Orbitofrontālās garozas nozīme narkotiku atkarībā: preklīnisko pētījumu pārskats (2008)

Biol Psihiatrija. 2008 februāris 1; 63(3): 256-262. Publicēts tiešsaistē 2007 August 23. doi:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

PMCID: PMC2246020
NIHMSID: NIHMS38474
Džefrijs Šēnbaums1,2 un Yavin Shaham3

Anotācija

Pētījumi, izmantojot smadzeņu attēlveidošanas metodes, ir parādījuši, ka narkomāniem mainās neironu aktivitāte orbitofrontālajā garozā - smadzeņu apgabalā, kas, domājams, veicina spēju kontrolēt uzvedību atbilstoši iespējamiem iznākumiem vai sekām. Šie cilvēku attēlveidošanas atklājumi ļāva izvirzīt hipotēzi, ka atkarības galvenās iezīmes, piemēram, kompulsīva narkotiku lietošana un zāļu recidīvs, daļēji ietekmē zāles izraisītas izmaiņas orbitofrontālajā funkcijā. Šeit mēs apspriežam laboratorisko pētījumu rezultātus, izmantojot žurkas un pērtiķus, par zāļu iedarbības ietekmi uz orbitofrontāla mediētiem mācību uzdevumiem un uz neironu struktūru un aktivitāti orbitofrontālajā garozā. Mēs apspriežam arī pētījumu rezultātus par orbitofrontālā garozas lomu zāļu pašpārvaldes un recidīva gadījumos. Mūsu galvenais secinājums ir tāds, ka, lai gan ir skaidri pierādījumi, ka zāļu iedarbība pasliktina no orbitofrontāla atkarīgus mācību uzdevumus un maina neironu aktivitāti orbitofrontālajā garozā, šo izmaiņu precīza loma kompulsīvā narkotiku lietošanā un recidīvā vēl nav noskaidrota.

Ievads

Narkomānijai raksturīga kompulsīva narkotiku meklēšana un augsts narkotiku lietošanas recidīvu biežums 1-3. Gadu desmitiem ilgi narkomānijas pamatpētījumi lielākoties tika veltīti, lai izprastu mehānismus, kas ir pamatā narkotiku 4 akūtajam atalgojuma efektam. Šis pētījums norāda, ka mezolimbiskā dopamīna sistēma un tās efferentais un aferentais savienojums ir neironu substrāts narkotiku 4-7 atalgojošajai iedarbībai. Pēdējos gados tomēr ir kļuvis skaidrs, ka narkotiku akūtajam atalgojošajam efektam nevar būt vairākas galvenās atkarības pazīmes, tai skaitā narkotiku lietošanas atkārtošanās pēc ilgstošas ​​atturēšanās no 8-10 un pāreja no kontrolētas narkotiku uzņemšanas uz pārmērīgu un kompulsīvu narkotiku lietošanu 11-14.

Balstoties uz vairākiem pierādījumiem, tika izvirzīta hipotēze, ka kompulsīvu zāļu meklēšanu un zāļu recidīvu daļēji ietekmē zāļu izraisītas izmaiņas orbitofrontālajā garozā (OFC) 14-18. Hipermetaboliskā aktivitāte OFC ir saistīta ar obsesīvo kompulsīvo traucējumu (OKT) 19-22 etioloģiju, un ir pierādījumi, ka OKT sastopamība narkotiku ļaunprātīgas lietošanas gadījumā ir augstāka nekā biežums vispārējā populācijā 23-25. Attēlveidošanas pētījumi ar kokaīnu 26; 27, metamfetamīns 28; 29 un heroīna 15 lietotāji atklāj izmainītu metabolismu OFC un pastiprinātu neironu aktivizāciju, reaģējot uz ar zālēm saistītām norādēm 15; 30. Lai gan ir grūti zināt, vai metabolisma izmaiņas atspoguļo pastiprinātu vai traucētu neironu darbību, mainītā neironu signalizācija gan OCD pacientiem, gan narkomāniem, iespējams, atspoguļo nenormālās ieejas integrāciju no aferentajām zonām. Saskaņā ar šīm spekulācijām narkomāni, tāpat kā pacienti ar OFC bojājumiem 31, nespēj atbilstoši reaģēt vairākos “azartspēļu” uzdevuma 32-34 variantos. Šo slikto sniegumu papildina OFC 35 neparasta aktivizēšana. Šo klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka narkotisko vielu atkarīgajiem ir traucēta OFC funkcija, taču svarīgi, ka šie dati nevar atšķirt, vai OFC funkcijas izmaiņas izraisa narkotiku iedarbība vai tie atspoguļo jau pastāvošu stāvokli, kas indivīdiem rada predispozīciju narkotiku atkarībai. Šo problēmu var risināt pētījumos, izmantojot dzīvnieku modeļus.

Šajā pārskatā vispirms tiek apspriesta OFC domājamā funkcija uzvedības vadīšanā. Pēc tam mēs apspriežam pierādījumus no laboratorijas pētījumiem par zāļu iedarbības ietekmi uz OFC starpniecību un uz neironu struktūru un darbību OFC. Pēc tam mēs apspriežam ierobežoto literatūru par OFC lomu zāļu pašpārvaldes sistēmā un zāļu atkārtošanos dzīvnieku modeļos. Mēs secinām, ka, lai gan ir skaidri pierādījumi, ka zāļu iedarbība izraisa ilgstošas ​​izmaiņas neironu struktūrā un aktivitātē OFC un pasliktina no OFC atkarīgo uzvedību, precīza šo izmaiņu loma narkotiku kompulsīvā lietošanā un recidīvā vēl nav noskaidrota. 1 tabulā ir sniegts mūsu pārskatā izmantoto terminu glosārijs (tekstā kursīvā burti).

OFC loma uzvedības vadīšanā

Plaši runājot, uzvedību var ietekmēt vēlme iegūt noteiktu iznākumu, kas ietver aktīvu šī iznākuma vērtības atspoguļošanu, vai ieradumi, kas diktē konkrētu reakciju noteiktā gadījumā neatkarīgi no vērtības vai vēlamības (vai nevēlamības). no iznākuma. Tagad plaši pierādījumi pierāda, ka shēma, ieskaitot OFC, ir īpaši būtiska uzvedības veicināšanai, balstoties uz gaidāmā rezultāta 36 vērtības aktīvu attēlojumu. Šī funkcija ir redzama dzīvnieku spējā ātri pielāgot reakciju, kad paredzamie rezultāti maina 37-39. Žurkām un pērtiķiem šī spēja bieži tiek novērtēta apgrieztās mācīšanās uzdevumos, kad apdoma par biželei paredz pretinieka (vai soda) pareģošanu un bilance, kas paredz apbalvošanu ar atalgojumu (vai sodu), tiek prognozēta par atlīdzību. Attēlveidošanas pētījumos tiek iesaistīts OFC apgrieztā mācībā cilvēkiem 40-42, un žurkām un primātiem, kuriem ir OFC bojājums, tiek traucēta mācīšanās apvērse, pat ja oriģinālo materiālu apgūšana ir neskarta 38; 43-51. Šis deficīts ir parādīts žurkām 1A attēlā. OFC bojājumi var izjaukt līdzīgu funkciju “azartspēļu” uzdevumos, kuros neskarti subjekti iemācās mainīt savu reakciju uz biželei, kas sākotnēji paredz lielu vērtību, bet vēlāk nāk, lai prognozētu lielu zaudējumu risku 31. Lai arī tā šobrīd ir pretrunīgi vērtēta kognitīvās neirozinātnes tēma, ir pierādījumi, ka OFC lomu azartspēļu uzdevumā lielā mērā nosaka prasība veikt apgrieztu mācīšanos, kas raksturīga lielākajai daļai azartspēļu uzdevumu 51.
Skaitlis 1
Skaitlis 1
Kokaīna iedarbība izraisa no OFC atkarīgus apgrieztus mācīšanās deficītus, kas ir līdzīga apjoma kā OFC bojājumu izraisīti mācību deficīti.

