Neurobiologia przyjmowania pokarmu w środowisku otyłości (2012)

Postępowanie Towarzystwa Żywienia

71 Tom, Wydanie 4

Listopad 2012, str. 478-487

Hans-Rudolf Berthoud ^(a1)

DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665112000602

Opublikowane online: 17 Lipiec 2012

Abstrakcyjny

Celem tego niesystematycznego przeglądu literatury jest podkreślenie niektórych układów i ścieżek neuronalnych, na które wpływają różne aspekty pobudzania współczesnego środowiska spożywczego i zbadanie potencjalnych sposobów interakcji między układami rdzeniowymi, takimi jak podwzgórze i pień mózgu przede wszystkim podatne na wewnętrzne sygnały dostępności paliwa i obszary przodomózgowia, takie jak kora mózgowa, ciało migdałowate i mezokortykolimbiczny układ dopaminowy, głównie przetwarzający sygnały zewnętrzne. Współczesny styl życia z drastycznymi zmianami w sposobie jedzenia i poruszania się wywiera presję na system homeostatyczny odpowiedzialny za regulację masy ciała, co doprowadziło do wzrostu nadwagi i otyłości. Siła sygnałów żywnościowych ukierunkowanych na wrażliwe emocje i funkcje poznawcze mózgu, szczególnie dzieci i młodzieży, jest coraz częściej wykorzystywana przez nowoczesne narzędzia neuromarketingowe. Zwiększone spożycie gęstej żywności o wysokiej zawartości tłuszczu i cukru nie tylko dodaje więcej energii, ale może również uszkodzić funkcje nerwowe układów mózgowych zaangażowanych w wykrywanie substancji odżywczych, a także w hedoniczne, motywacyjne i poznawcze przetwarzanie. Stwierdzono, że tylko długoterminowe badania prospektywne na ludziach i modelach zwierzęcych o zdolności do wykazania trwałego nadmiernego jedzenia i rozwoju otyłości są konieczne do zidentyfikowania krytycznych czynników środowiskowych, jak również związanych z nimi układów nerwowych. Spostrzeżenia z tych badań i współczesnych badań neuromarketingowych powinny być coraz częściej wykorzystywane do promowania konsumpcji zdrowej żywności.

Biorąc pod uwagę ogromną ilość spożywanego jedzenia, godne uwagi jest to, że dla większości z nas masa ciała pozostaje stabilna przez całe dorosłe życie. Ta stabilność masy przypisywana jest homeostatycznemu systemowi regulacyjnemu w podwzgórzu, który wyczuwa stan odżywienia i metabolizmu organizmu oraz kontroluje spożycie energii i wydatki. Jednak coraz większa część populacji, w tym wiele dzieci i młodzieży, rozwija otyłość i predyspozycje do wielu innych wyniszczających chorób. Zagadnienie wysokich wskaźników otyłości w obliczu homeostatycznej regulacji bilansu energetycznego doprowadziło do intensywnej debaty naukowej i pojawiły się co najmniej trzy różne poglądy. Po pierwsze, aby masa ciała (użyta tutaj zamiennie z otyłością) odeszła od normy, coś musi być nie tak z regulatorem homeostazy znajdującym się w podwzgórzu⁽¹⁾. Inną cechą często związaną z tym widokiem jest sztywno broniona masa ciała „nastawa”. Pogląd ten potwierdza fakt, że jeśli coś jest nie tak z regulatorem homeostazy, np. Upośledzona sygnalizacja leptyny i / lub melanokortyny, otyłość jest nieunikniona⁽²⁾. Jednak tylko bardzo niewielki procent otyłości może być przypisany do wad w obecnie znanej maszynie regulatora homeostatycznego⁽³⁾. Zdecydowana większość osób otyłych wydaje się nie mieć wadliwych genów związanych obecnie z otyłością.

Drugi pogląd jest taki, że regulator homeostatyczny działa głównie w celu obrony przed niedostateczną podażą, ale nie nadwyżką składników odżywczych, że jest zorganizowany ze znaczną elastycznością, aby uwzględnić różne wewnętrzne i zewnętrzne przypadki, takie jak ciąża i wahania sezonowe, oraz że nie ma sztywno bronionej masy ciała „nastawa”⁽⁴^-⁷⁾. Wynika z tego, że dygresja od idealnej masy ciała nie zawsze musi być patologiczna, ale może być dostosowaniem fizjologicznym do szczególnych okoliczności.

Trzeci punkt widzenia obejmuje, oprócz podwzgórza, inne obszary mózgu, takie jak pień mózgu, zwoje podstawy i układ korowo-limbiczny w większym obwodzie regulatora homeostazy⁽⁸^-¹²⁾. Pogląd ten poparty jest obserwacjami trwałego wpływu na przyjmowanie pokarmu i równowagę energetyczną poprzez manipulowanie takimi obszarami pod podwzgórza. O wiele lepiej byłoby wyjaśnić, jak otyłość może się rozwijać w szybko zmieniającym się środowisku, które przede wszystkim oddziałuje z mózgiem poznawczym i emocjonalnym.

W poniższym, niesystematycznym przeglądzie omówię, w jaki sposób ten większy obwód neuronowy, rozważany w trzecim przedstawionym wcześniej widoku, może być zaangażowany w zarządzanie czasami konkurującymi wpływami sygnałów między- i zewnętrzno-sensorycznych w kontroli poboru żywności, energii regulacja wydatków i masy ciała.

Nowoczesne środowisko: pokusy jedzenia i unikania aktywności fizycznej

Sposób, w jaki żyjemy, szczególnie to, co, kiedy i jak jemy i pracujemy, drastycznie się zmienił wraz ze stopniową transformacją z rolnictwa opartego na społeczeństwie konsumpcyjnym w ciągu ostatnich 50 lat. Żywność jest łatwo dostępna dla dużej części populacji, podczas gdy możliwość pracy fizycznej i wydatkowania energii zmniejszyła się. Wraz z rozwojem komunikacji elektronicznej, mózg odgrywa znacznie bardziej znaczącą rolę w zakupie i konsumpcji żywności oraz w zarządzaniu codziennymi czynnościami. Codzienne ataki związane są z jedzeniem i zdjęciami jedzenia⁽¹³^, ¹⁴⁾. Przemysł reklamowy i spożywczy w coraz większym stopniu opiera się na wiedzy neurologów i psychologów, a neuromarketing jest nowym modnym hasłem. Neuromarketing u dzieci jest szczególnie opłacalny, ponieważ generuje lojalnych przyszłych nabywców markowych produktów. Niefiltrowane wyszukiwanie PubMed z użyciem terminów „marketing żywności” i „dzieci” dało papiery 756, a 600 opublikowano po roku 2000. Biorąc pod uwagę wiele godzin codziennej ekspozycji na media i urządzenia elektroniczne przez dzieci i młodzież⁽¹⁵^-¹⁷⁾ oraz stosowane techniki perswazyjne⁽¹⁸^-²¹⁾, termin „pranie mózgu” nie jest niedokładny. Oczywiście te same potężne metody mogą być wykorzystywane do nakłaniania dzieci do spożywania zdrowej żywności⁽²²^, ²³⁾, ale ta możliwość pozostaje mało zbadana. Chociaż najnowocześniejsza technologia jest stosowana przez przemysł spożywczy w celu znalezienia markerów neurologicznych dla lubienia i jedzenia, wiele z tego spostrzeżenia nie jest niestety dzielone ze środowiskiem badawczym.

Uwarunkowane przyjmowanie pokarmu przy braku potrzeby metabolicznej

Ponieważ jesteśmy coraz bardziej narażeni na sygnały wywołujące wspomnienia i obrazy żywności w ciągu dnia, dzieje się to coraz częściej, gdy jesteśmy nasyceni i nasyceni metabolicznie. Nie jest jasne, w jaki sposób ten głód hedoniczny można wywołać przy braku sygnałów wyczerpania metabolicznego lub w fazie poposiłkowej, gdy w jelitach nadal jest dużo energii wchłanialnej. Dlaczego po prostu nie ignorujemy takich sygnałów i bodźców? Możliwe jest kilka wyjaśnień.

