Z przodu. Integracja. Neurosci., 20 Lipiec 2012 | dwa: 10.3389 / fnint.2012.00049
- 1Katedra Neurobiologii, Uniwersytet w Chicago, Chicago, IL, USA
- 2Komitet ds. Neurobiologii, Uniwersytet w Chicago, Chicago, IL, USA
Zgromadzone dowody wskazują na integrację funkcji dopaminy z sygnałami metabolicznymi, podkreślając potencjalną rolę dopaminy w bilansie energetycznym, często interpretowanym jako modulująca nagroda w odpowiedzi na stan homeostatyczny. Chociaż jego dokładna rola pozostaje kontrowersyjna, perspektywa nagrody dopaminy zdominowała badania zaburzeń motywacyjnych, w tym otyłości. W przedstawionej tu hipotezie sugerujemy zamiast tego, że główną rolą dopaminy w zachowaniu jest modulowanie aktywności w celu dostosowania behawioralnego wydatku energii do panujących warunków energii środowiska, z rolą dopaminy w nagradzaniu i zmotywowanych zachowaniach wynikających z jej podstawowej roli w energii saldo. Od dawna wiadomo, że dopamina moduluje aktywność, czego przykładem są psychostymulanty działające poprzez dopaminę. Niedawno pojawiły się badania nad rolą dopaminy w modulowaniu aktywności ochotniczej, przy czym niektórzy badacze sugerują, że dopamina może służyć jako ostateczna wspólna ścieżka łącząca wykrywanie energii z regulowanym dobrowolnym wydatkiem energii. Sugerujemy, że dopamina, wprowadzona między wejściem zarówno ze świata wewnętrznego, jak i zewnętrznego, moduluje wydatek energii behawioralnej wzdłuż dwóch osi: oś oszczędzania-wydatku, która reguluje uogólnioną aktywność i osie eksploracyjno-eksploatacyjne, które regulują stopień, w jakim wartość nagrody zniekształca rozkład czynność. W tym ujęciu zwiększona dopamina nie sprzyja konsumpcji smacznego jedzenia. Zamiast tego zwiększona dopamina sprzyja wydatkom energetycznym i eksploracji, a zmniejszona dopamina sprzyja oszczędzaniu energii i eksploatacji. Hipoteza ta zapewnia mechanistyczną interpretację pozornego paradoksu: dobrze ugruntowanej roli dopaminy w poszukiwaniu pożywienia oraz odkrycia, że niskie funkcje dopaminergiczne są związane z otyłością. Nasza hipoteza przedstawia alternatywną perspektywę roli dopaminy w otyłości i reinterpretuje „hipotezę o niedoborze nagrody” jako postrzegany deficyt energii. Proponujemy, aby dopamina, ułatwiając wydatkowanie energii, chroniła przed otyłością. Sugerujemy, że widoczna porażka tego mechanizmu ochronnego w społeczeństwach zachodnich z dużą częstością występowania otyłości wynika z siedzącego trybu życia, który udaremnia wydatek energetyczny.
Wprowadzenie
Idea, że podstawową funkcją dopaminy jest pośredniczenie w nagradzaniu, jest wszechobecna. Chociaż kontrowersje obfitują w precyzję w jaki sposób dopamina może przyczyniać się do nagrody - lub nawet jeśli to robi (Cannon and Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto i in., 2007; Robbins i Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Redgrave i in., 2008), nagroda jako organizująca metafora dla funkcji dopaminy jest tak wszechobecna, że często traktuje się ją jako fakt, tendencję szczególnie wyraźną w otyłości i karmieniu literaturą, gdzie dopaminę śródmózgowia skutecznie zrównuje się z nagrodą (np. Kenny, 2010; Volkow i wsp., 2010; Avena i Bocarsly, 2011; Berthoud i in., 2011). Jednak dziesięciolecia badań niewątpliwie udokumentowały wyraźną rolę dopaminy w aktywności modulacyjnej, najlepiej zilustrowaną przez właściwości psychostymulujące leków, które zwiększają sygnalizację dopaminy. Salamone i jego koledzy od dawna twierdzili, że głównym skutkiem dopaminy jest regulacja wysiłku, pozwalając zwierzęciu przezwyciężyć koszty reakcji związane z poszukiwaniem wartościowych bodźców (Salamone, 2009, 2011). Niedawno badania genetyczne badające potencjalne geny, które regulują dobrowolną aktywność, wskazują na geny związane z dopaminą, przy czym niektórzy autorzy sugerują, że dopamina może stanowić „ostateczną wspólną ścieżkę” w kontrolowaniu działalności ochotniczej (Leamy i in., 2008; Kelly i in., 2010; Knab i Lightfoot, 2010; Mathes i in., 2010; Garland i in., 2011). Pomimo istotnych i istotnych danych sugerujących, że dopamina odgrywa kluczową rolę w wydatkach energetycznych, ten pogląd na dopaminę jest przyćmiony perspektywą nagrody. Na przykład w wielu artykułach omawiających dopaminę i otyłość (Geiger i in., 2009; Berridge i wsp., 2010; Kenny, 2010; Berthoud i in., 2011), rola dopaminy w wydatkowaniu energii nie jest nawet brana pod uwagę, mimo że wydatek energetyczny stanowi koncepcyjnie połowę równania bilansu energetycznego.
Do tej pory żadne przekonujące ramy nie zintegrowały tych dwóch odrębnych dziedzin działania dopaminy i domniemanej funkcji, powszechnie uznanej funkcji nagrody i mniej znaczących, ale równie widocznych skutków dopaminy na aktywność i wydatek energetyczny. Widoczne efekty dopaminergiczne na aktywność są często określane jako konsekwencja procesów nagrody. Na przykład, zaproponowano, aby rola dopaminy w modulowaniu dobrowolnego biegania kół u gryzoni wynikała z modulacji dopaminergicznej nagrody i wzmocnienia związanego z bieganiem koła (Garland i in., 2011; Roberts i wsp., 2011; Yang i in., 2012). Tutaj opracowujemy hipotezę, w której podstawową funkcją dopaminy jest regulowanie wydatków energetycznych. W szczególności twierdzimy, że dopamina służy jako interfejs między środowiskiem wewnętrznym i zewnętrznym, dopasowując wydatki energii behawioralnej do panującej, ekologicznej gospodarki energetycznej. Proponujemy, że dopamina reguluje wydatek energetyczny w dwóch wymiarach: (1) jak dużo energia do wydatkowania (oszczędzania-wydatkowania osi) i (2) jak to zrobić rozprowadzać lub alokować energię na różne działania (oś eksploruj-eksploatuj, omówiona poniżej). Z tego punktu widzenia, efekty związane z nagrodą dopaminy pojawiają się drugorzędnie i w służbie adaptacyjnego zarządzania wydatkiem energetycznym. Jesteśmy głęboko wdzięczni za elegancką pracę Salamone i uparcie skupiając się na roli dopaminy w regulowaniu wysiłku oraz jego uporczywej krytyce hipotezy nagrody, jaką jest dopamina. Niniejsza hipoteza stanowi integrację i rozszerzenie jego podstawowych spostrzeżeń w szerszą hipotezę, w której dopamina reguluje adaptacyjnie zarówno wysiłek, jak i nagrodę - skalując wpływ wcześniejszej historii nagród na bieżące zachowanie - w odniesieniu do dostępności energii w środowisku.
Badanie dopaminy w adaptacyjnym, półnaturalistycznym kontekście
Poniżej omówimy najpierw najnowsze badania z naszego laboratorium, które podważają prymat nagrody w modulacji dopaminergicznej zachowania i podkreślają jej rolę w wydatkach energetycznych. Następnie opracujemy hipotezę ekonomii energii o funkcji dopaminy, przeglądając odpowiednią literaturę. Na zakończenie rozważymy obecną hipotezę w badaniu roli dopaminy w otyłości. Termin „nagroda” jest niestety nadużywany w literaturze, jak zauważyli inni (Cannon, 2004; Salamone i wsp., 2005; Salamone, 2006; Yin i wsp., 2008). W szczególności słowo to jest używane niedokładnie i niejednoznacznie, aby uchwycić różne koncepcje, w tym reakcje afektywne (takie jak lubienie czegoś), wzmocnienie (wynik, który zwiększa prawdopodobieństwo powtórzenia się poprzedniego zachowania), bodźce, które spełniają apetyczną potrzebę (np. jedzenie) i tak dalej. W pierwszej części tego przeglądu używamy (niesłusznie) tego terminu szeroko, podobnie jak jest on niewłaściwie wykorzystywany w literaturze, jako termin zbiorczy, by połączyć i uchwycić tematy, które przenikają literaturę, pomimo różnych teoretycznych różnic między różnymi pomysłami. Następnie będziemy precyzyjniej określać nagrodę w miarę rozwoju naszej hipotezy.
Podwyższona dopamina: zmniejszone sprzężenie z nagrodą
Sugerowana w perspektywie nagrody dopamina jest idea, że dopamina zwiększa wpływ nagrody na zachowanie. Empirycznie jest to poparte niezliczonymi badaniami, które pokazują, że zwiększenie dopaminy zwiększa wysiłek, jaki zwierzę wywiera na nagrodę, podczas gdy zmniejszenie dopaminy zmniejsza wysiłek (Wise i in., 1978; Taylor i Robbins, 1986; Aberman i in., 1998; Peciña i in., 2003; Kelley, 2004; Cagniard i in., 2006a,b; Phillips i wsp., 2007; Salamone, 2009, 2011). Te skumulowane dane doprowadziły wielu badaczy do wniosku, że sama dopłata lub bodziec związany z bodźcami związanymi z nagrodą są wzmocnione przez dopaminę. Alternatywnie, wrażliwość na koszty związane z uzyskaniem nagrody może być zmniejszona przez zwiększoną dopaminę (Phillips i wsp., 2007; Salamone, 2011). Co często wynika z tych badań, nawet jeśli ich autorzy zdecydowanie sprzeciwiają się takim interpretacjom (np. Salamone), to, że dopamina moduluje zależność między nagrodą a zachowaniem w taki sposób, że dopamina zwiększa stopień, w jakim nagradza tendencyjne wybory behawioralne. Na przykład Salamone twierdzi, że dopamina w ogóle nie moduluje nagrody; pokazuje, że dopamina ułatwia wysiłek. W ten sposób dążenie zwierząt do nagrody jest mniej utrudnione ze względu na koszt odpowiedzi. Wielu zinterpretowało to jako zwiększenie wpływu nagrody na wybór behawioralny nie przez zmianę samej nagrody, ale przez zmianę czynnika - kosztu odpowiedzi - który zwykle ogranicza dążenie do nagrody.
Aby zbadać, w jaki sposób zwiększona dopamina zmienia adaptację do półnaturalistycznego środowiska, zapytaliśmy, czy wielokrotnie obserwowany wzrost motywacji do nagrody spowoduje zmniejszenie elastyczności behawioralnej (Beeler i in., 2010). Aby to przetestować, wykorzystaliśmy paradygmat klatki domowej, w którym myszy żyły w wyposażonych w operatywne klatki domowe, a całe ich pożywienie uzyskano poprzez naciśnięcie dźwigni, 24 / 7. Nie stosowano żadnych ograniczeń pokarmowych, a myszom pozwolono całkowicie samoregulować swoją konsumpcję. Dwie dźwignie przyniosły żywność, gdzie zawsze była „tania” i wymagała niewielkiej liczby pras dla peletu (FR20), podczas gdy druga była zawsze „kosztowna” i wymagała większej liczby pras zwiększających się w miarę postępu eksperymentu (FR40 – FR200) . Która dźwignia była jednak losowo włączana co 20 – 40 min. Tak więc, aby uzyskać największy zwrot z wysiłku, myszy musiały monitorować bieżące informacje zwrotne o nagrodzie i okresowo przełączać dźwignie, aby uzyskać granulki o najniższych kosztach. Testowaliśmy myszy typu dzikiego C57BL / 6 (kontrolne) i nokautujące transporter dopaminy (DATkd), które mają podwyższoną pozakomórkową dopaminę i zwiększoną toniczną aktywność wypalania dopaminy (Zhuang i in., 2001; Cagniard i in., 2006b).