OFC iesaistīšanos prognozēto rezultātu vērtības attēlošanā var izolēt pastiprinošos devalvācijas uzdevumos, kuros rezultāta vērtību tieši manipulē, izmantojot pārī ar slimību vai selektīvu sedāciju 52. Šajos iestatījumos normāli dzīvnieki mazāk reaģēs uz prognozējošām norādēm pēc prognozētā rezultāta devalvācijas. Žurkām un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ar OFC bojājumiem, nav parādīta šāda rezultāta devalvācijas ietekme 37; 38; 53. Šie pētījumi atklāj specifisku OFC bojātu dzīvnieku spēju deficītu izmantot rezultātu pašreizējās vērtības attēlojumu, lai vadītu viņu uzvedību, īpaši reaģējot uz nosacītām norādēm. Rezultātā norāžu izraisītā uzvedība kļūst mazāka, pamatojoties uz paredzamā rezultāta vērtību, un pēc noklusējuma tā ir līdzīgāka ieradumiem. Lai gan šie pētījumi tika veikti ar laboratorijas dzīvniekiem, attēlveidošanas pētījumi parādīja, ka cūku izsaukta BOLD atbilde OFC ir ļoti jutīga pret prognozēto pārtikas devalvācijut 54. Zemāk mēs apspriežam pierādījumus, ka atkārtota zāļu iedarbība izraisa izmaiņas neironu un molekulārajos funkciju marķieros OFC; šīs izmaiņas, iespējams, mediē novērotos traucējumus OFC mediētajā uzvedībā laboratorijas dzīvniekiem, kas pieredzējuši ar zālēm. Šādas izmaiņas daļēji var izraisīt arī ieradumiem līdzīgus reakcijas modeļus, kas redzami narkomānu un ar narkotikām pieredzējušu dzīvnieku uzvedībā.

Zāļu iedarbības ietekme uz OFC

Joprojām paliek atklāts jautājums par to, kādas smadzeņu zonas un izmaiņas mediē atkarīgo nespēju kontrolēt savu uzvedību. Viens no veidiem, kā risināt šo jautājumu, ir pārbaudīt, vai narkotiku iedarbība ietekmē normālu uzvedību, kas ir atkarīga no konkrētiem smadzeņu reģioniem vai ķēdēm, un attiecīgajā dzīvnieku modelī saistīt izmaiņas normālā mācību procesā ar narkotiku meklētājas uzvedību. Ja kontroles zaudēšana par narkotiku meklēšanu atspoguļo narkotiku izraisītas izmaiņas konkrētās smadzeņu ķēdēs, tad šo izmaiņu ietekmei jābūt redzamai uzvedībā, kas ir atkarīga no šīm ķēdēm. Šajā sakarā ir pierādīts, ka zāļu iedarbība ietekmē vairākas iemācītas izturēšanās, ko izraisa žurku 55-58 prefrontālie reģioni, amigdala un striatum. Narkotiku iedarbība maina arī to, kā neironi apstrādā iegūto informāciju šajos smadzeņu apgabalos 59; 60. Starp šiem pētījumiem tagad ir pierādījumi, ka kokaīna iedarbība izjauc uz rezultātiem balstītu uzvedību, kas ir atkarīga no OFC. Piemēram, žurkām, kuras iepriekš bija pakļautas kokaīna iedarbībai 14 dienas (30 mg / kg / dienā, ip), neizdevās pārveidot kondicionēto reakciju pēc pastiprinātāja devalvācijas aptuveni 1 mēnesi pēc 57 izņemšanas. Žurkas ar kokaīnu pieredzējušās žurkas reaģē arī impulsīvi, kad ar atalgojuma lielumu un apbalvošanas laiku manipulē izvēles uzdevumos vairākus mēnešus pēc 61 izņemšanas; 62. Šie deficīti ir līdzīgi tiem, ko izraisa OFC bojājumi 37; 63.

Pēc kokaīna iedarbības tiek traucēta arī apgrieztā mācīšanās. To vispirms parādīja Jentsch un Taylor 64 pērtiķiem, kuriem 14 dienas deva hronisku periodisku kokaīna iedarbību (2 vai 4 mg / kg dienā, ip). Pārbaudot 9 un 30, šie pērtiķi lēnāk ieguva priekšstatu par diskrimināciju pret objektiem, pārbaudot 30 un 14 dienas pēc izņemšanas no kokaīna. Līdzīgi mēs esam noskaidrojuši, ka žurkām, kuras iepriekš bija pakļautas kokaīna iedarbībai (1 mg / kg / dienā ip 65 dienas), bija traucēta apgrieztā darbība aptuveni 1 mēnesī pēc zāļu 50 izņemšanas. Kā parādīts 65B attēlā, šis apgrieztā mācīšanās deficīts ir līdzīga lieluma kā žurkām ar OFC bojājumiem 66; XNUMX; XNUMX.

Šis apgrieztais mācīšanās deficīts ir saistīts ar OFC neironu nespēju pienācīgi signalizēt par gaidāmajiem rezultātiem 59. No OFC tika reģistrēti neironi uzdevumā, kas līdzīgs iepriekšminētajam, lai parādītu apgriezti mācīšanās traucējumus; Katru dienu žurkas iemācījās jaunu bezatkritumu smaku diskrimināciju, kurā viņi reaģēja uz smakas norādēm, lai iegūtu saharozi un izvairītos no hinīna. OFC neironi, kas reģistrēti žurkām, kas tika pakļauti kokaīnam vairāk nekā mēnesi iepriekš, parasti izdalījās pēc saharozes un hinīna iznākuma, bet pēc mācīšanās neizveidoja bioloģiski selektīvu reakciju. Citiem vārdiem sakot, neironi ar kokaīnu ārstētām žurkām nepaziņoja par rezultātiem smakas paraugu ņemšanas laikā, kad šo informāciju varēja izmantot, lai vadītu reakciju. Šī signāla zudums bija īpaši redzams izlases laikā no kijas, kas paredzēja nepatīkamo hinīna iznākumu, un bija saistīta ar patoloģiskām izmaiņām reakcijas latentā laikā šajos aversīvajos pētījumos. Turklāt, mainot iznākuma asociācijas, OFC neironiem ar kokaīnu ārstētām žurkām ar ilgstošiem apgrieztā traucējumiem neizdevās mainīt to izlases selektivitāti. Šie rezultāti saskan ar hipotēzi, ka kokaīna izraisītie neiroadaptējumi traucē normālu OFC iznākuma signālu funkciju, tādējādi mainot dzīvnieka spēju iesaistīties adaptīvā lēmumu pieņemšanas procesā, kas ir atkarīgs no šīs funkcijas 14; 67. Šie rezultāti arī liek domāt, ka atkarīgajiem novērotā neparastā OFC funkcija, iespējams, atspoguļo narkotiku izraisītas izmaiņas, nevis vai papildus esošajām OFC disfunkcijām.