Weingarten opracował model indukowanego przez cue, uwarunkowanego spożywania pokarmu u nasyconych szczurów⁽²⁴⁾. Po tymczasowym powiązaniu tonu lub światła (bodziec warunkowy, CS⁺) dzięki prezentacji chowanego kubka z jedzeniem u zwierząt o ograniczonym dostępie do żywności szczury szybko nauczyły się chodzić do kubka z jedzeniem za każdym razem, gdy CS⁺ była na. Po powrocie szczurów ad libitum karmienie i były w pełni nasycone, CS⁺ kontynuował wywoływanie podejścia do jedzenia i małego posiłku⁽²⁴⁾, ściśle naśladując spożycie żywności uwarunkowanej przez zewnętrzne sygnały u ludzi. W serii eleganckich badań Petrovich wykazał znaczenie sieci neuronowej, w tym ciała migdałowatego, przyśrodkowej kory przedczołowej i bocznego podwzgórza, aby wystąpiło to zjawisko⁽²⁵^-²⁷⁾. Wygląda na to, że wchodzi do podwzgórza zarówno z ciała migdałowatego, jak i przyśrodkowej kory przedczołowej (patrz Rys. 1) są konieczne, aby połączyć określone uwarunkowane bodźce z apetycznym działaniem. Interesujące będzie zbadanie roli bocznych neuronów oreksynowych podwzgórza i ich projekcji do mezolimbicznego układu dopaminowego, ponieważ neurony te są zaangażowane w pobór pokarmu wywołany opioidami μ⁽²⁸⁾, spożycie soli indukowane wyczerpaniem⁽²⁹⁾ i przywrócenie poszukiwania narkotyków⁽³⁰⁾. Ponieważ boczny podwzgórze jest głównym behawioralnym i autonomicznym miejscem wyjściowym dla medobazalnego podwzgórzowego integracyjnego czujnika energii, ten modulacyjny sygnał wejściowy z ciała migdałowatego i kory przedczołowej może stanowić podstawę do zniesienia regulacji homeostatycznej przez sygnały zewnętrzne. Należy jednak zauważyć, że ani Weingarten⁽²⁴⁾ ani studia Pietrowicza⁽²⁵⁾ przetestowano, czy przedłużone powtarzanie CS⁺ ekspozycja doprowadziła do przewlekłego przejadania się i rozwoju otyłości oraz tego, czy uniemożliwiło to przecięcie krytycznych projekcji ciała migdałowatego-podwzgórza.

Rys. 1. (kolor online) Główne układy nerwowe i szlaki zaangażowane w kontrolę zachowania pokarmowego i regulacji bilansu energetycznego z naciskiem na interakcje między klasycznym homeostatycznym systemem regulacji energii w podwzgórzu i pniu mózgu (niebieskie pola i strzałki w dolnej połowie) a mózgiem poznawczo-emocjonalnym systemy (czerwone pola i strzałki w górnej połowie). Oddolna modulacja procesów poznawczych i emocjonalnych przez sygnały metaboliczne i ich pochodne jest uzyskiwana przez (a) krążące hormony i metabolity działające nie tylko na podwzgórze i pień mózgu, ale także na zewnętrzne szlaki przetwarzania sensorycznego, jak również na składniki układu kortykolimbicznego ( otwórz niebieskie strzałki z przerywanymi liniami), (b) strumień informacji czuciowych i rdzeniowych z wnętrza ciała na wszystkie poziomy neuraxis, w tym kory mózgowej (pełne niebieskie strzałki z ciągłymi liniami) i (c) sygnały nerwowe generowane przez integracyjny czujnik energii podwzgórza i dystrybuowany do obszarów zaangażowanych w podejmowanie decyzji opartych na nagrodzie (pełne niebieskie strzałki z ciągłymi liniami). Razem te rosnące wpływy modulujące określają poziom zachęty motywacyjnej skierowanej na określone składniki odżywcze. Z góry na dół modulowanie przyjmowania pokarmu i wydatkowanie energii przez systemy poznawcze i emocjonalne / nagrody jest osiągane przez (a) bezpośrednie zewnętrzne (zmysłowe i zapachowe) wejście sensoryczne do czujnika energii podwzgórza i alokatora odpowiedzi (ciemne żółte linie), (b) wejście od ciał migdałowatych, kory mózgowej i systemów nagrody do głównie podwzgórza bocznego, odpowiedzialnego za uwarunkowane sygnały zewnętrzne do wywoływania przyjmowania pokarmu (pełne czerwone linie i strzały), (c) wkład z kory mózgowej, ciała migdałowatego i jąder podstawy do śródmózgowych szlaków motorycznych pozapiramidowych (emocjonalne układ ruchowy, złamane czerwone linie i pełne strzałki) oraz (d) piramidalny system motoryczny do dobrowolnej kontroli zachowania (złamane czerwone linie po prawej stronie). N. Accumbens, jądro półleżące; SMA, dodatkowy obszar silnika; BLA, podstawno-boczne ciało migdałowate; CeA, centralne jądro ciała migdałowatego; VTA, brzuszny obszar nakrywkowy; PAG, szary okołoprzewodowy; GLP-1, peptyd glukozo-podobny-1; PYY, peptyd YY; AT, tkanka tłuszczowa; SPA, spontaniczna aktywność fizyczna. Przyjęty z⁽¹²⁾.

Zjawisko sytości specyficznej dla zmysłów⁽³¹⁾ może ułatwiać spożywanie kondycjonowanego pokarmu w stanie nasyconym. Przykładem tego ułatwienia jest atrakcyjność nowego doznania sensorycznego, zazwyczaj deserowego, na zakończenie sycącego posiłku. Niewiele wiadomo na temat mechanizmów neuronalnych związanych z tym zjawiskiem, ale wykazano, że zmniejszenie aktywności elektrycznej neuronów w korze oczodołowo-czołowej, części kory czołowej małp makaków, może odzwierciedlać specyficzne odczucia sensoryczne⁽³²⁾. Można sobie wyobrazić, że niektóre neurony w korze oczodołowo-czołowej kierują swoje wyjście do bocznego podwzgórza, a tym samym wzmacniają podatność na uwarunkowane sygnały żywnościowe między posiłkami.

Możliwe jest również, że tak zwane reakcje fazy cefalicznej na wzrok i zapach (lub po prostu myślenie o jedzeniu) mogą wywołać zachowania apetyczne ⁽³³^, ³⁴⁾. Być może niewielki wzrost wydzielania śliny, kwasu żołądkowego, insuliny i greliny, które stanowią odpowiedź cefaliczną, pobudza apetytowy popęd, działając na nerwy czuciowe lub bezpośrednio na mózg, a tym samym wzmacniając neuronalne efekty bodźców warunkowych. Możemy także być bardziej podatni na uwarunkowane sygnały żywnościowe, gdy jesteśmy pod wpływem stresu. Wykazano spożycie żywności jako formę samoleczenia w celu złagodzenia stresu⁽³⁵⁾, chociaż nie znamy mechanizmów neuronalnych. Wreszcie, historia niepewności co do podaży żywności może również zwiększyć reaktywność na sygnały żywnościowe przy braku bezpośredniego głodu metabolicznego.

Podsumowując, wyraźnie wykazano, że bodźce warunkowe mogą indukować przyjmowanie pokarmu u nasyconych szczurów i zidentyfikowano niektóre krytyczne obwody nerwowe. Zatem bodźce ze środowiska wyraźnie mają zdolność do tymczasowego przytłaczania regulacji homeostazy. Jednak nie ma badań na zwierzętach ani ludziach bezpośrednio wykazujących, że długotrwała ekspozycja na bodźce warunkowe prowadzi do otyłości.

Wzmocnienie głodu hedonicznego przez potrzeby metaboliczne

Gdy uwarunkowane sygnały, takie jak reklamy żywności, są obecne w czasach wyczerpania metabolicznego, takich jak krótko przed lub w trakcie posiłku, są one bardziej skłonne do stymulowania nadmiernego trawienia, ponieważ niedobór metaboliczny wzmacnia ich bodźce motywacyjne⁽³⁶^, ³⁷⁾. Powszechnie wiadomo, że głód metaboliczny czyni nas bardziej wrażliwymi na sygnały sygnalizujące żywność i nagrodę za leki⁽³⁸^, ³⁹⁾. Ścieżki nerwowe i mechanizmy zaangażowane w to przypisywanie istotności nie są całkowicie zrozumiałe, ale ostatnio dokonano postępu. W szczególności wykazano, że sygnały zubożenia metabolicznego w postaci wysokich poziomów krążącej greliny, jak również niskie poziomy leptyny, insuliny, hormonów jelitowych i różnych metabolitów mogą działać nie tylko na klasyczne obszary mózgu zaangażowane w homeostazę równowagi energetycznej, takie jak podwzgórze i pień mózgu, ale także na obszarach mózgu zaangażowanych w przetwarzanie sensoryczne, poznanie i nagrodę (Rys. 1; Zobacz także⁽⁴⁰⁾ do bardziej szczegółowej dyskusji).

