Komen: Dalam model tikus Parkinson, latihan treadmill meningkatkan reseptor dopamin D2. Ketagihan menyebabkan penurunan reseptor D2 yang sebahagiannya menjadi penyebab desensitisasi. Sebab lain untuk bersenam.
Gangguan Pergerakan
Volum 25, Terbitan 16, halaman 2777-2784, 15 Disember 2010
Abstrak
Tujuan kajian semasa adalah untuk mengkaji perubahan dalam reseptor D2 dopamin (DA-D2R) dalam kumpulan ganglia tikus MPTP tertakluk kepada latihan treadmill intensif. Menggunakan analisis immunoblotting Barat sinaptoneurosomes dan dalam vivo imaging tomography emission positron (PET) yang menggunakan ligan khusus DA-D2R [18F], kami mendapati bahawa latihan treadmill intensiti tinggi membawa kepada peningkatan ekspresi DA-D2R yang paling ketara dalam MPTP berbanding tikus yang dirawat salin. Perubahan yang disebabkan oleh DA-D2R dalam ganglia baseline dopamine yang konsisten adalah peranan penting reseptor ini dalam modulasi fungsi neuron berdenyut sederhana (MSN) dan pemulihan tingkah laku. Yang penting, penemuan dari kajian ini menyokong rasional untuk menggunakan pencitraan PET dengan [18F] fallypride untuk memeriksa perubahan DA-D2R dalam individu dengan Penyakit Parkinson (PD) menjalani latihan treadmill intensiti tinggi.
Latihan meningkatkan prestasi motor pada pesakit dengan penyakit Parkinson (PD).1-3 Model haiwan, seperti tetikus 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), memberikan alat kritikal untuk menyiasat mekanisme molekul peningkatan yang dilakukan oleh tingkah laku motor.4-6 Dopamine D1 dan D2 reseptor (DA-D1R dan DA-D2R) adalah sasaran utama dopamine pada neuron berduri sederhana (MSN) striatal dan memodulasi sifat fisiologi dan isyarat selular. Khususnya, DA-D2R memainkan peranan utama dalam kemurungan jangka panjang (LTD), suatu bentuk plastisitas sinaptik yang melibatkan penyepaduan neurotransmiter glutamaterg dan dopaminergik yang membawa kepada pengekodan fungsi motor pada striatum dorsolateral. Memandangkan peranan DA-D2R dalam kawalan motor, kami berusaha untuk menilai sama ada penambahbaikan yang dipertingkatkan dalam fungsi motor disebabkan sebahagiannya kepada peningkatan ekspresi DA-D2R.
Tomography emission Positron (PET) -mengamati dengan radioterapi DA-D2R menawarkan keupayaan untuk menjalankan kajian membujur mengenai kesan latihan pada manusia. Kajian terdahulu dengan senam aerobik telah cuba untuk mengukur pembebasan dopamin pada individu biasa7 dan tiada perubahan dalam mengikat [11C] raclopride diperhatikan, yang membawa penulis mencadangkan bahawa sedikit perubahan dalam tahap dopamine berlaku. Walau bagaimanapun, kesan senaman terhadap ekspresi DA-D2R dan aktiviti sinaptik tidak dikaji. Lig pengimejan PET [18F] fallypride adalah alat yang sangat baik untuk mengkaji ini kerana mempunyai afiniti dan kekhususan yang tinggi untuk kedua-dua DA-D2R dan DA-D3R, dan tidak seperti [11C] raclopride, ia tidak mudah dipindahkan oleh tahap asas dopamine endogen.7-10 Ini telah disahkan oleh prerreatment reserpine haiwan (untuk mengurangkan dopamin endogen) yang tidak mempunyai kesan pada [18F] mengikat fallypride,9,11 tetapi meningkat dengan ketara [11C] raclopride mengikat8 yang disebabkan oleh perubahan dalam pertalian yang jelas mengikat (Kd) dan bukannya nombor reseptor (Bmaks).
