Zinātne 1 2016 janvāris: Sēj. 351 nr. 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emīlija A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- Konors Listons3,*,
- Logans Groseniks1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatja1,
- Kīfers Katovičs5,
- Heršela Mehta5,
- Braiens Patenaude6,
- Charu Ramakrishnan1,
- Pols Kalaniti7,
- Amīts Etkins6,
- Braiens Knutsons5,
- Gerijs H. Glovers8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
Anotācija
Atlīdzības motivācija veicina adaptīvo uzvedību, turpretī atalgojuma uztveres un pieredzes traucējumi (anhedonija) var veicināt psihiskas slimības, tai skaitā depresiju un šizofrēniju. Mēs centāmies pārbaudīt hipotēzi, ka mediālais prefrontālais garozs (mPFC) kontrolē mijiedarbību starp noteiktiem subkortikāliem reģioniem, kas regulē hedoniskās atbildes. Izmantojot optoģenētisko funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu, lai lokāli manipulētu, bet globāli vizualizētu neironu aktivitāti žurkām, mēs noskaidrojām, ka dopamīna neirona stimulācija virza striatālo aktivitāti, turpretī lokāli palielināta mPFC uzbudināmība samazina šo striatālo reakciju un kavē uzvedības stimulu veikt dopamīnerģisko stimulāciju. Šī hroniskā mPFC hiperaktivitāte arī stabili nomāc dabisku uz atlīdzību motivētu uzvedību un izraisa specifiskas jaunas smadzeņu darbības funkcionālās mijiedarbības, kas cilvēkiem paredz anedonijas pakāpi. Šie atklājumi apraksta mehānismu, ar kuru mPFC modulē atalgojuma meklējumos izteiktas uzvedības izpausmi, regulējot dinamisko mijiedarbību starp noteiktiem attāliem subkortikāliem reģioniem.
Veids, kā modulēt atlīdzības meklēšanu
Kuri smadzeņu reģioni ir cēloņsakarīgi saistīti ar uzvedību? Ferenczi un citi. kombinētas fokālās, šūnu tipam specifiskās, optoģenētiskās manipulācijas ar smadzeņu attēlveidošanu, uzvedības pārbaudi un in vivo elektrofizioloģiju (skat. Robina perspektīvu). Vidējā smadzeņu dopamīna neironu stimulēšana palielināja aktivitāti smadzeņu reģionā, ko sauc par striatum, un tas bija saistīts ar atalgojuma meklēšanu atsevišķiem dzīvniekiem. Tomēr paaugstināta uzbudināmība apgabalā, ko sauc par mediālo prefrontālo garozu, mazināja gan striatālās reakcijas uz dopamīna neironu stimulēšanu, gan uzvedības vēlmi meklēt dopamīna neironu stimulāciju. Visbeidzot, mediālo prefrontālo garozas piramīdveida neironu uzbudināmības modulēšana izraisīja izmaiņas neironu ķēdes sinhroni, kā arī atbilstošo anedonisko uzvedību. Šie novērojumi atgādina attēlveidošanas un klīniskos fenotipus, kas novēroti cilvēka depresijas, atkarības un šizofrēnijas gadījumos.
IEVADS
Tieksme meklēt un gūt atlīdzību tiek saglabāta starp visām sugām, un zīdītājiem tā ir saistīta ar mijiedarbību starp subkortikālām dopamīnerģiskām sistēmām un limbiskām struktūrām, piemēram, striatum. Šī procesa pasliktināšanās, kas novērota vairākos psihiskos stāvokļos, ir anhedonijas (baudas zaudēšanas) klīniskais simptoms. Neironu mehānismi, kas ir anhedonijas pamatā, nav zināmi, bet to var izraisīt patoloģiska mijiedarbība starp garozas un subkortikālo atalgojuma ķēdēm. Mēs centāmies pārbaudīt hipotēzi, ka paaugstināta mediālās prefrontālās garozas (mPFC) uzbudināmība (ar anedoniju saistīta klīniskā pazīme) nomāc mijiedarbību starp diviem attāliem subkortikāliem reģioniem: dopamīnerģisko vidējo smadzeņu un striatum.