Protams, ir ļoti bīstami izmantot bojājumu pētījumu rezultātus, lai secinātu, kuras teritorijas ietekmē narkotiku iedarbība. Zāļu iedarbības ietekme acīmredzami nav līdzvērtīga bojājumam, un distālā iedarbība citās struktūrās varētu labi atdarināt bojājumu iedarbību. Tomēr darbs ar laboratorijas dzīvniekiem pierāda, ka psihostimulantu iedarbība izraisa izmaiņas funkciju marķieros OFC. Piemēram, žurkām, kas apmācītas patstāvīgi ievadīt amfetamīnu, ir novērojams ilgstošs OFC dendrītiskā blīvuma 68 samazinājums. Turklāt amfetamīnu pieredzējušām žurkām pēc instrumentālās apmācības OFC to dendrītiskajos laukos ir mazāka plastika, salīdzinot ar 68 kontroli. Proti, šie rezultāti ir pretstatā atradumiem lielākajā daļā citu pētīto smadzeņu zonu, ieskaitot citas prefrontālās garozas daļas, kur psihostimulatoru iedarbība parasti palielina mugurkaula dendritisko blīvumu, iespējams, atspoguļojot palielinātu neironu plastiskumu 69-71. Šie rezultāti norāda, ka OFC ir joma, kurai raksturīgs ilgstošs plastiskuma samazināšanās - vai spēja kodēt jaunu informāciju - psihostimulatoru iedarbības rezultātā. Līdz ar to kokaīna atkarīgajiem ir samazināta pelēkās vielas koncentrācija OFC 72.

Ir vairāki jautājumi, kas jāapsver saistībā ar iepriekš apskatīto uzvedības pētījumu rezultātu atbilstību cilvēka stāvoklim. Viena problēma ir tā, ka visos iepriekš apskatītajos pētījumos zāles tika ordinētas bez nosacījumiem, izmantojot ekspozīcijas shēmas, kas noved pie ilgstošas ​​psihomotoriskas sensibilizācijas 73; 74. Vairāki pētījumi parādīja būtiskas atšķirības iespējamās un ne-iespējamās zāļu iedarbības ietekmē smadzeņu darbību un uzvedību 75-78. Turklāt ir maz pierādījumu, ka psihomotorā sensibilizācija izpaužas vai nu hroniskos kokaīna atkarīgajos, vai pērtiķos ar plašu kokaīna pašinjekcijas 79 vēsturi. Tāpēc ir svarīgi noteikt, ka OFC atkarīgo funkciju deficīts, kas novērots pēc kokaīna ekspozīcijas, kas nav kontingenta, tiek novērots arī narkomānijas modeļos, kas ietver pastāvīgu narkotiku lietošanu (ti, narkotiku pašpārvaldi). Attiecīgi, mēs nesen ziņojām, ka žurkām, kas apmācītas patstāvīgi ievadīt kokaīnu 14 d 3 h / d (0.75 mg / kg / infūzija), trīs mēnešus pēc zāļu 80 pārtraukšanas bija ievērojams apgriezts mācīšanās deficīts. Kā parādīts 1C attēlā, šis apgrieztā deficīta lielums bija līdzīgs tam, kas novērots pēc nekontingenta kokaīna iedarbības 65 vai pēc OFC bojājumiem 50.

Vēl viens jautājums, kas jāņem vērā, ir tas, ka visos šajos pētījumos OFC deficīts tika parādīts laboratorijas dzīvniekiem, kuri kādu laiku bija atturīgi. Rezultātā zāļu iedarbības uz OFC funkciju laika gaita un ilgums lielākoties nav zināms. Viens izņēmums ir Kantaka un kolēģu 81 pētījums, kurā viņi pārbaudīja notiekošās kokaīna iedarbības ietekmi uz OFC atkarīgu smakas vadītu win-shift uzdevumu 82. Šie autori ziņoja, ka izturēšanos pret šo uzdevumu traucēja kontingents, bet nekontingents kokaīns žurkām, kas tika pārbaudīti tūlīt pēc notiekošajām kokaīna pašpārvaldes sesijām. Šis rezultāts parāda, ka kokaīna iedarbība var tūlītēji ietekmēt no OFC atkarīgās funkcijas. Interesanti, ka neveiksmīga kokaīna iedarbība uz OFC mediētu uzvedību šajā pētījumā, salīdzinot ar iepriekš apskatītajiem ziņojumiem, liecina, ka narkotiku iedarbības ietekme uz OFC funkciju var palielināties pēc izņemšanas no narkotikām.

Noslēgumā jāsecina, ka kokaīna iedarbība (gan pastāvīga, gan nekontingenta) no ilgstošas ​​OFC atkarīgas uzvedības rada ilgstošu deficītu, kas pēc lieluma ir līdzīgs tam, kas novērots pēc OFC bojājumiem. Neierobežota kokaīna iedarbība izraisa arī strukturālas izmaiņas OFC neironos, iespējams, atspoguļojot samazinātu plastiskumu šajos neironos, kā arī neparastu neironu kodējumu OFC. Tālāk mēs aprakstīsim pētījumu rezultātus, kuros tika pārbaudīta OFC loma zāļu apmaksā un recidīvā, kas izmērīti zāļu pašpārvaldes 83 un atjaunošanas 84 modeļos.

OFC loma zāļu pašpārvaldē un recidīvā

Iepriekš pārskatītie dati norāda, ka OFC funkciju maina atkārtota zāļu iedarbība. Jautājums, kas iegūts no šiem datiem, ir, kāda loma OFC ir mediējot narkotiku lietošanu dzīvnieku modeļos. Pārsteidzoši maz darbu ir tieši novērtējuši šo jautājumu. Sākotnējā pētījumā Phillips et al. 85 ziņoja, ka četri rēzus pērtiķi OFC ticami pats sev ievada amfetamīnu (10-6 M). Pārsteidzoši, ka tie paši pērtiķi pats neievadīja amfetamīnu uzkrāšanās kodolā - apgabalā, kas, kā zināms, ir iesaistīts amfetamīna atalgojošajā iedarbībā žurkām 86. Hutsons un Everits 87 un Fukss et al. 88 ziņoja, ka neirotoksiski OFC bojājumi neietekmē kokaīna pašinjekcijas iegūšanu žurkām ar fiksētas proporcijas 1 pastiprināšanas shēmu. Hjūčons un Everits 87 arī ziņoja, ka OFC bojājumiem nebija ietekmes uz devas un reakcijas līkni pašpietiekamam kokaīnam (no 0.01 līdz 1.5 mg / kg). Lai gan ir grūti salīdzināt pētījumus ar žurkām un pērtiķiem, jo ​​pastāv atšķirības starp izmantotajām zālēm un ievadīšanas veidiem, kā arī iespējamās sugu atšķirības OFC anatomijā 89, žurku pētījumu rezultāti liecina, ka OFC nav kritiski nozīmīgs sevis apbalvošanas efektam. - ievadīts intravenozs kokaīns. Šis novērojums ir līdzīgs rezultātiem parastos mācību pētījumos, kas parāda, ka OFC bojājumiem parasti nav ietekmes uz mācīšanos reaģēt uz atlīdzību, kas nav saistīta ar narkotikām, dažādos iestatījumos 37; 50; 90.

