Orbitofrontālā Cortex lēmumu pieņemšana un narkomānija (2006)

PMCID: PMC2430629

NIHMSID: NIHMS52727

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Tendences Neurosci

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Iet uz:

Anotācija

Orbitofrontālais garozs kā prefrontāla garozas sastāvdaļa ir iesaistīts izpildfunkcijā. Tomēr šajā plašajā reģionā orbitofrontālais garozs izceļas ar unikālu savienojumu modeli ar kritiskiem subkortikāli asociatīviem mācību mezgliem, piemēram, bazolaterālo amigdalu un kodolu akumulātiem. Pateicoties šiem savienojumiem, orbitofrontālais garozs ir unikāli pozicionēts, lai izmantotu asociatīvo informāciju, lai nākotnē ieplānotu, un izmantotu uztverto vai paredzamo rezultātu vērtību lēmumu virzīšanai. Šajā pārskatā tiks apspriesti nesenie pierādījumi, kas atbalsta šo priekšlikumu, un tiks pārbaudīti pierādījumi, ka šī signāla zaudēšana, kas saistīta ar narkotiku izraisītām izmaiņām šajās smadzeņu shēmās, varētu būt iemesls maladaptive lēmumu pieņemšanai, kas raksturo narkotiku atkarību.

Ievads

Mūsu spēja veidot cerības par gaidāmo notikumu vēlamību vai vērtību ir pamatā mūsu emocijām un uzvedībai. Faktiski, veidojot šādas cerības, izšķiroši tiek pakļautas divas plašas funkcijas. No vienas puses, cerības nosaka mūsu tūlītēju uzvedību, ļaujot mums sasniegt mērķus un izvairīties no iespējamā kaitējuma. No otras puses, cerības var salīdzināt ar faktiskajiem rezultātiem, lai atvieglotu mācīšanos, lai turpmākā uzvedība varētu kļūt adaptīvāka. Abas šīs funkcijas prasa, lai informācija par gaidāmajiem rezultātiem tiktu saglabāta atmiņā, lai to varētu salīdzināt un integrēt ar informāciju par iekšējo stāvokli un pašreizējiem mērķiem. Šāds integrējošs process rada signālu, ko mēs dēvēsim par sagaidāmo rezultātu - terminu, ko mācību teorētiķi jau sen izmanto, lai atsauktos uz tādu seku iekšēju attēlojumu, kuras varētu sekot konkrētam aktam [1]. Paredzams, ka šāda signāla pārtraukšana radīs neskaitāmas grūtības gan spējā gan pieņemt adaptīvus lēmumus, gan mācīties no lēmumu negatīvajām sekām. Šajā pārskatā mēs vispirms aprakstam jaunākos pierādījumus tam, ka orbitofrontālajam garozam (OFC) ir izšķiroša loma gaidāmā iznākuma veidošanā un izmantošanā. Pēc tam mēs apspriedīsim jaunākos pierādījumus tam, ka maladaptīvie lēmumi, kas raksturo atkarību no narkotikām, daļēji atspoguļo šī signāla traucējumus, ko izraisa narkotiku izraisītas izmaiņas OFC un ar to saistītajās smadzeņu zonās.

Neironu aktivitāte OFC un no OFC atkarīgā uzvedībā atspoguļo OFC izšķirošo lomu gaidāmo iznākumu veidošanā

Spēja uzturēt informāciju, lai ar to varētu manipulēt, integrēt ar citu informāciju un pēc tam izmantot, lai vadītu uzvedību, ir dažādi aprakstīta kā darba, skrāpējumu bloks vai reprezentācijas atmiņa, un tā ir ārkārtīgi atkarīga no prefrontālās garozas [2]. Prefrontālajā garozā OFC, pateicoties savienojumiem ar limbiskajiem apgabaliem, ir unikāli novietots, lai asociatīvajai informācijai par rezultātiem vai sekām varētu piekļūt reprezentācijas atmiņai (Kaste 1). Patiešām, pieaugošais pētījumu skaits liecina, ka OFC pastāv un, iespējams, tiek ģenerēta rezultātu gaidāmās vērtības neirāla korelācija. Piemēram, cilvēku neiroattēlu pētījumi rāda, ka OFC mainās asins plūsma, paredzot paredzamo iznākumu, kā arī tad, ja paredzētā iznākuma vērtība tiek mainīta vai netiek piegādāta [3-6]. Šķiet, ka šī aktivizēšana atspoguļo šo posteņu stimulējošo vērtību, un tā tiek novērota, kad šī informācija tiek izmantota lēmumu vadīšanai [7]. Šie rezultāti liecina, ka OFC neironi palielina aktivitāti, apstrādājot šādu informāciju. Attiecīgi palielinās neironu aktivitāte OFC, kas notiek pirms paredzētās atlīdzības vai soda, parasti atspoguļojot šo rezultātu stimulējošās vērtības [8-11]. Piemēram, ja pērtiķiem tiek parādītas vizuālas norādes, kas ir savienotas pārī ar atšķirīgi vēlamām atlīdzībām, OFC neironi izšauj selektīvi atkarībā no tā, vai gaidāmais iznākums ir vēlamais vai nevēlamais atlīdzība šajā izmēģinājumu blokā [10]. Turklāt Roesch un Olson [11] nesen parādīja, ka šaušana OFC izseko vairākiem citiem īpašiem iznākuma vērtības rādītājiem. Piemēram, neironi izdalās atšķirīgi, lai saņemtu atlīdzību, atkarībā no tā paredzamā lieluma, paredzētā laika, kas vajadzīgs tā iegūšanai, un iespējamām nevēlamām sekām, kas saistītas ar neatbilstošu uzvedību [11,12].

Kaste 1. Orbitofrontālās shēmas anatomija žurkām un primātiem

Roze un Vilsija [53] ierosināja, ka prefrontālo garozu var definēt ar vidusdorsālā talamusa (MD) projekcijām, nevis ar “stratiogrāfisko analoģiju” [54]. Šī definīcija nodrošina pamatu, lai definētu prefrontālos homologus starp sugām. Tomēr homologās zonas patiesi nosaka funkcionālās un anatomiskās līdzības (šīs ailes I attēls).

Žurkās MD var iedalīt trīs segmentos [55,56]. Projekcijas no MD mediālā un centrālā segmenta nosaka reģionu, kas ietver orbitālo zonu un ventrālo un muguras agranulāro insulāro garozu [55-58]. Šie MD reģioni žurkām saņem tiešas afferentes no amigdālijas, mediālās temporālās daivas, ventrālās paliduma un ventrālās tegmentālās zonas, un viņi saņem ožas ievadi no piriformas garozas [55,56,59]. Šis savienojamības modelis ir līdzīgs primāta MD mediāli novietotajam, magniocelulārajam sadalījumam, kas nosaka primātu orbitālo prefrontālo sadalījumu primātos [60-62]. Tādējādi noteikts apgabals žurku prefrontāla garozas orbitālajā zonā, visticamāk, saņems talamusu, kas ir ļoti līdzīgs tam, kas sasniedz primātu orbitālo prefrontālo garozu. Daļēji balstoties uz šo ievades modeli, tika ierosināti mediālā un centrālā MD projekcijas lauki žurku prefrontālā garozas orbitālajos un agranulārajos salu apgabalos kā homologiski primātu orbitofrontālajā reģionā [55,57,63-65]. Šajos grauzēju apgabalos ietilpst muguras un ventrālā agranulārā insulārā garoza, kā arī sānu un ventrolaterālie orbītas reģioni. Šajā žurku orbitofrontālā garozas (OFC) koncepcijā nav ietverts mediālais vai ventromediālais orbitālais garozs, kas atrodas gar puslodes mediālo sienu. Šim reģionam ir savienojumu modeļi ar MD un citiem apgabaliem, kas ir vairāk līdzīgi citiem mediālas sienas reģioniem.