Stwierdziliśmy, że myszy z podwyższoną dopaminą (DATkd) naciskały znacznie bardziej na dźwignię o wysokim koszcie niż myszy typu dzikiego, zgodnie z wcześniejszą literaturą, która pokazuje, że dopamina zwiększa wysiłek w kierunku nagrody. Jednak w tym przypadku zwiększony wysiłek nie zwiększył nagrody, a jedynie ilość wysiłku poświęcona na tę nagrodę. Szczegółowa analiza danych pokazuje, że DATkd nie były niewrażliwe na przełączniki między dźwigniami lub nie były świadome ich zmian, ponieważ ich zachowanie w zakresie peri-switch było zasadniczo identyczne. Różnica pojawiła się podczas stabilnych okresów między przełącznikami dźwigni, gdzie myszy DATkd rozłożyły swój wysiłek równo na obie dźwignie, podczas gdy myszy typu dzikiego preferencyjnie nacisnęły tanią dźwignię. Aby lepiej zrozumieć strategię leżącą u podstaw zachowania DATkd, dopasowujemy dane do modelu uczenia się różnic czasowych (TD) (Sutton i Barto, 1998). W tych modelach istnieją dwa kluczowe parametry: szybkość uczenia się, która kontroluje szybkość, z jaką nowe informacje o nagrodzie są włączane do (i zanikają) wartości naciśnięcia dźwigni i „temperatury odwrotnej”, która kontroluje stopień, w jakim ta wartość stronniczy wybór zachowania. Ten ostatni parametr jest często określany jako parametr eksploracji-eksploata- cji, ponieważ większe odchylenie powoduje wykorzystanie uczenia się, a zmniejszone odchylenie pozwala na większą eksplorację (Sutton i Barto, 1998; Daw i in., 2006). Odkryliśmy, że nie ma różnic między genotypami w odniesieniu do szybkości uczenia się, zgodnie z brakiem różnic w uczeniu się obserwowanych wokół przełączników, ale że DATkd wykazywał obniżoną temperaturę odwrotną. To znaczy było zredukowany sprzężenie między historią nagród a ich wyborami behawioralnymi. Na pierwszy rzut oka wydaje się to paradoksalne. Chociaż myszy DATkd pracowały ciężej, aby uzyskać nagrodę, zgodną z dziesięcioleciami literatury, wydaje się, że nie powstaje ona w wyniku nagrody, która ma większą kontrolę nad ich zachowaniem. Wręcz przeciwnie, zmniejszyło się sprzężenie między nagrodą a wyborem zachowania. Zamiast nagradzać, mając większy wpływ na ich zachowanie, miał mniej. Zwiększona dopamina w tych warunkach spowodowała zmniejszenie, a nie zwiększoną eksploatację. Co ciekawe, Salamone i in. (Salamone i wsp., 2001) wykazali, że szczury z jądrem półleżącym wyczerpują dopaminę jeszcze zależne od niedawnej nagrody, aby przezwyciężyć koszt reakcji, sugerując odwrotność pod obniżoną dopaminą wzrosła sprzężenie między historią nagrody a wyborem.
Podwyższona dopamina: modulacja wysiłku bez zwiększonego spożycia
Inną ideą wynikającą z perspektywy nagrody dla dopaminy jest to, że dopamina, zwiększając stopień, w jakim nagradza zachowanie stronnicze, reguluje stopień, w jakim zwierzę będzie dążyć do nagrody; to jest to dopamina pośredniczy „chcąc”: więcej dopaminy, więcej chęci, więcej pościgu (Robinson i Berridge, 1993; Leyton i in., 2002; Volkow i wsp., 2002; Tindell i in., 2005; Berridge i wsp., 2010). Ten efekt dopaminy ma kluczowe znaczenie dla wielu teorii uzależnienia (Robinson i Berridge, 2001; Koob i Volkow, 2010), a ostatnio teorie dopaminy i otyłości (Volkow i Wise, 2005; Finlayson i in., 2007; Zheng i in., 2009; Berridge i wsp., 2010; Volkow i wsp., 2010; Avena i Bocarsly, 2011; Berthoud i in., 2011). W innym niedawnym badaniu dotyczącym domu (Beeler i in., 2012a) zapytaliśmy, czy w różnych warunkach środowiskowych to zwiększone „pragnienie” może być adaptacyjne. Aby to przetestować, ponownie przetrzymywaliśmy myszy w klatkach domowych wyposażonych w dźwignie operacyjne, w których zarabiali całe jedzenie poprzez naciskanie dźwigni, ponownie bez wyraźnego ograniczenia jedzenia. W tym paradygmacie tylko jedna dźwignia dała pożywienie, a zapotrzebowanie na pracę tej dźwigni zwiększało się co dni 3 podczas eksperymentów, zaczynając od FR5 i kończąc na FR250. Daje to krzywą popytu, która pokazuje stopień, w jakim myszy dostosowują swoje dzienne zużycie do aktualnego kosztu peletów. Zakładając, że dopamina zwiększa wartość nagrody i / lub zmniejsza wrażliwość na koszty, spodziewalibyśmy się, że myszy DATkd z podwyższoną dopaminą będą lepiej radzić sobie w tym paradygmacie i będą kontynuować naciskanie przy wyższych kosztach niż myszy typu dzikiego. Chociaż DATkd wykazało nieznacznie zwiększone tłoczenie przy wyższych kosztach, ogólnie wykazywały one takie samo dostosowanie do rosnących kosztów jak myszy typu dzikiego, bez różnicy obserwowanej w zmianach masy ciała lub przeżyciu w ramach eksperymentu. Co więcej, gdy dane pasowały do modelu elastyczności popytu (Hursh i Silberberg, 2008), nie było różnicy między genotypami pod względem elastyczności. Skąd więc wpływ dopaminy na wysiłek i nagrodę?
Analiza danych dotyczących poszczególnych posiłków (tj. Liczba, czas trwania i wielkość posiłków) wskazuje na duży efekt genotypowy, w którym myszy DATkd jadły większe ale mniej posiłki. Oznacza to, że chociaż dopamina nie zmieniła znacząco ogólnego zużycia, zmieniła wzorce posiłków - sposób, w jaki tymczasowo rozdzielali wysiłek i konsumpcję. Dane te sugerują, że rosnące koszty spowodowały stan niedoboru, który zaangażował homeostatyczne mechanizmy ochrony zarówno w przypadku dzikiego typu, jak i DATkd. Aby uniknąć tego sztucznego warunku niedoboru, przeprowadziliśmy badanie progresywnego stosunku klatki domowej, w którym rosnące koszty występują w obrębie każdego posiłku lub ataku, ponieważ 2 zwiększa koszt każdego kolejnego peletu. Po 30 min zaprzestaniu wszystkich naciśnięć, stosunek zeruje się. W ten sposób myszy mogłyby przenieść swój wysiłek w kierunku większych, droższych posiłków lub mniejszych, tańszych i częstszych posiłków bez poświęcania ogólnej konsumpcji. W tym badaniu nie zaobserwowaliśmy znaczących zmian masy ciała między grupami i nie stwierdzono znaczącej różnicy w ogólnym spożyciu. Jednak myszy DATkd ponownie spożywały większe posiłki i wykazywały wyższy punkt przerwania w ramach pojedynczych ataków, zgodnie z wcześniejszą literaturą wykazującą, że podwyższona dopamina zwiększa punkt przerwania w paradygmacie stosunku progresywnego. Jednakże, jak powyżej, ten większy wysiłek został skompensowany przez rzadsze posiłki, tak że całkowite spożycie nie było inne. Z tych badań wyciągamy dwa ważne wnioski. Po pierwsze, wpływ dopaminy na pościg za pokarmem, przynajmniej w tym paradygmacie, wydaje się pozostawać pod kontrolą homeostatyczną. Po drugie, wydaje się, że dopamina nie zmienia „chęci” lub ogólnego dążenia do pożywienia w sensie globalnym, ale wydaje się modulować wysiłek zużywany w ramach czasowo lokalnych epizodów dążenia do celu. W skrócie, wydaje się, że dopamina wpłynęła na sposób energii i wysiłku dystrybuowane zamiast zwiększać motywację apetyczną per se.
Obserwujemy tutaj, że zwiększona dopamina nie czyni popytu bardziej nieelastycznym; to jest, ogólny myszy hiperdopaminergiczne dostosowują swoje spożycie do kosztów reakcji, podobnie jak dzikie. Na pierwszy rzut oka wydaje się to sprzeczne z wieloma badaniami, które sugerują, że stymulowanie lub hamowanie transmisji dopaminy może odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć reakcję na wysiłek (np. Aberman and Salamone, 1999; Bardgett i in., 2009; Salamone i in., 2009b), prawdopodobnie wpływając na elastyczność w odpowiedzi na koszty. Obserwujemy jednak to samo zjawisko obserwowane w tych badaniach: dopamina ułatwia większy wysiłek podczas atak pościgu, o czym świadczą większe posiłki i wyższe wartości graniczne. Obserwujemy jednak również to, czego badania oparte na sesji nie mogą - że tym różnicom w wysiłku, z których możemy wywnioskować zmiany elastyczności, niekoniecznie towarzyszą zmiany w ogólnej konsumpcji i popycie. Te większe posiłki są rekompensowane mniejszą ilością posiłków, co powoduje ogólną podobną elastyczność w odpowiedzi na rosnące koszty. To, że podwyższona dopamina nie powodowała nieelastyczności w tych badaniach, nie oznacza, że dopamina nigdy nie moduluje elastyczności, a jedynie, że związek między dopaminą, wysiłkiem i popytem może być bardziej złożony niż wcześniej doceniano.
Podwyższona dopamina: nie zwiększa wartości hedonicznej ani zmiany zachowania behawioralnego
Inna idea ukryta w hipotezie dopaminy i nagrody jest taka dopamina zwiększa dążenie Korzystny żywność (Salamone i wsp., 1991; Cousins i in., 1993; Salamone, 1994; Lowe i Levine, 2005; Zheng i in., 2009; Berridge i wsp., 2010; Kenny, 2010; Volkow i wsp., 2010), gdzie „preferowane” jest zazwyczaj definiowane jako smaczne, hedonicznie satysfakcjonujące jedzenie: rzeczy, które smakują dobrze. Z perspektywy motywacyjno-pozytywnej dopamina wzmacnia większą motywację związaną z preferowaną żywnością. Argumentując przeciwko temu, Salamone i in. (Salamone i wsp., 1991; Salamone, 1994) wykazali, że w warunkach karmienia swobodnego preferencje nie zmieniają się pod wpływem zmian w funkcji dopaminy; to znaczy dopamina nie zwiększa zachęty ani nie zmienia preferencji żywieniowych, gdy nie ma (lub niski) zapotrzebowania na pracę. W swoich badaniach jednak, gdy otrzymywał preferowane jedzenie is W związku z kosztem reakcji dopamina zwiększa wysiłek zwierzęcia, zmieniając w ten sposób wysiłek zwierzęcia wybór zachowania na rzecz większego dążenia do preferowanego jedzenia (Salamone, 1994; Salamone i wsp., 1994), co często sugeruje, że zwiększona dopamina zwiększyłaby pogoń za preferowaną żywnością w naturalistycznym środowisku żerowania, zmniejszając wrażliwość na powiązane koszty.
W ostatniej serii badań (Beeler i in., 2012b), zbadaliśmy względny wkład żywieniowy i hedoniczny, lub smak, wartość do spożycia, preferencje i wzmocnienie i zapytaliśmy, jak podwyższona dopamina może je zmienić. Aby przetestować jedynie wartość smakową, zastosowaliśmy bezkaloryczne substancje słodzące (zarówno sukralozę, jak i sacharynę). Aby przetestować samą wartość odżywczą, użyliśmy myszy knock-out trpm5, które nie mają receptora słodkiego smaku i nie smakują słodko (Damak i in., 2006; de Araujo i wsp., 2008), pozwalając nam ocenić wpływ samego odżywiania. W obu przypadkach użyliśmy myszy z i bez nokautu transportera dopaminy, aby przetestować działanie podwyższonej dopaminy. Literatura sugeruje, że bardziej hedonicznie nagradzające pokarmy byłyby bardziej dotknięte przez zwiększoną dopaminę. Na tej podstawie możemy przewidzieć, że podwyższona dopamina wpłynie preferencyjnie na hedoniczną nagrodę żywieniową. Odkryliśmy, po pierwsze, że chociaż zarówno hedoniczna, jak i odżywcza wartość spowodowały wzrost konsumpcji i preferencji, wartość hedoniczna oddzielona od wartości odżywczej była słabym wzmocnieniem. Oznacza to, że myszy spożywałyby bezkaloryczne słodkie roztwory i wolały je od wody, ale słodki smak przy braku wartości kalorycznej nie miał zdolności do wywoływania kondycjonowania w teście kondycjonowania dwóch butelek. Ponadto, w teście progresywnego stosunku, sacharoza indukowała zwiększoną odpowiedź w różnych sesjach. W przeciwieństwie do tego bezkaloryczne substancje słodzące wywołały znacznie mniejszą reakcję, która faktycznie spadła w trakcie sesji, przypominając tak zwaną „mimikę wymierania” (Wise i in., 1978). Berridge i Robinson (Robinson i Berridge, 1993) słynnie opisali rozdźwięk między „pragnieniem” a „sympatią” w uzależnieniu, w którym uzależnieni „chcą” narkotyków bez „lubienia”; to znaczy, motywacja napędzająca kompulsywne poszukiwanie narkotyków jest niezależna od jej hedonicznych konsekwencji. Dane te sugerują komplementarną dysocjację „lubienia” bez „chęci”, w której można doświadczyć pozytywnej reakcji hedonicznej bez rozwijania bodźców asocjacyjnych, które napędzają kompulsywne poszukiwanie tego doświadczenia w przyszłości (Beeler i in., 2012b).