Turpretī Hutčsons un Everits 87 atklāja, ka OFC bija vajadzīgs ar kokaīnu saistītu nūju nosacītajam pastiprinošajam efektam, mērot stiprināšanas procedūras 91 otrās kārtas grafikā; 92. Viņi ziņoja, ka neirotoksiski OFC bojājumi pasliktina kokaīna Pavlovian norāžu spēju uzturēt instrumentālo reaģēšanu. Tāpat Fukss et al. 88 ziņoja, ka sānu (bet ne mediālas) OFC atgriezeniska inaktivācija ar GABAa + GABAb agonistu (muscimol + baklofen) maisījumu pasliktināja kokaīna norāžu nosacīto pastiprinošo iedarbību, ko mēra ar diskrētu norādes izraisītu atjaunošanas procedūru. Papildu iespējamie pierādījumi par OFC lomu koju izraisītā kokaīna meklējumos ir tas, ka iedarbība uz norādēm, kas iepriekš savienota pārī ar kokaīna pašinjekciju, palielina tūlītēja agrīna gēna Zif268 (neironu aktivizēšanas marķiera) ekspresiju šajā 93 reģionā. Šie dati kopā norāda, ka OFC ir nozīmīga loma mediējot ar narkotikām saistīto norāžu īpašās spējas motivēt narkotiku meklēšanu. Šāda loma var atspoguļot OFC iepriekš aprakstīto lomu iznākuma asociāciju 37 iegūšanā un izmantošanā; 38; 53. Patiešām, OFC bojājumi pasliktina reaģēšanu uz kondicionētu pastiprinājumu 94-96, kas nav paredzēts lietošanai ar narkotikām, un nesen tika ziņots, ka tie ietekmē arī Pavlovian pārnešanu uz instrumentu 90, norādot, ka OFC atbalsta Pavlovian norāžu spēju vadīt instrumentālo reaģēšanu.

Interesanti, ka Fukss et al. 88 ziņoja par atšķirīgu rezultātu modeli, kad viņi pirms treniņa veica sānu vai vidējā OFC bojājumus. Viņi atklāja, ka šie pirmsmācības bojājumi nekādi neietekmē kokaīna meklēšanu izraisītu cue izraisītu atjaunošanu. Tā kā šie bojājumi tika veikti pirms pašpārvaldes apmācības, OFC nebija pieejams, lai piedalītos koka-kokaīna asociāciju iegādē. Rezultātā bojātās žurkas, iespējams, iemācījās vairāk paļauties uz citām smadzeņu zonām, kuras ir iesaistītas nūju izraisītā kokaīnā, meklējot 97.

Visbeidzot, šķiet, ka OFC ir svarīgs arī stresa izraisītā narkotiku meklēšanas atjaunošanā. Iepriekšējie pētījumi, izmantojot atjaunošanas procedūru 10; 98 ir parādījuši, ka pakļaušana periodiskam pēdu triecienam atjauno narkotiku meklēšanu pēc apmācības zāļu pašpārvaldei un sekojošas ar narkotiku pastiprinātas reaģējošās 99 izzušanas; 100. Nesen Capriles et al. 101 salīdzināja OFC lomu stresa izraisītā atjaunošanā un atjaunošanā, ko izraisīja kokaīna sākotnējās injekcijas. Viņi atklāja, ka OFC atgriezeniska inaktivācija ar tetrodotoksīnu samazināja stresa izraisītu pēdu triecienu, bet ne kokaīna izraisītu kokaīna meklēšanas atjaunošanu. Viņi arī ziņoja, ka D1 līdzīgu receptoru antagonista SCH 23390, bet ne D2 līdzīga receptora antagonista racloprīda injekcijas OFC bloķēja stresa izraisītu atjaunošanu.

Noslēgumā jāsaka, ka ierobežotā literatūra, kas apskatīta iepriekš, liek domāt, ka OFC, visticamāk, neveicina pašpārvaldes kokaīna akūto atalgojuma iedarbību, bet ir iesaistīta kokaīna norāžu un stresoru spējā veicināt narkotiku meklēšanu. Turklāt D1 līdzīgie dopamīna receptori OFC ir iesaistīti stresa izraisītā recidīvā līdz kokaīna meklēšanai.

Secinājumi un turpmākie virzieni

Pētījumu rezultāti, izmantojot pašpārvaldes un atjaunošanas procedūras, norāda uz OFC sarežģīto lomu narkotiku apbalvošanā un recidīvā. No šiem pirmsklīniskajiem pētījumiem mēs izdarītu vairākus provizoriskus secinājumus. Pirmkārt, OFC nešķiet nozīmīga loma akūtā kokaīna atalgojošajā iedarbībā vai recidīvā, ko izraisa akūta zāļu iedarbība. Šis rezultāts saskan ar datiem, kas parāda, ka OFC reti ir nepieciešams, lai dzīvnieki iemācītos reaģēt uz atlīdzību, domājams, tāpēc, ka darbojas vairākas paralēlas mācību sistēmas 37; 50; 90.

Otrkārt, šķiet, ka OFC ir nozīmīga loma ar narkotikām saistīto norāžu spējā provocēt kokaīna meklēšanu. Šie atklājumi sakrīt ar attēlveidošanas pētījumu rezultātiem, kas parāda spēcīgu OFC aktivāciju ar zālēm saistītām niansēm 15. OFC bojājumi vai atgriezeniska inaktivācija var samazināt niecības izraisītu zāļu meklēšanu, jo parasti netiek aktivizēta informācija par paredzamo zāļu 36 vērtību. Viens no turpmākajiem pētījumiem ir jautājums par zāļu izraisīto OFC izmaiņu laika gaitu un to, vai OFC ir iesaistīts no laika atkarīgajā kiju izraisītā kokaīna pieaugumā, meklējot pēc 102-104 izņemšanas - parādības, ko sauc par alkas inkubāciju.

Treškārt, šķiet, ka OFC ir svarīgs arī stresa izraisītā kokaīna meklēšanas atjaunošanā. Tiek ziņots, ka pēdas trieciena ietekme uz kokaīna meklēšanas atjaunošanu ir atkarīga no diskrēta toņa gaišā norādes 105 klātbūtnes. Tādējādi OFC loma starpniecībā, ko izraisa stresa izraisīta atjaunošana, var būt sekundāra salīdzinājumā ar stresa manipulāciju ietekmi uz reaģēšanu ar niecību.

Ir svarīgi uzsvērt, ka mūsu secinājumi par OFC lomu zāļu pašpārvaldes sistēmā un recidīvos ir nedaudz spekulatīvi, ņemot vērā ļoti ierobežotos datus. Viens no jautājumiem, kas jāņem vērā, ir tas, ka OFC ieguldījums narkotiku meklētājas uzvedībā var atspoguļot izmaiņas OFC, ko izraisa iepriekšējā narkotiku iedarbība. Šī iemesla dēļ piesardzīgi jāinterpretē OFC bojājumu vai citu farmakoloģisko manipulāciju ietekme uz zāļu meklēšanu, ko izraisa nianses vai stress žurkām, kurām anamnēzē bijusi zāļu pašpārvalde.