Współczesne nawyki żywieniowe: zwiększona dostępność, różnorodność i wielkość porcji

Nawet przy braku reklam żywności jesteśmy coraz bardziej narażeni na możliwości jedzenia. W porównaniu ze stosunkowo stałymi wzorami posiłków w przeszłości dostępność żywności drastycznie wzrosła w domu, w miejscu pracy iw większej społeczności. Oprócz ciastek urodzinowych i automatów w pracy i szkole oraz rosnącej liczby miejsc na fast foody, lodówka w domu jest zawsze ułożona w gotową żywność. Ponadto typowe rozmiary talerzy i porcji znacznie wzrosły, a bufety samoobsługowe są powszechne⁽⁴¹⁾. Chociaż istnieje wiele badań wykazujących, że manipulacje dotyczące dostępności, różnorodności i wielkości porcji mają krótkoterminowy wpływ na przyjmowanie pokarmu u ludzi⁽⁴²^-⁴⁵⁾W kilku badaniach przyjrzano się długoterminowym konsekwencjom przyjmowania i przyrostu masy ciała. W jednym z takich kontrolowanych badań klinicznych wyraźnie wykazano, że zwiększenie wielkości porcji skutkuje trwałym wzrostem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała w okresie obserwacji 11 d⁽⁴⁶⁾. Jednak z punktu widzenia badań długoterminowych zmierzenie przyjmowania pokarmu u ludzi jest z natury trudne i kosztowne. Tak więc bezpośredni dowód na to, że dostępność, możliwości i różnorodność żywności może powodować otyłość u ludzi, nie jest tak silny, jak się powszechnie uważa. Ponadto, pośrednie dowody z badań przekrojowych porównujących osoby szczupłe i otyłe⁽⁴⁵⁾ jest ograniczony faktem, że nie może odróżnić przyczyny i skutku.

Badania na zwierzętach zapewniają znacznie lepszą kontrolę eksperymentalną w dłuższych okresach czasu. Oczywiście, narażając zwierzęta na ad libitum diety o wysokiej zawartości tłuszczu i odmiany (stołówki) mogą powodować hiperfagię i otyłość⁽⁴⁷⁾. Standaryzowane diety wysokotłuszczowe są obecnie dostępne na rynku od ponad dziesięciu lat i przeprowadzono tysiące badań; rola składu diety i walorów smakowych została omówiona w następnej sekcji. W przeciwieństwie do tego istnieje tylko jedno badanie badające rolę dostępności u gryzoni. Szczury, które miały dostęp do czterech tryskawek sacharozy i jednej wylewki wody, przyjmowały więcej energii i zyskały większą wagę w okresie obserwacji 30 d niż szczury, które miały dostęp do jednej dziurki z sacharozy i czterech wylewów wody⁽⁴⁸⁾. Te odkrycia są naprawdę zaskakujące. Chociaż ostre nadmierne spożycie można łatwo wytłumaczyć początkową chęcią pobrania próbki z każdego dostępnego dziobka, trudno jest zrozumieć, dlaczego nie ma adaptacji w czasie i dlaczego zawiodły homeostatyczne regulacyjne mechanizmy sprzężenia zwrotnego. Autorzy zatytułowali artykuł „Otyłość z wyboru”, sugerując, że to niepowodzenie szczura w dokonaniu rozsądnego wyboru⁽⁴⁸⁾. Bardzo ważne jest zweryfikowanie wyników tego eksperymentu, ponieważ nie mógł on zostać powtórzony przez inną grupę naukowców (A Sclafani, komunikacja osobista).

Jakie są mechanizmy neuronowe odpowiedzialne za jedzenie większej ilości energii, gdy dostępność, różnorodność i wielkość porcji są wysokie? Hiperfagia wywołana dostępnością u osób z prawidłową masą ciała prawdopodobnie będzie zależeć od mechanizmów neuronalnych podobnych do mechanizmów związanych z hiperfagią indukowaną sygnalizacją pokarmową, co omówiono wcześniej. Różnica polega na tym, że w przypadku przejadania się wywołanego cue, bodźce są bardziej bezpośrednie. Oznacza to, że jeśli sygnały wskazujące na dostępność żywności zbiegają się z sygnałami wyczerpania metabolicznego na krótko przed posiłkiem, ich wyostrzenie ulegnie wzmocnieniu, co spowoduje wcześniejsze rozpoczęcie posiłku. W warunkach przemiany materii obwód obejmujący ciało migdałowate, korę przedczołową i podwzgórze boczne, wykazano, że są one odpowiedzialne za przyjmowanie pokarmu kondycjonowanego u nasyconych szczurów⁽²⁵^, ²⁷^, ⁴⁹⁾ prawdopodobnie będzie zaangażowany.

Nowoczesne potrawy: od smacznych do uzależniających

Smakowitość jest wyraźnie jednym z głównych czynników wpływających na przyjmowanie pokarmu i może prowadzić do rozwoju otyłości u osób podatnych. Jednak związek między smakowitością a rozwojem otyłości wciąż nie jest jasny. Znany jako „francuski paradoks”, spożywanie bardzo smacznej kuchni francuskiej / śródziemnomorskiej powoduje mniejsze ryzyko otyłości, co sugeruje, że istnieją czynniki inne niż smakowitość, które prowadzą do przewlekłej nadkonsumpcji. Ważniejszym czynnikiem mogą być pokarmy o dużej zawartości cukru, tłuszczu i niskiej zawartości witamin i minerałów (zwane również pustymi energiami). Żywność taka jak ta może uzależniać.

Neuronowe reprezentacje przyjemności jedzenia

Oczywiste jest, że wartość nagrody żywności jest nie tylko reprezentowana przez jej smak i smak podczas fazy konsumpcji. Różnorodność bodźców zmysłowych i stanów emocjonalnych lub uczuć o bardzo różnych profilach czasowych przyczynia się do doświadczenia nagrody. W szczególności, w fazie po spożyciu, składniki odżywcze oddziałują z czujnikami w przewodzie pokarmowym, innych narządach obwodowych i samym mózgu. Niedawno wykazano, że gdy cała obróbka smaku zostanie wyeliminowana poprzez manipulację genetyczną, myszy nadal uczą się preferować cukier nad wodą, co sugeruje generowanie nagrody żywnościowej poprzez procesy wykorzystania glukozy⁽⁵⁰⁾.

Biorąc pod uwagę wieloaspektowe zaangażowanie przyjemności i nagrody w zachowaniach związanych z przyjmowaniem pokarmów, jasne jest, że zaangażowanych jest wiele systemów neuronowych (aby uzyskać bardziej szczegółową analizę, patrz⁽⁵¹⁾). W skrócie, najbardziej prymitywna forma lubienia i nielubienia wydaje się być nieodłączną częścią składników obwodowych ścieżek smakowych pnia mózgu⁽⁵²^-⁵⁵⁾. Jednak dla pełnego sensorycznego wpływu smacznego jedzenia i subiektywnego poczucia przyjemności u ludzi, smak jest zintegrowany z innymi modalnościami zmysłowymi, takimi jak zapach i odczucie w ustach. Integracja ma miejsce w obszarach przodomózgowia, w tym w ciele migdałowatym, a także w obszarach korowych czuciowych pierwotnych i wyższego rzędu, w tym w korze wyspowej i oczodołowo-czołowej, gdzie tworzą się reprezentacje sensoryczne poszczególnych pokarmów⁽⁵⁶^-⁶²⁾. Dokładne szlaki neuronowe, przez które takie percepcje zmysłowe lub reprezentacje prowadzą do generowania subiektywnej przyjemności, nie są jasne. Badania neuroobrazowe na ludziach sugerują, że przyjemność, mierzona subiektywnymi ocenami, jest obliczana w obrębie części kory oczodołowo-czołowej i być może w części wyspowej⁽⁵⁵^, ⁶³⁾.

Systemy neuronowe reprezentujące motywację do jedzenia

Ostatecznym celem reklamy żywności jest zachęcenie osoby do zakupu określonego produktu spożywczego i zaczepienia go. Cel ten można powiązać z tym, co dzieje się w uzależnieniu od narkotyków i alkoholu, i nie jest zaskakujące, że podobne mechanizmy neuronalne zostały wplątane. Chociaż „lubienie” markowego produktu spożywczego wydaje się konieczne, „pragnienie” go i kupowanie jest ważniejsze dla udanego marketingu. Zgodnie z upodobaniem / chęcią rozróżnienia w nagrodach za żywność można „chcieć” czegoś, co nie jest lubiane⁽⁶⁴⁾. Berridge zdefiniował pragnienie jako „Zachęty motywacyjne lub motywację do nagrody zazwyczaj wywoływane sygnałami związanymi z nagrodami”⁽³⁶⁾. Mezolimbiczny układ dopaminowy z projekcjami z brzusznego obszaru nakrywkowego do jądra półleżącego, kory przedczołowej, ciała migdałowatego i hipokampa wydaje się być kluczowym substratem neuronowym dla pragnienia (Rys. 1). Aktywność fazowa neuronów dopaminowych wystających z brzusznego obszaru nakrywkowego do jądra półleżącego w prążkowiu brzusznym jest zaangażowana w proces podejmowania decyzji podczas przygotowawczej (apetycznej) fazy zachowania pokarmowego⁽⁶⁵^, ⁶⁶⁾. Ponadto, gdy rzeczywiście spożywane są smaczne pokarmy, takie jak sacharoza, przedłużony i zależny od słodyczy wzrost i obrót w poziomach dopaminy występuje w jądrze półleżącym⁽⁶⁷^-⁶⁹⁾. Sygnalizacja dopaminowa w jądrze półleżącym wydaje się zatem odgrywać rolę zarówno w fazach apetytu, jak i konsumpcji ataku pokarmowego. Powłoka jądra półleżącego jest zatem częścią pętli nerwowej, w tym bocznego podwzgórza i brzusznego obszaru nakrywkowego, a neurony oreksynowe odgrywają kluczową rolę⁽²⁸^, ⁷⁰^-⁷⁴⁾. Pętla ta wydaje się być ważna dla przekazywania sygnałów stanu metabolicznego z bocznego podwzgórza, a tym samym przypisywania istotności bodźcom obiektom bramkowym, jak omówiono wcześniej.

