Dopamīna izdalīšanās dziļi samazinājums Striatum detoksicētajos alkoholiķos: iespējamā orbitofrontālā iesaistīšanās (2007)

Nākamā sadaļa

Nākamā sadaļa

MP koncentrācija plazmā

10 min (koncentrācija 116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) vai 45 min (65 min. pret 15 ± 59). MP koncentrācija plazmā neatbilda MP izraisītajām izmaiņām B_maks′ /K_d′.

Uzvedības reakcijas uz MP

Abās grupās MP ievērojami (p <0.005) paaugstināti pašnovērtējumu rādītāji par narkotiku izjūtu, paaugstinātu nemieru, stimulētu, labu narkotiku lietošanu, narkotiku patiku, nepatiku pret narkotikām, vēlmi pēc alkohola un vēlmi pēc tabakas (Tabula 2). Mijiedarbības efekts bija nozīmīgs lielākai daļai pašnovērtējuma par zāļu ietekmi (izņemot nemieru un alkohola vēlmi).Tabula 2). Post hoc t testos atklājās, ka MP iedarbība bija ievērojami lielāka kontrolē nekā alkoholiķiem augsta (p <0.003), stimulēts (p <0.003), jūt narkotiku (p <0.004), laba narkotika (p <0.04) un narkotiku patika (p <0.04) un biežāk bija alkoholiķu, kuri vēlējās pēc tabakas (p <0.002) un narkotiku nepatika (p <0.05).

MP palielināja sirdsdarbību un sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, un šīs blakusparādības grupās neatšķīrās (dati nav parādīti).

DA D pasākumi₂/D₃ pieejamība pēc sākotnējā (placebo) \ t

Sākotnējā situācijā nebija atšķirību. \ T K₁ starp smadzeņu grupām, CDT, PUT vai VS (Tabula 3). Turpretī, D₂/D₃ pieejamība (B_maks′ /K_d′) Parādīja ievērojamu grupu ietekmi VS (p <0.007), bet CDT un PUT nav atšķirību. Post hoc t tests parādīja, ka VS D₂/D₃ pieejamība bija ievērojami zemāka alkoholiķiem (p <0.05) (Tabula 3).

DA D pasākumi₂/D₃ pieejamība pēc MP (DA izmaiņas)

ANOVA uz K₁ pasākumi atklāja, ka ne narkotiku, ne mijiedarbības ietekme nebija nozīmīga CDT, PUT, VS vai smadzenēs, kas norāda, ka MP nemainīja radiofrekvenču izplatītāju un ka starp grupām nebija nekādu atšķirību (Tabula 3).

MP samazinājās B_maks′ /K_d′, Un ANOVA atklāja nozīmīgu zāļu iedarbību CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) un VS (F = 41; p <0.001), kas norāda uz to B_maks′ /K_d′ Abās grupās ievērojami samazināja MP (skatīt Fig. 2, Tabula 3). Mijiedarbības efekts bija nozīmīgs PUT (F = 5.5; p <0.03) un VS (F = 13; p <0.001), kas norāda, ka atbildes šajos reģionos dažādās grupās bija atšķirīgas. The post hoc t tests atklāja, ka samazinājumi ar MP bija ievērojami mazāki alkoholiķiem PUT (kontroles, 21% vs alkoholiķi, 11%; p <0.03) un VS (kontrole, 27% pret alkoholiķiem, 8%; p <0.002) (Fig. 1, Tabula 3).

 

Skatīt lielāku versiju: 

• Šajā lapā
• Jaunā logā
• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Skaitlis 1. 

DV attiecība (DVR) attēlu vidējais rādītājs [¹¹C] rasloprīds kontrolei (n = 20) un alkoholiķi (n = 20) striatuma līmenī pēc placebo un pēc MP. Ievērojiet specifisko saistīšanās (DV attiecību) samazināšanos ar MP un vājināto atbildes reakciju pret MP alkohola pacientiem, salīdzinot ar kontrolēm.