Otrs un, iespējams, fundamentālāks jautājums, kas jāņem vērā, ir tas, ka pašreizējie zāļu pašpārvaldes un recidīva dzīvnieku modeļi var nebūt piemēroti, lai novērtētu, kāda loma OFC ir cilvēku atkarībai no narkotikām. Papildus vispārīgajai lomai starpniecībā, kas balstīta uz rezultātiem, uz OFC, šķiet, ir īpaši svarīga, lai atpazītu un reaģētu uz gaidāmo rezultātu izmaiņām 38; 43; 50. Tas ir īpaši acīmredzami gadījumos, kad rezultāti mainās no labiem uz sliktiem vai kad tie kļūst novēloti vai varbūtīgi 37; 50; 63; 106-108. Šeit mēs esam pārskatījuši pierādījumus tam, ka šo īpašo OFC funkciju traucē atkarību izraisošo zāļu iedarbība, kas izraisa maladaptive un impulsīvu lēmumu pieņemšanu 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Ņemot vērā to, ka narkotiku meklēšanas uzvedība cilvēkiem, iespējams, ir līdzsvara starp momentāno vēlmi pēc narkotikām un narkotiku, kas meklē 109-111, tipiski varbūtējās un bieži novēlotajām sekām, narkotiku ietekme uz OFC spēju pareizi signāls par aizkavētu vai varbūtīgu rezultātu var būt iemesls narkomānu nespējai atteikties no īstermiņa un tūlītējas narkotiku lietošanas apmierināšanas. Tomēr šāda ietekme nebūtu redzama lielākajā daļā pašreizējo narkotiku lietošanas un recidīvu modeļu, kas parasti neveido narkomānijas konfliktu starp tūlītēju un novēlotu iznākumu.

Lai gan iepriekšējos pētījumos tika iekļautas soda procedūras, lai novērtētu zāļu pastiprināšanu 112; 113, tikai nesen vairāki atkarības pētnieki ir atgriezušies pie šiem modeļiem. Šie pētnieki ir ziņojuši, ka dažas žurkas ar plašu zāļu iedarbības vēsturi turpinās iesaistīties narkotiku lietošanā, saskaroties ar sodu vai nelabvēlīgām sekām, kas parasti nomāc 114-116 reaģēšanu uz zālēm vai pārtiku. Nesen tika ieviestas arī uz sodīšanu vai konfliktiem balstītas procedūras, lai novērtētu narkotiku meklēšanu 117, pamatojoties uz narkotiku sagatavošanu un niecībām. Šīs procedūras var būt labāk piemērotas, lai izolētu OFC lomu narkomānijā, jo tās precīzāk modelē zināmās OFC lomas uzvedībā, kā arī cilvēku narkomāna uzvedībā. Tādējādi OFC lomas novērtēšana soda vai konfliktu modeļos ir svarīga turpmākās izpētes joma. Šajā sakarā, balstoties uz konstatējumiem par apgriezto mācīšanās deficītu pēc kokaīna iedarbības, mēs prognozējam, ka kokaīna izraisītās izmaiņas OFC darbībā būs saistītas ar samazinātu spēju nomākt reaģēšanu nelabvēlīgu seku klātbūtnē.

Papildmateriāls
01
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu (27K, doc)
Iet uz:
Pateicības

Šī pārskata rakstīšanu atbalstīja R01-DA015718 (GS) un Nacionālā narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas institūta (YS) Intramural pētījumu programma.
Iet uz:
Zemsvītras piezīmes

Finanšu informācijas atklāšana: Drs. Šēnbaumam un Šaham nav finanšu interešu konfliktu, ko atklāt.

Izdevēja atruna: Šis ir nerediģēta rokraksta PDF fails, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojumu mūsu klientiem mēs piedāvājam šo agrīno rokraksta versiju. Rokrakstu pirms tā publicēšanas galīgajā citējamajā formā kopēs, saliks un pārbaudīs iegūto pierādījumu. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesā var tikt atklātas kļūdas, kas varētu ietekmēt saturu, un visas juridiskās atrunas, kas attiecas uz žurnālu, attiecas.