Jedzenie i „wolna wola”

U ludzi jest także pragnienie na bardziej świadomym poziomie, opisanym przez Berridge'a jako „poznawcze pragnienie celu deklaratywnego w zwykłym znaczeniu tego słowa”⁽³⁶⁾. Oprócz mezolimbicznego układu dopaminowego prawdopodobnie zaangażowanych jest wiele obszarów korowych, takich jak grzbietowo-boczna kora przedczołowa i inne elementy systemu podejmowania decyzji⁽⁷⁵⁾. Ostatecznie można podjąć świadomą decyzję o zjedzeniu artykułu spożywczego lub powstrzymaniu się od jedzenia. Chociaż wydaje się, że zależy to od „wolnej woli” każdej osoby, nawet pozornie świadome decyzje mogą mieć podświadomy komponent. Zostało to wykazane w badaniu neuroobrazowania u ludzi, które miało na celu rozszyfrowanie wyników decyzji przed i po osiągnięciu świadomości⁽⁷⁶⁾. Warto zauważyć, że gdy decyzja badanego osiągnęła świadomą świadomość, już przez 10 sekund była pod wpływem nieświadomej (nieświadomej) aktywności mózgu w bocznej i przyśrodkowej przednio-biegunowej, a także przedniej korze zakrętu obręczy i przedkliniku.⁽⁷⁶⁾. To, że aktywność przedczołowa jest konieczna, aby wybrać korzystnie w zadaniu hazardowym, wykazano w badaniu u pacjentów ze zmianami przedczołowymi⁽⁷⁷⁾. Normalni pacjenci zaczęli wybierać korzystnie, zanim zdali sobie sprawę, która strategia działa najlepiej, i wykazali przewidywalne reakcje przewodnictwa skóry, zanim wyraźnie wiedzieli, że jest to ryzykowny wybór. Przeciwnie, pacjenci przedczołowi nadal podejmowali niekorzystne decyzje i nigdy nie wykazywali przewidywalnej odpowiedzi autonomicznej⁽⁷⁷⁾. Odkrycia te zdecydowanie sugerują, że podświadoma aktywność neuronalna może kierować zachowaniami pokarmowymi, zanim uświadomi to sobie jawna wiedza. Ścieżki nerwowe dla kontroli behawioralnej i autonomicznej, które wymykają się świadomości, nie są dobrze rozumiane. Niemniej jednak wiadomo, że ścieżki z różnych przedczołowych obszarów korowych i szczególnie silne ścieżki zstępujące od ciała migdałowatego do obszarów śródmózgowia (w tym szarego okołoprzewodowego), pnia mózgu i rdzenia kręgowego są częścią emocjonalnego układu motorycznego, który istnieje poza granicami świadomości kontrola⁽⁷⁸^-⁸⁰⁾ (Rys. 1). Co ciekawe, wiele obszarów układu limbicznego, w tym kora mózgowa, ma bezpośrednie, monosynaptyczne wejścia do autonomicznych neuronów przedanglionowych⁽⁸¹⁾, zapewniając ścieżkę podświadomej modulacji narządów obwodowych zaangażowanych w procesy metaboliczne (Rys. 1).

Nakładanie się szlaków nerwowych na przyjmowanie pokarmów i uzależnienie od narkotyków

Na podstawie obserwacji, że dostępność receptora dopaminy-2 w prążkowiu grzbietowym jest podobnie zmniejszona zarówno u osób otyłych, jak i uzależnionych od kokainy⁽⁸²⁾, nastąpiła gorąca dyskusja na temat podobieństw między jedzeniem a uzależnieniem od narkotyków⁽⁸³^-⁹²⁾.

Ponieważ powtarzające się narażenie na narkotyki powoduje zmiany neuro-adaptacyjne prowadzące do podwyższenia progów nagrody (tolerancja skutkująca zmniejszeniem nagrody), które napędzają przyspieszone przyjmowanie leków⁽⁹³^-⁹⁸⁾podobne zmiany neuronalne i behawioralne można przewidzieć na podstawie powtarzającego się narażenia na pokarmy uzależniające. Wiadomo na przykład, że wielokrotny dostęp do sacharozy zwiększa regulację uwalniania dopaminy⁽⁹⁹⁾ i ekspresja transportera dopaminy⁽¹⁰⁰⁾, jak również zmienić dostępność dopaminy D1 i receptora D2 w jądrze półleżącym⁽⁹⁹^, ¹⁰¹⁾. Zmiany te mogą być odpowiedzialne za obserwowaną eskalację wiązania sacharozy, uczulenie krzyżowe na aktywność lokomotoryczną indukowaną amfetaminą, objawy odstawienia, takie jak zwiększony niepokój i depresja⁽⁹⁹⁾ oraz zmniejszona skuteczność wzmacniająca normalnej żywności⁽¹⁰²⁾.

Narażenie na smaczną dietę w stołówkach u szczurów Wistar doprowadziło do trwałej hiperfagii w porównaniu z 40 d i bocznym podwzgórzowym progiem samoistnej stymulacji elektrycznej zwiększonym równolegle do przyrostu masy ciała⁽¹⁰³⁾. Podobną niewrażliwość systemu nagród obserwowano wcześniej u uzależnionych szczurów, którym podawano dożylnie kokainę lub heroinę we własnym zakresie⁽⁹³^, ⁹⁴⁾. Ekspresja receptora dopaminy D2 w prążkowiu grzbietowym była znacznie zmniejszona, równolegle z pogorszeniem progu nagrody⁽¹⁰³⁾, do poziomów stwierdzonych u szczurów uzależnionych od kokainy⁽¹⁰⁴⁾. Co ciekawe, po 14 d abstynencji od smacznej diety, próg nagrody nie normalizował się, mimo że szczury były hipofagiczne i straciły około 10% masy ciała⁽¹⁰³⁾. Jest to przeciwieństwo stosunkowo szybkiej (około 48 h) normalizacji progów nagrody u szczurów, które powstrzymały się od podawania kokainy⁽⁹⁴⁾i może wskazywać na obecność nieodwracalnych zmian spowodowanych wysoką zawartością tłuszczu w diecie (patrz następna sekcja). Biorąc pod uwagę obserwację, że osoby uzależnione od kokainy i ludzie otyli wykazują niską dostępność receptora D2 w prążkowiu grzbietowym⁽¹⁰⁵⁾, plastyczność dopaminy z powodu wielokrotnego spożycia smacznego jedzenia może być podobna do tego, co występuje przy wielokrotnym spożywaniu narkotyków. Z drugiej strony, istnieje mniej przekonujących dowodów na rozwój uzależnienia od wysokotłuszczowej żywności⁽¹⁰⁶^, ¹⁰⁷⁾, chociaż przerywany dostęp do oleju kukurydzianego może stymulować uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym⁽¹⁰⁸⁾.

Współczesna żywność: od gęstej energii po toksyczną

Istnieje coraz więcej dowodów z badań na gryzoniach, że spożywanie wysokotłuszczowej diety nie tylko wywiera presję na równowagę energetyczną poprzez dostarczanie dodatkowej energii, ale może powodować uszkodzenie mózgu. Obszar mózgu, który ma ściśle regulować równowagę energetyczną, podwzgórze, wydaje się ulegać zepsuciu przez jedzenie wysokotłuszczowego jedzenia⁽¹⁰⁹^-¹¹⁵⁾. Złożone kaskady zmian molekularnych, poprzez które karmienie wysokotłuszczowe zdaje się zaburzać sygnalizację leptyny i insuliny, najbardziej krytyczne dla regulacji masy ciała i homeostazy glukozy zostały ostatnio omówione przez Ryana i wsp.⁽¹¹⁶⁾.