Novērtēt, vai mazākās izmaiņas B_maks′ /K_d′ (PUT un VS) alkoholiķiem, salīdzinot ar kontrolēm, atspoguļoja to lielāko smēķētāju skaitu, mēs salīdzinām smēķētājus no nesmēķētājiem atsevišķi katrai grupai un parādījām šādu informāciju: (1) kontrole, kas smēķēja (n = 3) bija līdzīgas izmaiņas, nekā tās, kas nav \ tn = 17) PUT (attiecīgi 20 un 21%) un VS (35 vs 26%); un (2) alkoholiķi, kas kūpināja (n = 16) bija līdzīgas izmaiņas, nekā tās, kas nav \ tn = 4) PUT (attiecīgi 11 vs 12%) un VS (8 vs 6%).

Lai gan paraugi ir pārāk mazi, lai iegūtu pārliecinošus rezultātus, nevienā no šiem salīdzinājumiem netika veiktas izmaiņas B_maks′ /K_d′ Mazāks smēķētājiem, kas liecina, ka mazākās izmaiņas alkoholiķos nav saistītas tikai ar smēķēšanu.

Reģionālā smadzeņu glikozes vielmaiņa un korelācija ar MP izraisītajām izmaiņām B_maks′ /K_d′ Un ar D sākotnējiem mērījumiem₂ pieejamība

Ne veselas smadzenes (kontroles, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholiķi, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min), ne reģionālā vielmaiņa grupās neatšķīrās (dati nav parādīti).

Kontrolēs MP rada izmaiņas B_maks′ /K_d′ VS negatīvi korelēja ar metabolismu OFC [Brodmaņa apgabals (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) un insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig. 2). B_maks′ /K_d′ Izmaiņas CDT un PUT bija saistītas tikai ar metabolismu CG (r > 0.51; p <0.03). Alkoholiķos korelācijas starp MP izraisītām izmaiņām B_maks′ /K_d′ Un reģionālā vielmaiņa nebija nozīmīga (Fig. 2). Salīdzinot regresijas slīpumus starp grupām, atklājās, ka OFC ievērojami atšķiras korelācijas (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) un insula (z = 2.6; p <0.01).

 

Skatīt lielāku versiju: 

• Šajā lapā
• Jaunā logā
• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Skaitlis 2. 

Regresijas slīpums starp procentuālajām izmaiņām B_maks′ /K_d′ (Atkarīgais mainīgais) VS un absolūtā reģionālā smadzeņu vielmaiņas aktivitāte OFC (BA 11), priekšējā CG (BA 32) un DLPFC (BA 9) kontrolēs (piepildītajās aprindās) un alkoholiķos (atvērtās aprindās). Ņemiet vērā, ka procentuālais samazinājums [¹¹C] raclopīds (B_maks′ /K_d′) Atspoguļo relatīvo DA pieaugumu, un tādējādi regresija rada negatīvu korelāciju: jo mazāks vielmaiņas līmenis, jo lielāks DA pieaugums.

Korelācijas ar normalizētiem vielmaiņas pasākumiem (reģiona / visa smadzeņu vielmaiņa) bija nozīmīgas tikai pārmaiņām starp B_maks′ /K_d′ VS un OFC (r = 0.62; p <0.006) kontrolgrupās, bet ne alkoholiķiem (Fig. 3). Šī korelācija būtiski atšķīrās starp grupām (z = 2.1; p <0.05).

Korelācijas ar bāzes līniju B_maks′ /K_d′ (D₂ pieejamība) un reģionālā vielmaiņa bija nozīmīga alkoholiķiem, bet ne CG kontrolē (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUT: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) un DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUT: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korelācija starp MP izraisītajām izmaiņām B_maks′ /K_d′ Un tās uzvedības un dzeršanas un smēķēšanas vēsturi

Izmaiņas B_maks′ /K_d′ VS korelē ar augstu (r = 0.40; p <0.01), laba narkotika (r = 0.33; p <0.05), laimīgs (r = 0.33; p <0.05), nemiers (r = 0.38; p <0.02) un stimulēja (r = 0.45; p <0.005); PUT ar augstu (r = 0.32; p <0.05), laba narkotika (r = 0.34; p <0.05) un stimulēja (r = 0.46; p <0.005); un CDT ar stimulētu (r = 0.32; p <0.05).

 

Skatīt lielāku versiju: 

• Šajā lapā
• Jaunā logā
• Lejupielādēt kā PowerPoint Slide

Skaitlis 3. 