Citi svarīgi savienojumi izceļ līdzību starp žurku OFC un primātu OFC. Varbūt visievērojamākie ir savstarpējie savienojumi ar amygdala (ABL) bazolaterālo kompleksu, reģionu, kas, domājams, ir iesaistīts mācīšanās emocionālajos vai motivējošajos aspektos [66-74]. Primāti uz šiem sakariem ir atsaukušies, lai izskaidrotu īpašas līdzības izturēšanās anomālijās, kas rodas OFC vai ABL bojājuma dēļ [14,17,75-77]. Savstarpēja saikne starp bazolaterālo amigdalu un žurku OFC apgabaliem, īpaši agranular insular cortex [58,78-80] norāda, ka mijiedarbība starp šīm struktūrām varētu būt līdzīgi svarīga žurku uzvedības funkciju regulēšanai. Turklāt gan žurkām, gan primātiem OFC nodrošina spēcīgu eferentu projekciju kodolbumbos, pārklājoties ar inervāciju no limbiskām struktūrām, piemēram, ABL un subikuluma [81-84]. Īpašā shēma, kas savieno OFC, limbiskās struktūras un kodola uzkrājumus, rada pārsteidzošu paralēlu pāri sugām, kas liek domāt par iespējamo līdzību šo galveno smadzeņu sastāvdaļu funkcionālā mijiedarbībā [81,84,85].

I attēls

Ārējs fails, kurā ir attēls, ilustrācija utt. Objekta nosaukums ir nihms52727f4.jpg

OFC (zilā) anatomiskās attiecības žurkām un pērtiķiem. Balstoties uz to savienojamības modeli ar vidusdorsālo talamusu (MD, zaļais), amigdala (oranža) un striatum (rozā), orbitāli un agranulāri salu apvidi žurku prefrontālajā garozā ir homologiski primāta OFC. Abās sugās OFC saņem stabilu ievadi no maņu garozas un asociatīvo informāciju no amigdlas, un caur striatumu nosūta izejas uz motoro sistēmu. Katrā ailē ir attēlota koronālā sekcija. Papildu saīsinājumi: AId, muguras agranulārā izola; AIv, ventrālā agranulārā izola; c, centrālais; CD, caudate; LO, sānu orbitāla; m, mediālais; NAc, nucleus carrbens kodols; rABL, rostral bazolaterālā amygdala; VO, ventrālā orbitāla, ieskaitot ventrolaterālo un ventromedialālo orbitālo reģionu; VP, ventrālais pallidums.

Šāda paredzamā darbība, šķiet, ir kopēja iezīme, kas saistīta ar darbības aktivizēšanu OFC daudzos uzdevumos, kuros notikumi notiek secīgā un tādējādi paredzamā secībā (Kaste 2). Svarīgi, ka šīs selektīvās reakcijas var novērot arī tad, ja nav nekādu signālu norādījumu, un tās iegūst, dzīvniekiem uzzinot, ka noteiktas nianses paredz konkrētu iznākumu. Citiem vārdiem sakot, šī selektīvā darbība atspoguļo dzīvnieka cerības uz iespējamiem rezultātiem, pamatojoties uz pieredzi. Šīs funkcijas ir parādītas Skaitlis 1, kas parāda OFC neironu populācijas reakciju, kas reģistrēta žurkām, kad viņi mācās un novērš jaunas smaku diskriminācijas problēmas [8,9,13]. Veicot šo vienkāršo uzdevumu, žurkai jāiemācās, ka viena smaka paredz atlīdzību tuvējā šķidruma urbumā, turpretī otra smaka paredz sodu. Mācīšanās sākumā OFC neironi reaģē uz vienu, bet ne uz otru iznākumu. Tajā pašā laikā arī neironi sāk reaģēt, gaidot vēlamo iznākumu. Vairākos pētījumos 15 – 20% no OFC neironiem attīstīja šādu darbību šajā uzdevumā, šaujot, sagaidot saharozes vai hinīna klātbūtni [8,9,13]. Aktivitāte šajā neironu populācijā atspoguļo paredzamo rezultātu vērtību, kas tiek saglabāta tajā, ko mēs šeit esam definējuši kā reprezentācijas atmiņu.

Kaste 2. Orbitofrontāla darbība sniedz pastāvīgu signālu par gaidāmo notikumu vērtību

Orbitofrontālais garozs (OFC) ir labi novietots, lai izmantotu asociatīvo informāciju, lai prognozētu un pēc tam signalizētu turpmāko notikumu vērtību. Kaut arī šī pārskata galvenais teksts ir vērsts uz darbību kavēšanās periodos pirms atlīdzības, lai izolētu šo signālu, šī argumenta loģiskais turpinājums ir tāds, ka darbība OFC kodē šo signālu visā uzdevuma izpildes laikā. Tādējādi OFC sniedz kārtējo komentāru par pašreizējā stāvokļa relatīvo vērtību un iespējamiem apsvērtajiem rīcības virzieniem.

Šī loma ir acīmredzama OFC neironu izšaušanas darbībā, veicot paraugu ņemšanu no norādēm, kas paredz atlīdzību vai sodu [86-88]. Piemēram, žurkām, kas apmācītas veikt astoņu smaku izdalīšanas uzdevumu, kurā četras smakas bija saistītas ar atlīdzību un četras smakas bija saistītas ar atlīdzību, OFC neironus spēcīgāk ietekmēja smaku norāžu asociatīvā nozīme, nevis faktiskā smakas identitāte [87]. Patiešām, ja smakas identitātei nav nozīmes, OFC neironi ignorēs šo norādes maņu iezīmi. To parādīja Ramuss un Eihenbaums [89], kurš apmācīja žurkas veikt astoņu smaku nepārtrauktu aizkavētu nesakritību ar paraugu, kurā attiecīgais ar atlīdzību saistītais konstrukts nav smaržas identitāte, bet gan “sakritības” vai “neatbilstības” salīdzinājums starp norādi pašreizējais un iepriekšējais izmēģinājums. Viņi atklāja, ka 64% reaģējošo neironu diskriminēja šo sakritības un neatbilstības salīdzinājumu, turpretī tikai 16% selektīvi iedarbināja uz vienu no smakām.

Kaut arī izlāde ar biželeju ir interpretēta kā asociatīva kodēšana, mēs iesakām domāt, ka šī neironu aktivitāte faktiski atspoguļo dzīvnieka potenciālo rezultātu pastāvīgu novērtēšanu. Tādējādi šo neironu selektīvā izšaušana vienkārši neatspoguļo faktu, ka pagātnē konkrēta norāde ir ticami saistīta ar noteiktu iznākumu, bet gan atspoguļo dzīvnieka spriedumu, ņemot vērā pašreizējos apstākļus, kas, darbojoties uz šo asociatīvo informāciju, novest pie šāda iznākuma nākotnē. Šis vērtējums tiek atspoguļots kā šī konkrētā iznākuma vērtība attiecībā pret iekšējiem mērķiem vai vēlmēm, un šīs cerības tiek pastāvīgi atjauninātas. Tādējādi šaušana OFC būtībā atspoguļo nākamā stāvokļa paredzamo vērtību, kas tiks ģenerēta, ņemot vērā konkrētu reakciju, neatkarīgi no tā, vai šis stāvoklis ir primārais pastiprinātājs vai vienkārši solis ceļā uz šo galveno mērķi. Atbilstoši šim priekšlikumam literatūras apskats parāda, ka kodēšana OFC ticami atšķir daudzus notikumus, pat tos, kas tiek noņemti no faktiskās atlīdzības piegādes, ja tie sniedz informāciju par nākotnes atlīdzības iespējamību (šīs ailes I attēls). Piemēram, apmācībā par smaku diskrimināciju OFC neironi izšauj, sagaidot degunu, kas notiek pirms smaku paraugu ņemšanas. Šo neironu reakcija atšķiras atkarībā no tā, vai neseno pētījumu secība [87,90] vai vieta [91] prognozē lielu atlīdzības iespējamību.