Wbrew oczekiwaniom, podwyższona dopamina nie zmieniła znacząco motywacji dla samego hedonicznego, słodkiego smaku, ale zwiększyła wysiłek na rzecz połączonego smaku / odżywiania, a także samego odżywiania. Wcześniejsze badania uwalniania dopaminy wykazały, że dopamina jest uwalniana w odpowiedzi na sam smak (np. Za pomocą kaniulacji wewnątrzustnej w celu pobudzenia smaku bez działania pozajelitowego) (Mark i in., 1991; Hajnal i in., 2004; Norgren i in., 2006; de Araujo i wsp., 2008; Wheeler i in., 2011). Dlaczego więc obserwowaliśmy zmniejszone wzmocnienie do słodkiego smaku przy braku odżywiania? Przeprowadziliśmy badanie woltamperometryczne, w którym szczury były wstępnie wystawione na działanie zarówno peletek sacharozy, jak i sacharyny, każda z identyfikującym smakiem, aby zapewnić im możliwość rozróżnienia i poznania względnej wartości odżywczej każdego z nich (Beeler i in., 2012b). Następnie zmierzyliśmy wywołane uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na sacharozę lub sacharynę. Szczury odzyskały i zużyły oba rodzaje granulek w równym stopniu; jednakże, gdy zmierzyliśmy wywołane uwalnianie dopaminy, odpowiedź na sacharynę była znacznie osłabiona w porównaniu z sacharozą. W badaniu kontrolnym obserwowano takie samo osłabienie wywołanej dopaminy w odpowiedzi na sygnały przewidujące sacharozę lub sacharynę (McCutcheon i in., 2012). Osłabiona odpowiedź na dopaminę na sam smak bez kalorii jest zgodna ze zmniejszoną mimiką odpowiedzi i pozornego wymierania obserwowaną w badaniach behawioralnych u myszy. Krótko mówiąc, badania te pokazują, że zwiększenie dopaminy, chociaż zwiększa wysiłek i zmienia rozkład wydatku energetycznego (tj. Wzorców posiłków), nie zmieniało konsumpcji ani preferencji i nie zwiększało „chęci” hedonicznie cenionych pokarmów przy braku odżywiania .
W konwencjonalnym zadaniu wyboru równoległego (Salamone, 1994) zwierzę ma wybór między naciśnięciem dźwigni dla preferowanego jedzenia lub jedzeniem ogólnodostępnej standardowej karmy podczas jednogodzinnych sesji. Salamone i jego współpracownicy wykazali, że dopamina zwiększa stosunek preferowanej żywności do standardowej karmy; to znaczy dopamina przesuwa wybory behawioralne, by faworyzować bardziej kosztowną, ale preferowaną opcję. Wiele osób wywnioskuje z tej pracy, że dopamina zwiększy dążenie do preferowanej żywności. Przetestowaliśmy tę konkluzję przez przeprowadzenie progresywnego stosunku homekage równoczesnego eksperymentu wyboru, w którym myszy mogły wywierać nacisk na preferowaną żywność (PR2), albo kaloryczne środki słodzące albo sacharozę, albo jeść swobodnie dostępne karmy. W tym półnaturalistycznym paradygmacie zwiększona dopamina, jak odnotowano w badaniach nad progresywnym współczynnikiem popytowym i domowym, przesunęła rozkład wysiłku w kierunku większego wydatku energetycznego (tj. Dłuższych ataków nacisku, większego punktu przerwania, ale mniejszej ogólnej liczby walk). Jednak pomimo większego wysiłku podwyższona dopamina nie zmieniła ich wyboru behawioralnego, co znalazło odzwierciedlenie w stosunku preferowanej żywności do standardowej karmy. Salamone argumentował, że zwiększony wysiłek w kierunku preferowanej żywności obserwowany w paradygmacie wyboru równoległego odzwierciedla zmiany w wrażliwości na koszt odpowiedzi i nie zmienia preferencji (Salamone i wsp., 2007). Dane te potwierdzają i rozszerzają ten argument, fałszując wniosek, że zwiększony wysiłek zaobserwowany w paradygmacie wyboru równoczesnego zwiększy dążenie do nagrody. W półnaturalistycznym środowisku obserwujemy ten sam zwiększony wysiłek w kierunku preferowanego pokarmu obserwowanego przez Salamone, ale nie zmienia to wyboru konsumpcji, preferencji ani zachowania, ale odzwierciedla różne strategie wydatkowania energii.
Integracja nagród i zarządzania energią behawioralną
Odkrycia te są trudne do wyjaśnienia wyłącznie w kategoriach obecnych teorii dopaminy i nagrody. (1) Zamiast zwiększać wpływ nagrody na zachowanie, obserwujemy zmniejszone sprzężenie między historią nagrody a wyborem, sugerując, że dopamina wywołuje większą eksplorację; to jest, mniej uprzedzanie wyboru przez nagrodę. (2) Zamiast nadużywać mechanizmów homeostatycznych i promować nadmierną konsumpcję, dopamina wydaje się działać w ramach ograniczeń homeostazy, zmieniając dystrybucja wysiłku w pogoni za jedzeniem bez zmiany ogólnej konsumpcji; to znaczy, dopamina wywołuje większą wigor, ale nie większą „chęć”. (3) Zamiast przesuwać wysiłek, konsumpcję i wybór zachowań do bardziej preferowanych pokarmów, dopamina ponownie zwiększa żywotność bez zmiany konsumpcji, preferencji lub wyboru; to znaczy pozorna zmniejszona wrażliwość na koszty nie przesuwa celów apetycznych. Wszystkie opisane badania wskazują na wspólny temat: że dopamina moduluje energię behawioralną wydatek. Modulacja dopaminy wysiłku i wydatków była postrzegana jako efekt niespecyficzny - „uogólniona aktywność” - i / lub jako realokacja wysiłku, który przezwycięża koszty reakcji związane z realizacją celów (Salamone i wsp., 2007). W dalszej części artykułu spróbujemy zintegrować aspekty dopaminy z aktywnością nagrody i aktywności. Aby to zrobić, opracujemy alternatywną perspektywę: efekty dopaminy na nagrodę powstają wtórnie w stosunku do regulowania behawioralnego wydatku energetycznego, w ramach systemu nagród w szerszym kontekście godzenia wydatków energetycznych z dostępnymi zasobami.
Dopamina: behawioralny system zarządzania energią
Energia i jej wykorzystanie to ostateczny wynik adaptacji. Wszystkie potrzeby i funkcje organizmu, od termoregulacji, poprzez rozmnażanie, po samo pozyskiwanie energii, wymagają energii. Utrzymanie odpowiedniej podaży może być traktowane jako podstawowa dyrektywa ewolucyjna. Dużo uwagi poświęcono systemom regulującym pozyskiwanie, zużycie i magazynowanie energii, ale znacznie mniej uwagi poświęcono systemom kontrolującym jej wydatki. Jednak oprócz bycia „równorzędnym partnerem” w określaniu bilansu energetycznego (tj. Zużycie - wydatek = bilans netto), osiągnięcie optymalnego podziału energii na różne czynności ma kluczowe znaczenie dla adaptacji. Oznacza to, że to, co zwierzę robi ze swoją dostępną energią, jest prawdopodobnie tak samo ważne jak zdobywanie energii. Jednak najlepszy sposób kierowania wydatkami na energię zależy od warunków środowiskowych. W środowisku bogatym w energię eksploracja, ćwiczenia i wydatek energetyczny mają charakter adaptacyjny. W środowisku ubogim w energię kluczowe znaczenie ma wykorzystanie wcześniejszych doświadczeń i oszczędność energii - uzyskanie jak największych korzyści za przysłowiową złotówkę za energię. Z tego punktu widzenia, efektywne zarządzanie energią pociąga za sobą podjęcie decyzji (1) ile energii mam do wydania i (2) jak ostrożnie lub selektywnie muszę ją wdrożyć. Scharakteryzowaliśmy te dwa pytania jako dwie osie zarządzania energią: odpowiednio wydatki vs. konserwacja i eksploracja vs. eksploatacja (ryc 1).
Rysunek 1. Dwie osie koncepcyjne ramy regulacji wydatku energii behawioralnej przez dopaminę. Osie poziome reprezentują rolę dopaminy w regulowaniu uogólnionych poziomów aktywności wzdłuż kontinuum od niskiej aktywności (zachowaj) do wysokiej aktywności (wydatkuj). Osie pionowe reprezentują rolę dopaminy w regulowaniu równowagi między eksploracją a eksploatacją poprzez modulację stopnia, w jakim informacja o nagrodzie wpływa na dystrybucję aktywności behawioralnej. „Funkcja dopaminy” jest tu rozumiana szeroko i może obejmować nie tylko pozakomórkowe stężenia dopaminy w regionach docelowych, aktywność neuronów dopaminy (tj. Szybkość działania tonizującego, występowanie pęknięć), ale także parametry, takie jak względna ekspresja różnych receptorów (np. D1 i D2), ekspresja i aktywność transportera doapminy (DAT), a także właściwości uwalniania pęcherzykowego, w tym wielkość łatwo uwalnianej puli i wielkość pęcherzyków. Zgodnie z ogólną zasadą koncepcyjną, obniżoną czynność dopaminy kojarzymy z zachowaniem i eksploatacją (dolna lewa ćwiartka), a zwiększoną czynność dopaminy z wydatkami i eksploracją (górna prawa ćwiartka), co odzwierciedla większa strzałka. Jednak zmiany różnych aspektów układu dopaminowego (na przykład przesunięcie względnej ekspresji receptorów D1 i D2) mogą zmienić tę zależność, generując zachowania opisane przez inne ćwiartki, takie jak wysokie wydatki połączone z większym wykorzystaniem informacji o nagrodach ( prawy dolny kwadrant).
W aktualnej hipotezie łączymy te dwie osie wydatku energetycznego z dwoma dobrze udokumentowanymi funkcjami dopaminy. Po pierwsze, łączymy się z rolą dopaminy w regulowaniu uogólnionej aktywności do osi oszczędzania wydatków. Po drugie, sugerujemy, że rola dopaminy w nagradzaniu nie polega na modulowaniu motywacji do nagrody i pogoni za apetytem per se, ale użyć nagradzać informacje regulować 分配 energii do różnych działań, pośrednicząc w osiach eksploracyjnych; to znaczy, jak selektywnie powinna być wykorzystywana energia? Ramujemy ten drugi aspekt dopaminy w modelach uczenia się dopaminy i nagrody TD, w których dopamina pośredniczy w obu uczeniach (1) O Varso Invest nagroda - to znaczy przypisywanie wartości do bodźców, które kierują wydatkiem energetycznym i (2), stopień, w jakim nagradzanie informacji zniekształca wybór behawioralny, konstruując drugą oś, eksploracja-eksploatacja, jak oszczędność energii: jak dokładnie muszę wykorzystywać dostępne zasoby?
Podkreślając raczej zarządzanie wydatkami energetycznymi niż modulację nagrody jako podstawową funkcję dopaminy, wiele trudnych do pogodzenia obserwacji może stanowić centralną organizacyjną metaforę zrozumienia roli dopaminy w zachowaniu. W kolejnych sekcjach pokrótce omówimy podstawowe elementy tej hipotezy w kontekście aktualnych pomysłów i literatury na temat dopaminy.
Należy zauważyć, że układ dopaminowy jest złożony i wieloaspektowy. Poza pozakomórkowymi stężeniami dopaminy i szybkościami tonicznego i fazowego odpalania komórek dopaminowych, „funkcja dopaminy” może obejmować modulację uwalniania na jej celach, modulację syntezy, pakowanie pęcherzykowe i łatwo uwalniane pule, zmiany w ekspresji i funkcji receptora oraz zmiany w transporcie dopaminy i wychwyt zwrotny. Jako niezbędne uproszczenie dla celów ekspozycji, będziemy mówić o „wysokiej” i „niskiej” funkcji dopaminy, co nie jest rzadkością w literaturze. Złożoność, którą zasłaniają, reprezentuje potencjalne mechanizmy, dzięki którym układ dopaminowy może wywierać bardziej zniuansowaną, elastyczną i wyrafinowaną regulację swoich funkcji. Na rysunku 1to właśnie te zawiłości pozwalają nam uznać dopaminę nie za pojedynczą linię od wysokiej do niskiej (jak pokazano na środku), ale za bardziej złożoną funkcję, która może potencjalnie rozciągać się na przedstawioną dwuwymiarową przestrzeń. Zrozumienie tych złożoności zależy jednak od ram interpretacyjnych, wokół których można zorganizować bardziej szczegółowe informacje. Tutaj skupiamy się na artykułowaniu a szkieletowy alternatywne ramy i nie próbuj przyswajać wszystkiego, co jest znane na temat dopaminy, ani wyszczególniać każdego mechanizmu potencjalnie zaangażowanego w sygnalizację dopaminy, trudnego do pokonania wyzwania dla pojedynczego artykułu.