PAMATS
Klīniskās attēlveidošanas pētījumos ir atklāta paaugstināta mPFC aktivitāte cilvēkiem ar depresiju, un ārstēšana ir saistīta ar šīs hiperaktivitātes normalizēšanu un anedonisko simptomu uzlabošanos. Turklāt pētījumos ar cilvēkiem ir identificētas smadzeņu zonas, kas reaģē uz atlīdzības paredzēšanu un pieredzi, un psihisko slimību gadījumā šo reakciju var nomākt. Tomēr šī atlīdzības signāla avots un tā modulācijas pamatā esošie mehānismi nav cēloniski pierādīti. Mēs esam integrējuši daudzveidīgu hronisku un akūtu optoģenētisko rīku komplektu ar funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (fMRI), lai nodrošinātu tiltu starp grauzēju optoģenētikas cēloņsakarībām, šūnu specifiku un smadzeņu mēroga novērojumiem, kas raksturo cilvēka neiroattēlu, ar mērķi lokāli manipulēt un globāli neironu aktivitātes vizualizēšana, lai izprastu atlīdzību vērsto uzvedības regulējumu.
REZULTĀTI
Mēs parādījām, ka vidējā smadzeņu dopamīna neironu stimulēšana virza gan striatālās fMRI asins skābekļa līmeņa atkarīgo (BOLD) aktivitāti, gan atlīdzību meklējošo uzvedību, un mēs parādām, ka šie rādītāji ir savstarpēji saistīti. Turklāt mēs atklājam, ka dopamīna neironu klusēšana nomāc aktivitāti striatumā, kā arī citos smadzeņu reģionos (piemēram, hipotalāmā) un veicina izvairīšanos no uzvedības. Izveidojot šo divvirzienu atalgojuma meklēšanas uzvedības kontroli, mēs pārbaudījām šīs shēmas traucējumus, paaugstinot mPFC uzbudināmību. Mēs novērojām striatālo reakciju nomākumu pret dopamīnu, kā arī uzvedības centienus meklēt dopamīna neironu stimulāciju un citus dabiskus labvēlīgus stimulus. Visbeidzot, mēs parādām, ka stabili paaugstināts mPFC uzbudināmība sinhronizē kortikolimbisko BOLD un elektrofizioloģisko aktivitāti, kas savukārt var paredzēt anedonisku uzvedību atsevišķiem dzīvniekiem.
SECINĀJUMS
Mūsu atklājumi no eksperimentiem, kas saistīti ar lokālai šūnas specifiskai kontrolei, vienlaikus ar neironu aktivitātes globālu objektīvu novērošanu, atklāj, ka mPFC veic augšupēju kontroli pār smadzeņu vidusdaļas dopamīnerģisko mijiedarbību ar striatumu un ka, paaugstinoties, aktivitāte mPFC var nomākt dabisko atlīdzību. -saistīta izturēšanās. Turklāt mēs novērojam, ka kortikālā-subkortikālā neironu dinamika darbojas saskaņoti, lai regulētu atlīdzības apstrādi. Visi šie atklājumi ietekmē mūsu izpratni par dabisko ar atlīdzību saistīto fizioloģiju un uzvedību, kā arī anedonijas patoģenēzi.
Optoģenētiskais fMRI tika izmantots, lai lokāli manipulētu un globāli vizualizētu smadzeņu neironu darbību, kas saistīta ar atlīdzību. Pieradinātās žurkas tika skenētas nomodā (augšējās fotogrāfijas). Mēs noskaidrojam, ka striatālā BOLD aktivitāte tiek palielināta ar dopamīna neironu optoģenētisko stimulēšanu un samazināta ar optoģenētisko neironu apklusināšanu. Mēs parādām, ka fokusēti paaugstināta mPFC uzbudināmība nomāc atalgojuma meklējumus, veicot augšas uz leju kontroli pār striatālās dopamīna izraisīto aktivitāti un virza sinhroniju starp īpašām korticolimbiskām shēmām.
;