Sebagai potensi mengikat (BP) daripada [18F] fallypride tahan terhadap perubahan akibat pengurangan dopamin, menunjukkan sedikit kesannya Kd or Bmaks pada asas atau keadaan habis, kami menggunakan [18F] fallypride untuk menguji hipotesis kami bahawa ekspresi DA-D2R meningkat dalam model tetikus MPTP dengan senaman intensif.9,10,12,13 Selain itu, untuk menyokong langkah-langkah pencitraan PET kami, kami menggunakan teknik pelengkap imunoblot Barat untuk persediaan synaptoneurosomal untuk mengukur perubahan dalam ramuan protein DA-D2R pada tahap sinaps pada haiwan yang sama. Kami melaporkan di sini kesan latihan pada ekspresi DA-D2R dan [18F] fallypride dalam kumpulan tikus yang dirawat dengan sama ada garam atau MPTP.
KAEDAH
Haiwan, Kumpulan Rawatan, dan Pentadbiran MPTP
Tikus C57BL / 6 lelaki 8 minggu (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) adalah kumpulan yang ditempatkan di bilik kawalan suhu di bawah 12 h light / 12 h siklus gelap. Semua prosedur telah dijalankan mengikut Panduan NIH untuk Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Makmal seperti yang diluluskan oleh USC IACUC. Sejumlah tikus 164 digunakan dalam empat kumpulan rawatan: (1) saline (n = 42), (2) salin ditambah senaman (n = 55), (3) MPTP (n = 57), dan (4) senaman (n = 42). Untuk lesioning, tikus menerima empat suntikan intraperitoneal 20 mg / kg MPTP (asas bebas; Sigma-Aldrich, St Louis, MO) dibubarkan dalam garam 0.9%, pada selang 2-h atau empat suntikan intraperitoneal 0.1 ml 0.9% NaCl sebagai kawalan. Lesioning telah disahkan oleh analisis HPLC tahap dopamin striatal. Pada hari pentadbiran post-MPTP 10, terdapat pengurangan dopamin 82.2% dalam tikus MPTP (48.0 ± 8.4 ng / mg protein) berbanding tikus saline (269.5 ± 24.9 ng / mg protein). Pada akhir kajian, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam tahap dopamine striatal antara MPTP ditambah tikus latihan (69.8 ± 11.7 ng / mg protein) berbanding MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg protein). Walau bagaimanapun, terdapat peningkatan ketara dopamine striatal dalam saline plus exercise tikus (315.2 ± 9.0 ng / mg protein) berbanding dengan saline (246.9 ± 19.8 ng / mg protein)F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Latihan Treadmill
Latihan bermula hari 5 selepas lesi. Tikus dari kedua-dua kumpulan latihan (saline plus exercise dan MPTP plus exercise) dilatih untuk berjalan pada treadmill bermotor 100-cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) pada kelajuan tambahan untuk 6 minggu (5 hari / minggu) 60 min / hari dan kelajuan 18-20 m / min.5,6
Magnetic Resonance Imaging
Gambar emel resonans magnetik (MR) T1 volumetrik tiga dimensi otak tetikus diperoleh dengan sistem mikro-MRI 7-T (Bruker Biospin, Billerica, MA). Parameter pengambilalihan imej adalah: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, Ketebalan kepingan 0.4-mm, ketebalan interslice 0.45-mm, 128 × 128 × 128 saiz matriks.
Radiokimia
Sintesis [18F] fallypride dilakukan seperti yang digambarkan sebelum ini melalui reaksi penggantian nukleofilik dari prekursor tosyl dengan [18F] menggunakan alat radiokimia yang dibuat khas.12 Pemurnian telah dicapai oleh HPLC fasa terbalik pada lajur Phenomenex Luna C8 (2) menggunakan penampan asetonitril dan natrium fosfat sebagai fasa bergerak (55: 45). Penyerapan UV diukur pada 254 nm dan AUFS 0.05. Puncak radioaktif (masa pengekalan 17 min) bersamaan dengan [18F] fallypride, dikumpulkan dan pelarut dikeluarkan pada penyejat berputar. Produk akhir diuji untuk pyrogenicity, steril, pH, dan penyingkiran pelarut organik oleh kromatografi gas. Aktiviti spesifik dan kesucian radiokimia dinilai dengan sistem Waters HPLC menggunakan analisis Luna Phenomex C8 (2). Aktiviti khusus berada dalam lingkungan 3,000-12,000 Ci / mmol.