Dopamina: pośrednictwo między światem wewnętrznym i zewnętrznym
Układ dopaminowy jest wstawiony między dwoma światami bodźców: zewnętrznym i wewnętrznym. Z jednej strony dopamina moduluje reakcję organizmu na bodźce środowiskowe. W perspektywie uczenia się przez wzmocnienie dopaminy i nagrody (Montague i in., 1996; Schultz i wsp., 1997), dopamina krytycznie pośredniczy w poznawaniu wartości bodźców (stanu), a odpowiedzi (działania) są optymalne (Reynolds i in., 2001; Schultz, 2002; McClure i in., 2003; Daw i Doya, 2006; Day and Carelli, 2007; Day i in., 2010; Flagel i wsp., 2010; Gan i in., 2010; Day i in., 2011). Perspektywa zachęty i istotności przekonuje, że dopamina skaluje wartość motywacyjną związaną z bodźcami środowiskowymi, zmieniając stopień, w jakim bodźce wpływają na wybór behawioralny (Phillips i wsp., 2003; Berridge, 2004; Roitman i wsp., 2004; Cagniard i in., 2006b; Day i in., 2006; Cheer i in., 2007). W obu przypadkach, choć mechanistycznie bardzo różna, dopamina moduluje reakcję organizmu na bodźce środowiskowe, świat na zewnątrz.
Najnowsze prace wykazały złożone interakcje między systemami dopaminowymi i homeostatycznymi, które monitorują i sygnalizują informacje o wewnętrznym środowisku organizmu (Davis i in., 2010a; de Araujo i wsp., 2010; Figlewicz i Sipols, 2010; Opland i in., 2010; Vucetic i Reyes, 2010). Neurony dopaminowe śródmózgowia wyrażają receptory dla wielu sygnałów krążących związanych z mechanizmami homeostatycznymi, w tym leptyny, greliny, oreksyny i insuliny (do obszernego przeglądu, Figlewicz i Sipols, 2010). Oprócz bezpośredniego wykrywania sygnałów homeostatycznych, jądra dopaminowe otrzymują projekcje z różnych substratów związanych z homeostatycznymi mechanizmami kontroli, w tym z projekcjami podwzgórzowymi (Opland i in., 2010). Powszechnie uważa się, że te dane wejściowe modulują procesy nagrody. Na przykład często proponuje się, że krążąca leptyna zmniejsza aktywność dopaminy, co z kolei zmniejsza wartość nagrody żywności, a tym samym zmniejsza zachowanie apetyczne (Morton i in., 2009; Davis i in., 2010a; Figlewicz i Sipols, 2010; Opland i in., 2010; Vucetic i Reyes, 2010). Dokładna rola tych homeostatycznych danych wejściowych pozostaje kontrowersyjna. Kluczową kwestią jest tutaj to, że system dopaminowy otrzymuje znaczną informację o środowisku wewnętrznym i stanie homeostazy organizmu, co pozwala mu wykorzystać wiedzę organizmów o swoim środowisku zgodnie z wewnętrznymi potrzebami i wymaganiami; to znaczy modulować zachowanie w celu optymalizacji relacji między tymi dwoma światami, wewnętrznym i zewnętrznym, organizmem i światem. Oczywiście, w pewnym sensie cały mózg wyewoluował, aby pośredniczyć między światem wewnętrznym i zewnętrznym, ale szerokie i rozproszone projekcje systemu dopaminowego, wraz z różnymi wejściami, które się na nim zbiegają i jego widoczną rolą w modulowaniu szerokiej gamy zachowania i procesy, od motywacji do egzekucji motorycznej wraz z byciem wysoce konserwatywnym u różnych gatunków, sugeruje, że w rzeczywistości może ewoluować, aby odgrywać jakąś fundamentalną, krytyczną rolę w adaptacji.
Dopamina: pożądanie budżetu
Niewielu twierdzi, że dopamina integruje informacje wewnętrzne i zewnętrzne, aby dostosować zachowanie do warunków środowiskowych i optymalnie zaspokoić potrzeby organizmu. Trudne jest pytanie w jaki sposób czy dopamina to osiąga? To znaczy, co jest podstawowe efektor mechanizm, dzięki któremu dopamina dostosowuje zachowanie? Dominującym poglądem, niemal hegemonicznym, jest to, że dopamina moduluje procesy nagradzania - niezależnie od tego, czy pośredniczy w uczeniu się o nagrodzie, wyrażaniu bodźca lub jakiejś kombinacji obu - iw konsekwencji kształtuje motywację: cele i czynności, które realizuje organizm i witalność, z jaką są one realizowane. Krytycznie, miejsce modulacji jest apetyczny: ile nagrody wywołuje jej dążenie.
Chociaż znacznie mniej dyskutowano, dopamina moduluje również poziomy aktywności. Zgodnie z tą modulacją aktywności Salamone i koledzy od dawna twierdzili, że dopamina może modulować oba wysiłki w kierunku celu (Salamone i wsp., 1997, 2005, 2009) jak również ogólne poziomy aktywności (Cousins i in., 1993; Correa i in., 2002), obserwacje kluczowe dla obecnej hipotezy.
Będziemy argumentować, że dopamina reguluje wydatek energetyczny, aby pogodzić zachowanie z zasobami energetycznymi; to znaczy, dopamina nie moduluje pragnienia, stawia ją na budżecie energetycznym. W tym ujęciu dostępność energii, a nie nagroda, jest głównym czynnikiem wpływającym na dopaminergiczną regulację zachowania. W następnych rozdziałach omówimy hipotezę zarządzania energią dotyczącą dopaminy omawiającej pierwsze mechanizmy efektorowe, za pomocą których dopamina reguluje wydatek energetyczny, a następnie omówiono mechanizmy, za pomocą których układ dopaminowy reguluje dystrybucję energii za pomocą informacji o nagrodzie. Po opracowaniu hipotezy skupimy się na alternatywnym opisie roli dopaminy w otyłości.
Oś I: Oszczędzaj-wydatkuj
W następnych rozdziałach szczegółowo omówimy rolę dopaminy w modulowaniu wydatków energetycznych wzdłuż kontinuum ochrony i wydatków. W ujęciu rozwiniętym regulowanie wydatków energetycznych - zarówno uogólnionych, jak i wysiłków na rzecz określonych celów - jest zasadniczo niezależne od nagrody i zależy od dostępnych zasobów energetycznych. Nagroda, jak argumentujemy, odgrywa wyraźną rolę w określaniu dystrybucja lub alokacja tego wydatku energetycznego, reprezentowanego przez oś eksploracji i omówioną w sekcji „Oś II: Eksploruj eksploatację”.
Dopamina i uogólniona aktywność: wydawać lub oszczędzać?
Podwyższona dopamina jest związana ze zwiększoną aktywnością przez dziesięciolecia. Leki, które zwiększają uwalnianie dopaminy, takie jak inhibitory wychwytu zwrotnego amfetaminy, kokainy lub dopaminy, zwiększają uogólnioną aktywność u ludzi i gryzoni (Kelly, 1975; Mogenson i wsp., 1980; Beninger, 1983; Ahlenius i in., 1987; Carlsson, 1993; Xu i in., 1994; Sedelis i in., 2000; Correa i in., 2002; David i in., 2005; Viggiano, 2008; Charntikov i in., 2011). Podawanie agonistów lub antagonistów D1 zwiększa odpowiednio i zmniejsza aktywność. Leki działające D2 działają post-synaptycznie na średnie neurony kolczaste w szlaku hamującym, pośrednim; jednak działają także pre-synaptycznie na terminale dopaminowe i glutaminianowe oraz jako autoreceptory na ciałkach komórek dopaminowych. W konsekwencji, niskie dawki chinpirolu, agonisty D2, będą zmniejszać aktywność przypuszczalnie zmniejszając uwalnianie dopaminy poprzez aktywację autoreceptora, podczas gdy wysokie dawki chinpirolu zwiększają aktywność, prawdopodobnie przez aktywację postsynaptycznych receptorów D2, które zmniejszają aktywność w szlaku hamującym, pośrednim (Lomanowska i in., 2004). U gryzoni niektóre uzależniające środki odurzające, którymi są depresory ośrodkowego układu nerwowego (np. Morfina), zwiększają aktywność, co wydaje się wynikać ze zwiększonego uwalniania dopaminy (Koek i in., 2012). Leki blokujące wychwyt zwrotny dopaminy zwiększają aktywność (Billes i Cowley, 2008; Young i wsp., 2010) i ekspresja DAT koreluje z aktywnością lokomotoryczną. Myszy o zmniejszonej ekspresji transportera dopaminy, powodujące podwyższoną dopaminę toniczną, są hiperaktywne (Cagniard i in., 2006a).
Chociaż nie ma wątpliwości, że dopamina moduluje uogólnioną aktywność, mechanizm, dzięki któremu działa, jest słabo poznany. W rzeczywistości nie ma ogólnych ram dla konceptualizacji tego, co dokładnie „uogólniona aktywność” lub pobudzenie jest przede wszystkim (Quinkert i in., 2011). U gryzoni uogólniona aktywność jest zwykle mierzona za pomocą monitorów otwartych, kół jezdnych lub monitorów aktywności domowej. Dyskutowany jest stopień, w jakim każdy odzwierciedla ogólny poziom aktywności (Dishman, 2008; Viggiano, 2008; Hesse i in., 2010; Garland i in., 2011). Otwarte pole, na przykład, może być postrzegane jako miara ogólnej aktywności, zachowania eksploracyjnego lub „emocjonalności”. Koło biegowe, ponieważ bieganie jest silnie wzmacniające u gryzoni (Wagner, 2005; Brené i in., 2007; Greenwood i in., 2011), mogą być mylone z procesami nagrody. Niemniej jednak zwiększenie dopaminy zwiększa aktywność wszystkich trzech środków i odwrotnie, zmniejszenie dopaminy zmniejsza aktywność wszystkich trzech środków (Ahlenius i in., 1987; Zhuang i in., 2001; Correa i in., 2002; Leng i in., 2004; Beeler i in., 2006, 2009; Dishman, 2008; Kitanaka i in., 2012).
Zamiast postrzegać „działalność uogólnioną” w odróżnieniu od zachowania ukierunkowanego na cel, opartego na nagrodzie, alternatywną perspektywą byłoby to, że dopamina sygnalizuje dostępność energii i indukuje wydatek energetyczny, niezależnie od tego, czy skierowany jest na satysfakcjonującą, wzmocnioną aktywność, taką jak bieg koła (lub naciskając dźwignię), w kierunku eksploracji, np. w otwartym polu lub po prostu poruszając się, wykonując więcej podobnych do myszy rzeczy w codziennej klatce domowej. Jako użytkownicy psychostymulantów od dziesięcioleci potwierdzają: dopamina działa energetyzująco. Tak więc wpływ dopaminy na aktywność uogólnioną stanowi podstawowy efekt w regulacji wydatku energetycznego poprzez regulację w górę lub w dół, ile energii zużywa się na aktywność behawioralną niezależnie od tego, w jaki sposób można skierować tę aktywność: niezależnie od nagrody.
Dopamina i wysiłek: ile mogę sobie pozwolić?
Literatura obfituje w dowody, że zwiększona dopamina zwiększa wysiłki w dążeniu do celów, kanonicznie zilustrowane przez zwiększoną wydajność w paradygmatach progresywnego stosunku, gdzie po każdej nagrodzonej nagrodzie, koszt każdej kolejnej nagrody wzrasta (Hodos, 1961). Z historycznego punktu widzenia wysiłek podejmowany przez badanego w progresywnym teście stosunku jest rozumiany jako miara wzmocnienia skuteczności: to znaczy, jak ciężko pracuję, jest miarą tego, jak cenna lub motywująca jest nagroda (Madden i in., 2007a,b). Jest to analogiczne do oceny wartości czegoś według ceny, jaką ktoś jest skłonny zapłacić.