Obserwacje z eksperymentów z zastosowaniem podawania kwasów tłuszczowych lub blokady zapalenia mózgu wywołanego kwasem tłuszczowym sugerują, że krótki okres karmienia tłuszczem⁽¹¹⁵^, ¹¹⁷⁾ a nawet pojedynczy wysokotłuszczowy posiłek⁽¹¹⁸^, ¹¹⁹⁾ są wystarczające, aby szybko spowodować uszkodzenie podwzgórza i upośledzenie funkcji normalnego wyczuwania składników odżywczych i równowagi energetycznej podwzgórza. Jeszcze gorszy scenariusz jest taki, że ekspozycja płodu na wysokotłuszczową dietę matki myszy jest najwyraźniej wystarczającą przyczyną dysfunkcji podwzgórza⁽¹²⁰⁾. Tak więc sygnalizacja prozapalna nie jest już uważana za konsekwencję stanu otyłego, ale wydaje się być jednym z pierwszych kroków przyczynowych otyłości wywołanej dietą wysokotłuszczową. Jedyną zachęcającą wiadomością jest to, że nienasycone kwasy tłuszczowe podawane bezpośrednio do mózgu myszy wydają się niemal całkowicie odwracać zapalenie podwzgórza i otyłość wywołane przez spożywanie wysokotłuszczowej diety bogatej w tłuszcze nasycone w tygodniach 8⁽¹²¹⁾. Jest zatem możliwe, że specyficznie nasycone tłuszcze mogą powodować te wyniszczające skutki dla mózgu⁽¹²²⁾.

Poza bezpośrednim szkodliwym działaniem na podwzgórze, diety wysokotłuszczowe wydają się również zakłócać normalną sygnalizację sytości z jelit. Diety wysokotłuszczowe mogą stymulować sygnalizację zapalną poprzez zwiększoną przepuszczalność śluzówki i receptory Toll-podobne u szczurów, które stają się hiperfagiczne i otyłe, ale nie u szczurów opornych⁽¹²³⁾. Wygląda to coraz bardziej wyraźnie na możliwość, że zmiany w składzie mikroflory jelitowej poprzez stymulację wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, inflammasomu, są źródłem zapalenia jelit i ostatecznie zapalenia ogólnoustrojowego i mózgowego⁽¹²⁴^-¹²⁷⁾; i zobacz ostatnią recenzję Harrisa i wsp.⁽¹²⁸⁾. Ponieważ mikrobiotę można przenosić między pacjentami, otyłość i stłuszczenie wątroby mogą być postrzegane jako choroba zakaźna⁽¹²⁹⁾. W diecie wysokotłuszczowej otyłych szczurów i myszy zmniejsza się wrażliwość aferentnych chemo-i mechanicznych czujników błędnych.⁽¹³⁰^-¹³⁵⁾.

Te nowe ustalenia omówione wcześniej budzą wiele nowych pytań. Trudno uwierzyć, że jedzenie jednego bogatego w tłuszcze posiłku powinno rozpocząć kaskadę wydarzeń, które ostatecznie doprowadzą do otyłości, cukrzycy i demencji. Dlaczego spożywanie tłuszczu makroskładników odżywczych, który dostarcza cennej energii i zapobiega głodowaniu, ma tak wyraźne, nieprzystosowalne konsekwencje? Jest mało prawdopodobne, aby jedzenie tylko jednego „zakazanego owocu” było grzechem żywieniowym, i dopiero okaże się, czy ostre efekty uzyskane w wyniku manipulacji farmakologicznych w mózgu naśladują prawdziwe mechanizmy fizjologiczne. Ponadto nie wiadomo, czy takie ostre skutki występują u ludzi. Jeśli tak się stanie, ostre odrętwienie odczuwania składników odżywczych przez podwzgórze za pomocą bogatych w tłuszcze posiłków mogło być w przeszłości adaptacyjne dzięki mechanizmowi wykorzystującemu rzadkie momenty obfitości odżywczej.

Przewlekłe skutki jedzenia wysokotłuszczowego są trudniejsze do zignorowania, chociaż wydają się tak samo nieprzystosowawcze, jak skutki ostre. Dlaczego mysz nie unika wysokotłuszczowego jedzenia, które najwyraźniej powoduje chorobę? Co się stało z „mądrością ciała”? Jak to się dzieje, że zwierzęta i ludzie rozwinęli skomplikowane mechanizmy percepcji smaku i szybkiego uczenia się, aby unikać toksycznej żywności, ale toksyczny tłuszcz łatwo ich oszukać?

Nowoczesne środowisko: mniej okazji do spalania energii

Przegląd ten prawie całkowicie koncentruje się na poborze energii, ale jasne jest, że nowoczesne środowisko wpływa również na wydatki energetyczne na wiele sposobów. Chociaż zaczynamy rozumieć neurobiologię przyjmowania pokarmu we współczesnym świecie, pozostajemy prawie całkowicie nieświadomi neurobiologicznych kontroli aktywności fizycznej i ćwiczeń oraz procesów integracyjnych, które obejmują regulację bilansu energetycznego⁽¹³⁶⁾. Jednym z powodów może być ograniczone zrozumienie komunikacji hormonalnej (lub neuronalnej) między organami. Chociaż wiemy dużo na temat sygnalizacji gut-brain i tkanki tłuszczowej-mózgu, praktycznie nie wiemy o komunikacji między ćwiczącym mięśniem a mózgiem i innymi narządami. Dopiero niedawno odkryto tęczówkę hormonalną pochodzącą z mięśni, która wydaje się powodować brązowienie białej tkanki tłuszczowej⁽¹³⁷⁾. Ciekawe będzie, czy hormon ten również sygnalizuje układom mózgowym regulującym bilans energetyczny.

wnioski

Oczywiste jest, że na apetyczny popęd i przyjmowanie pokarmu mają wpływ sygnały z wnętrza ciała i środowiska, a te ostatnie są wykorzystywane przez przemysł spożywczy w nowo utworzonej dziedzinie neuromarketingu. Chociaż techniki te byłyby równie skuteczne w stymulowaniu jedzenia zdrowej żywności, nie poczyniono wiele wysiłku w kierunku tego celu. Sygnały środowiskowe wpływające na przyjmowanie pokarmu oddziałują prawie wyłącznie z obszarami mózgu kortykolimbicznymi zaangażowanymi w funkcje poznawcze, emocje, motywację i podejmowanie decyzji. Systemy te, chociaż modulowane oddolnie przez sygnały metaboliczne, mogą wywierać silną i przytłaczającą kontrolę odgórną przyjmowania pokarmu i regulacji bilansu energetycznego, co wykazano przez jedzenie przy całkowitym braku potrzeb żywieniowych. Jednak większość tych demonstracji kontroli odgórnej działa tylko w sposób ostry i konieczne są dalsze badania długoterminowe, aby wykazać trwały wpływ na masę ciała. Wreszcie, ścieżki nerwowe łączące funkcje kortykolimbiczne ze strukturami podwzgórza i pnia mózgu zaangażowanymi w kontrolę przyjmowania pokarmu i bilans energetyczny muszą być lepiej zdefiniowane. W szczególności należy dokładniej zbadać wkład świadomych i podświadomych determinant działania behawioralnego i kontroli autonomicznej.

Podziękowania

Chciałbym podziękować Katie Bailey za pomoc redakcyjną oraz Christopherowi Morrisonowi, Heike Münzberg i Brendie Richards za cenne komentarze do wcześniejszego projektu tego manuskryptu. Prace te były wspierane przez National Institutes of Health Grants DK047348 i DK0871082. Autor nie zgłasza konfliktu interesów.

Referencje

1. SJ Guyenet i MW Schwartz (2012) Przegląd kliniczny + #: regulacja spożycia pokarmu, bilans energetyczny i masa tkanki tłuszczowej: implikacje dla patogenezy i leczenia otyłości. J Clin Endocrinol Metab 97, 745–755.

2. S Farooqi i S O'Rahilly (2006) Genetyka otyłości u ludzi. Endocr Rev 27, 710–718.

3. C Bouchard (1995) Genetyka otyłości: aktualizacja markerów molekularnych. Int J Obes Relat Metab Disord 19, Suppl. 3, S10 – S13.

4. JR Speakman (2008) Oszczędne geny na otyłość, atrakcyjny, ale wadliwy pomysł i alternatywna perspektywa: hipoteza „dryfującego genu”. Int J Obes (Lond) 32, 1611 – 1617.

5. RB Harris (1990) Rola teorii nastawy w regulacji masy ciała. FASEB J 4, 3310 – 3318.

6. KD Hall, SB Heymsfield, JW Kemnitz i in. (2012) Bilans energetyczny i jego składniki: wpływ na regulację masy ciała. Am J Clin Nutr 95, 989 – 994.

7. JR Speakman, DA Levitsky, DB Allison i in. (2011) Wartości zadane, punkty ustalania i niektóre modele alternatywne: opcje teoretyczne pozwalające zrozumieć, w jaki sposób geny i środowiska łączą się, aby regulować otyłość ciała. Dis Model Mech 4, 733 – 745.

8. HJ Grill i JM Kaplan (2002) Neuroanatomiczna oś kontroli bilansu energetycznego. Front Neuroendocrinol 23, 2–40.

9. HR Berthoud (2002) Wiele układów nerwowych kontrolujących przyjmowanie pokarmu i masę ciała. Neurosci Biobehav Rev 26, 393 – 428.

10. HR Berthoud (2004) Umysł a metabolizm w kontroli przyjmowania pokarmu i bilansu energetycznego. Physiol Behav 81, 781 – 793.