I attēls

Ārējs fails, kurā ir attēls, ilustrācija utt. Objekta nosaukums ir nihms52727f5.jpg

Neironu aktivitāte OFC, paredzot izmēģinājuma notikumus. Neironi žurku OFC tika reģistrēti, veicot astoņu smaku Go – NoGo smaku diskriminācijas uzdevumu. Tiek parādīta aktivitāte četros dažādos orbitofrontālajos neironos, sinhronizēti ar četriem dažādiem uzdevuma notikumiem (a – d). Darbība tiek parādīta rastra formātā augšpusē un kā perioda laika histogramma katra paneļa apakšā; etiķetes virs katra attēla norāda sinhronizācijas notikumu un visus notikumus, kas notikuši pirms vai pēc gaismas iestāšanās (LT-ON), smakas spiedpogas (OD-POK), smakas parādīšanās (OD-ON), ūdens maskas (WAT-POK) vai ūdens padeve (WAT-DEL). Skaitļi norāda izmēģinājumu skaitu (n) un smaiļu skaits sekundē. Četri neironi katrs tika atlaists saistībā ar atšķirīgu notikumu, un katrā neironā šaušana palielinājās, gaidot šo notikumu. Pielāgots ar atļauju no [87].

Skaitlis 1 

Signalizācija par gaidāmajiem iznākumiem orbitofrontālajā garozā. Melnas joslas rāda reakciju uz pētījumiem, kas saistīti ar vēlamo neironu iznākumu pēckritērija fāzē. Baltas joslas rāda reakciju uz neizteiksmīgu iznākumu. Darbība tiek sinhronizēta ...

Pēc mācīšanās šie neironi tiek aktivizēti ar norādēm, kas paredz viņu vēlamo rezultātu, tādējādi signalizējot par gaidāmo iznākumu pat pirms atbildes saņemšanas. Tas ir acīmredzami 2006. Gadā iesniegtajā iedzīvotāju reakcijā Skaitlis 1, kas pēc mācīšanās uzrāda lielāku aktivitāti, reaģējot uz smakas norādi, kas paredz neironu populācijas vēlamo iznākumu. Šie signāli dzīvniekam ļautu izmantot cerības uz iespējamiem rezultātiem, lai vadītu reakciju uz norādēm un atvieglotu mācīšanos, ja cerības tiek pārkāptas.

Priekšstats, ka OFC vada uzvedību, signalizējot gaidāmos iznākumus, atbilst OFC kaitējuma ietekmei uz uzvedību. Šie efekti parasti ir acīmredzami, ja piemērotu reakciju nevar izvēlēties, izmantojot vienkāršas asociācijas, bet tā vietā ir nepieciešams, lai laika gaitā paredzamie rezultātu pavērsieni būtu jāintegrē vai jāsalīdzina starp alternatīvām atbildēm. Piemēram, cilvēki ar OFC bojājumiem nespēj atbilstoši vadīt uzvedību, pamatojoties uz viņu rīcības sekām Ajovas azartspēļu uzdevumā [14]. Veicot šo uzdevumu, subjektiem jāizvēlas no kāršu klājiem ar atšķirīgu atlīdzību un sodiem, kas attēloti uz kartēm. Lai izdarītu izdevīgu izvēli, mācību priekšmetiem jāspēj integrēt šo dažādo atalgojumu un sodu vērtību laika gaitā. Personas ar OFC bojājumiem sākotnēji izvēlas klājus, kas dod lielāku atalgojumu, norādot, ka viņi var izmantot vienkāršas asociācijas, lai virzītu uzvedību atbilstoši atlīdzības lielumam; tomēr viņi nemaina savu atbildi, lai atspoguļotu šajos klājos neregulāros sodus. Informācijas integrēšanu par gadījuma, varbūtējiem sodiem atvieglos spēja saglabāt informāciju par gaidāmā rezultāta vērtību reprezentācijas atmiņā pēc izvēles izdarīšanas, lai varētu atzīt šīs cerības pārkāpumus (gadījuma rakstura sodus). Šis deficīts ir analogs atgriešanās deficītam, kas pierādīts žurkām, pērtiķiem un cilvēkiem pēc OFC bojājuma [15-21].

Šī spēja glabāt informāciju par paredzamajiem rezultātiem reprezentācijas atmiņā tika pārbaudīta arī nesenā pētījumā, kurā subjekti izvēlējās starp diviem stimuliem, kas paredzēja sodu vai atlīdzību dažādos varbūtības līmeņos [22]. Vienā šī pētījuma daļā subjektiem tika sniegta atgriezeniskā saite par neizvēlētā rezultāta vērtību. Normāli mācību priekšmeti varēja izmantot šo atgriezenisko saiti, lai modulētu emocijas par savu izvēli un iemācītos izdarīt labākas izvēles turpmākajos izmēģinājumos. Piemēram, neliela atlīdzība viņus padarīja laimīgākus, kad viņi zināja, ka ir izvairījušies no liela soda. Personām ar OFC bojājumiem tika parādīta normāla emocionāla reakcija uz atalgojumu un sodiem, kurus viņi izvēlējās; tomēr atsauksmes par neizvēlēto iznākumu neietekmēja viņu emocijas vai turpmāko sniegumu. Tas ir, viņi bija laimīgi, saņemot atlīdzību, bet viņi nebija laimīgāki, ja viņus informēja, ka viņi ir arī izvairījušies no liela soda. Šie traucējumi ir saistīti ar OFC lomu asociatīvās informācijas uzturēšanā reprezentācijas atmiņā, lai salīdzinātu dažādus gaidāmos iznākumus. Bez šī signāla indivīdi nevar salīdzināt izvēlēto un neizvēlēto rezultātu relatīvo vērtību un tādējādi neizmanto šo salīdzinošo informāciju, lai modulētu emocionālās reakcijas un atvieglotu mācīšanos.

Lai arī šie piemēri atklāj, tiešāks CFS izšķirīgās lomas pierādījums iznākuma gaidāmo rezultātu veidošanā, lai virzītu lēmumu pieņemšanu, izriet no pastiprinātiem devalvācijas uzdevumiem. Šie uzdevumi novērtē uzvedības kontroli ar gaidāmā rezultāta vērtības iekšēju atspoguļojumu. Piemēram, šīs procedūras Pavlovijas versijā (Skaitlis 2), žurkas vispirms tiek apmācītas saistīt vieglu norādi ar pārtiku. Pēc tam, kad ir noteikta kondicionētā reaģēšana uz gaismu, ēdiena vērtība tiek samazināta, savienojot to pārī ar slimību. Pēc tam zondes pārbaudē gaismas norāde tiek parādīta atkal bez atalgojuma izmiršanas sesijā. Dzīvnieki, kas saņēmuši pārtikas un slimības pārus, mazāk reaģē uz gaismas norādi nekā kontroles, kas nav devalvētas. Svarīgi ir tas, ka reaģēšanas samazināšanās ir acīmredzama jau nodarbības sākumā un tiek uzlikta normālai reaģēšanas samazinājumam, kas rodas nodzēšanas laikā sesijas laikā. Šim sākotnējam reaģēšanas samazinājumam jāatspoguļo pārtikas pašreizējās vērtības iekšējā attēlojuma izmantošana kombinācijā ar sākotnējo vieglo ēdienu asociāciju. Tādējādi pastiprinošie devalvācijas uzdevumi tieši parāda spēju manipulēt un izmantot gaidāmos iznākumus, lai vadītu uzvedību.