Regresijas slīpums starp procentuālajām izmaiņām B_maks′ /K_d′ (Atkarīgais mainīgais) VS un normalizēta vielmaiņas aktivitāte OFC (veselas smadzenes) kontrolēs (piepildītajās aprindās) un alkoholiķos (atvērtās aprindās).

Ne alkohola, ne smēķēšanas vēsture nav saistīta ar izmaiņām B_maks′ /K_d′ Kad tika iekļauti visi alkoholiķi. Tomēr, ja tika analizēti tikai smēķētāji, kuri smēķēja, tika konstatēta būtiska korelācija starp izmaiņām B_maks′ /K_d′ Un smēķēšanas gadiem (PUT: r = 0.73, p <0.002) un vecums, uzsākot smēķēšanu (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

MP izraisītu DA kontroles izmaiņu pirmsreģionālais regulējums, bet ne alkoholiķiem

Kontrolēs mēs parādām negatīvu saistību starp absolūtu metabolisko aktivitāti prefrontālajos reģionos (OFC, CG, DLPFC) un MP izraisītajām izmaiņām B_maks′ /K_d′ (DA izmaiņu aplēse) VS un PUT. Turklāt šī korelācija saglabājās OFC pēc normalizēšanas visai smadzeņu vielmaiņas aktivitātei, norādot, ka vismaz OFC ir reģionāli specifiska. Šis konstatējums saskan ar preklīniskiem pētījumiem, kas dokumentē DA šūnu prefrontālo regulēšanu VTA un DA izdalīšanā NAc (Gariano un Groves, 1988; Murase et al., 1993).

Pretstatā alkoholiķiem, metabolisms prefrontālajos reģionos nebija korelēts ar DA izmaiņām (novērtējot pēc izmaiņām. \ T B_maks′ /K_d′). Tas liek domāt, ka alkoholiķiem ir traucēta DA šūnu aktivitātes regulēšana ar prefrontālo efferentu un ka to samazināta DA šūnu aktivitāte var būt DA mesolimbisko ceļu prefrontālās regulēšanas zudums. Viens no galvenajiem ievadiem DA šūnās VTA ir glutamaterģiskie efferenti no prefronta garozas (Carr un Sesack, 2000), un ir arvien vairāk pierādījumu, ka viņiem ir svarīga loma atkarības \ tKalivas un Volkova, 2005). Preklīniskie pētījumi arī parādīja, ka prefrontālās garozas ietekme uz uzvedības regulēšanu samazinās ar hronisku zāļu ievadīšanu, kas veicina kontroles zaudēšanu atkarībā (Homayoun un Moghaddam, 2006). Turklāt OFC traucējumi (reģions, kas saistīts ar īpašību piešķiršanu, kuru traucējumi ir saistīti ar kompulsīvo uzvedību) un CG (reģions, kas saistīts ar inhibējošu kontroli, kuru traucējumi ir saistīti ar impulsivitāti) tiek uzskatīti par galvenajiem faktoriem atkarības procesā.Volkow et al., 2003).

Izpētes analīze atklāja, ka kontrolē DA izmaiņas VS arī korelēja ar metabolismu insulā. Insula ir viens no kortikālajiem reģioniem ar blīvāko DA inervāciju (Gaspar et al., 1989), un nesen veikts pētījums, kurā norādīts, ka labā insula bojājums ir saistīts ar pēkšņu smēķēšanas atmešanu, uzsver tās nozīmi atkarībā (Naqvi et al., 2007).