11. HR Berthoud i C Morrison (2008) Mózg, apetyt i otyłość. Annu Rev Psychol 59, 55–92.

12. HR Berthoud (2011) Napędy metaboliczne i hedoniczne w neuronalnej kontroli apetytu: kto jest szefem? Curr Opin Neurobiol 21, 888 – 896.

13. SC Jones, N Mannino i J Green (2010) „Like me, want me, buy me, eat me”: budowanie relacji marketingowych w czasopismach dla dzieci. Public Health Nutr 13, 2111–2118.

14. DA Levitsky i CR Pacanowski (2011) Wolna wola i epidemia otyłości. Public Health Nutr 19, 1–16.

15. T Effertz i AC Wilcke (2011) Czy telewizyjne reklamy żywności są skierowane do dzieci w Niemczech? Public Health Nutr 14, 1–8.

16. LM Powell, G Szczypka i FJ Chaloupka (2010) Trendy w ekspozycji na telewizyjne reklamy żywności wśród dzieci i młodzieży w Stanach Zjednoczonych. Arch Pediatr Adolesc Med 164, 794–802.

17. M Mink, A Evans, CG Moore i in. (2010) Nierównowaga żywieniowa potwierdzona przez telewizyjne reklamy żywności. J Am Diet Assoc 110, 904 – 910.

18. S Pettigrew, M Roberts, K Chapman i in. (2012) Wykorzystanie negatywnych tematów w telewizyjnej reklamie żywności. Apetyt 58, 496 – 503.

19. EJ Boyland, JA Harrold, TC Kirkham i in. (2012) Przekonujące techniki stosowane w reklamach telewizyjnych do sprzedaży żywności dzieciom w Wielkiej Brytanii. Apetyt 58, 658 – 664.

20. L Hebden, L King i B Kelly (2011) Sztuka perswazji: analiza technik sprzedaży żywności dla dzieci. J Paediatr Child Health 47, 776–782.

21. SE Speers, JL Harris i MB Schwartz (2011) Ekspozycja dzieci i młodzieży na występowanie marek żywności i napojów podczas programów telewizyjnych w czasie największej oglądalności. Am J Prev Med 41, 291–296.

22. SM de Droog, PM Valkenburg i M Buijzen (2011) Wykorzystanie znaków marki do promowania upodobań małych dzieci i próśb o ich zakup. J Health Commun 16, 79–89.

23. N Corsini, A Slater, A Harrison i in. (2011) Nagrody mogą być efektywnie wykorzystywane przy wielokrotnym narażeniu, aby zwiększyć upodobanie do warzyw u dzieci w wieku 4 – 6. Zdrowie publiczne Nutr 7, 1 – 10.

24. HP Weingarten (1983) Uwarunkowane sygnały pobudzają karmienie szczurów: rola uczenia się w inicjowaniu posiłków. Science 220, 431 – 433.

25. GD Petrovich, B Setlow, PC Holland i in. (2002) Obwód migdałowato-podwzgórzowy pozwala uczonym sygnałom na przezwyciężenie sytości i promowanie jedzenia. J Neurosci 22, 8748 – 8753.

26. GD Petrovich, PC Holland i M Gallagher (2005) Amygdalar i ścieżki przedczołowe do bocznego podwzgórza są aktywowane przez wyuczony sygnał stymulujący jedzenie. J Neurosci 25, 8295–8302.

27. GD Petrovich, CA Ross, PC Holland i in. (2007) Przyśrodkowa kora przedczołowa jest niezbędna dla apetycznego warunkowego bodźca warunkowego sprzyjającego jedzeniu u szczurów zaspokojonych. J Neurosci 27, 6436 – 6441.

28. H Zheng, LM Patterson i HR Berthoud (2007) Sygnalizacja Oreksyny w okolicy nakrywki brzusznej jest wymagana w przypadku apetytu o wysokiej zawartości tłuszczu wywołanego przez opioidową stymulację jądra półleżącego. J Neurosci 27, 11075–11082.

29. WB Liedtke, MJ McKinley, LL Walker i in. (2011) Relacja genów uzależnień do zmian w genie podwzgórza, zachowujących genezę i zaspokojenie klasycznego instynktu, apetytu sodu. Proc Natl Acad Sci USA 108, 12509 – 12514.

30. G Aston-Jones, RJ Smith, GC Sartor i in. (2010) Boczne neurony podwzgórza oreksyna / hipokretyna: rola w poszukiwaniu nagrody i uzależnieniu. Brain Res 1314, 74 – 90.

31. BJ Rolls, ET Rolls, EA Rowe i in. (1981) Zmysłowa specyficzna sytość u człowieka. Physiol Behav 27, 137 – 142.

32. ET Rolls, ZJ Sienkiewicz i S Yaxley (1989). Głód moduluje odpowiedzi na bodźce smakowe pojedynczych neuronów w ogonowo-bocznej korze oczodołowo-czołowej makaka. Eur J Neurosci 1, 53–60.

33. A Parra-Covarrubias, I Rivera-Rodriguez & A Almaraz-Ugalde (1971) Cefaliczna faza wydzielania insuliny u otyłych nastolatków. Diabetes 20–800.

34. TL Powley (1977) Zespół brzuszno-przyśrodkowy podwzgórza, sytość i hipoteza fazy cefalicznej. Psychol Rev 84, 89 – 126.

35. MF Dallman, N Pecoraro, SF Akana i in. (2003) Chroniczny stres i otyłość: nowe spojrzenie na „komfort jedzenia”. Proc Natl Acad Sci USA 100, 11696 – 11701.

36. KC Berridge, CY Ho, JM Richard i in. (2010) Kuszący mózg zjada: obwody przyjemności i pożądania w otyłości i zaburzeniach odżywiania. Brain Res 1350, 43 – 64.

37. KC Berridge (2007) Debata na temat roli dopaminy w nagrodzie: argumenty za istotnością zachęty. Psychopharmacology (Berl) 191, 391–431.

38. DA Highfield, AN Mead, JW Grimm i in. (2002) Przywrócenie poszukiwania kokainy w myszach 129X1 / SvJ: skutki działania kokainy, bodźców kokainowych i niedostatku pokarmu. Psychopharmacology (Berl) 161, 417 – 424.

39. KD Carr (2007) Przewlekłe ograniczenie pokarmu: zwiększenie wpływu na nagrody leków i sygnalizację komórek prążkowia. Physiol Behav 91, 459 – 472.

40. HR Berthoud (2007) Interakcje między mózgiem „poznawczym” a mózgiem „metabolicznym” w kontroli przyjmowania pokarmu. Physiol Behav 91, 486 – 498.

41. BJ Rolls (2003) Supersize of America: wielkość porcji i epidemia otyłości. Nutr Today 38, 42 – 53.

42. DA Levitsky i T Youn (2004) Im więcej jedzenia podaje się młodym dorosłym, tym częściej przejadają się. J Nutr 134, 2546–2549.

43. B Wansink i J Kim (2005) Zły popcorn w dużych wiadrach: wielkość porcji może wpływać na spożycie tak samo, jak na smak. J Nutr Educ Behav 37, 242–245.

44. B Wansink, K van Ittersum & JE Painter (2006) Miski do lodów, łyżki i porcje do samodzielnego przygotowania. Am J Prev Med 31, 240–243.

45. B Wansink i CR Payne (2008) Zachowania żywieniowe i otyłość na chińskich bufetach. Otyłość (Silver Spring) 16, 1957–1960.

46. BJ Rolls, LS Roe i JS Meengs (2006) Większe porcje prowadzą do trwałego wzrostu spożycia energii w ciągu 2 dni. J Am Diet Assoc 106, 543–549.

47. A Sclafani & D Springer (1976) Dietetyczna otyłość u dorosłych szczurów: podobieństwa do podwzgórzowych i ludzkich zespołów otyłości. Physiol Behav 17, 461–471.

48. MG Tordoff (2002) Otyłość z wyboru: silny wpływ dostępności składników odżywczych na spożycie składników odżywczych. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282, R1536 – R1539.

49. GD Petrovich i M Gallagher (2003) Podsystemy Amygdala i kontrola zachowań żywieniowych za pomocą wyuczonych wskazówek. Ann NY Acad Sci 985, 251–262.

50. IE de Araujo, AJ Oliveira-Maia, TD Sotnikova i in. (2008) Nagroda pokarmowa bez sygnalizacji receptora smaku. Neuron 57, 930 – 941.

51. HR Berthoud, NR Lenard i AC Shin (2011) Nagroda żywnościowa, hiperfagia i otyłość. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300, R1266 – R1277.

52. HJ Grill & R Norgren (1978) Test reaktywności smaku. I. Mimetyczne odpowiedzi na bodźce smakowe u szczurów normalnych neurologicznie. Brain Res 143, 263–279.