Jednak punkt przerwania niejawnie mierzy determinację kosztów i korzyści (Salamone i in., 2009a). Chociaż dopamina przyczynia się do tego ciągłego określania, jej rola pozostaje niejasna (Salamone i wsp., 1997; Roesch i in., 2007; Day i in., 2010, 2011; Ostlund i in., 2010). Z jednej strony, jak argumentowano w teorii zachęt i istotności, dopamina może wzmacniać właściwości motywacyjne bodźców związanych z nagrodą, zasadniczo zwiększając postrzeganą korzyści (Berridge, 2007; Gan i in., 2010). Z drugiej strony Salamone i współpracownicy twierdzą, że dopamina zmniejsza wrażliwość na koszty, zmniejszając tym samym koszt składnik (Salamone, 2011, Zobacz też Phillips i wsp., 2007). W obu przypadkach wynikiem jest zwiększone dążenie do nagrody wynikające ze zmienionego określenia kosztów i korzyści, obserwowanego jako podwyższony punkt przerwania. W konwencjonalnym paradygmacie stosunku progresywnego trudno jest rozróżnić te dwie możliwości, ponieważ wynik behawioralny wyglądałby tak samo: zwiększony wysiłek i reakcja. Przeprowadzone powyżej badania w klatkach domowych mogą jednak rozróżnić te dwie alternatywy. Gdyby zwiększona dopamina zwiększała wrażliwość na nagrodę, wywołując większą „chęć” i zwiększającą motywację apetyczną, wówczas spodziewalibyśmy się większej konsumpcji i zwiększonej preferencji dla bardziej satysfakcjonujących pokarmów. Nie zaobserwowaliśmy tego. Zamiast tego zaobserwowaliśmy podobne konsumpcje, preferencje i wybory behawioralne, ale zmianę strategii żerowania w kierunku większych wydatków energetycznych. Błędem byłoby jednak powiedzieć, że myszy DATkd są niewrażliwy do kosztów; dostosowują swoje zużycie i wysiłek w odpowiedzi na rosnące koszty, podobnie jak myszy typu dzikiego. Co więcej, w taniej drogiej paradygmacie przełączania dźwigni, jeśli dźwignie to robią nie przełącznik, myszy DATkd wolą tanią dźwignię identycznie jak w przypadku typu dzikiego. Wydaje się, że zwiększona dopamina przesuwa strategię żerowania w kierunku większego wydatku energetycznego.
Określając optymalny kompromis między kosztem a korzyścią, oba czynniki są warunkowe. Z jednej strony korzyści zależą od potrzeby. Pellet spożywczy będzie o wiele bardziej wartościowy i motywujący dla głodnej myszy niż syta. Rola, jaką odgrywa państwo motywacyjne w określaniu nagrody i wzmocnienia, ma długą historię w psychologii i neuronauce (Berridge, 2004) i reprezentuje aktywny obszar dochodzenia (Dayan i Balleine, 2002; Balleine, 2005; Fontanini i Katz, 2009; Haase i in., 2009). O wiele mniej doceniane jest jednak to, że ocena kosztów może być również warunkowa. W szczególności koszt związany z wydatkami zależy od dostępnych zasobów. Koszt hot doga na lotnisku $ 12.00 nie jest oceniany tak samo przez dyrektora generalnego milionera i biednego doktoranta. W przypadku gryzoni mogą mieć zastosowanie podobne awarie zasobów. Na przykład koszty opóźnienia mogą być bardziej znaczące, jeśli dostępny jest tylko ograniczony czas (np. Podczas godzinnych sesji operanta) w celu uzyskania nagrody. Podobnie koszt związany z prasami dźwigniowymi może zależeć od ogólnej dostępności energii dla myszy. Jeśli więc dopamina zmniejsza wrażliwość na koszty, istnieją dwie interpretacje. W pierwszym przypadku wrażliwość na koszty zmniejsza się w stosunku do korzyści; to znaczy, gdy porównuje się koszty i nagrody, dopamina zmniejsza współczynnik kosztów, aby faworyzować nagrodę (funkcjonalnie równoważną zwiększeniu wartości zachęty). W drugiej, dopamina moduluje wrażliwość na koszty w stosunku do dostępnych zasobów. Jeśli energia jest obficie dostępna, koszty wysiłku są dyskontowane.
Zatem twierdzimy, że regulacja dopaminy w wysiłku jest niezależna od wartości nagrody; to znaczy, że wpływ dopaminy na wysiłek odzwierciedla bezpośrednią modulację wydatku energetycznego w stosunku do dostępnych zasobów energii, a nie pośrednią konsekwencję modulowania kompromisu między kosztem a nagrodą. Ponieważ dopamina ogólnie zwiększa wydatek energetyczny, jak omówiono powyżej, więc zwiększa wydatek energetyczny - lub wigor dążenia do celu - w określonych działaniach, ponownie argumentujemy: niezależnie od wartości nagrody: jeśli masz energię, użyj jej.
Oś II: Eksploruj-wykorzystaj
W następnych sekcjach twierdzimy, że nagroda służy centralnej funkcji w zarządzaniu energią za pośrednictwem dopaminy: kontrolowaniu 分配 wydatków na energię, które reprezentujemy za pomocą osi eksploracyjnej (rysunek 1). W tym ujęciu wyuczona wartość (wartości) nagrody określa względną użyteczność różnych działań; jednak to, co jest szczególnie ważne w tej osi, to stopień do których te wartości (i kontrast między nimi) faktycznie wpływają i kształtują wybory behawioralne. Integrujemy w tej osi uczenie się wzmacniania i perspektywy motywacyjno-poznawcze, argumentując, że fazowa dopamina pośredniczy w poznawaniu i aktualizowaniu wartości nagrody, jak powszechnie się uważa, podczas gdy tonik dopamina, jak sugerują opinie motywacyjne, skaluje wpływ tych wartości na wybór zachowania, wyrażanie wyuczonych wartości. Ponownie konceptualizujemy to skalowanie motywacyjne formalnie jako funkcję w uczeniu się o wzmocnieniu, która reguluje stopień, w jakim uprzednie nagradzanie uczy się uprzedzać wybór; to znaczy, jak wiele utrwalonego uczenia się wykorzystuje. Przypisujemy tę ostatnią funkcję tonikowi dopaminy i interpretujemy ją jako regulującą oszczędność; to znaczy regulowanie oszczędności energii.
Dopamina i wybór celu: Dokonywanie mądrych wyborów w wydatkach energetycznych
Oszczędność własnych wydatków zależy od dostępnych zasobów. Osoba bogata nie musi spierać się o tysiące dolarów, podczas gdy osoba biedna musi liczyć grosze. Podobnie zwierzęta żyjące w energetycznych środowiskach dostatku nie muszą martwić się o oszczędzanie energii, podczas gdy te żyjące w warunkach niedoboru muszą rozsądnie zużywać energię. Zatem zarządzanie energią wiąże się nie tylko z określeniem ogólnej wielkości wydatku energetycznego, jak omówiono powyżej, ale także z jego przeznaczeniem na określone działania.
Zaczynamy od założenia, że gdy energia jest łatwo dostępna, wydatek energii jest adaptacyjnie korzystny z dwóch głównych powodów. Po pierwsze, w niezliczonych badaniach wykazano, że aktywność fizyczna znacząco przyczynia się do zdrowia i długowieczności (Holloszy i in., 1985; Samorajski i in., 1985; Paffenbarger i in., 1986; Holloszy, 1988; Helmrich i in., 1991; Greendale i in., 1995; Booth i in., 2000; Alevizos i in., 2005; LaMonte i in., 2005; Warburton i in., 2006; Gaesser, 2007; Huffman i in., 2008; Hawley i Holloszy, 2009; Mercken i in., 2012). W warunkach niedoboru zwierzęta muszą ciężko pracować, aby znaleźć pożywienie; jednak w warunkach obfitości nie. System zwiększający wydatek energetyczny w odpowiedzi na warunki obfitości utrzymywałby poziom aktywności i zdrowie, co najmniej uniemożliwiając zwierzęciu stanie się tłustym, powolnym kęsem na obiad drapieżnika. Co więcej, jeśli energia jest dostępna, można uzyskać przewagę informacyjną z eksploracji, która pozwala zwierzęciu pełniej poznać swoje środowisko, informacje, które mogą zostać wykorzystane w przyszłości (Behrens i in., 2007). Tak więc, gdy energia jest dostępna, istnieje logika wywoływania wydatków i eksploracji behawioralnej. W przeciwieństwie do tego, gdy brakuje energii, zwierzę musi oszczędzać energię i maksymalnie wykorzystywać swoją wiedzę o środowisku. W rozwijanej tu hipotezie rola dopaminy w procesach nagrody pojawia się jako mechanizm alokacji energii do określonych czynności i bodźców.
Aby optymalnie przydzielić energię, wymagane są dwie podstawowe funkcje. Po pierwsze, organizm musi określić wartość bodźców i działań w pierwszej kolejności. Po drugie, organizm musi określić, w jakim stopniu wartości te powinny być brane pod uwagę przy dokonywaniu wyborów behawioralnych: jak oszczędny lub „wartościowy” powinien być wydatek? Dwa parasolowe poglądy na dopaminę i nagrodę, uczenie się na temat wzmacniania i hipotezy motywacyjno-pozorne zapewniają te dwie funkcje. W poniższych sekcjach zbadamy obie funkcje i ich wkład w oś eksploracji (rysunek 1) obsadzone w zakresie modeli uczenia się TD.
Nauka dopaminy i zbrojenia: Rachunkowość wartości
Jak wspomniano we wstępie, termin „nagroda” może być niejednoznaczny. Tutaj przyjmujemy perspektywę informacyjną i definiujemy nagrodę jako pozytywnie wartościowaną informację o wyniku. Podstawową kwestią, którą należy się zająć, jest rola dopaminy w łączeniu historii nagród z przyszłymi wyborami. Perspektywy uczenia się wzmacniania dowodzą, że dopamina moduluje plastyczność kortykostriatalną w odpowiedzi na nagrodę, tj. Pozytywną informację o wyniku, a tym samym pośrednicząc w uczeniu się O Varso Invest bodźce i działania, które są cenne. Motywacyjne poglądy, szczególnie motywacyjno-pozorne, sugerują, że dopamina moduluje wyrażenie wcześniej wyuczonych wartości (zachęta). Obecna hipoteza obejmuje zarówno ramy nauczania TD.
Modele różnic czasowych to klasa algorytmów uczenia się wzmacniania, które z powodzeniem zastosowano do zrozumienia, w jaki sposób substraty nerwowe, takie jak dopamina i zwoje podstawy, pośredniczą w behawioralnie obserwowanym uczeniu się wzmacniania. W ramach tych modeli bodźcom i działaniom przypisuje się „wartość”, która obejmuje wszystkie oczekiwane przyszłe nagrody związane z tymi bodźcami lub działaniami. W miarę jak rozwija się czas i zwierzę porusza się stopniowo w czasie, posuwając się naprzód przez kolejne stany (tj. Konfiguracje bodźców, działań, nagród), na każdym kroku naprzód wcześniejsze przewidywania (t - 1) jest porównywany z tym, co zostało faktycznie odebrane na czas t plus pozostałe oczekiwane nagrody w przyszłości, czyli szacunkowa wartość na t. Jeśli istnieje rozbieżność, zwana błędem przewidywania, poprzednia wartość w t - 1 jest dostosowywany, aby po ponownym napotkaniu tego stanu był bardziej dokładny. Kiedy zwierzę porusza się do przodu w czasie t + 1, nastąpi ten sam proces, tym razem dostosowując przewidywaną wartość t porównując go do rzeczywistej nagrody w t + 1 plus przyszła oczekiwana wartość t + 1 i tak dalej. Nazwa TD powstaje, ponieważ cały szereg stanów, każdy z własną prognozą wartości „pozostałej” przyszłej nagrody, jest dostosowywany o jeden krok na raz. Jest to zbiór wartości związanych z różnymi stanami - bodźcami i działaniami - które umożliwiają dokładne przewidywanie przyszłej nagrody. W skrócie, jest to algorytm, który ułatwia uczenie się prób i błędów, gdzie zwierzę jest zawsze, jak było, w medias resoraz dokładne oszacowanie wartości poszczególnych bodźców i działań narasta stopniowo w miarę zdobywania doświadczenia.
Modele różnic czasowych mają dwie kluczowe funkcje. Najpierw się uczą. Jak opisano powyżej, stosując regułę aktualizacji opartą na błędach predykcji, dostosowują wcześniejsze wartości związane z bodźcami i działaniami. Po drugie, podejmują decyzje. Oznacza to, że gdy masz zestaw wartości, istnieje reguła określająca, w jaki sposób te wartości są używane przy wyborze akcji. Te dwie funkcje są powiązane z dwoma parametrami, powszechnie znanymi jako alfa, szybkość uczenia się i beta, odpowiednio „temperatura”. Szybkość uczenia się określa, w jakim stopniu nowe informacje zmieniają ustalone wartości, zarówno ważąc nowe informacje przeciwko starym, jak i ustanawiając „okno zapomnienia”. Parametr temperatury określa stopień, w jakim informacje o wartości bieżącej (tj. Historia nagród) zniekształcają wybór działania, często określany jako parametr „explore-exploit”.