Pengukuran PET dan Analisis Imej
Dua puluh tikus digunakan untuk pengimejan PET (n = 6 saline; n = 3 saline plus exercise; n = 5 MPTP; dan n = 6 MPTP plus exercise). Imbasan diperolehi dengan pemindai Concorde microPET R4 (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) dengan protokol pemerolehan mod senarai 60-min selepas imbasan penghantaran 20-min untuk pembetulan pengecilan dengan 68Sumber ge. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) disuntik melalui urat ekor (bolus tunggal) pada permulaan imbasan pelepasan. Tikus telah dibiakkan dengan oksigen 2% isofluorane dan 98%. Data mod senarai dinamik disusun dengan sinogram dengan bingkai 26 (6 × 20 sec, 4 × 40 sec, 6 × 1 min, dan 10 × 5 min) dan dibina semula oleh dua lelaran OSEM (mengutip subsets expectation maximization) diikuti oleh 18 lintasan algoritma penyusunan semula MAP (maksimum a posteriori).14 Imej yang telah direkodkan dipangkas untuk mengandungi kepala dan interpolasi secara linear Z-direksi untuk menghasilkan imej 128 × 128 × 63 dengan isotropik 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 voxels. Potensi mengikat potensi tinggi (BP) imej striatum dikira daripada imej dinamik semula menggunakan model rujukan tisu multilinear15 dan plot Logan16 dengan aktiviti yang tinggi di striatum dan aktiviti yang sangat rendah di cerebellum (rujukan wilayah). Kawasan kepentingan anatomi (striatum dan cerebellum) secara didefinisikan secara manual di kedua-dua bahagian hemisfera dalam imej PET yang dikonfigurasikan dengan MRI menggunakan Rview (versi 8.21Beta).17 Pengiraan pengikatan khusus [18F] fialpride di striatum tetikus dilakukan dengan menggunakan nilai BP yang memberikan ukuran nisbah pengikatan khusus / tidak spesifik pada keseimbangan.18,19 Untuk menunjukkan keistimewaan yang mengikat di striatum, empat tikus dituai min 60 selepas suntikan ligand, otak cepat beku dalam nitrogen cair, diikat pada ketebalan 30-μm, dan bahagian-bahagian yang dipasang pada fosfosfer (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Rajah 1). Kajian telah menunjukkan bahawa [18F] fallypride mengikat khusus kepada DA-D2R, dan kerana DA-D3R yang sangat kecil berada di striatum, mengikat menunjukkan penghunian DA-D2R.9,10,12,13
Pengumpulan Tisu untuk Analisis HPLC dan Protein
Pada akhir kajian, otak dengan cepat dikeluarkan dan striatum dorsal dibedah segar sepadan dengan kawasan anatomi dari bregma 1.2 ke 0.6 dengan korpus callosum sebagai sempadan dorsal, aspek lateral callospore corpus sebagai sempadan sisi, dan di atas komisen anterior sebagai sempadan ventral.20
Analisis HPLC Dopamine dan Metabolitnya
Tahap dopamin dalam homogenat striat (n = 4 per kumpulan) ditentukan oleh HPLC dengan pengesanan elektrokimia.6 Sistem ini terdiri daripada auto-sampler ESA (ESA, Chelmsford, MA) yang dilengkapi dengan lajur C-150 3.2 × 18 mm (diameter 3μm) dan CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA) dilengkapi dengan empat - sel analit saluran dengan potensi yang ditetapkan di -75, 50, 220, dan 350 mV.