Samazināta DA izdalīšanās alkohola priekšmetos

Alkoholistiem MP izraisīja daudz mazāku DA pieaugumu VS un PUT nekā kontroles grupās. MP ir DAT bloķētājs, un noteiktā DAT blokādes līmenī DA izmaiņas atspoguļo spontānās DA izlaišanas apjomu (Volkow et al., 1999). Tā kā MP koncentrācija plazmā, kas grupās neatšķiras, prognozē DAT blokādes līmeni (Volkow et al., 1998, 1999), neskaidra atbilde uz MP liecina, ka alkoholiķiem ir mazāka DA izdalīšanās nekā kontrole. VS samazinājās visvairāk (70% zemāka par kontrolēm), kas apstiprina iepriekšējos konstatējumus par samazinātu DA palielināšanos VS pēc amfetamīna alkohola lietošanā (50% zemāka par kontrolēm).Martinez et al., 2005). Šie rezultāti atbilst arī preklīniskajiem pētījumiem, kas liecina par dziļu DA šūnu šaušanas samazinājumu (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) VTA un samazināja DA NAc (Weiss et al., 1996) pēc izņemšanas no hroniska alkohola. Samazinot DA VTA – accumbens ceļa reaktivitāti alkoholiķiem, viņi varētu apdraudēt lielu alkohola daudzumu, lai kompensētu šo deficītu. Patiešām, akūta alkohola lietošana atjauno VTA DA šūnu aktivitāti dzīvniekiem, kas hroniski ārstēti ar alkoholu (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Alkoholiķi arī parādīja, ka PUT palielināja MP izraisītu DA pieaugumu (47% zemāks nekā kontroles grupās). Tas, visticamāk, atspoguļo DA šūnu iesaistīšanos materia nigra, kas projektē uz PUT un ir iesaistītas motora uzvedībā. PUT deficīts PUT varētu izskaidrot lielāku ekstrapiramidālo motorisko simptomu ievainojamību alkoholiķiem (Shen, 1984).

Iepriekšējie pētījumi par kokaīna ļaunprātīgiem lietotājiem arī dokumentēja būtisku MP izraisītu DA palielinājumu samazinājumu (50% zemāks par kontrolēm).Volkow et al., 1997), kas liecina, ka samazināta DA šūnu aktivitāte var atspoguļot kopēju anomāliju atkarībā.

Samazināta pastiprinoša reakcija uz intravenozo deputātu alkoholiķiem

Subjektīva atalgojuma atbilde deputātiem alkoholiķiem bija zemāka nekā kontrolē. Fakts, ka šie MP subjektīvie efekti bija saistīti ar DA palielināšanos VS, liecina, ka neskaidrās pastiprinošās atbildes uz MP atspoguļo samazinātu VTA DA šūnu aktivitāti. Ciktāl VTA DA šūnas, daļēji caur to projekciju uz NAc, ir iesaistītas pastiprinošo reakciju modulēšanā, kas pastiprina pastiprinātus pastiprinātājus, samazināta DA šūnu aktivitāte varētu būt par pamatu samazinātajai jutībai pret alkohola atalgojumu alkoholiķiem (Wrase et al., 2007).

Alkohola / nikotīna saslimstība

Alkohola pacientiem, kas bija smēķētāji, MP izraisītās DA izmaiņas bija saistītas ar smēķēšanas vēsturi. Šī saistība varētu atspoguļot kopējās adaptācijas reakcijas uz alkoholu un tabaku, jo hronisks nikotīns samazina arī VTA DA šūnu spontāno aktivitāti (Liu un Jin, 2004). Tomēr, tā kā DA smēķētājiem un nesmēķētājiem, kā arī starp smēķētājiem un nesmēķētājiem atšķiras DA, maz ticams, ka DA samazinājumi attiecināmi tikai uz smēķēšanu, bet varētu atspoguļot kopējās neaizsargātības (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Sākotnējā DA D₂/D₃ receptoru pasākumiem

Sākotnējā DA D₂/D₃ pieejamība bija zemāka alkoholiķiem nekā kontrolē VS, kas apstiprina iepriekšējo attēlveidošanu (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) un postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) pētījumi.

D līnija₂/D₃ receptoru pieejamība alkoholiķiem (bet ne kontrolēs) bija saistīta ar metabolismu CG un DLPFC. Tas saskan ar iepriekšējiem konstatējumiem kokaīna un metamfetamīna ļaunprātīgas lietošanas gadījumos un subjektiem ar augstu ģenētisko risku attiecībā uz alkoholismu, kurā mēs arī ziņojām par saistību starp sākotnējo striatālu D₂/D₃ pieejamība un prefronta vielmaiņa (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Tomēr tas ir pretrunā ar korelāciju starp prefrontālo vielmaiņu un MP izraisītajām DA izmaiņām, kas bija nozīmīgas kontrolei, bet ne alkoholiķiem. Tas, visticamāk, atspoguļo faktu, ka tie atbilst dažādiem DA neirotransmisijas pasākumiem; izmaiņas B_maks′ /K_d′ Atspoguļo DA izdalīšanos no DA neironiem, kas ir DA šūnu šaušanas funkcija un ko modulē prefrontālā darbība, bet D₂/D₃ receptoru pieejamība pārsvarā atspoguļo receptoru līmeni, ko, iespējams, modulē ģenētiskie un epigenētiskie faktori, bet gan mūsu zināšanas, nevis prefrontāla darbība. Tādējādi saistība starp bāzes līniju D₂/D₃ receptoriem, iespējams, atspoguļo prefronta kortikālo reģionu dopamīnerģisko modulāciju (\ tOades un Halliday, 1987). Patiešām, alkoholiķiem ir pierādīts, ka D2R pieejamības samazināšanās VS ir saistīta ar alkohola tieksmi un ar lielāku vidusmēra prefrontālās garozas un priekšējās CG aktivāciju, kas novērtēta ar funkcionālo magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (Heinz et al., 2004).