Istotne dowody przemawiają za rolą dopaminy w pośredniczeniu w uczeniu się wzmacniania i plastyczności kortykostriatalnej, co nie będzie tutaj omawiane (Montague i in., 1996; Schultz i wsp., 1997; Reynolds i Wickens, 2002; Schultz, 2002, 2010; Cannon and Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto i in., 2007; Redish i in., 2007; Robbins i Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Dayan i Niv, 2008; Kheirbek i in., 2008, 2009; Redgrave i in., 2008; Kurth-Nelson i Redish, 2009; Lovinger, 2010; Lüscher i Malenka, 2011). Ta funkcja uczenia się była przede wszystkim związana z fazową aktywnością dopaminy działającą w milisekundowej skali czasowej i nie uważa się, że stanowi ona bezpośrednią nagrodę. Zamiast tego, czerpiąc z uczenia się TD, jak opisano powyżej, uważa się, że dopamina fazowa koduje błędy prognozowania. Sygnalizując nieprzewidzianą nagrodę lub niepowodzenie oczekiwanej nagrody (Schultz i wsp., 1997; Schultz, 2007; Flagel i wsp., 2010; Brown i wsp., 2011; Day i in., 2011) fazowa dopamina aktualizuje wartości związane z bodźcami i działaniami poprzez zmianę masy synaptycznej poprzez wpływ na plastyczność kortykostriatalną. W ramach obecnej hipotezy przyjmujemy i postrzegamy tę funkcję fazowej dopaminy w aktualizowaniu wartości jako, w pewnym sensie, funkcję księgową: dopamina nie ustawia, nie tworzy lub arbitralnie skaluje wartości, ale funkcjonalnie dostarcza sygnał dydaktyczny do modyfikacji uczenia się, aby dokładnie odzwierciedlać wartość związana z bodźcami i działaniami. Mówiąc prościej, ta funkcja dopaminy próbuje „uzyskać odpowiednią wartość”: podstawową cechą każdego udanego budżetu jest uzyskanie odpowiednich liczb. Oznacza to, że bardzo szczegółowe i mechanistyczne funkcje dopaminy w uczeniu się o wzmocnieniu umożliwiają zwierzęciu poznanie jego otoczenia w celu aby lepiej przydzielić i wykorzystać dostępną energię.
Dopamina i motywacja-salience: alokacja budżetu energetycznego
Natomiast stosunek dopaminy do zachęt motywacyjnych przekonuje, że dopamina skaluje wpływ bodźców związanych z nagrodami na wybór behawioralny (Cagniard i in., 2006b; Berridge, 2007). Oznacza to, że dopamina moduluje stopień, w jakim wartość zachęty związana z bodźcami wpływa na zachowanie. Ogólnie rzecz biorąc, zwiększona dopamina jest postrzegana jako rosnąca zachęta i zwiększanie zachowań apetycznych; to znaczy, wywołanie większego „chęci”. Pogląd ten jest zgodny z dziesięcioleciami literatury pokazującymi, że zwiększona dopamina powoduje zwiększone dążenie do celu i wysiłek, jak omówiono powyżej. Zasadniczo można to określić jako zwiększone eksploatacja uczenia się z nagrodami: wartość nagrody ma większy wpływ na wybór behawioralny. Jeśli jednak zwiększenie dopaminy powoduje zwiększoną eksploatację, można logicznie oczekiwać, że zmniejszenie dopaminy doprowadzi do większej eksploracji; to znaczy, zachowanie będzie mniej zniekształcone informacjami o nagrodzie. Jednakże, według naszej wiedzy, żadne dane nie wykazały zwiększonej eksploracji w konsekwencji zmniejszonej dopaminy. Zamiast tego zmniejszona dopamina była konsekwentnie związana ze zmniejszoną aktywnością i zachowaniem eksploracyjnym. W opisanym powyżej badaniu klatki domowej dotyczącej elastyczności behawioralnej odkryliśmy, że podwyższona dopamina zmniejsza sprzężenie między historią nagrody a wyborem, faworyzując eksploracja, a nie wykorzystywanie, zgodne z dziesięcioleciami badań w otwartym terenie, wykazujących zwiększoną aktywność eksploracyjną w wyniku zwiększonej dopaminy (np. Zhuang i in., 2001). Zgodnie z obecną hipotezą, ostatnia praca obliczeniowa Humphriesa i współpracowników (Humphries i in., 2012) wykazać, że toniczna dopamina może modulować kompromis między eksploracją a eksploatacją. W ich modelu wpływ dopaminy na ten kompromis jest złożony i zależny od stężenia, ale wskazuje, że wysoka dopamina może indukować zachowania eksploracyjne.
Proponujemy, aby widok dopaminy na zachętę, w którym dopamina skaluje się w stopniu, w jakim wartość nagrody wpływa na wybór zachowania, wychwytuje krytyczny mechanizm efektorowy w zarządzaniu dopaminergicznym wydatkiem energii. Poprzez modulowanie równowagi między eksploracją a eksploatacją dopamina reguluje oszczędność wydatków energetycznych. W przeciwieństwie do obecnych teorii motywacji-istotności twierdzimy jednak, że dopamina działa w przybliżeniu w przeciwnym kierunku niż to, co jest powszechnie rozumiane: dobro dopaminy eksploracja; to jest, zmniejszona zniekształcanie wyboru behawioralnego przez wartość nagrody, chociaż jako dzieło Humphriesa i in. (Humphries i in., 2012) pokazuje, że precyzyjne działanie tej funkcji dopaminy może być złożone. Zwiększony wysiłek w dążeniu do nagrody obserwowany przez wzmożoną funkcję dopaminy, w tym ujęciu, powstaje nie jako konsekwencja zwiększonej wartości nagrody, ale jako wynik sygnału dopaminergicznego dla wydać energia i być mniej oszczędnym w dążeniu do celów.
Chociaż dzięki swojej roli w uczeniu się wzmacniania (fazowa) dopamina przyczynia się do poznania wartości, zakresu osi pionowych na rysunku 1 nie reprezentuje wartości per se, od wartości mniejszej do większej, ale stopień, w jakim ustalone wartości stronniczość lub bezpośredni wybór behawioralny, począwszy od kontinuum od silnego wpływania na wybór (eksploatacja) do minimalnego wpływu (eksploracja). Może to być rozumiane jako oś oszczędna, gdzie większa eksploatacja maksymalizuje nagrodę za zużytą energię, podczas gdy zmniejszona eksploatacja ułatwia eksplorację i większe wydatki energetyczne.
W jaki sposób iw jakim stopniu wyuczone wartości kierują wyborami behawioralnymi wyraźnie zależy od wielu czynników, w szczególności od stanu motywacyjnego organizmu, „istotności” w „bodźcu-istotności”, z uwzględnieniem wewnętrznego środowiska organizmu. Plik zewnętrzny należy również wziąć pod uwagę środowisko, w szczególności dostępność nagrody, szczególnie energii. Jak wspomniano powyżej, bogactwo środowiska decyduje o tym, jak oszczędne musi być zwierzę z jego wydatkami energetycznymi i jak bardzo musi maksymalnie wykorzystać wcześniejsze nauczanie. Niv i in. (2007) zasugerowali, że toniczna dopamina koduje średnią nagrodę w czasie, formalizację, która łączy względną obfitość lub niedostatek nagrody w środowisku z energią behawioralną. W modelu zaproponowanym przez Niv wyższa średnia nagroda powoduje większą wigorę behawioralną w celu zmniejszenia kosztów alternatywnych; to znaczy, im bardziej bogate jest środowisko, tym bardziej traci się bezczynność, barwnie określana jako „koszt lenistwa”. Skupiając się w szczególności na dostępności energii, podzielamy ten pogląd, że toniczna dopamina sygnalizuje obfitość lub niedobór energii w środowisku z biegiem czasu. Jednakże, w obecnym stanowisku, zamiast postrzegać zwiększoną energię związaną z dopaminą jako indukującą większą eksploatację w celu zmniejszenia kosztów alternatywnych, sugerujemy, że zwiększona dopamina odzwierciedla obfitość energii i powoduje większe wydatki energetyczne, ale mniej eksploatacja; to znaczy mniej oszczędnego zachowania energetycznego, sprzyjającego eksploracji (ale nie bezczynności).
Wreszcie powszechnie uważa się, że wyuczone wartości mogą być częścią systemu celowego lub systemu nawyków (Daw i in., 2005; Balleine i in., 2007), często związane odpowiednio z grzbietowo-przyśrodkowym i grzbietowo-bocznym prążkowiem (Yin and Knowlton, 2006; Balleine and O'Doherty, 2010). W modelach TD ten drugi jest rzucany jako system „pamięci podręcznej” lub „bez modelu”, w którym wartość bodźców i działań jest niezbadana; to znaczy, jak te wartości zostały uzyskane nie są dostępne do badania. W przeciwieństwie do tego, zachowanie ukierunkowane na cel jest związane z systemami „opartymi na modelach”, w których „drzewo” stanów i związana z nimi wartość są wyraźnie reprezentowane w taki sposób, że zwierzę może celowo przeszukiwać drzewo, aby określić, jak wartość na dowolnym liściu jest uzyskiwana i oceniana te wartości w stosunku do obecnych stanów motywacyjnych. W przeciwieństwie do tego, przyzwyczajenie lub system pamięci podręcznej jest uważany za niewrażliwy na stan motywacyjny, choć co ważne, nie jest niewrażliwy na nową naukę (Balleine and O'Doherty, 2010). Właśnie dlatego, że wartości w pamięci podręcznej nie można „zbadać” w odniesieniu do aktualnych celów, zwyczajowe zachowanie oparte na wartościach w pamięci podręcznej będzie emitowane w odpowiedzi na prezentację bodźców nawet przy braku motywacji, dopóki wartość pamięci podręcznej napędzającej to zachowanie nie zostanie zaktualizowana. W modelach TD parametr temperature dostosowuje stopień, w jakim wartości zachowania stronniczości nie uwzględniają źródła tych wartości, tj. Czy są one częścią pamięci podręcznej, systemu bez modelu lub systemu opartego na modelu. Powstaje zatem pytanie, czy zasugerowana tutaj regulacja dopaminy eksploracji ma zastosowanie zarówno do systemu nawyków, jak i do systemu celowego - pytania, na które nie możemy odpowiedzieć. O ile zmniejszona dopamina może wywoływać wyzysk, oszczędność i konserwację, zwiększenie kontroli wcześniejszego uczenia się nad zachowaniem, słabe środowisko nagrody / energii i hipodopaminergia może, poprzez zwiększenie wpływu ustalonego uczenia się i wartości na zachowanie, zwiększyć kontrolę wywieraną przez nawyk systemy, chociaż wymaga to oczywiście dalszego badania.
Dopamina i przesunięcie wydatków energetycznych: rewizja ścieżek GO i NOGO
Głównym celem dopaminy, szeroko związanym z jej rolą zarówno w kontroli nagrody, jak i kontroli motorycznej, jest prążkowie (Albin i in., 1989, 1995; Alexander i in., 1990; Norek, 1996; Everitt i Robbins, 2005; Cagniard i in., 2006b; Balleine i in., 2007; Nicola, 2007; DeLong i Wichmann, 2009; Wise, 2009; Haber i Knutson, 2010; Humphries i Prescott, 2010; Sesack and Grace, 2010). Prążkowie jest głównym punktem wejścia dla wejść korowych (Bolam i in., 2000), które są przetwarzane przez zwoje podstawy mózgu, w końcu wracające do kory, zawierające dobrze znane pętle korowo-prążkowane (Alexander i in., 1990; Alexander i Crutcher, 1990; Alexander, 1994; Middleton and Strick, 2000; Haber, 2003; Lehéricy i in., 2005). Przetwarzanie kortykostriatalne zachodzi poprzez dwa równoległe szlaki (z wyłączeniem szlaku hiper-bezpośredniego), bezpośrednie i pośrednie, które ułatwiają i hamują przepustowość kortykostriatalną (Albin i in., 1995; Norek, 1996), odpowiednio, czasami nazywane ścieżkami GO i NOGO (Cohen i Frank, 2009). Ścieżka GO wyraża głównie D1, podczas gdy NOGO wyraża D2 (Surmeier i in., 2007) tak, że wzrost aktywności dopaminy nasila aktywność w ułatwiającym szlaku GO i zmniejsza aktywność w hamującym szlaku NOGO. I odwrotnie, zmniejszona dopamina skutkuje mniejszą aktywnością GO i zwiększoną aktywnością NOGO, ideą kluczową dla klasycznych modeli spowolnienia motorycznego w chorobie Parkinsona (Albin i in., 1989; Norek, 1996). Klasycznym wyjaśnieniem funkcjonalnym dla tej architektury o podwójnej ścieżce jest „skoncentrowany wybór”, idea, że ścieżka GO izoluje i ułatwia wybrane działanie silnika, podczas gdy ścieżka NOGO hamuje konkurencyjne działania i zakłócenia zewnętrzne, umożliwiając w ten sposób czyste wykonywanie działań (Norek, 1996).