53. JE Steiner (1973) Odpowiedź gustofacialna: obserwacje na normalnych i anancjalowych noworodkach. Bethesda, MD: Departament Zdrowia, Edukacji i Opieki Społecznej USA.

54. KC Berridge (2000) Pomiar wpływu hedonicznego u zwierząt i niemowląt: mikrostruktura wzorców reaktywności afektywnego smaku. Neurosci Biobehav Rev 24, 173 – 198.

55. KC Berridge i ML Kringelbach (2008) Afektywna neuronauka przyjemności: nagroda u ludzi i zwierząt. Psychopharmacology (Berl) 199, 457–480.

56. JV Verhagen (2006) Neurokognitywne podstawy ludzkiej multimodalnej percepcji żywności: świadomość. Brain Res Brain Res Rev 53, 271 – 286.

57. ET Rolls, JV Verhagen & M Kadohisa (2003) Reprezentacje tekstury pożywienia w korze oczodołowo-czołowej naczelnych: neurony reagujące na lepkość, ziarnistość i kapsaicynę. J Neurophysiol 90, 3711–3724.

58. ET Rolls (2000) Kora oczodołowo-czołowa i nagroda. Cereb Cortex 10, 284 – 294.

59. DM Small, M Jones-Gotman, RJ Zatorre i in. (1997) Rola prawego przedniego płata skroniowego w rozpoznawaniu jakości smaku. J Neurosci 17, 5136 – 5142.

60. DM Small, DH Zald, M Jones-Gotman i in. (1999) Ludzkie obszary smakowe korowe: przegląd danych neuroobrazowania funkcjonalnego. Neuroreport. 10, 7 – 14.

61. IE de Araujo, ML Kringelbach, ET Rolls i in. (2003) Reprezentacja smaku umami w ludzkim mózgu. J Neurophysiol 90, 313 – 319.

62. IE de Araujo, ET Rolls, ML Kringelbach i in. (2003) Zbieżność smakowo-zapachowa i reprezentacja przyjemności smaku w ludzkim mózgu. Eur J Neurosci 18, 2059 – 2068.

63. ML Kringelbach (2004) Żywność dla myśli: doświadczenie hedoniczne wykraczające poza homeostazę w ludzkim mózgu. Neuroscience 126, 807 – 819.

64. KC Berridge, TE Robinson i JW Aldridge (2009) Analiza składników nagrody: „lubienie”, „chęć” i uczenie się. Curr Opin Pharmacol 9, 65–73.

65. W Schultz, P Dayan i PR Montague (1997) Neurowy substrat przewidywania i nagrody. Science 275, 1593–1599.

66. RM Carelli (2002) Jądro półleżące i nagradzające: badania neurofizjologiczne w zachowaniu zwierząt. Behav Cogn Neurosci Rev 1, 281 – 296.

67. L Hernandez i BG Hoebel (1988) Karmienie i stymulacja podwzgórza zwiększają obrót dopaminy w ciałach półleżących. Physiol Behav 44, 599–606.

68. A Hajnal, GP Smith & R Norgren (2004) Doustna stymulacja sacharozą zwiększa półleżącą dopaminę u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R31 – R37.

69. GP Smith (2004) Dopamina Accumbens pośredniczy w nagradzającym efekcie stymulacji orosensorycznej przez sacharozę. Apetyt 43, 11 – 3.

70. TR Stratford i AE Kelley (1999) Dowody na funkcjonalny związek między skorupą jądra półleżącego a bocznym podwzgórzem, który służy kontroli zachowań żywieniowych. J Neurosci 19, 11040–11048.

71. GC Harris, M Wimmer & G Aston-Jones (2005) Rola bocznych neuronów oreksynowych podwzgórza w poszukiwaniu nagrody. Naturę 437, 556–559.

72. C Peyron, DK Tighe, AN van den Pol i in. (1998) Neurony zawierające hipokretynę (oreksynę) rzutują na wiele układów neuronalnych. J Neurosci 18, 9996 – 10015.

73. T Nakamura, K Uramura, T Nambu i in. (2000) Hiperlokomocja wywołana przez oreksynę i stereotypowość są zależne od układu dopaminergicznego. Brain Res 873, 181 – 187.

74. TM Korotkova, OA Sergeeva, KS Eriksson i in. (2003) Pobudzenie brzusznych obszarów nakrywkowych neuronów dopaminergicznych i niedopaminergicznych przez oreksyny / hipokretyny. J Neurosci 23, 7 – 11.

75. TA Hare, J O'Doherty, CF Camerer i wsp. (2008) Oddzielenie roli kory oczodołowo-czołowej i prążkowia w obliczaniu wartości docelowych i błędów przewidywania. J Neurosci 28, 5623–5630.

76. CS Soon, M Brass, HJ Heinze i in. (2008) Nieświadome determinanty wolnych decyzji w ludzkim mózgu. Nat Neurosci 11, 543 – 545.

77. A Bechara, H Damasio, D Tranel i in. (1997) Decydując się korzystnie przed poznaniem korzystnej strategii. Science 275, 1293 – 1295.

78. KM Hurley, H. Herbert, MM Moga i in. (1991) Efektywne projekcje kory infralimbicznej szczura. J Comp Neurol 308, 249 – 276.

79. HT Ghashghaei i H Barbas (2001) Interakcja neuronalna między podstawną częścią przodomózgowia a funkcjonalnie odrębnymi korami przedczołowymi u małpy rezus. Neuroscience 103, 593–614.

80. M Tettamanti, E Rognoni, R Cafiero i in. (2012) Różne ścieżki sprzężenia neuronowego dla różnych podstawowych emocji. Neuroimage 59, 1804 – 1817.

81. MJ Westerhaus i AD Loewy (2001) Centralne przedstawienie współczulnego układu nerwowego w korze mózgowej. Brain Res 903, 117–127.

82. ND Volkow i RA Wise (2005) W jaki sposób uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat Neurosci 8, 555–560.

83. ND Volkow, GJ Wang, JS Fowler i in. (2008) Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniu i otyłości: dowody patologii systemu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363, 3191 – 3200.

84. ML Pelchat (2002) Ludzkiej niewoli: pragnienie jedzenia, obsesja, przymus i uzależnienie. Physiol Behav 76, 347 – 352.

85. AS Levine, CM Kotz i BA Gosnell (2003) Cukry: aspekty hedoniczne, neuroregulacja i bilans energetyczny. Am J Clin Nutr 78, 834S – 842S.

86. AE Kelley i KC Berridge (2002) Neuronauka naturalnych nagród: związek z uzależniającymi narkotykami. J Neurosci 22, 3306–3311.

87. PS Grigson (2002) Jak leki na czekoladę: oddzielne nagrody modulowane przez wspólne mechanizmy? Physiol Behav 76, 389 – 395.

88. A Del Parigi, K Chen, AD Salbe i in. (2003) Czy jesteśmy uzależnieni od jedzenia? Obes Res 11, 493 – 495.

89. RL Corwin i PS Grigson (2009) Przegląd sympozjum - Uzależnienie od żywności: fakt czy fikcja? J Nutr 139, 617–619.

90. PJ Rogers i HJ Smit (2000) Głód i „uzależnienie” od jedzenia: krytyczny przegląd dowodów z perspektywy biopsychospołecznej. Pharmacol Biochem Behav 66, 3–14.

91. C Davis i JC Carter (2009) Kompulsywne przejadanie się jako zaburzenie uzależnienia. Przegląd teorii i dowodów. Appetite 53, 1–8.

92. DH Epstein i Y Shaham (2010) Szczury jedzące sernik a kwestia uzależnienia od jedzenia. Nat Neurosci 13, 529–531.

93. SH Ahmed, PJ Kenny, GF Koob i in. (2002) Neurobiologiczne dowody na allostazę hedoniczną związaną z nasilającym się zażywaniem kokainy. Nat Neurosci 5, 625 – 626.

94. A Markou i GF Koob (1991) Postcocaine anhedonia. Zwierzęcy model odstawienia kokainy. Neuropsychopharmacology 4, 17–26.

95. SJ Russo, DM Dietz, D Dumitriu i in. (2010) Uzależniona synapsa: mechanizmy synaptycznej i strukturalnej plastyczności jądra półleżącego. Trendy Neurosci 33, 267 – 276.

96. SE Hyman, RC Malenka i EJ Nestler (2006) Neuronowe mechanizmy uzależnienia: rola uczenia się i pamięci związanego z nagrodą. Annu Rev Neurosci 29, 565–598.

97. GF Koob i M Le Moal (2005) Plastyczność neurocircuitry nagrody i „ciemna strona” narkomanii. Nat Neurosci 8, 1442–1444.

98. GF Koob i M Le Moal (2008) Uzależnienie i system przeciwzwrotny mózgu. Annu Rev Psychol 59, 29–53.

99. NM Avena, P Rada i BG Hoebel (2008) Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev 32, 20–39.

100. NT Bello, KL Sweigart, JM Lakoski i in. (2003) Ograniczone karmienie z zaplanowanym dostępem do sacharozy powoduje zwiększenie ekspresji transportera dopaminy u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284, R1260 – R1268.