Sākotnējā reģionālā smadzeņu glikozes vielmaiņa

Šajā pētījumā nav konstatētas atšķirības smadzeņu glikozes metabolismā (ieskaitot frontālo garozu) starp kontrolēm un alkoholiķiem. Tas atšķiras no iepriekšējiem pētījumiem, kas liecina par frontālās vielmaiņas samazināšanos alkoholiķos (pārskatīšanai skat. \ T Wang et al., 1998). Tomēr, tā kā smadzeņu vielmaiņas samazināšanās ievērojami palielinās 2 – 4 nedēļu laikā pēc detoksikācijas (īpaši frontālās garozas gadījumā) (Volkow et al., 1994b), nespēja redzēt samazinājumus mūsu tēmās varētu atspoguļot faktu, ka pirms pētījuma uzsākšanas viņi bija izņemti no alkohola vismaz 30 d.

Ierobežojumi

Pirmkārt, tāpēc, ka [¹⁸F] FDG pusperiods ir 120 min.¹¹C] raclopride pasākumi tajā pašā dienā (10 h ir jāveic starp injekcijām). Tomēr, tā kā reģionālie smadzeņu vielmaiņas pasākumi un MP inducēto DA izmaiņu mērījumi ir stabili, kad pacientus testē atsevišķās dienās (Wang et al., 1999a,b), iespējams, ka korelācijas ir bijušas līdzīgas, ja tās būtu iespējams pārbaudīt tajā pašā dienā.

Otrkārt, korelācijas ar CG, DLPFC un insulām nebija nozīmīgas, kad aktivitāte tika normalizēta visā smadzeņu vielmaiņā, tāpēc šajos reģionos asociācijas jāuzskata par provizoriskām. Arī korelācijas nenozīmē cēloņsakarības, kā arī nenorāda virzienu, un tāpēc mēs nevaram izslēgt, ka asociācija drīzāk atspoguļo DA atbrīvošanu no prefronta regulējuma, kas atspoguļo prefrontālo reģionu DA modulāciju.

Treškārt, samazināts bāzes līnija D₂/D₃ pieejamība, mērot ar [¹¹C] raclopīds varētu atspoguļot vai nu zemu receptoru līmeni, vai palielinātu DA \ tGjedde et al. 2005). Tomēr fakts, ka alkoholiķi, saņemot MP, liecināja par samazinātu DA izdalīšanos, liecina, ka D ir zemi sākotnējie rādītāji₂/D₃ receptoru pieejamība alkoholiķiem atspoguļo, kā iepriekš ziņots pēcdzemdību pētījumos (\ tTupala et al., 2003), zems D līmenis₂ receptoriem.

Visbeidzot smēķēšana ir apjukums, bet tāpēc, ka N90% alkoholiķu dūmi (Batel et al., 1995), mūsu secinājumi ir klīniski nozīmīgi vairumam alkoholiķu.

Secinājumi

Šie rezultāti saskan ar hipotēzi par DA šūnu aktivitātes prefrontālās modulācijas zudumu alkoholiķos un dziļo DA aktivitātes samazināšanos šajos priekšmetos. Saikne starp neskaidru DA pieaugumu VS un samazinātu atalgojuma atbildes uz MP liecina, ka DA anomālijas var būt par pamatu alkoholiķiem piedzīvotajai anhedonijai un var veicināt to risku alkohola lietošanai kā mehānismu, lai kompensētu šo deficītu. Šie atklājumi liecina, ka iejaukšanās prefronālās regulēšanas un DA deficīta atjaunošanai varētu būt terapeitiski izdevīga alkoholiķiem.