Ta sama architektura może być jednak interpretowana jako mechanizm efektorowy regulujący wydatek energetyczny. Przesuwając równowagę między szlakami GO i NOGO, dopamina reguluje zarówno całkowitą przepustowość układu korowo-prokatalnego, jak i moduluje jego selektywność (Beeler, 2011). W szczególności zwiększona dopamina sprzyja ścieżce GO i zmniejsza szlak NOGO. Powoduje to większą ogólną przepustowość kortykostriatalną i większą eksplorację, ponieważ potencjalne działania reprezentowane we wkładzie kortykostriatalnym w szlak GO mają mniejszy sprzeciw w szlaku hamującym NOGO, zmniejszając ograniczenia wyboru działań. W przeciwieństwie do tego, gdy dopamina zmniejsza się, występuje większa aktywność hamująca, NOGO, powodująca ogólnie mniejszą przepustowość kortykostriatalną i większą eksploatację, ponieważ działania wybrane przez szlak GO muszą być wystarczająco silne, aby pokonać hamujący wpływ szlaku NOGO (dla perspektywy uczenia się to, zobacz Frank i in., 2009). Stanowi to podstawę do zrozumienia, jak podwyższona może być dopamina zwiększać ogólna aktywność jak i spadek selektywność tej działalności, tj. zwiększenie wydatkowania energii i eksploracji. W przeciwieństwie do tego, zmniejszona dopamina zmniejszyłaby ogólną aktywność, ale zwiększyłaby selektywność, powodując zmniejszenie wydatku energetycznego i zwiększenie eksploatacja (Postać 2). Bardziej szczegółowe omówienie roli dopaminy w modulowaniu przepustowości kortykostriatalnej można znaleźć gdzie indziej (Beeler, 2011). Ta dualistyczna architektura stanowi zatem potencjalną podstawę do modulowania wydatków energetycznych wzdłuż dwóch opisanych osi: regulowanie ogólnej, uogólnionej aktywności (oszczędzanie-wydatkowanie) z jednej strony i, z drugiej strony, regulowanie stopnia, w jakim wcześniejsze uczenie się o nagrodzie jest wykorzystywany, osie eksploracyjne.
Rysunek 2. Rola bezpośredniej i pośredniej modulacji szlaku korowo-prążkowanego w regulacji wydatku energetycznego. Prążkowie moduluje przetwarzanie korowe poprzez pętle korowo-prążkowo-wzgórzowo-korowe przez podstawne gangi przez dwie ścieżki, bezpośrednią, nigrostriatalną („GO”) i pośrednią, striatopallidalną („NOGO”), wyrażającą głównie receptory dopaminy D1 i D2, odpowiednio. Działając na D1 w szlaku GO (czerwone pudełka), dopamina hamuje przepustowość kortykostriatalną, ułatwiając aktywność, podczas gdy aktywacja dopaminy D2 hamuje szlak NOGO (niebieskie stonowane pola), także ułatwiając aktywność poprzez tłumienie hamującego wpływu środka pośredniego. Odwrotnie, zmniejszenie dopaminy zmniejsza hamowanie D1 za pośrednictwem szlaku GO i za pośrednictwem D2 zahamowanie szlaku NOGO, oba służą do ograniczania przepustowości kortykostriatalnej. Te działania dopaminowe są reprezentowane przez zielone strzałki dla szlaków GO, co wskazuje na ułatwienie przepustowości kortykostriatalnej i czerwone strzałki zatrzymania dla szlaku NOGO wskazujące na hamowanie przepustowości kortykostriatalnej. Konsekwencje zwiększonej i zmniejszonej dopaminy w wydatkach i dystrybucji energii są podsumowane poniżej, z dwiema osiami (oszczędzanie-wydatkowanie i eksploracja-eksploatacja) załamuje się w jednej skali ograniczonego rozmieszczenia energii (ograniczone wydatki koncentrują się na wykorzystaniu informacji o nagrodzie) w porównaniu z ekspansywne wydatki na energię (wysokie wydatki rozdzielają się swobodnie na działania behawioralne, tj. eksplorację), gdzie ograniczające zużycie energii jest reprezentowane przez niebieskie i ekspansywne zużycie energii przez czerwone.
Dopamina i jej różnorodne cele: orkiestracja czy ewolucyjny bric-a-brac?
W poprzedniej części skupiamy się na działaniach dopaminowych w prążkowiu, powszechnie uważanych za podstawowy substrat do uczenia się wzmacniania i zaangażowanych zarówno w motywację, jak i kontrolę motoryczną. Dopamina jednak rozprzestrzenia się szeroko przez mózg, z ważnymi projekcjami, na przykład, do kory przedczołowej. Ponadto, poza szeroko badanymi szlakami nigrostriatalnymi i mezoaccumbens, wystającymi do grzbietowego i brzusznego prążkowia i związanymi odpowiednio z kontrolą motoryczną i przyzwyczajeniem oraz motywacją, istnieje znacznie mniej badanych jąder dopaminy, w tym tych związanych z podwzgórzem, z których wszystkie może (lub nie) przyczynić się do zarządzania energią na potencjalnie różne sposoby. Opracowanie hipotezy dotyczącej dopaminy i zarządzania energią wymaga pytania, w jaki sposób modulacja dopaminy w różnych celach może przyczynić się do skoordynowanego zarządzania energią. W tym momencie nie możemy rozsądnie spekulować na ten temat.
Zastanawianie się nad tym pytaniem nasuwa jednak pytanie, czy rzeczywiście istnieje jakaś nadrzędna „funkcja” dopaminy? Czy też dopamina przejęła różne, niepowiązane ze sobą funkcje, tak więc pojęcie znalezienia „funkcji” dopaminy jest zadaniem głupca: być może funkcje dopaminy, które obserwujemy dzisiaj, ewoluowały jako patchwork, ewolucyjne bibeloty, oportunistyczny zbiór przypadkowych adaptacji . Z literatury można wywnioskować, że wielu w to wierzy is ogólna, wielka funkcja dopaminy - najczęściej „przetwarzanie nagrody”, w takiej czy innej formie. Wydaje się nieuzasadnione, aby sądzić, że ponieważ funkcja neuroprzekaźnika rozwija się i przekształca nad ewolucją, te opracowania powstają jako wariacje na temat, dalsze wzmocnienie pewnej funkcji, która już przyznała adaptacyjną sprawność. Nawet jeśli takie pojęcie ostatecznie okaże się fałszywe, poszukiwanie „wspólnego wątku” wśród pozornie zróżnicowanych, niepowiązanych funkcji może zapewnić głębszy wgląd w to, jak te pozornie odmienne funkcje współdziałają, przyczyniając się do adaptacji behawioralnej. „Mediacja nagrody”, tak szeroka i niejednoznaczna jak ta, służyła jako wspólny mianownik w znacznej części literatury i przyniosła bogate wyniki. Sugerujemy tutaj alternatywną, nadrzędną funkcję zarządzania energią.
Wracając do pytania, w jaki sposób działanie dopaminy na różnych substratach neuronowych może przyczynić się do zarządzania energią, możemy jedynie odpowiedzieć na pytanie z perspektywy naszej hipotezy. Zarządzanie energią stanowi podstawowy proces biologiczny, podobnie jak reprodukcja, wzrost i reagowanie na stres i wymaga skoordynowane aktywność na wielu podłożach w odpowiedzi na warunki zewnętrzne, w sposób, który być może nagradza wydarzenie w świecie zewnętrznym. Ta skoordynowana orkiestracja wielu substratów w jednym celu lub celu jest charakterystyczna dla hormonów, takich jak hormony rozrodcze lub stresu. Biorąc pod uwagę rozproszone projekcje i działania dopaminy na wiele celów, kuszące jest rozważenie, że dopamina mogła wyewoluować funkcję podobną do hormonu, aby koordynować wiele substratów neuronowych i koordynować zachowanie optymalnie dostosowane do dominującego środowiska energetycznego, w którym organizm się znajduje. Choć wprawdzie obszerne i spekulatywne (ale zobacz Ugrumov i in., 2012) ciekawe jest pytanie, w jaki sposób modulacja dopaminy w prążkowiu grzbietowym lub brzusznym lub w korze przedczołowej w porównaniu z podwzgórzem może reprezentować koordynację różnych substratów neuronowych o różnych funkcjach w jednym celu, dostosowując zachowanie do energii środowisko, w którym organizm musi wypracować swoje przetrwanie.
Dopamina i otyłość: perspektywa alternatywna
W ostatnich latach wzrosła koncentracja na roli dopaminy w otyłości z kilkoma wysokoprofilowymi artykułami porównującymi przejadanie się do uzależnienia od jedzenia (Volkow i Wise, 2005; Trinko i in., 2007; Avena i wsp., 2008; Corwin i Grigson, 2009; Dagher, 2009; Davis i Carter, 2009; Ifland i in., 2009; Pelchat, 2009; Johnson i Kenny, 2010; Volkow i wsp., 2010). Teorie te koncentrują się na roli dopaminy w pośredniczeniu w procesach nagradzania, sugerując, że w nowoczesnych kulturach zachodnich, w których łatwo dostępne są bardzo smaczne potrawy, te smaczne pokarmy działają podobnie do narkotyków i powodują zwiększone „pragnienie”, co prowadzi do utraty kontroli nadmierna konsumpcja, pomimo uzależnienia, indywidualnych intencji ograniczenia spożycia kalorii (Berridge i wsp., 2010; Berthoud i in., 2011). Istnieją dwa przeciwne zdania (Davis i wsp., 2007; Davis i Carter, 2009). Na początku, wzrosła funkcja dopaminergiczna wynikająca z narastającego wzmocnienia związanego z smacznym jedzeniem prowadzi do zwiększonej motywacji, która zastępuje normalną kontrolę homeostatyczną (Finlayson i in., 2007; Zheng i in., 2009; Avena i Bocarsly, 2011). W gruncie rzeczy tracimy kontrolę nad naprawdę smacznym jedzeniem, co uważa się za efekt utrzymującej się nadmiernej aktywacji dopaminy. Natomiast zaproponowano hipotezę „niedoboru nagrody”, w której a deficyt w funkcji dopaminy prowadzi do zmniejszenia sygnalizacji nagrody, która generuje nadmierną konsumpcję, ponieważ osoba lub zwierzę próbuje „wypełnić pustkę nagrody” (Wang i wsp., 2004; Geiger i in., 2009; Kenny, 2010).
W ramach obecnej hipotezy zakładamy, że zwiększona dopamina ułatwia większe wydatkowanie energii i eksplorację, tj. mniej zniekształcenie wyboru behawioralnego przez nagrodę, faworyzowanie mniejszego magazynowania energii i zapewnienie ochrony przed otyłością, zgodnie z dobrze znanymi efektami psychostymulantów w wywoływaniu utraty wagi (Vanina i in., 2002; Leddy i in., 2004). Natomiast zmniejszona dopamina wywołuje oszczędzanie energii i eksploatację, tj. Większe zniekształcenie zachowania poprzez nagrodę. W tym przypadku preferowane jest zużycie energii i przechowywanie, co powoduje przejadanie się i przyrost masy ciała. W szczególności, w przeciwieństwie do psychostymulantów, leki przeciwpsychotyczne, które antagonizują dopaminę (głównie D2) są konsekwentnie związane z przyrostem masy ciała przez dziesięciolecia (Allison i Casey, 2001; Vanina i in., 2002), choć dokładne mechanizmy pozostają niepewne.
Leptyna, insulina i dopamina: godzenie zasobów i wydatków
Obserwacje zmniejszonej funkcji dopaminy w otyłości, szczególnie zmniejszona ekspresja receptorów D2, wygenerowały hipotezę o niedoborze nagrody (Blum i wsp., 2000, 2011) w którym nadmierne zużycie jest napędzane przez próbę skompensowania zmniejszonej sygnalizacji nagrody. W zaproponowanej tu hipotezie ponownie zinterpretowalibyśmy te dane. Gdy funkcja dopaminy jest zmniejszona, sprzyja to oszczędzaniu energii i wykorzystywaniu informacji o nagrodzie: to znaczy „konsumuj i ruszaj się jak najmniej”, co jest oczywistą receptą na otyłość.
Dysocjacja motywacyjna: potrzeba bez „chęci”
Dziesięciolecia eleganckiej pracy wykazały ponad wszelką wątpliwość, że krążące hormony, które sygnalizują dostawy energii, szczególnie insulinę i leptynę, przyczyniają się do regulacji konsumpcji i masy ciała poprzez działania na centralny układ nerwowy [patrz Figlewicz i Sipols, 2010 za doskonałą recenzję]. Zgodnie z jego rolą w pośredniczeniu w homeostatycznym bilansie energetycznym, leptyna i insulina działają na wiele celów w podwzgórzu zaangażowanych w regulację żywienia, w tym NPY, POMC, α-MSH i AgRP (Figlewicz i Sipols, 2010). Obserwacje te są spójne z teoriami motywacji do redukcji napędów, gdzie deficyt lub nadwyżka energii sprzyja lub hamuje konsumpcję, odpowiednio.