Atsauces
1. Leshner AI. Narkomānijas un atkarību ārstēšanas pētījumi. Nākamā paaudze. Arch Gen psihiatrija. 1997; 54: 691 – 694. [PubMed]
2. Mendelsons JH, Mello NK. Kokaīna lietošanas un atkarības pārvaldība. N Engl J Med. 1996; 334: 965 – 972. [PubMed]
3. O'Braiena CP. Virkne uz pētījumiem balstītu farmakoterapiju atkarības ārstēšanai. Zinātne. 1997; 278: 66 – 70. [PubMed]
4. Gudrs RA. Atkarības neirobioloģija. Curr Opin Neurobiol. 1996; 6: 243 – 251. [PubMed]
5. Gudrs RA. Kateholamīnu atlīdzības teorijas: kritisks pārskats. Brain Res. 1978; 152: 215 – 247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Kokaīna pašievadīšanas izzušana un atjaunošanās pēc uzkrāšanās kodola 6-hidroksidopamīna bojājumiem. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 12: 781 – 787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. Mezolimbiskā dopamīna sistēma: pēdējais kopīgais ceļš narkotisko vielu pastiprinošai iedarbībai? Neurosci Biobehav rev. 2006; 30: 215 – 238. [PubMed]
8. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Heroīna un kokaīna recidīva neirobioloģija: pārskats. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am J psihiatrija. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Ceļā uz narkotiku recidīva modeli: atjaunošanas procedūras pamatotības novērtējums. Psihofarmakoloģija. 2006; 189: 1 – 16. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
11. Robinsons TE, Berridge KC. Atkarība. Annu Rev Psychol. 2003; 54: 25 – 53. [PubMed]
12. Everits BJ, Vilks ME. Psihomotorās stimulējošās atkarības: neironu sistēmu perspektīva. J Neurosci. 2002; 22: 3312 – 3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Atkarības dzīvnieku modeļi: terapeitisko stratēģiju modeļi? J neironu transms. 2000; 107: 649 – 668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitāte, kas rodas no priekšējās un apakšējās daļas disfunkcijas narkotiku lietošanā: ietekme uz uzvedības kontroli ar stimuliem, kas saistīti ar atlīdzību. Psihofarmakoloģija. 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Atkarība, saslimšanas un braukšanas slimība: orbitofrontālās garozas iesaistīšana. Cereb Cortex. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontālais garozs, lēmumu pieņemšana un narkomānija. Tendences Neurosci. 2006; 29: 116 – 124. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
17. Londonas ED, Ernsts M, Grants S, Bonsons K, Veinšteins A. Orbitofrontāla garozas un cilvēku narkotiku lietošana: funkcionālā attēlveidošana. Smadzeņu garozā. 2000; 10: 334 – 342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lyons D. Orbitālais un mediālais prefrontālais garozs un psihostimulantu ļaunprātīga izmantošana: pētījumi ar dzīvnieku modeļiem. Smadzeņu garozā. 2000; 10: 326 – 333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Obsesīvi-kompulsīvo traucējumu neirobioloģija un klīniskā farmakoloģija. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 191 – 207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Neiroattēlu un frontālās-subkortikālās shēmas obsesīvi-kompulsīvos traucējumos. Br J psihiatrija. 1998; (piederumi): 26 – 37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S, et al. Lokalizētas orbitofrontālas un subkortikālas metabolisma izmaiņas un atbildes reakcijas uz paroksetīna ārstēšanu obsesīvi-kompulsīvi traucējumi gadījumā. Neiropsiofarmakoloģija. 1999; 21: 683 – 693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR, Fischman AJ. Smadzeņu reģionālā asins plūsma, ko mēra simptomu provokācijas laikā obsesīvi kompulsīvu traucējumu laikā, izmantojot ar skābekli 15 marķētu oglekļa dioksīdu un pozitronu emisijas tomogrāfiju. Arch Gen psihiatrija. 1994; 51: 62 – 70. [PubMed]
23. Frīdmens I, Dar R, Shilony E. Kompulsivitāte un apsēstība opioīdu atkarības gadījumā. J Nerv Ment Dis. 2000; 188: 155 – 162. [PubMed]
24. Crum RM, Entonijs JC. Kokaīna lietošana un citi aizdomās turētie obsesīvi-kompulsīvo traucējumu riska faktori: perspektīvs pētījums ar datiem no epidemioloģiskās sateces baseina apsekojumiem. Alkohola atkarība. 1993; 31: 281 – 295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Obsesīvi-kompulsīvi traucējumi pacientiem, kuri sāk ārstēšanos no narkotikām. Diagnozes izplatība un precizitāte. J Nerv Ment Dis. 1994; 182: 715 – 719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, et al. Smadzeņu glikozes metabolisma izmaiņas atkarībā no kokaīna atkarības un abstinences. Am J psihiatrija. 1991; 148: 621 – 626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK, et al. Smadzeņu glikozes izmantošana daudznoziegumu ļaunprātīgā izmantošanā. Neiropsiofarmakoloģija. 1995; 13: 21 – 31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Zems smadzeņu dopamīna D2 receptoru līmenis metamfetamīna lietotājiem: saistība ar metabolismu orbitofrontālajā garozā. Am J psihiatrija. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
29. Londonas ED, Simon SL, Berman SM, Mandelkern MA, Lichtman AM, Bramen J, et al. Garastāvokļa traucējumi un reģionālās smadzeņu metabolisma anomālijas nesen atturīgiem metamfetamīna lietotājiem. Arhīvi vispārējā psihiatrijā. 2004; 61: 73 – 84. [PubMed]
30. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbiska aktivācija kou izraisītas alkas laikā. Amerikas psihiatrijas žurnāls. 1999; 156: 11 – 18. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Cilvēka amigdala un ventromedial prefrontal garozas atšķirīgais ieguldījums lēmumu pieņemšanā. Neirozinātnes žurnāls. 1999; 19: 5473 – 5481. [PubMed]
32. Grant S, Contoreggi C, Londona ED. Narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas rādītāji laboratorijas testos par lēmumu pieņemšanu ir slikti. Neuropsychologia. 2000: 38: 1180 – 1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Alkohola un stimulantu pārmērīgajiem lietotājiem atklāti lēmumu pieņemšanas trūkumi, kas saistīti ar disfunkcionālu ventromediālu prefrontālo garozu. Neiropsihologija. 2001; 39: 376 – 389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, et al. Atdalāmi trūkumi lēmumu pieņemšanas izziņā par hroniskiem amfetamīna ļaunprātīgiem lietotājiem, opiātu ļaunprātīgiem lietotājiem, pacientiem ar fokusa bojājumiem prefrontālajā garozā un normālajiem brīvprātīgajiem ar triptofāna daudzumu - pierādījumi par monoamīnerģiskiem mehānismiem. Neiropsiofarmakoloģija. 1999; 20: 322 – 339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Keihl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontāla garozas disfunkcija atturīgiem kokaīna lietotājiem, kuri veic lēmumu pieņemšanas uzdevumu. Neiroattēls. 2003; 19: 1085 – 1094. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Orbitofrontālais garozs, asociatīvā mācīšanās un paredzamās iespējas. Neirons. 2005; 47: 633 – 636. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontālais garozs un stimulējošās vērtības attēlojums asociatīvajā mācībā. Neirozinātnes žurnāls. 1999; 19: 6610 – 6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Divpusēji orbitāli prefrontāli garozas bojājumi rēzus pērtiķiem izjauc izvēli, vadoties gan no atlīdzības vērtības, gan no atlīdzības iespējamības. Neirozinātnes žurnāls. 2004; 24: 7540 – 7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Reakcijas izvēles kontrolei pēc pastiprinātāja vērtības nepieciešama amigdala un orbitofrontāla garozas mijiedarbība. Neirozinātnes žurnāls. 2000; 20: 4311 – 4319. [PubMed]
40. Cools R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Nosakot varbūtības reversās mācīšanās neirālos mehānismus, izmantojot ar notikumiem saistīto funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu. Neirozinātnes žurnāls. 2002; 22: 4563 – 4567. [PubMed]
41. Hemptons AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. Ventromedialālā prefrontālā garozas loma abstraktā stāvokļa secinājumos cilvēku lēmumu pieņemšanas laikā. Neirozinātnes žurnāls. 2006; 26: 8360 – 8367. [PubMed]
42. Moriss JS, Dolans RJ. Atdalāmas amigdala un orbitofrontālas reakcijas apgrieztu baiļu kondicionēšanas laikā. Neiroattēls. 2004; 22: 372 – 380. [PubMed]