Skaitlis 2 

Orbitofrontālās garozas (OFC) neirotoksisko bojājumu ietekme uz veiktspēju pastiprinātāja devalvācijas uzdevumā. () Kontroles žurkas un žurkas ar OFC divpusējiem neirotoksiskiem bojājumiem tika apmācītas saistīt kondicionētu stimulu (CS, gaismu) ar ...

Žurkām ar OFC bojājumiem nav novērota devalvācijas ietekme uz nosacītu reaģēšanu šajā paradigmā, neskatoties uz normālu kondicionēšanu un rezultāta devalvāciju [23]. Citiem vārdiem sakot, viņi turpina reaģēt uz gaismas norādi un mēģina iegūt ēdienu, kaut arī viņi to nelietos, ja to pasniegs (Skaitlis 2). Svarīgi ir tas, ka žurkām ar OFC bojājumiem ir normāla spēja izdzēst reakciju testa sesijas laikā, parādot, ka to deficīts neatspoguļo vispārēju nespēju inhibēt nosacītās atbildes [24]. OFC drīzāk ir īpaša loma kondicionētu reakciju kontrolē atbilstoši gaidītā rezultāta jaunās vērtības iekšējiem attēlojumiem. Attiecīgi OFC bojājumi, kas veikti pēc mācīšanās, turpina ietekmēt uzvedību šī uzdevuma izpildē [25]. Līdzīgi rezultāti tika ziņoti pērtiķiem, kuri apmācīti izpildīt šī uzdevuma instrumentālo versiju [19].

Žurkām ar OFC bojājumiem ir arī neirofizioloģiskas izmaiņas pakārtotajos reģionos, kas atbilst gaidāmā iznākuma zaudēšanai. Vienā pētījumā [26], atbildes tika reģistrētas no atsevišķām vienībām bazolaterālajā amigdalā, apgabalā, kas saņem prognozes no OFC, žurkām, mācoties un apvēršot jaunas smakas atšķirības iepriekš aprakstītajā uzdevumā. Šajos apstākļos OFC bojājumi izjauca gaidāmo iznākumu, ko parasti novēro bazolaterālajā amigdalā. Bez tam, bez OFC ievadīšanas, bazolaterālās amigdala neironi kļuva bioloģiski selektīvi daudz lēnāk, it īpaši pēc tam, kad kode-iznākuma asociācijas tika mainītas. Lēnāks asociatīvais kodējums bazolaterālajā amigdalā OFC bojājumu rezultātā, it īpaši apgriešanas laikā, atbilst idejai, ka iznākuma sagaidīšana atvieglo mācīšanos citās struktūrās, it īpaši, ja tiek pārkāptas cerības, jo tās ir apgriezti. Tādējādi, šķiet, ka OFC rada un atspoguļo gaidāmos iznākumus, kas ir svarīgi ne tikai uzvedības vadīšanai atbilstoši nākotnes cerībām, bet arī spējai mācīties no šo cerību pārkāpumiem. Bez šī signāla dzīvnieki iesaistās maladaptīvā uzvedībā, ko virza iepriekšējie norādījumi un stimulu-reakcijas ieradumi, nevis iznākums vai mērķis.

Atkarīga izturēšanās un gaidāmie iznākumi

Jaunākie atklājumi liecina, ka šai OFC funkcijas konceptualizācijai ir daudz ko piedāvāt izpratnei par narkotiku atkarību. Saskaņā ar Diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas psihisko traucējumu [27], lai noteiktu atkarības no narkotikām diagnozi, indivīdam, neskatoties uz nelabvēlīgajām sekām, nav iespējas kontrolēt savu narkotiku meklēšanas izturēšanos. Šādu atkarību izraisošu izturēšanos dažādi raksturo kā kompulsīvu, impulsīvu, neatlaidīgu vai ar narkotikām saistītu norāžu kontrolē. Turklāt tas bieži tiek novērots, neraugoties uz narkomānu izteikto vēlmi apstāties. Tādējādi, lai diagnosticētu atkarību no vielām, ir nepieciešams uzvedības modelis, kas līdzīgs žurkām, pērtiķiem un cilvēkiem, kas bojātas ar OFC.

Attiecīgi narkomānija ir saistīta ar OFC struktūras un funkcijas izmaiņām. Piemēram, atkarīgo personu attēlveidošanas pētījumos ir konsekventi atklātas OFC asins plūsmas novirzes [28-33] (lai iegūtu lielisku pārskatu, skat.34]). Alkohola un kokaīna atkarīgajiem ir samazināts OFC aktivācijas sākotnējais mērījums akūtas abstinences laikā un pat pēc ilgstošas ​​atturēšanās. Un pretēji, ar narkotikām saistītu norāžu laikā narkomāni uzrāda OFC pārmērīgu aktivizēšanu, kas korelē ar viņu alkas pakāpi. Šīs izmaiņas ir saistītas ar OFC atkarīgas uzvedības traucējumiem narkomāniem [35-39]. Piemēram, alkohola un kokaīna lietotājiem ir līdzīgi, lai arī vidēji ne tik smagi, iepriekš aprakstīto azartspēļu traucējumu traucējumi, tāpat kā cilvēkiem ar OFC bojājumiem. Līdzīgi citi lēmumu pieņemšanas laboratorijas testi ir atklājuši, ka amfetamīna ļaunprātīgajiem lietotājiem ir nepieciešams ilgāks laiks un viņi, visticamāk, neizvēlas visizdevīgāko variantu nekā kontrolierīces. Bet vai šie trūkumi atspoguļo dažu cilvēku iepriekš pastāvošo neaizsargātību pret atkarībām? Vai arī tie ir ilgstošu narkotiku izraisītu neiroadaptāciju rezultāts? Un ja tā, vai tie atspoguļo struktūras un / vai funkcijas izmaiņas OFC iekšienē, vai arī tie ir izmaiņu rezultāts citur kortikolimbiskos tīklos, kas imitē OFC bojājumu ietekmi?

Lai atbildētu uz šiem jautājumiem, ir jāgriežas pie dzīvnieku modeļiem, kuros atkarību izraisošas zāles var piegādāt kontrolētā veidā uz relatīvi fiksētu ģenētisko un vides fona. Arvien vairāk šādu pētījumu tagad pierāda, ka ilgstoša atkarību izraisošu narkotiku - un jo īpaši psihostimulatoru - iedarbība izraisa relatīvi ilgstošas ​​smadzeņu un uzvedības izmaiņas [40-50]. Svarīgi ir tas, ka šie efekti parasti tiek novēroti mēnešus pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas un uzvedības apstākļos, kas nav saistīti ar zāļu iedarbību, saskaņā ar hipotēzi, ka atkarību izraisošās zāles maina smadzeņu ķēdes, kurām ir izšķiroša nozīme normālai uzvedības kontrolei. Nesen vairāki pētījumi parādīja ietekmi uz OFC. Piemēram, tika ziņots, ka žurkas, kuras vairākas nedēļas apmācītas pašam ievadīt amfetamīnu, pēc mēneša OFC parādīja mugurkaula dendritiskā blīvuma samazināšanos [46]. Turklāt šīm narkotikām pieredzējušajām žurkām, reaģējot uz apetītes veicinošo instrumentālo apmācību, bija mazāk pārveidots to dendrīts. Šie atklājumi ir īpaši ievērības cienīgi, ņemot vērā palielinātu mugurkaula blīvumu, par kuru iepriekš ziņots mediālajā prefrontālajā garozā, nucleus carrbens un citur pēc ārstēšanas ar psihostimulatoriem [41]. Tādējādi starp šiem korticolimbiskajiem reģioniem OFC šķiet unikāls, parādot pierādījumus par samazinātu sinaptisko plastiskumu pēc zāļu iedarbības.