Analisis Imunoblot Barat
Kesan senaman terhadap ekspresi sinaptik DA-D1R dan DA-D2R dianalisis dalam persediaan synaptoneurosome yang dibuat segar dari lapan stesen dorsolateral yang disatukan.21 Prosedur ini dilakukan pada tiga set tikus untuk jumlah tikus 24 setiap kumpulan eksperimen (n = 3 preps per kumpulan). Ekspresi relatif protein untuk DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tyrosine hydroxylase (58 kDa), pengangkut dopamin (68 kDa), dan α-tubulin (50 kDa) dianalisis oleh immunoblot Barat22 menggunakan antibodi utama yang tersedia secara komersil (antibodi monoklonal kelinci poliklonal dan tetikus, Millipore, Temecula, CA). Band protin digambarkan oleh afiniti kambing yang disucikan anti-arnab atau antibodi menengah anti-tikus yang konjugat kepada IRDye680 atau IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Isyarat pendarfluor dikesan dengan mengimbas penapis dalam LI-COR Odyssey berhampiran platform pengimejan inframerah dan dikira menggunakan perisian Odyssey 2.1 (Bioteknologi LI-COR, Lincoln, NE). Hasilnya ditunjukkan sebagai tahap ungkapan relatif berbanding dengan kumpulan saline (ditetapkan ke 100%).
Analisis Statistik
Perbezaan antara kumpulan di BP [18F] Protein fallypride, DA-D1R, dan DA-D2R dianalisis dengan menggunakan analisis dua hala varians (ANOVA) dengan rawatan antara faktor subjek (saline vs. MPTP), dan bersenam dalam faktor subjek (tiada latihan vs. senaman). Untuk ujian kelajuan treadmill maksimum, masa digunakan sebagai antara faktor subjek (minggu 1, 2, dan lain-lain) dan rawatan digunakan dalam faktor subjek (saline vs. MPTP). Ujian post hoc Bonferroni digunakan untuk membetulkan beberapa perbandingan apabila menilai kepentingan. Tahap penting telah ditetapkan P <0.05. Untuk meneroka kepentingan praktikal perbezaan kumpulan, anggaran magnitud perbezaan antara kumpulan dikira menggunakan ukuran kesan (ES) (ES = MeanKumpulan 1 - MinKumpulan 2/ SDdikumpulkan). ES mencerminkan kesan rawatan dalam populasi yang berminat dan dilaporkan mengikut kriteria yang ditetapkan seperti kecil (<0.41), sederhana (0.41-0.70), atau besar (> 0.70).23 Analisis telah dilakukan menggunakan Prism5 untuk Windows (GraphPad, San Diego, CA).
KEPUTUSAN
Latihan Intensiti Tinggi Treadmill Meningkatkan Kelakuan Motor dalam Tikus MPTP-Lesioned
Sebelum MPTP-lesioning dan permulaan senaman, halaju purata basal semua tikus dalam dua kumpulan senaman adalah sama (saline plus exercise: 11.7 ± 1.1 m / min, dan MPTP plus senaman: 11.2 ± 1.1 m / min). Latihan harian untuk 6 minggu meningkatkan halaju treadmill maksimal dalam kedua-dua kumpulan senaman dengan saline ditambah tikus senaman yang memperlihatkan halaju maksimal yang lebih besar berbanding dengan MPTP plus tikus latihan dalam minggu 1 melalui 4 (Rajah 2). Walau bagaimanapun, MPTP ditambah tikus latihan mempunyai kelajuan treadmill maksimum yang sama seperti saline dan tikus latihan dalam minggu 5 (MPTP tambah senaman: 17.2 ± 3.6 m / min dan saline plus exercise: 22.0 ± 1.5 m / min) dan minggu 6 (19.2 ± 1.2 m / min dan 22.2 ± 0.9 m / min, masing-masing). Seperti yang dilaporkan sebelum ini, tikus MPTP yang tidak menjalani latihan treadmill tidak menunjukkan pemulihan spontan tingkah laku motor dengan kelajuan maksimum 7.0 ± 0.3 m / min pada akhir tempoh senaman 6-minggu.5