43. Čudasama Y, Robbins TW. Orbitofrontālās un infralimbiskās garozas nodalāmais ieguldījums pavlovijas automātiskās formas veidošanā un diskriminācijas mainīšanā: papildu pierādījumi par grauzēju frontālās garozas funkcionālo neviendabīgumu. Neirozinātnes žurnāls. 2003; 23: 8771 – 8780. [PubMed]
44. Brauns VJ, Maklalonāns K. Orbitālais prefrontālais garozs meditē žurkām apgrieztu mācīšanos un nevis uzmanības komplekta maiņu. Uzvedības smadzeņu izpēte. 2003; 146: 97 – 130. [PubMed]
45. Kims J, Ragozzino KE. Orbitofrontālā garozas iesaistīšana mācībās mainīgos uzdevuma apstākļos. Mācīšanās un atmiņas neirobioloģija. 2005; 83: 125 – 133. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. Ventrālās prefrontālās garozas neiropsiholoģija: lēmumu pieņemšana un apgrieztā mācīšanās. Smadzenes un izziņa. 2004; 55: 41 – 53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Ar atlīdzību saistīta apgrieztā mācīšanās pēc ķirurģiskas izgriešanas orbito-frontālajā vai dorsolaterālajā prefrontālajā garozā cilvēkiem. Kognitīvās neirozinātnes žurnāls. 2004; 16: 463 – 478. [PubMed]
48. Liecinieki LK, Farah MJ. Ventromediālais frontālais garozs mediē afektīvu maiņu cilvēkā: pierādījumi no apgrieztas mācīšanās paradigmas. Smadzenes. 2003; 126: 1830 – 1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Orbitālo frontālo un priekšējo cingulēto bojājumu ietekme uz priekšmetu un telpisko atmiņu rēzus pērtiķiem. Neiropsihologija. 1997; 35: 999 – 1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Saddoris MP, Gallagher M. Orbitofrontālās garozas un bazolaterālā amigdala kompleksa bojājumi traucē iegūt aromātu vadāmu diskrimināciju un apgriezienus. Mācīšanās un atmiņa. 2003; 10: 129 – 140. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
51. Liecinieki LK, Farah MJ. Dažādas pamatā esošās problēmas lēmumu pieņemšanā pēc ventromedial un dorsolateral frontālās daivas bojājumiem cilvēkiem. Smadzeņu garozā. 2005; 15: 58 – 63. [PubMed]
52. Holland PC, Straub JJ. Divi diferenciālie efekti beznosacījuma stimula devalvācijai pēc Pavlovijas apetītes kondicionēšanas. Eksperimentālās psiholoģijas žurnāls: Dzīvnieku uzvedības procesi. 1979; 5: 65 – 78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Saddoris MP, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Dažādas lomas orbitofrontālajā garozā un bazolaterālajā amigdalā pastiprinātāja devalvācijas uzdevumā. Neirozinātnes žurnāls. 2003; 23: 11078 – 11084. [PubMed]
54. Gotfrīds JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Paredzamās atlīdzības vērtības kodēšana cilvēka amigdalā un orbitofrontālajā garozā. Zinātne. 2003; 301: 1104 – 1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Stimulējoša sensibilizēšana pēc iepriekšējās amfetamīna iedarbības: palielināts bilances izsaukums, kas vēlas saņemt saharozes atalgojumu. Neirozinātnes žurnāls. 2001; 21: 7831 – 7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. Pēcmācības amfetamīna ievadīšana uzlabo atmiņas nostiprināšanos ēstgribas ietekmējošā Pavlovian kondicionēšanā: ietekme uz narkotiku atkarību. Mācīšanās un atmiņas neirobioloģija. 2006; 86: 305 – 310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Kokaīns padara darbības nejūtīgas pret iznākumiem, bet ne izmiršanu: ietekme uz mainīto orbitofrontālā-amigdalaro funkciju. Smadzeņu garozā. 2005; 15: 1162 – 1169. [PubMed]
58. Nelsons A, Killcross S. Amfetamīna iedarbība veicina ieradumu veidošanos. Neirozinātnes žurnāls. 2006; 26: 3805 – 3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Patoloģiska asociatīva kodēšana ar orbitālajiem neironiem kokaīnam pieredzējušām žurkām lēmumu pieņemšanas laikā. Eiropas Neirozinātnes žurnāls. 2006; 24: 2643 – 2653. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Šūnu adaptācijas progresēšana mediālajā prefrontālajā un orbitofrontālajā garozā, reaģējot uz atkārtotu amfetamīnu. Neirozinātnes žurnāls. 2006; 26: 8025 – 8039. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Iepriekšējā kokaīna iedarbība žurkām padara paaugstinātu jutību gan pret kavēšanos, gan atlīdzības lielumu. Neirozinātnes žurnāls. 2007; 27: 245 – 250. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Kokaīna iedarbība ilgtermiņā palielina impulsīvu izvēli. Uzvedības neirozinātne presē.
63. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Orbitofrontālā garozas bojājumu ietekme uz jutīgumu pret aizkavētu un varbūtīgu pastiprinājumu. Psihofarmakoloģija. 2002; 160: 290 – 298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Atgriezeniskas mācīšanās un reakcijas uz traucējumiem traucējumi pēc atkārtotas, periodiskas kokaīna ievadīšanas pērtiķiem. Neiropsiofarmakoloģija. 2002; 26: 183 – 190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Kokaīnam pieredzējušām žurkām ir mācīšanās deficīts uzdevumā, kas ir jutīgs pret orbitofrontālās garozas bojājumiem. Eiropas Neirozinātnes žurnāls. 2004; 19: 1997 – 2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Saddoris MP, Setlow B. Orbitofrontālie bojājumi žurkām pasliktina reversēšanu, bet ne iegūstot go-no-go smaku diskriminēšanu. Neiroreport. 2002; 13: 885 – 890. [PubMed]
67. Robinsons TE, Berridge KC. Atkarības psiholoģija un neirobioloģija: stimulu-sensibilizācijas skatījums. Atkarība. 2000; 95: S91 – S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Amfetamīna pašievadīšanas pieredzes pretstats dendritiskajiem mugurkauliem mediālajā un orbitālajā prefrontālajā garozā. Smadzeņu garozā. 2004; 15: 341 – 348. [PubMed]
69. Robinsons TE, Kolbs B. Noturīgas strukturālas modifikācijas kodolu uzkrāšanās kodolos un prefrontālās garozas neironos, ko rada pieredze ar amfetamīnu. Neirozinātnes žurnāls. 1997; 17: 8491 – 8497. [PubMed]
70. Robinsons TE, Gornijs G, Mittons E, Kolbs B. Kokaīna pašpārvalde maina dendrītu un dendrītisko muguriņu morfoloģiju uzkrāšanās kodolā un neokorteksā. Sinapses. 2001; 39: 257 – 266. [PubMed]
71. Robinsons TE, Kolbs B. Dendrītu un dendrītisko mugurkaulu morfoloģijas izmaiņas uzkrāšanās kodolā un prefrontālajā garozā pēc atkārtotas apstrādes ar amfetamīnu vai kokaīnu. Eiropas Neirozinātnes žurnāls. 1999; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA, et al. Samazināta pelēkās vielas koncentrācija kokaīna pacientu salā, orbitofrontālā, cingulētā un laika garozā. Bioloģiskā psihiatrija. 2002; 51: 134 – 142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stjuarts J. Dopamīna transmisija zāļu un stresa izraisītas motoriskās sensibilizācijas ierosināšanā un izpausmē. Brain Res red. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā transmisijā uzvedības sensibilizācijas ierosināšanā un izpausmē: kritisks pārskats par preklīniskajiem pētījumiem. Psihofarmakoloģija. 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Kokaīna noformējums, kas atkarīgs no reakcijas, salīdzinot ar reakciju, neatkarīgais: atšķirības narkotisko zāļu letālajā iedarbībā. Psihofarmakoloģija. 1995; 117: 262 – 266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Āršūnu dopamīna koncentrācijas atšķirības uzkrāšanās kodolā, kas tiek veikts no atbildes reakcijas un no reakcijas neatkarīgā kokaīna ievadīšanas laikā žurkām. Psihofarmakoloģija. 1997; 133: 7 – 16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Neironu aktivitātes svārstības kokaīna pašpārvaldes laikā: norādes, ko nodrošina smadzeņu termoreģistrēšana. Neirozinātne. 2003; 116: 525 – 538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Aizraujoša kavēšana psihostimulatoru atkarībā. Tendences neirozinātnēs. 2006; 29: 610 – 616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Kokaīna sensibilizācija un dīzeļdegvielas starpības ietekme uz grauzējiem, pērtiķiem un cilvēkiem dīvānu iedarbībā: vienošanās, domstarpību un atkarības jomas. Psihofarmakoloģija. 2007; 191: 705 – 717. [PubMed]
80. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Atteikšanās no kokaīna pašpārvaldes rada ilgstošu trūkumu žurkām no orbitofrontāla atkarīgās reversās mācības. Mācīšanās un atmiņa. 2007; 14: 325 – 328. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Kokaīna pašpārvaldes ietekme uz mācīšanos, kas saistīta ar prefrontālo garozu vai hipokampu darbību žurkām. Psihofarmakoloģija. 2005; 181: 227 – 236. [PubMed]