101. NT Bello, LR Lucas & A Hajnal (2002) Powtarzający się dostęp sacharozy wpływa na gęstość receptora dopaminowego D2 w prążkowiu. Neuroreport 13, 1575–1578.

102. P Cottone, V Sabino, L Steardo i in. (2008) Przerywany dostęp do preferowanej żywności zmniejsza wzmacniającą skuteczność karmy u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295, R1066 – R1076.

103. PM Johnson i PJ Kenny (2010) Receptory dopaminy D2 w dysfunkcji nagrody podobnej do uzależnienia i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat Neurosci 13, 635–641.

104. JW Dalley, TD Fryer, L Brichard i in. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptory przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Science 315, 1267 – 1270.

105. GJ Wang, ND Volkow, PK Thanos i in. (2004) Podobieństwo między otyłością a uzależnieniem od narkotyków w ocenie neurofunkcjonalnej: przegląd koncepcji. J Addict Dis 23, 39 – 53.

106. MM Boggiano, PC Chandler, JB Viana i in. (2005) Połączona dieta i stres wywołują przesadne reakcje na opioidy u zjadliwych szczurów. Behav Neurosci 119, 1207 – 1214.

107. RL Corwin (2006) Bingeing rats: model przerywanego nadmiernego zachowania? Apetyt 46, 11 – 5.

108. NC Liang, A Hajnal i R Norgren (2006) Pozorowane karmienie olejem kukurydzianym zwiększa ilość półleżącą dopaminy u szczurów. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R1236 – R1239.

109. CT De Souza, EP Araujo, S Bordin i in. (2005) Spożywanie bogatej w tłuszcze diety aktywuje odpowiedź prozapalną i indukuje oporność na insulinę w podwzgórzu. Endokrynologia 146, 4192 – 4199.

110. M Milanski, G Degasperi, A Coope et al. (2009) Nasycone kwasy tłuszczowe wytwarzają odpowiedź zapalną głównie poprzez aktywację sygnalizacji TLR4 w podwzgórzu: implikacje dla patogenezy otyłości. J Neurosci 29, 359 – 370.

111. M Milanski, AP Arruda, A Coope et al. (2012) Hamowanie zapalenia podwzgórza odwraca indukowaną dietą oporność na insulinę w wątrobie. Cukrzyca 61, 1455 – 1462.

112. AP Arruda, M Milanski, A Coope et al. (2011) Niski stopień zapalenia podwzgórza prowadzi do wadliwej termogenezy, insulinooporności i zaburzonego wydzielania insuliny. Endokrynologia 152, 1314 – 1326.

113. VC Calegari, AS Torsoni, EC Vanzela i in. (2011) Zapalenie podwzgórza prowadzi do wadliwej funkcji wysepek trzustkowych. J Biol Chem 286, 12870 – 12880.

114. DJ Clegg, K Gotoh, C Kemp i in. (2011) Spożywanie wysokotłuszczowej diety powoduje centralną insulinooporność niezależnie od otyłości. Physiol Behav 103, 10 – 16.

115. SC Benoit, CJ Kemp, CF Elias i in. (2009) Kwas palmitynowy pośredniczy w podwzgórzowej oporności na insulinę poprzez zmianę lokalizacji subkomórkowej PKC-theta u gryzoni. J Clin Invest 119, 2577 – 2589.

116. KK Ryan, SC Woods i RJ Seeley (2012) Mechanizmy ośrodkowego układu nerwowego łączące spożywanie smacznych diet wysokotłuszczowych z obroną większej otyłości. Celi Metab 15, 137–149.

117. JP Thaler, CX Yi, EA Schur i in. (2012) Otyłość jest związana z uszkodzeniem podwzgórza u gryzoni i ludzi. J Clin Invest 122, 153 – 162.

118. X Zhang, G Zhang, H Zhang i in. (2008) Hipotalamiczny IKKbeta / NF-kappaB i stres ER łączą nadmierne odżywianie z brakiem równowagi energetycznej i otyłością. Cell 135, 61 – 73.

119. KA Posey, DJ Clegg, RL Printz i in. (2009) Hipoalamiczna akumulacja prozapalnych lipidów, zapalenie i oporność na insulinę u szczurów karmionych dietą wysokotłuszczową. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E1003 – E1012.

120. E Rother, R Kuschewski, MA Alcazar i in. (2012) Podwzgórze JNK1 i aktywacja IKKbeta i upośledzony wczesny poporodowy metabolizm glukozy po okołoporodowym żywieniu wysokotłuszczowym u matki. Endokrynologia 153, 770 – 781.

121. DE Cintra, ER Ropelle, JC Moraes i in. . (2012) Nienasycone kwasy tłuszczowe przywracają otyłość wywołaną dietą w otyłości. PLoS ONE 7, e30571.

122. S Gupta, AG Knight, JN Keller i in. (2012) Nasycone długołańcuchowe kwasy tłuszczowe aktywują sygnalizację zapalną w astrocytach. J Neurochem 120, 1060 – 71.

123. CB de La Serre, CL Ellis, J Lee i in. (2010) Skłonność do otyłości wywołanej dietą wysokotłuszczową u szczurów jest związana ze zmianami mikroflory jelitowej i zapalenia jelit. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 299, G440 – G448.

124. N Mohammed, L Tang, A Jahangiri i in. (2012) Podwyższone poziomy IgG przeciwko swoistym antygenom bakteryjnym u otyłych pacjentów z cukrzycą iu myszy z otyłością spowodowaną dietą i nietolerancją glukozy. Metabolizm. Publikacja przed drukiem.

125. YY Lam, CW Ha, CR Campbell i in. . (2012) Zwiększona przepuszczalność jelit i zmiana mikrobioty wiążą się z zapaleniem krezki tłuszczowej i zaburzeniami metabolicznymi u otyłych myszy indukowanych dietą. PLoS ONE 7, e34233.

126. J Henao-Mejia, E Elinav, C Jin i in. (2012) Dysbioza za pośrednictwem Inflammasome reguluje postęp NAFLD i otyłości. Nature 482, 179 – 185.

127. E Elinav, T Strowig, AL Kau i in. (2011) NLRP6 inflammasome reguluje ekologię mikrobiologiczną okrężnicy i ryzyko zapalenia okrężnicy. Cell 145, 745 – 757.

128. K Harris, A Kassis, G Major i in. (2012) Czy mikroflora jelitowa jest nowym czynnikiem przyczyniającym się do otyłości i jej zaburzeń metabolicznych? J Obes 2012, 879151.

129. M Vijay-Kumar i AT Gewirtz (2012) Czy zaraźliwa jest predyspozycja do NAFLD i otyłości? Celi Metab 15, 419–420.

130. G Paulino, Serre C Barbier de la, TA Knotts i in. (2009) Zwiększona ekspresja receptorów dla czynników oreksigenicznych w zwoju guzowatym otyłych szczurów indukowanych dietą. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E898 – E903.

131. G de Lartigue, Serre C Barbier de la, E Espero i in. (2011) Otyłość indukowana dietą prowadzi do rozwoju oporności na leptynę w neuronach aferentnych nerwu błędnego. Am J Physiol Endocrinol Metab 301, E187 – E195.

132. MJ Donovan, G Paulino i HE Raybould (2009) Aktywacja neuronów tylnej części mózgu w odpowiedzi na lipidy żołądkowo-jelitowe jest osłabiana przez wysokotłuszczową, wysokoenergetyczną dietę u myszy skłonnych do otyłości wywołanej dietą. Brain Res 1248, 136–140.

133. W Nefti, C Chaumontet, G Fromentin i in. (2009) Dieta wysokotłuszczowa osłabia centralną odpowiedź na sygnały nasycenia wewnątrz posiłku i modyfikuje ekspresję receptorów nerwów błędnych u myszy. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296, R1681 – R1686.

134. S Kentish, H Li, LK Philp, TA O'Donnell i wsp. (2012) Indukowana dietą adaptacja funkcji doprowadzającej nerwu błędnego. J Physiol 590, 209–221.

135. DM Daly, SJ Park, WC Valinsky i in. (2011) Upośledzona sygnalizacja sytości doprowadzających jelit jelitowych i pobudzająca aferentność nerwu błędnego w otyłości indukowanej dietą u myszy. J Physiol 589, 2857 – 2870.

136. T Garland Jr, H Schutz, MA Chappell i in. (2011) Biologiczna kontrola dobrowolnych ćwiczeń, spontanicznej aktywności fizycznej i dziennego wydatku energetycznego w związku z otyłością: perspektywy dla ludzi i gryzoni. J Exp Biol 214, 206 – 229.

137. P Bostrom, J Wu, MP Jedrychowski i in. (2012) Myokina zależna od PGC1-alfa, która napędza podobny do tłuszczu białego rozwój białego tłuszczu i termogenezę. Nature 481, 463 – 468.