Var gaidīt, ka OFC plastiskuma samazināšanās ietekmēs no OFC atkarīgās funkcijas. Atbilstoši šiem pieņēmumiem žurkām, kurām tika veikts divu nedēļu ārstēšanas kurss ar kokaīnu, ir ilgstoši OFC atkarīgas uzvedības traucējumi. Konkrēti, šie dzīvnieki nespēj izmantot paredzamo rezultātu vērtību, lai vadītu viņu uzvedību. Vienā eksperimentā [51], žurkām katru nedēļu tika ievadītas kokaīna injekcijas divas nedēļas. Vairāk nekā mēnesi vēlāk šīm žurkām tika veikts Go-NoGo smaku diskriminācijas uzdevums. Veicot šo uzdevumu, žurkas iemācās doties uz šķidruma portu, lai iegūtu saharozi pēc vienas smakas smakas, un iet uz to pašu šķidruma portu, lai izvairītos no hinīna pēc otrās smakas smaržas. Žurkas, kuras ārstēja ar kokaīnu, uzzināja par šīm diskriminācijām tādā pašā ātrumā kā ar fizioloģisko šķīdumu apstrādātas kontroles, bet nespēja tikpat ātri iegūt diskrimināciju kā kontroles grupas. Līdzīgi atgriezeniskās saites deficīti ir parādīti arī primātiem, kuriem ir pārtraukta hroniska piekļuve kokaīnam [43]. Šādi apgriezti deficīti ir raksturīgi OFC bojātiem dzīvniekiem un cilvēkiem [15-21], kur domājams, ka tie atspoguļo nespēju ātri mainīt iedibinātu uzvedību. Mēs ierosinām, ka OFC loma šīs straujās elastības atbalstīšanā ir saistīta ar tā nozīmi signālu rezultātu gaidīšanā [26]. Apgrieztas mācīšanās laikā šī signāla salīdzināšana ar faktisko, apgriezto iznākumu radītu kļūdu signālus, kas ir svarīgi jaunajai mācībai [1]. Bez šī signāla OFC bojātas žurkas mācītos lēnāk. Kā mēs jau esam apsprieduši, šīs lēnās mācīšanās neirofizioloģiskā korelācija nesen tika parādīta neelastīgā asociatīvā kodēšanā bazolaterālos amigdala neironos OFC bojātās žurkās [26].

Šī signāla zudums ir redzams arī otrajā eksperimentā, kurā žurkas divas nedēļas ārstēja ar kokaīnu un pēc tam pārbaudīja iepriekš aprakstītajā Pavlovijas pastiprinātāja devalvācijas uzdevumā [24]. Testēšana atkal tika veikta apmēram mēnesi pēc pēdējās kokaīna apstrādes. Šīm žurkām bija vērojama normāla kondicionēšana un devalvācija, kā arī pēdējās testa fāzes laikā tās normāli reaģēja; tomēr devalvētas ar kokaīnu ārstētas žurkas neuzrādīja normālu spontānu samazinājumu, reaģējot uz paredzamo norādi. Šis deficīts (Skaitlis 3) ir identisks deficītam pēc OFC bojājumiem šajā uzdevumā (Skaitlis 2). Šie secinājumi atbilst nespējai norādīt gaidāmā rezultāta vērtību. Patiešām, tā kā šajā uzdevumā nav neviennozīmības attiecībā uz pārstāvniecību, kas nepieciešama, lai starpinātu normālu sniegumu, šeit aprakstītais deficīts nepārprotami norāda uz gaidāmā rezultāta zaudēšanu ar kokaīnu ārstētām žurkām.

Skaitlis 3 

Kokaīna ārstēšanas ietekme uz pastiprinātāja devalvācijas uzdevuma izpildi (Skaitlis 2). Ar fizioloģisko šķīdumu un kokaīnu ārstētās žurkas tika apmācītas saistīt kondicionētu stimulu (CS, vieglu) ar beznosacījuma stimulu (ASV, pārtika). () Vairāk nekā četri sesiju bloki, ...

Šī signālmehānisma zaudēšana parādīs atkarīgo cilvēku tieksmi turpināt meklēt narkotikas, neskatoties uz šādas izturēšanās gandrīz neizbēgamajām negatīvajām sekām, jo ​​tas viņiem liktu nespēj iekļaut šo paredzamo informāciju lēmumu pieņemšanā un, iespējams, nespētu mācīties no pat atkārtota šo negatīvo seku pieredze. Lai arī varētu būt iesaistītas arī citas smadzeņu sistēmas, narkotiku izraisītas izmaiņas šajā OFC atkarīgajā signālā pašas par sevi spēcīgi veicinātu pāreju no normālas uz mērķi vērstas uzvedības uz kompulsīvu, pastāvīgu reaģēšanu. Šī pāreja atspoguļos izmaiņas līdzsvarā starp šiem konkurējošajiem uzvedības kontroles mehānismiem. Šāds skaidrojums attiektos uz narkomānu izturēšanos pret narkotikām, kā arī nesenos atklājumus vairākos atkarības dzīvnieku modeļos, kuros žurkas nespēj izturēties pret narkotiku meklēšanu, pat ja nelabvēlīgi rezultāti ir atkarīgi no šīs uzvedības [45,47].

Noslēguma piezīmes

Mēs esam pārskatījuši jaunākos atklājumus, lai atbalstītu priekšlikumu, ka OFC ir būtiska, lai norādītu uz paredzamo iznākumu vai seku vērtību. Mēs esam arī apsprieduši, kā šī ideja varētu būt svarīga, lai izprastu patoloģiju, kas ir atkarība no narkotikām. Protams, šīs idejas rada vēl daudz jautājumus. Ja OFC rada signālus par sagaidāmajiem rezultātiem, ir svarīgi saprast, kā pakārtotajos apgabalos šie signāli tiek izmantoti - normālos dzīvniekos, papildus tiem, kas pakļauti atkarību izraisošām zālēm. Mēs esam ierosinājuši, kā varētu būt iesaistīta bazolaterālā amygdala [26]; tomēr izpratne par šo signālu lomu kodolu uzkrāšanās procesā un par to, kā tie mijiedarbojas ar citiem “limbiskajiem” ievadiem, varētu būt daudz atbilstošāka atkarības izpratnei. Vairākas laboratorijas smagi strādā, lai atrisinātu šos svarīgos jautājumus. Turklāt būs svarīgi parādīt, vai izmaiņas OFC atkarīgajā uzvedībā pēc zāļu iedarbības faktiski atspoguļo mainīto molekulāro vai neirofizioloģisko funkciju OFC, kā to ierosina provizoriski reģistrēšanas dati [52], vai arī - vai tās varētu atspoguļot izmaiņas citur ķēdē, piemēram, kodolos uzkrāšanās procesā - apgabalā, kas ilgi saistīts ar atkarību. Un, protams, jebkuram dzīvnieku slimības modelim ir nozīme tikai tad, ja tas iesaka patoloģisko izmaiņu novēršanas līdzekli. Tas ir grūti bojājumu gadījumā, bet tas varētu būt iespējams deficīta dēļ, kas rodas no narkotiku iedarbības. Tomēr joprojām ir jānovērtē, vai var veikt manipulācijas, lai normalizētu uzvedību, un, iespējams, jebkādas molekulāras vai neirofizioloģiskas korelācijas, kas identificētas dzīvniekiem, kuri ārstēti ar zālēm. Mēs sagaidām, ka šie un vēl daudzi citi jautājumi tiks risināti nākamajos gados (Kaste 3).