82. DiPietro N, Black YD, Green-Jordan K, Eichenbaum HB, Kantak KM. Papildu uzdevumi darba atmiņas noteikšanai žurkām atšķirīgos prefrontālā garozas apakšreģionos. Uzvedības neirozinātne. 2004; 118: 1042 – 1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Narkotiku pašpārvalde un uzvedības atkarība no tām. Annu Rev Pharmacol. 1969; 9: 483 – 502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Zāļu recidīva atjaunošanas modelis: vēsture, metodika un galvenie atklājumi. Psihofarmakoloģija. 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Rheusa pērtiķiem - intracerebrāla amfetamīna pašpārvalde. Neurosci Lett. 1981; 24: 81 – 86. [PubMed]
86. Ikemoto S, Wise RA. Atalgojuma ķīmisko sprūda zonu kartēšana. Neirofarmakoloģija. 2004; 47 (Suppl 1): 190 – 201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. Selektīvo orbitofrontālo garozas bojājumu ietekme uz žurkām meklējama kokaīna iegūšanu un veikšanu. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410 – 411. [PubMed]
88. Fukss RA, Evanss KA, Pārkers MP, Skatīt RE. Orbitofrontālo garozas apakšreģionu diferenciālā iesaiste kondicionētā cue izraisītā un kokaīna ietekmē atjaunotā kokaīna atjaunošanā žurkām. J Neurosci. 2004; 24: 6600 – 6610. [PubMed]
89. Ongur D, cena JL. Tīklu organizēšana žurku, pērtiķu un cilvēku orbitālajā un mediālajā prefrontālajā garozā. Smadzeņu garozā. 2000; 10: 206 – 219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Orbitofrontālais garozs pastarpina iznākuma kodējumu Pavlovijas valodā, bet ne instrumentāli. Neirozinātnes žurnāls. 2007; 27: 4819 – 4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Otrās kārtas zāļu pašpārvaldes shēmas dzīvniekiem. Psihofarmakoloģija. 2002; 163: 327 – 344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Otrās kārtas zāļu pastiprināšanas grafiki žurkām un pērtiķiem: pastiprinošās efektivitātes un narkotiku meklēšanas izturēšanās mērīšana. Psihofarmakoloģija. 2000; 153: 17 – 30. [PubMed]
93. Tomass KL, Arroyo M, Everitt BJ. Pēc mācīšanās un ar plastiskumu saistītā gēna Zif268 indukcija pēc pakļaušanas diskrētam ar kokaīnu saistītam stimulam. Eiropas Neirozinātnes žurnāls. 2003; 17: 1964 – 1972. [PubMed]
94. Bumbieri A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Orbitofrontālās, bet ne mediālās prefrontālās garozas bojājumi izjauc kondicionēto pastiprinājumu primātos. Neirozinātnes žurnāls. 2003; 23: 11189 – 11201. [PubMed]
95. Burke KA, Millers DN, Franz TM, Šēnbaums G. Orbitofrontāla bojājumi atceļ kondicionētu pastiprinājumu, ko nodrošina gaidāmā rezultāta attēlojums. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas žurnāli. 2007 presē.
96. Cousens GA, Otto T. Ožas diskriminācijas neironu substrāti ar dzirdes sekundāro pastiprinājumu. I. Basolaterālā amygdaloid kompleksa un orbitofrontālās garozas iemaksas. Integrētā fizioloģiskā un uzvedības zinātne. 2003; 38: 272 – 294. [PubMed]
97. Skatīt RE. Kondicionētās nianses neironu substrāti narkotiku meklēšanas uzvedībai. Farmakoloģija, bioķīmija un uzvedība. 2002; 71: 517 – 529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. Kokaīna pastiprinātas reaģēšanas atjaunošana žurkām. Psihofarmakoloģija. 1981; 75: 134 – 143. [PubMed]
99. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Recidīvs pret heroīna meklēšanu opioīdu uzturēšanas apstākļos: opioīdu lietošanas pārtraukšanas, heroīna ievadīšanas un stresa sekas. J Neurosci. 1996; 16: 1957 – 1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stresa izraisīts heroīna un kokaīna recidīvs žurkām: pārskats. Brain Res Brain Res red. 2000; 33: 13 – 33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Prefrontālā garozas loma stresa un kokaīna izraisītā kokaīna atjaunošanā žurkām. Psihofarmakoloģija. 2003; 168: 66 – 74. [PubMed]
102. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Kokaīna alkas inkubācija pēc izņemšanas. Daba. 2001; 412: 141 – 142. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaīna alkas inkubācija pēc izņemšanas: preklīnisko datu pārskats. Neirofarmakoloģija. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
104. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Fos olbaltumvielu ekspresija un kokaīna meklēšanas paradumi žurkām pēc ekspozīcijas kokaīna pašpārvaldes vidē. J Neurosci. 2000; 20: 798 – 805. [PubMed]
105. Šeltona KL, Bārdslija PM. Nodzēsušo kokaīna izraisīto stimulu un pēdas trieciena mijiedarbība atjaunojot žurkas. Int J Comp Psychol. 2005; 18: 154 – 166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Atsevišķi neironu ceļi apstrādā dažādas lēmumu izmaksas. Dabas neirozinātne. 2006; 9: 1161 – 1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, kardināls RN, Robbins TW. Basolaterālās amigdala un orbitofrontālās garozas pretrunīgās lomas impulsīvā izvēlē. Neirozinātnes žurnāls. 2004; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Ar laiku diskontētu atalgojumu kodēšana orbitofrontālajā garozā nav atkarīga no vērtības attēlojuma. Neirons. 2006; 51: 509 – 520. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. Alkas atjaunošanas modeļa derīgums narkotiku lietošanai. Psihofarmakoloģija. 2003; 168: 21 – 30. [PubMed]
110. Epšteina DH, Prestonas KL. Atjaunošanas modelis un recidīvu novēršana: klīniskā perspektīva. Psihofarmakoloģija. 2003; 168: 31 – 41. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Ceļā uz narkotiku recidīva modeli: atjaunošanas procedūras pamatotības novērtējums. Psihofarmakoloģija. 2006; 189: 1 – 16. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
112. Smits SG, Deiviss WM. Sodīšana par amfetamīnu un morfīna pašpārvaldi. Psihola re. 1974; 24: 477 – 480.
113. Johansons CE. Elektrošoka ietekme uz reaģēšanu, ko uztur kokaīna injekcijas, izvēloties procedūru rēzus pērtiķiem. Psihofarmakoloģija. 1977; 53: 277 – 282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Pierādījumi par atkarībai līdzīgu izturēšanos žurkām. Zinātne. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Pēc ilgstošas ​​kokaīna pašpārvaldes narkotiku meklēšana kļūst kompulsīva. Zinātne. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
116. Wolffgramm J, Heyne A. No kontrolētas narkotiku uzņemšanas līdz kontroles zaudēšanai: neatgriezeniska narkomānijas attīstība žurkām. Behav Brain Res. 1995; 70: 77 – 94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Soda nomāktu opioīdu pašpārvaldes atjaunošana žurkām: alternatīvs narkotisko vielu recidīva modelis. Psihofarmakoloģija. 2003; 168: 229 – 235. [PubMed]
118. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psiholoģiskais stress, ar narkotikām saistītas norādes un alkas pēc kokaīna. Psihopharnakoloģija. 2000; 152: 140 – 148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. Konflikta žurkas modelis, kas norāda uz kijas izraisītu recidīvu kokaīna meklēšanai. Psihofarmakoloģija presē.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Klasiskā kondicionēšana cilvēkiem no narkotikām. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 400 – 415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Beznosacījumu un kondicionētu zāļu ietekme uz opiātu un stimulantu pašpārvaldi. Psychol rev. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
122. Gudrais RA, Bozarth MA. Psihomotorā stimulējošā atkarības teorija. Psychol rev. 1987; 94: 469 – 492. [PubMed]
123. Robinsons TE, Berridge KC. Narkotiku alkas neirālais pamats: atkarības stimulējošās sensibilizācijas teorija. Brain Res red. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Narkotiku izraisīta heroīna un kokaīna meklēšanas paradumu atjaunošana pēc ilgstošas ​​izzušanas ir saistīta ar uzvedības sensibilizāciju. Eur J Neurosci. 1998; 10: 3565 – 3571. [PubMed]
125. Vezina P. Vidēja smadzeņu dopamīna neironu reaktivitātes sensibilizācija un psihostimulējošu zāļu pašpārvalde. Neurosci Biobehav rev. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hope BT. Neiroadaptāciju loma narkotiku meklēšanas recidīvos. Nat Neurosci. 2005; 8: 1437 – 1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Neironu stiprināšanas sistēmas narkomānijai: no darbībām līdz ieradumiem līdz piespiešanai. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]