Latihan Intensiti Tinggi Treadmill Meningkatkan Striatal DA-D2R tetapi tidak DA-D1R Protein
Latihan treadmill intensiti tinggi yang secara beransur-ansur mempengaruhi tahap DA-D2R dan DA-D1R dalam persediaan synaptoneurosomal dari striatum dorsal seperti yang ditunjukkan oleh analisis blot BaratRajah 3). MPTP ditambah tikus latihan mempunyai kenaikan 48.8 dalam striatal DA-D2R berbanding dengan tikus MPTP (Rajah 3B), dan interaksi penting antara senaman dan lesi MPTP pada paras protein DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Sebaliknya, tidak ada kesan latihan pada tahap protein DA-D1R antara kumpulan (Rajah 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Lesi MPTP sahaja tidak banyak mengubah sama ada DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) atau ekspresi DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Di samping itu, dua penanda protein berlainan integriti gentian dopaminergik tengah, tyrosine hydroxylase (TH; Rajah 3C) dan pengangkut dopamin (DAT; Rajah 3D), menunjukkan bahawa MPTP menurun secara signifikan protein TH striatal (F(1,8) = 757.3; P <0.05) dan ungkapan DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Latihan Intensiti Tinggi Treadmill Meningkatkan Striatal [18F] Potensi Mengikat Fallypride (BP)
Walaupun analisis imunoblotting Barat terhadap ekspresi protein reseptor diukur jumlah epitopes antibodi (kedua-dua permukaan dan kedai selular dalaman), dalam vivo Pengimejan PET dengan radioligand spesifik DA-D2R yang mempunyai kelebihan tinggi [18F] fallypride boleh menggambarkan kesan latihan terhadap ketersediaan DA-D2R untuk mengikat ligand (Rajah 4). Analisis statistik mendedahkan bahawa terdapat kesan yang signifikan terhadap senaman (F(1,16) = 12.3; P <0.05) serta lesi MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) tanpa interaksi yang signifikan antara MPTP dan latihan (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) pada [18F] fallypride BP. Analisis post hoc Bonferroni menunjukkan perbezaan yang signifikan dalam nilai BP antara MPTP dan MPTP serta tikus latihan (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), dan tidak ada perbezaan yang signifikan antara saline dan saline plus tikus senaman (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Secara khusus, tikus latihan MPTP plus mempunyai peningkatan 73.1% dalam [18F] fallypride BP berbanding tikus MPTP (purata nilai BP untuk latihan MPTP plus: 7.1 ± 0.7; nilai purata BP untuk tikus MPTP: 4.1 ± 0.3) (Rajah 4B). Di samping itu, saline ditambah tikus latihan mempunyai peningkatan 8.2 dalam [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) berbanding tikus saline (12.2 ± 0.3). Selaras dengan penemuan ini "ukuran kesan" pengiraan mendedahkan kesan latihan yang lebih besar antara kumpulan MPTP (ES = 2.61) daripada yang diperhatikan di antara kumpulan masin (ES = 0.94).