Kaste 3. Neatbildēti jautājumi

  1. Kā pakārtotās zonas - īpaši kodolu uzkrāšanās - izmanto signālus par gaidāmajiem iznākumiem no OFC? Kā šī informācija tiek integrēta ar citiem “limbiskajiem” ievadiem akumulatoros?
  2. Vai OFC atkarīgās uzvedības izmaiņas pēc zāļu iedarbības var būt saistītas ar molekulāro vai neirofizioloģisko mērķu izmaiņām OFC? Vai arī šie uzvedības trūkumi atspoguļo izmaiņas citur mācību apritē?
  3. Vai ar uzvedību vai farmakoloģiskām manipulācijām var mainīt narkotiku izraisītas uzvedības izmaiņas vai citus marķierus?
  4. Vai funkcionālās izmaiņas OFC vai ar to saistītajās mācīšanās shēmās atšķiras no dzīvniekiem, ņemot vērā iespējamo pretstatījumu salīdzinājumā ar nekontingentu zāļu pieredzi? Un ja tā, vai atšķirībām ir kritiska ietekme uz izturēšanos?
  5. Vai izmaiņas OFC ir atkarīgas no narkotiku atkarības modeļiem, kas saistīti ar kompulsīvu narkotiku meklēšanu un recidīvu? Un varbūt tie ir īpaši svarīgi pārejas posmā uz atkarību, veicinot pastāvīgu narkotiku lietošanu, pirms straiatiskās izmaiņas, kas saistītas ar ilgstošāku piekļuvi, kļūst ietekmīgas?

Pateicības

Mūsu pētījumu atbalstīja dotācijas no NIDA (R01-DA015718 līdz GS), NINDS (T32-NS07375 līdz MRR) un NIDCD (T32-DC00054 uz TAS).

