēnijai. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Prefrontāla garozas smadzeņu stumbra neironu projekcija, kas kontrolē reakciju uz uzvedības izaicinājumu. Daba 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Mediālā prefrontālā garozas loma žurku alkohola meklēšanas izmiršanā un atjaunošanā. Eiro. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Depresijas un antidepresantu neirobioloģija. Neirosci. Biobehavs. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Pasaules veselības organizācija (2012). Depresijas faktu lapa Nr. 290. Pieejams tiešsaistē: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Piekļuve 21, 2014 augustā.
• Yizhar O. (2012). Optoģenētiski ieskati sociālās uzvedības funkcijās. Biol. Psihiatrija 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optoģenētika neironu sistēmās. Neirons 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neokortikālās ierosmes / kavēšanas līdzsvars informācijas apstrādē un sociālā disfunkcija. Daba 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Džan Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrīns virza noturīgu darbību prefrontālajā garozā, izmantojot sinerģiskus alpha1 un alpha2 adrenoreceptorus. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
• Džan F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Neironu ķēžu optoģenētiskā pratināšana: zīdītāju smadzeņu struktūru zondēšanas tehnoloģija. Nat. Protokols. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]