PERBINCANGAN
Kajian ini menunjukkan bahawa latihan treadmill intensiti tinggi membawa kepada peningkatan dalam [18F] fallypride BP (ketersediaan DA-D2R) di striatum MPTP yang dirawat tikus. Sebaliknya, tidak ada perubahan ketara dalam jumlah dopamine striatal antara MPTP dan senaman berbanding dengan MPTP tiada tikus latihan. [18F] fallypride adalah antagonis DA-D2 / D3R yang sangat selektif yang BP mencerminkan dalam vivo pengukur reseptor yang ada (Bmaks) / mengikat pertalian (Kd). Sebagai DA-D2Rs adalah subtipe reseptor utama dopamine dalam striatum dorsal, peningkatan yang disebabkan oleh latihan dalam [18F] fallypride BP mewakili peningkatan dalam jumlah DA-D2R dan disokong oleh peningkatan dalam ungkapan protein menggunakan imunoblotting Barat dan kajian terdahulu kami menunjukkan peningkatan dalam transkrip mRNA DA-D2R striatal menggunakan histokimia hibridisasi situ.5 Tafsiran ketinggian BP ini disokong lagi oleh fakta bahawa anjakan [18F] faphpride oleh dopamine tidak mungkin berlaku dalam tikus MPTP kerana tahap dopamin masih rendah.24 Oleh itu, perubahan dalam pertalian yang jelas mengikat (Kd) boleh diabaikan dan tidak mungkin mempengaruhi BP. Kesan senaman yang dipertingkatkan dalam tikus MPTP mungkin mencerminkan percubaan otak yang cedera untuk mengoptimumkan neurotransmiter dopaminergik melalui peningkatan bilangan reseptor manakala tahap dopamin masih habis. Meningkatkan daya tahan tikus MPTP untuk menjalankan latihan mendedahkan potensi yang lebih besar dari yang cedera berbanding otak utuh untuk menjalani neuroplasticity, yang mungkin tidak penting apabila litar striatal utuh. Hakikat bahawa tahap dopamin tidak berubah dengan ketara dengan senaman MPTP mencadangkan bahawa perubahan pampasan di DA-D2R adalah kritikal untuk latihan yang berkaitan dengan peningkatan prestasi motor.
Menggunakan pengimejan PET, kami melihat penurunan DA-D2R BP selepas MPTP lesi berbanding dengan tikus yang dirawat saline. Ini bertentangan dengan imunoblotasi Barat di mana tidak ada perubahan dalam ekspresi protein DA-D2R yang diperhatikan. DA-D2R wujud dalam keseimbangan dinamik antara ruang permukaan dan intraselular, dengan yang tidak umum biasanya tersedia untuk mengikat radioligands PET. Dalam keadaan yang rosak dopamine, mekanisme pampasan boleh menyebabkan perubahan dalam kolam intrasel untuk DA-D2R, yang mungkin tidak tersedia untuk [18F] mengikat fialpride tetapi masih terdapat untuk pengesanan di imunoblotting Barat.
Tidak seperti penemuan kami, kenaikan pampasan dalam DA-D2R telah dilaporkan kepada individu dengan PD dan selepas pentadbiran MPTP dalam primata bukan manusia, atau 6-OHDA dalam tikus.25 Dalam kesusasteraan, kehilangan DA-D2Rs dilaporkan disebabkan kemerosotan neuron dopaminergik, sedangkan kenaikan DA-D2Rs hasil daripada peningkatan ekspresi pada terminal dopaminergik yang tersisa dan / atau peningkatan sintesis dalam neuron striatopallidal atau interneuron cholinergic. Perbezaan ini antara kajian PET dan kesusasteraan, mungkin disebabkan perbezaan keterukan lesi antara kajian.11 Khususnya, kehilangan lebih banyak DA-D2R presynaptic melalui sel-sel yang disebabkan oleh MPTP mungkin mencukupi untuk mengimbangi sebarang perubahan pampasan postsynaptic yang disebabkan oleh lesi sahaja. Selain itu, ketidakupayaan kita untuk melihat kenaikan DA-D2R BP dan tahap ekspresi dalam tikus MPTP (tidak bersenam) mungkin disebabkan oleh tahap pemulihan tahap dopamin pada akhir kajian (pengurangan dopamin 82% pada hari 10 berbanding 68 pengurangan% pada hari selepas 42). Walau bagaimanapun, ini tidak mungkin sebagai tikus latihan MPTP ditambah, yang juga menunjukkan pemulihan kecil dopamin (tidak jauh berbeza daripada MPTP tiada tikus latihan) telah meningkatkan DA-D2R BP.