Atsauces

1. Dikinsons A. Gaidīšanas teorija dzīvnieku kondicionēšanā. In: Klein SB, Mowrer RR, redaktori. Mūsdienu mācīšanās teorijas: Pavlovian kondicionēšana un tradicionālās mācīšanās teorijas statuss. Erlbaums; 1989. 279 – 308 lpp.
2. Goldman-Rakic ​​PS. Primāta prefrontālā garozas shēma un uzvedības regulēšana ar reprezentācijas atmiņas palīdzību. In: Mountcastle VB, et al., Redaktori. Fizioloģijas rokasgrāmata: Nervu sistēma. V. Amerikas Fizioloģijas biedrība; 1987. 373 – 417 lpp.
3. Gotfrīds JA, et al. Paredzamās atlīdzības vērtības kodēšana cilvēka amigdalā un orbitofrontālajā garozā. Zinātne. 2003; 301: 1104 – 1107. [PubMed]
4. Gotfrīds JA, et al. Apetītes un aversīvas ožas mācīšanās cilvēkiem tika pētīta, izmantojot ar notikumiem saistītu funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu. J Neurosci. 2002; 22: 10829 – 10837. [PubMed]
5. O'Doherty J, et al. Neironu atbildes, gaidot primāro gaumes atalgojumu. Neirons. 2002; 33: 815 – 826. [PubMed]
6. Nobre AC, et al. Orbitofrontālais garozs tiek aktivizēts cerību pārkāpumu laikā, veicot vizuālo uzmanību. Nat Neurosci. 1999; 2: 11 – 12. [PubMed]
7. Arana FS, et al. Cilvēka amigdala un orbitofrontālā garozas nodalāmais ieguldījums stimulēšanas motivācijā un mērķa izvēlē. J Neurosci. 2003; 23: 9632 – 9638. [PubMed]
8. Schoenbaum G, et al. Paredzamā rezultāta un iegūtās vērtības kodēšana orbitofrontālajā garozā kijas paraugu ņemšanas laikā ir atkarīga no ievadīšanas no bazolaterālās amygdala. Neirons. 2003; 39: 855 – 867. [PubMed]
9. Schoenbaum G, et al. Orbitofrontālais garozs un bazolaterālā amigdala kodē gaidāmos rezultātus mācīšanās laikā. Nat Neurosci. 1998; 1: 155 – 159. [PubMed]
10. Tremblay L, Schultz W. Relatīvā atlīdzības izvēle primātu orbitofrontālajā garozā. Daba. 1999; 398: 704 – 708. [PubMed]
11. Roesch MR, Olson CR. Neironu darbības, kas saistītas ar atlīdzības vērtību un motivāciju primātu priekšējā garozā. Zinātne. 2004; 304: 307 – 310. [PubMed]
12. Roesch MR, Olson CR. Neironu darbība primātu orbitofrontālajā garozā atspoguļo laika vērtību. J neirofiziols. 2005; 94: 2457 – 2471. [PubMed]
13. Schoenbaum G, et al. Kodējošas izmaiņas orbitofrontālajā garozā gados vecām žurkām ar apgrieztu traucējumiem. J neirofiziols. presē. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
14. Bechara A, et al. Cilvēka amigdala un ventromedial prefrontal garozas atšķirīgais ieguldījums lēmumu pieņemšanā. J Neurosci. 1999; 19: 5473 – 5481. [PubMed]
15. Schoenbaum G, et al. Orbitofrontālās garozas un bazolaterālā amigdala kompleksa bojājumi traucē iegūt aromātu vadāmu diskrimināciju un apgriezienus. Uzziniet Mem. 2003; 10: 129 – 140. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
16. Rolls ET, et al. Ar emocijām saistīta mācīšanās pacientiem ar sociālām un emocionālām izmaiņām, kas saistītas ar priekšējās daivas bojājumiem. J Neurol Neurosurg psihiatrija. 1994; 57: 1518 – 1524. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
17. Džounss B, Miškins M. Limbiskie bojājumi un stimulu pastiprināšanas asociāciju problēma. Exp Neurol. 1972; 36: 362 – 377. [PubMed]
18. Čudasama Y, Robbins TW. Orbitofrontālās un infralimbiskās garozas nodalāmais ieguldījums pavlovijas automātiskās formas veidošanā un diskriminācijas mainīšanā: papildu pierādījumi par grauzēju frontālās garozas funkcionālo neviendabīgumu. J Neurosci. 2003; 23: 8771 – 8780. [PubMed]
19. Izquierdo A, et al. Divpusēji orbitāli prefrontāli garozas bojājumi rēzus pērtiķiem izjauc izvēli, vadoties gan no atlīdzības vērtības, gan no atlīdzības iespējamības. J Neurosci. 2004; 24: 7540 – 7548. [PubMed]
20. Liecinieki LK, Farah MJ. Ventromediālais frontālais garozs mediē afektīvu maiņu cilvēkā: pierādījumi no apgrieztas mācīšanās paradigmas. Smadzenes. 2003; 126: 1830 – 1837. [PubMed]
21. Dias R, et al. Disociācija afektīvās un uzmanības maiņas prefrontālajā garozā. Daba. 1996; 380: 69 – 72. [PubMed]
22. Camille N, et al. Orbitofrontāla garozas iesaistīšana nožēlu pieredzē. Zinātne. 2004; 304: 1167 – 1170. [PubMed]
23. Gallagher M, et al. Orbitofrontālais garozs un stimulējošās vērtības attēlojums asociatīvajā mācībā. J Neurosci. 1999; 19: 6610 – 6614. [PubMed]
24. Schoenbaum G, Setlow B. Kokaīns padara darbības nejūtīgas pret iznākumiem, bet ne izmiršanu: ietekme uz mainīto orbitofrontālo – amygdalar funkciju. Cereb Cortex. 2005; 15: 1162 – 1169. [PubMed]
25. Pickens CL, et al. Dažādas lomas orbitofrontālajā garozā un bazolaterālajā amigdalā pastiprinātāja devalvācijas uzdevumā. J Neurosci. 2003; 23: 11078 – 11084. [PubMed]
26. Saddoris, MP, et al. Ātra asociatīvā kodēšana bazolaterālā amygdalā ir atkarīga no savienojumiem ar orbitofrontālo garozu. Neirons. 2005; 46: 321 – 331. [PubMed]
27. Amerikas Psihiatru asociācija. Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata (teksta pārskatīšana) 4. Amerikas Psihiatru asociācija; 2000.
28. Londonas ED, et al. Orbitofrontālās garozas un cilvēku narkotiku lietošana: funkcionālā attēlveidošana. Cereb Cortex. 2000; 10: 334 – 342. [PubMed]
29. Rodžerss RD, et al. Atdalāmi trūkumi lēmumu pieņemšanas izziņā par hroniskiem amfetamīna ļaunprātīgiem lietotājiem, opiātu ļaunprātīgiem lietotājiem, pacientiem ar fokusa bojājumiem prefrontālajā garozā un normālajiem brīvprātīgajiem ar triptofāna daudzumu - pierādījumi par monoamīnerģiskiem mehānismiem. Neiropsiofarmakoloģija. 1999; 20: 322 – 339. [PubMed]
30. Maas LC, et al. Cilvēka smadzeņu aktivizācijas funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošana kodes izraisītas alkas laikā. Am J psihiatrija. 1998; 155: 124 – 126. [PubMed]
31. Breiter HC et al. Akūta kokaīna ietekme uz cilvēka smadzeņu darbību un emocijām. Neirons. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
32. Porrino LJ, Lyons D. Orbitālā un mediālā prefrontālā garoza un psihostimulantu ļaunprātīga izmantošana: pētījumi ar dzīvnieku modeļiem. Cereb Cortex. 2000: 10: 326 – 333. [PubMed]
33. Volkow ND, Fowler JS. Atkarība, kompresijas un piedziņas slimība: orbitofrontāla garozas iesaistīšana. Cereb Cortex. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
34. Dom G, et al. Vielu lietošanas traucējumi un orbitofrontālais garozs. Br J psihiatrija. 2005; 187: 209 – 220. [PubMed]
35. Bechara A, et al. Alkohola un stimulantu pārmērīgajiem lietotājiem atklāti lēmumu pieņemšanas trūkumi, kas saistīti ar disfunkcionālu ventromediālu prefrontālo garozu. Neiropsihologija. 2001; 39: 376 – 389. [PubMed]
36. Coffey SF, et al. No kokaīna atkarīgiem cilvēkiem novēlotas hipotētiskas atlīdzības impulsivitāte un ātra atlaišana. Exp Clin Psychopharmacol. 2003; 11: 18 – 25. [PubMed]
37. Bechara A, Damasio H. Lēmumu pieņemšana un atkarība (I daļa): traucēta somatisko stāvokļu aktivizēšanās no vielām atkarīgos indivīdos, apdomājot lēmumus ar negatīvām sekām nākotnē. Neiropsihologija. 2002; 40: 1675 – 1689. [PubMed]
38. Bechara A, et al. Lēmumu pieņemšana un atkarība (II daļa): tuvredzība nākotnei vai paaugstināta jutība pret atlīdzību? Neiropsihologija. 2002; 40: 1690 – 1705. [PubMed]
39. Grant S, et al. Narkomānijas apkarotāji uzrāda traucētu sniegumu lēmumu pieņemšanas laboratorijas testā. Neiropsihologija. 2000; 38: 1180 – 1187. [PubMed]
40. Harmer CJ, Phillips GD. Pastiprināta ēstgribas uzturēšana pēc atkārtotas iepriekšējas apstrādes ar d-amfetamīnu. Behav Pharmacol. 1998; 9: 299 – 308. [PubMed]
41. Robinsons TE, Kolb B. Izmaiņas dendrītu un dendritisko muguriņu morfoloģijā kodolkrāsās un prefronta garozā pēc atkārtotas ārstēšanas ar amfetamīnu vai kokaīnu. Eur J Neurosci. 1999: 11: 1598 – 1604. [PubMed]
42. Wyvell CL, Berridge KC. Stimulējoša sensibilizēšana pēc iepriekšējās amfetamīna iedarbības: palielināta norāde, kas izraisa “vēlmi” pēc saharozes. J Neurosci. 2001; 21: 7831 – 7840. [PubMed]
43. Jentsch JD, et al. Atgriezeniskas mācīšanās un reakcijas uz traucējumiem traucējumi pēc atkārtotas, periodiskas kokaīna ievadīšanas pērtiķiem. Neiropsiofarmakoloģija. 2002; 26: 183 – 190. [PubMed]
44. Teilors JR, Horgers BA. Pēc kokaīna sensibilizācijas tiek pastiprināta pastiprināta reakcija uz nosacīto atlīdzību, ko rada iekšējā uzkrāšanās esošais amfetamīns. Psihofarmakoloģija (Berl) 1999; 142: 31 – 40. [PubMed]
45. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Pēc ilgstošas ​​kokaīna pašpārvaldes narkotiku meklēšana kļūst kompulsīva. Zinātne. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
46. Crombag HS et al. Amfetamīna pašievadīšanas pieredzes pretstats dendritiskajiem mugurkauliem mediālajā un orbitālajā prefrontālajā garozā. Cereb Cortex. 2004; 15: 341 – 348. [PubMed]
47. Miles FJ, et al. Žurku meklēts perorāls kokaīns: rīcība vai ieradums? Behav Neurosci. 2003; 117: 927 – 938. [PubMed]
48. Horger BA, et al. Preexposure žurkas sensibilizē par kokaīna atalgojošo iedarbību. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 707 – 711. [PubMed]
49. Phillips GD, et al. Sensibilizācijas izraisīta apetītes kondicionēšanas atvieglošana, izmantojot pēc sesijas ievadītu intra-amygdaloid nafadotride. Behav Brain Res. 2002; 134: 249 – 257. [PubMed]
50. Teilors JR, Jentsch JD. Atkārtota, periodiski lietojama psihomotoru stimulējošu zāļu lietošana maina Pavlovian pieejas paradumu iegūšanu žurkām: atšķirīga kokaīna, d-amfetamīna un 3,4-metilēndioksimetamfetamīna (“ekstazī”) ietekme uz Biol Psychiatry. 2001; 50: 137 – 143. [PubMed]
51. Schoenbaum G, et al. Žurkām, kas pieredzējušas kokaīnu, ir mācīšanās deficīts uzdevumā, kas ir jutīgs pret orbitofrontālās garozas bojājumiem. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1997 – 2002. [PubMed]
52. Stalnaker TA et al. Kopsavilkuma skatītājs un maršruta plānotājs. Neirozinātnes biedrība; 2005. Orbitofrontālajā garozā nav parādīti slikti rezultāti pēc kokaīna iedarbības. Programmas numurs 112.2. Tiešsaistē ( http://sfn.scholarone.com/)
53. Rose JE, Woolsey CN. Orbitofrontālais garozs un tā savienojumi ar vidusdorsālo kodolu trušiem, aitām un kaķiem. Res Pub Ass Nerv Ment Dis. 1948; 27: 210 – 232. [PubMed]
54. Ramón y Cajal S. Pētījumi par grauzēju reģionālās garozas smalko struktūru 1: suboccipital cortex (Brodmann retrosplenial cortex) In: Defelipe J, Jones EG, editors. Cajal uz smadzeņu garozas: visu rakstu anotēts tulkojums. Oxford University Press; 1988. 524 – 546 lpp. Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biologicas de Universidad de Madrid, 20: 1 – 30, 1922.
55. Groenewegen HJ. Mediodorsālā thalamic kodola aferento savienojumu organizācija žurkām, kas saistīti ar mediodorsal-prefrontal topogrāfiju. Neirozinātne. 1988; 24: 379 – 431. [PubMed]
56. Krettek JE, Cena JL. Mediodorsāla kodola un blakus esošo talamālo kodolu garozas projekcijas žurkā. J Comp Neurol. 1977; 171: 157 – 192. [PubMed]
57. Leonards CM. Žurkas prefrontālais garozs. I. Mediodorsāla kodola kortikālās projekcijas. II. Efektīvie savienojumi. Brain Res. 1969; 12: 321 – 343. [PubMed]
58. Kolbs B. Žurkas frontālās garozas funkcijas: salīdzinošs pārskats. Brain Res. 1984; 8: 65 – 98. [PubMed]
59. Ray JP, cena JL. Mediodorsālā talamālā kodola talamokortikālo savienojumu organizācija žurkām, kas saistīti ar ventrālo priekšējā smadzeņu - prefrontālo garozas topogrāfiju. J Comp Neurol. 1992; 323: 167 – 197. [PubMed]
60. Goldman-Rakic ​​PS, Porrino LJ. Primāta vidusmēra (MD) kodols un tā projekcija uz priekšējo daivu. J Comp Neurol. 1985; 242: 535 – 560. [PubMed]
61. Russchen FT, et al. Aferenciālais ieguldījums pērtiķa Macaca fascicularis vidusdorsālā talamiskā kodola magnocelulārajā dalījumā. J Comp Neurol. 1987; 256: 175 – 210. [PubMed]
62. Kievit J, Kuypers HGJM. Talamokortikālo savienojumu organizēšana ar Rēzus pērtiķa frontālo daivu. Exp Brain Res. 1977; 29: 299 – 322. [PubMed]
63. Preuss TM. Vai žurkām ir prefrontāls garozs? Rose-Woolsey-Akert programma tika pārskatīta. J Comp Neurol. 1995; 7: 1 – 24. [PubMed]
64. Ongur D, cena JL. Tīklu organizēšana žurku, pērtiķu un cilvēku orbitālajā un mediālajā prefrontālajā garozā. Cereb Cortex. 2000; 10: 206 – 219. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Setlow B. Orbitofrontāla garozas integrēšana prefrontālajā teorijā: kopīgas apstrādes tēmas pa sugām un apakšdalījumu. Uzziniet Mem. 2001; 8: 134 – 147. [PubMed]
66. Baxter MG, Murray EA. Amigdala un atlīdzība. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 563 – 573. [PubMed]
67. Kluver H, Bucy PC. Pagaidu cilpas pērtiķiem sākotnējā analīze. Arch Neurol psihiatrija. 1939; 42: 979 – 1000.
68. Brown S, Schafer EA. Pērtiķa smadzeņu pakauša un īslaicīgās daivas funkciju izpēte. Philos Trans R Soc London Ser B. 1888; 179: 303 – 327.
69. LeDoux JE. Emocionālās smadzenes. Saimons un Šusters; 1996.
70. Weiskrantz L. Uzvedības izmaiņas, kas saistītas ar amigloidālā kompleksa ablācijām pērtiķiem. J Comp Physiol Psychol. 1956; 9: 381 – 391. [PubMed]
71. Holland PC, Gallagher M. Amigdala shēma uzmanības un reprezentācijas procesos. Tendences Cogn Sci. 1999; 3: 65 – 73. [PubMed]
72. Gallagher M. Amygdala un asociatīvā mācīšanās. In: Aggleton JP, redaktors. Amigdala: funkcionālā analīze. Oxford University Press; 2000. 311 – 330 lpp.
73. Deiviss M. Amigdala loma nosacītās un beznosacījumu bailēs un satraukumā. In: Aggleton JP, redaktors. Amigdala: funkcionālā analīze. Oxford University Press; 2000. 213 – 287 lpp.
74. Everitt BJ, Robbins TW. Amigdala – ventrālā striatūra mijiedarbība un ar atlīdzību saistītie procesi. In: Aggleton JP, redaktors. Amigdala: emociju, atmiņas un garīgo disfunkciju neiroloģiskie aspekti. Džons Vilijs un dēli; 1992. 401 – 429 lpp.
75. Kauslīgāks JM. Prefrontālā garoza. Lippin-Ravencott; 1997.
76. Gaffan D, Murray EA. Amygdalar mijiedarbība ar talamusa vidusdorsālo kodolu un ventromedial prefrontālo garozu stimulācijas un atlīdzības asociatīvā mācībā pērtiķiem. J Neurosci. 1990; 10: 3479 – 3493. [PubMed]
77. Baxter MG, et al. Reakcijas izvēles kontrolei pēc pastiprinātāja vērtības nepieciešama amigdala un orbitofrontāla garozas mijiedarbība. J Neurosci. 2000; 20: 4311 – 4319. [PubMed]
78. Krettek JE, Cena JL. Projekcijas no amigloidālā kompleksa uz smadzeņu garozu un talamusu žurkām un kaķim. J Comp Neurol. 1977; 172: 687 – 722. [PubMed]
79. Kita H, Kitai ST. Amygdaloid projekcijas uz frontālo garozu un striatum žurkā. J Comp Neurol. 1990; 298: 40 – 49. [PubMed]
80. Ši CJ, Cassell MD. Kortikālie, talamātiskie un amygdaloīdie savienojumi priekšējiem un aizmugurējiem izolētiem garozas kauliem. J Comp Neurol. 1998; 399: 440 – 468. [PubMed]
81. Groenewegen HJ, et al. Prefrontālā garozas anatomiskās attiecības ar striatopaldiālo sistēmu, talamusu un amigdala: pierādījumi paralēlai organizācijai. Prog Brain Res. 1990; 85: 95 – 118. [PubMed]
82. Groenewegen HJ, et al. Projekciju organizēšana no apakšprogrammas līdz ventrālajam striatum žurkām. Pētījums, kurā tiek izmantots anterogēns transports Phaseolus vulgaris leikoagglutinīns. Neirozinātne. 1987; 23: 103 – 120. [PubMed]
83. Haber SN et al. Orbītas un mediālā prefrontālā ķēde caur primātu bazālajām ganglijiem. J Neurosci. 1995; 15: 4851 – 4867. [PubMed]
84. Makdonalds AJ. Amygdaloīdu izvirzījumu organizēšana žurkas prefrontālajā garozā un ar to saistītajā striatumā. Neirozinātne. 1991; 44: 1 – 14. [PubMed]
85. O'Donnell P. Ensemble kodēšana akumulatora kodolā. Psihobioloģija. 1999; 27: 187 – 197.
86. Thorpe SJ, et al. Orbitofrontālais garozs: neironu aktivitāte pērtiķī, kas uzvedas. Exp Brain Res. 1983; 49: 93 – 115. [PubMed]
87. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Informācijas kodēšana grauzēju prefrontālajā garozā. I. Viena neirona aktivitāte orbitofrontālajā garozā, salīdzinot ar piriforiskajā garozā. J neirofiziols. 1995; 74: 733 – 750. [PubMed]
88. Schoenbaum G, et al. Neironu kodējums orbitofrontālajā garozā un bazolaterālā amigdalā ožas diskriminācijas mācīšanās laikā. J Neurosci. 1999; 19: 1876 – 1884. [PubMed]
89. Ramus SJ, Eichenbaum H. Ožas atpazīšanas atmiņas neirālo korelācija žurku orbitofrontālajā garozā. J Neurosci. 2000; 20: 8199 – 8208. [PubMed]
90. Schoenbaum G, Eichenbaum H. Informācijas kodēšana grauzēju prefrontālajā garozā. II. Ansambļa darbība orbitofrontālajā garozā. J neirofiziols. 1995; 74: 751 – 762. [PubMed]
91. Lipton PA, et al. Crossmodal asociatīvās atmiņas attēlojumi grauzēju orbitofrontālajā garozā. Neirons. 1999; 22: 349 – 359. [PubMed]