Majoriti DA-D1Rs dan D2Rs dinyatakan pada dendritik duri MSN dengan reseptor tambahan yang dinyatakan pada interneuron cholinergik dan terminal neuron glutamatergik dan dopaminergik yang berasal dari korteks (atau thalamus) dan substantia nigra pars compacta, masing-masing.26 Peranan utama dopamin adalah memodulasi neurotransmitis kortikostrial atau thalamostriatal di MSN. Neurotransmiter glutamatergik dipertingkatkan melalui DA-D1Rs dan berkurangan melalui DA-D2Rs.27-29 Di bawah keadaan pengurangan dopamin, duri dan sambungan sinaptik secara selektif hilang pada DA-D2R yang mengandungi MSNs dari laluan tidak langsung.30 Kerugian ini disertai dengan keadaan hiperkabeliti dalam MSNs disebabkan peningkatan neurotransmission kortikostriat glutamatergik.31-33 Dalam model haiwan PD, peningkatan pemanduan glutamaterik ini berkorelasi dengan tingkah laku motorlike-parkinsonian.34 Pengurangan keadaan hiperaksir ini melalui penggunaan dopamin atau agonisnya membawa kepada pembalikan defisit motor parkinson.35,36 Berdasarkan laporan dan penemuan ini, kami menganggap hipotesis bahawa faedah latihan intensiti tinggi adalah untuk meningkatkan isyarat dopaminergik melalui peningkatan ekspresi DA-D2R dalam laluan tidak langsung (tetapi bukan laluan langsung DA-D1R) dan untuk meningkatkan fungsi motor melalui penindasan kegembiraan glutamatergik.
Kesimpulan utama kajian kami ialah senaman dalam bentuk treadmill intensif yang memfasilitasi neuroplasticity melalui peningkatan ungkapan DA-D2Rs, proses yang paling jelas dalam otak yang cedera. Berdasarkan penemuan kami, pendekatan PET-imaging noninvasive dengan [18F] fallypride boleh digunakan untuk menyiasat sama ada senaman treadmill intensif juga membawa kepada perubahan dalam DA-D2R pada individu dengan PD. Kajian kami menyoroti nilai penyelidikan pralinikal dalam model haiwan pengurangan dopamin dan kepentingan penyelidikan translasi untuk menyediakan kedua-dua pemikiran dan pemahaman terhadap pemahaman pencitraan dan kajian senaman dalam individu dengan PD.
Penghargaan
Kerja-kerja ini disokong oleh geran dari Program Geran Pilot Penuh USC CTSI, dan dana murah dari Yayasan Penyakit Parkinson, Team Parkinson (Los Angeles), Perikatan Parkinson, Kumpulan Pendidikan Penyakit Parkinson Whittier, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) dan US Army NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV adalah penerima Merit Fellowship Program Siswa Neurosains USC. Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Ryan Park dan Dr. Peter Conti dari USC Small Animal Imaging Core untuk bantuan dengan pencitraan mikro-PET dan Dr. Rex Moats dari Core Animal Imaging Research Core di Institut Penyelidikan Saban untuk bantuan dengan MRI mouse. Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Yi-Hsuan (Lilian) Lai untuk membantu latihan treadmill, dan Avery Abernathy untuk kepakarannya dalam analisis HPLC. Kami berterima kasih kepada Rakan-rakan Kumpulan Penyelidikan Penyakit Parkinson USC termasuk George dan MaryLou Boone, Walter dan Susan Doniger, dan Roberto Gonzales atas sokongan mereka yang murah hati.
Nota kaki
Potensi kepentingan konflik: Tidak ada laporan.
Nota ditambah sebagai bukti: Artikel ini diterbitkan dalam talian pada 19 Oktober 2010. Kesilapan kemudian dikenalpasti. Notis ini dimasukkan dalam versi dalam talian dan cetak untuk menunjukkan bahawa kedua-dua telah diperbetulkan.
Pendedahan Kewangan: Program Sarjana Misi Kejuruteraan USC, Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ dan GP), USC CTSI Program Pilot Penuh (QL, AN, MJ, GP).
Peranan Pengarang: Semua penulis berperanan dalam menghasilkan manuskrip ini. Konsep Projek Penyelidikan: GP, BF, MJ, RL, JW. Pelaksanaan Projek: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Pengumpulan Data, Pemprosesan, Analisis Statistik: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Persediaan Manuskrip: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
Rujukan
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Plastisitas sinaptik dan interaksi fisiologi antara dopamin dan gluta
;