Dramatyczny wzrost otyłości w ostatnich latach (Ford i Mokdad, 2008) rodzi jednak pytanie, dlaczego te mechanizmy homeostatyczne najwyraźniej zawodzą. Powszechnie uważa się, że systemy dopaminowe śródmózgowia, które pośredniczą w motywacji motywacyjnej - motywacja, która wynika raczej z wartości nagrody związanej z bodźcami (w tym z jedzeniem) niż ze stanu potrzeby - pośredniczą w tej homeostatycznej porażce poprzez promowanie tak zwanego żywienia niehomeostatycznego lub hedonicznego (Saper i in., 2002; Zheng i Berthoud, 2007; Lutter i Nestler, 2009; Zheng i in., 2009; Berthoud i in., 2011). Znaczące dowody sugerują, że zarówno leptyna, jak i insulina mogą modulować funkcję dopaminy w śródmózgowiu (Krügel i in., 2003; Fulton i in., 2006; Hommel i wsp., 2006; Roseberry i in., 2007; Leinninger i in., 2009) i zmieniać pogoń za jedzeniem i konsumpcję (Sipols i in., 2000; Figlewicz i in., 2001, 2004, 2008, 2006; Hommel i wsp., 2006; Morton i in., 2009; Davis i in., 2010b).
W przeważającej opinii wydaje się, że wiele danych sugeruje, że zarówno insulina, jak i leptyna zmniejszają funkcję dopaminy, zmniejszając z kolei motywację do motywowania i spożywania żywności. W istocie leptyna i insulina, sygnalizując odpowiednią energię, reprezentują funkcjonalny sygnał sytości zmniejszający nagrodę związaną z jedzeniem (Morton i in., 2009; Davis i in., 2010b; Figlewicz i Sipols, 2010; Opland i in., 2010; Vucetic i Reyes, 2010). I odwrotnie, gdy energia jest niska, leptyna i spadek insuliny hamują dopaminę i promują zwiększone zachęty / motywowane nagrodą poszukiwanie żywności. Ta ogólna idea jest zgodna z danymi wykazującymi, że zwiększenie leptyny i insuliny zmniejsza zachowania związane z nagrodami (Carr i in., 2000; Fulton i in., 2000; Sipols i in., 2000; Figlewicz i in., 2004, 2006, 2007; Hommel i wsp., 2006; Farooqi i in., 2007; Rosenbaum i in., 2008; Morton i in., 2009) i odwrotnie, ograniczenie jedzenia związane ze zmniejszoną leptyną / insuliną (Havel, 2000), zwiększa zachowania związane z nagrodami (Carroll i Meisch, 1980; Carr, 2007, 2011; Davis i in., 2010a). Krótko mówiąc, regulując funkcję dopaminy w górę iw dół, leptyna i insulina modulują bodźce związane z jedzeniem i całkiem możliwe, że ogólnie nagradzają wrażliwość (Morton i in., 2006; Davis i in., 2010a). Mimo że opis leptyny i dopaminy jest intuicyjny, historia może być jednak bardziej złożona (Palmiter, 2007).
W kontekście otyłości związek między leptyną / insuliną, dopaminą i zachowaniem jako nagrodą jest paradoksalny i nie jest zgodny z przedstawioną właśnie ideą. Po pierwsze, zamiast spodziewanego wzrostu sygnalizacji leptyny / insuliny współmiernego do zwiększonego spożycia kalorii i otyłości, otyłość była związana ze zmniejszoną wrażliwością na leptynę / insulinę (Arase i in., 1988; Lin i wsp., 2001; Wang i in., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz i in., 2006; Enriori i in., 2007; Davis i in., 2010a; Figlewicz i Sipols, 2010; Koek i in., 2012). Po drugie, chociaż możemy się spodziewać, że obserwowane zmniejszenie wrażliwości na leptynę / insulinę spowoduje zwiększenie funkcji dopaminy, analogicznie do zmniejszonej ilości leptyny / insuliny w ograniczaniu pokarmu, większość badań donosi zmniejszony funkcja dopaminy w otyłości (Di Chiara i in., 1998; Wang i in., 2001a; Davis i wsp., 2008; Geiger i in., 2008, 2009; Li i wsp., 2009; Vucetic i Reyes, 2010). Wreszcie, można by oczekiwać, że obniżona funkcja dopaminergiczna spowoduje zmniejszenie spożycia, jak sugerują przytoczone powyżej dowody. Zamiast tego współwystępuje zmniejszona dopamina i hiperfagia. Zatem w przypadku otyłości łańcuch leptyny / insuliny -> dopaminy -> jest odwrócony na każdym kroku.
Pierwsze dwie inwersje podkreślają krytyczne rozróżnienie między ostrym i przewlekłym dodatnim bilansem energetycznym. Powszechnie uważa się, że zmniejszenie wrażliwości na leptynę / insulinę powstaje w wyniku chroniczny dodatni bilans energetyczny, prowadzący do otyłości i zaburzeń metabolicznych, reprezentujący patologiczną adaptację. Paradoksalna redukcja funkcji dopaminy związana z otyłością pomimo zmniejszonej wrażliwości na leptynę / insulinę jest prawdopodobnie również adaptacją (patologiczną), jak często proponuje się w teoriach porównujących otyłość do uzależnienia (Volkow i Wise, 2005; Trinko i in., 2007; Avena i wsp., 2009; Lutter i Nestler, 2009; Avena i Bocarsly, 2011). To poważnie komplikuje dochodzenie, ponieważ oznacza to, że dla każdej obserwacji związku między poborem energii, leptyną / insuliną i dopaminą musimy zadać pytanie „czy ta obserwacja odzwierciedla normalną funkcję lub adaptację patologiczną?” Ta sytuacja zwiększa ryzyko niewłaściwego wnioskowania o normalnym funkcja ze stanów patologicznych i odwrotnie, problem poruszony poniżej (sekcja otyłości indukowana klatką).
Trzecia inwersja - że zmniejszona funkcja dopaminy związana z otyłością sprzyja raczej niż hamuje konsumpcję - powierzchownie przeczy całemu poglądowi, że dopamina zwiększa wartość zachęty. Może to jednak odzwierciedlać złożoność substratów neuronowych kontrolujących zużycie. W szczególności może współistnieć zmniejszona motywacja motywacyjna i hiperfagia. Davis i in. (Davis i in., 2010b) niedawno dostarczają dane sugerujące, że leptyna moduluje dopaminę poprzez dwa mechanizmy: bezpośrednią sygnalizację przez receptory leptyny na komórkach dopaminy w śródmózgowiu i pośrednio poprzez neuron eksprymujący leptynę w bocznym podwzgórzu w celu modulowania aktywności komórek dopaminy. Sugerują, że działanie leptyny na LH reguluje motywację homeostatyczną, podczas gdy jej działanie na dopaminę śródmózgowia reguluje reakcję wysiłkową. Chociaż te dwa mechanizmy normalnie działają razem, mogą zostać rozdzielone w taki sposób, że konsumpcja i chęć do pracy na rzecz żywności nie są skorelowane (np. Greenwood i in., 1974; Salamone i wsp., 1991; Baldo i in., 2002; Davis i in., 2010b; Rasmussen i in., 2010). Jeśli karmienie niehomeostatyczne polega na zdobywaniu pożywienia - „chęci” - w przypadku braku potrzeby (Berridge i wsp., 2010) patologiczna adaptacja leptyny / insuliny / dopaminy do otyłości może odzwierciedlać coś przeciwnego: postrzegana potrzeba spożywania pokarmu bez wydatkowania wysiłku, bez potrzeby „chęci”.
Homeostaza dopaminy i energii: perspektywa skoncentrowana na wydatkach
Ta praca opisana powyżej skupia się prawie wyłącznie na zużyciu, stronie poboru energii bilansu. Leptyna, choć mniej systematycznie badana, odgrywa również rolę w regulowaniu wydatków energetycznych (Pelleymounter i in., 1995; Williams i in., 2001; Elmquist i in., 2005; Ludwig i in., 2005; van de Wall i in., 2008; Leinninger i in., 2011; Ribeiro i in., 2011). Jednak pomimo dobrze znanej roli dopaminy w regulowaniu aktywności, niewiele wiadomo o tym, jak interakcje między leptyną, insuliną i dopaminą modulują aktywność i wydatek energetyczny. Z punktu widzenia wydatkowania energii można by oczekiwać, że leptyna / insulina sygnalizująca dostępność energii zwiększy wydatek energetyczny i zwiększy aktywność (Ribeiro i in., 2011) - „jeśli ją masz, używaj jej” - co jest niezgodne z obserwacjami, że leptyna zmniejsza funkcję dopaminy. Jednak ostatnie prace (Leinninger i in., 2009; Opland i in., 2010) sugeruje, że związek między leptyną a dopaminą może nie być prosty i jednokierunkowy. Leinninger i współpracownicy sugerują, że leptyna działa na LH wzrosty funkcja dopaminy (Leinninger i in., 2009) podczas gdy aktywacja receptorów leptyny na komórkach dopaminy zmniejsza funkcję dopaminy (Hommel i wsp., 2006; Figlewicz i Benoit, 2009). Leshan i in. (2010) sugerują, że komórki dopaminowe, które eksprymują receptory leptyny, reprezentują małą (~ 10%) subpopulację, która wystaje prawie wyłącznie do centralnego jądra ciała migdałowatego. Gdy leptyna wzrasta z nadwyżki energii, jej podstawowym wpływem na dopaminę, poprzez LH, może być zwiększać funkcja dopaminy i zwiększa aktywność i wydatek energetyczny, jak zaobserwowali Ribeiro i colleauges (Ribeiro i in., 2011): energia jest dostępna, użyj jej. Komórki dopaminowe i projekcja, które bezpośrednio wyrażają receptory leptyny, mogą odgrywać inną rolę w apetycie nauka- związany z CeN (Holland and Gallagher, 1993; Parkinson i wsp., 2000; Connor i in., 2001; Baxter i Murray, 2002; Lee i wsp., 2005; Paton i in., 2006; El-Amamy i Holland, 2007) - intrygujący pomysł wykraczający poza zakres bieżącej dyskusji. W proponowanej tu hipotezie ten wzrost dopaminy za pośrednictwem leptyny nie zwiększa nagrody, ale raczej przesuwa regulację aktywności w kierunku większych wydatków i większej eksploracji. Większa eksploracja skutkuje widocznym zmniejszeniem wrażliwości / zachęty nagrody w miarę zachowania mniej stronniczy za wynagrodzeniem, choć ważne, wciąż zmotywowane.
Zorientowany na nagrodę pogląd na dopaminę umieszcza regulację w górę lub w dół motywacji nagrody i motywacji jako główny wkład dopaminy w homeostazę energetyczną i otyłość. Obecna hipoteza koncentruje się na roli dopaminy w wydatkowaniu energii i sugeruje, że dostępna energia zwykle zwiększa poziom dopaminy, powodując zwiększoną aktywność i eksplorację, gdzie wpływ nagrody na wybory behawioralne jest faktycznie zmniejszony. I odwrotnie, niska energia zmniejszyłaby poziom dopaminy, skutkując oszczędzaniem energii i wykorzystaniem informacji o nagrodach, czyli wzrastający wpływ nagrody na zachowanie. Ta ostatnia jest zgodna z obserwacjami często przytaczanymi w celu poparcia hipotezy „niedoboru nagrody”, ale tutaj interpretujemy te dane jako odzwierciedlenie „nadwyżki wykorzystania nagrody”. Hipoteza ta sugerowałaby, że wysokie spożycie kalorii powinno zwiększyć dopaminę, a poprzez zwiększoną aktywność być ochronnym przeciw otyłości. Ten domniemany mechanizm nie wydaje się jednak bardziej skuteczny niż mechanizmy homeostatyczne w zapobieganiu otyłości w naszym obecnym środowisku. Czemu?
Pokonywanie wydatków energetycznych: otyłość indukowana kabiną i klatką
Hipoteza ta przewidywałaby, że gotowa podaż energii, jak to zwykle ma miejsce w nowoczesnych społeczeństwach zachodnich, wzmocniłaby dopaminę i ułatwiła wydatkowanie energii, zapewniając ochrona przeciw otyłości. Krytycznie, efekt ten zależy od Okazja wydać energię. Otyłość wywołana dietą (DIO) u gryzoni karmionych wysokotłuszczową dietą wysokokaloryczną jest powszechnym modelem otyłości indukowanej przez środowisko. Choć powszechnie interpretowane jako model środowisk otyłych, gryzonie na takich dietach nie stają się powszechnie otyłe, wykazując stopnie odporności, które różnią się między szczepami (Brownlow i in., 1996; Funkat i in., 2004; Novak i in., 2010) i między osobami, podstawą selektywnej hodowli gryzoni podatnych na otyłość i opornych (Levin, 2010). Ocena roli wpływu dopaminy na wydatek energetyczny w DIO jest trudna, ponieważ pytanie nie zostało zbadane bezpośrednio.
Chociaż wykazano, że prowadzenie kół chroni przed DIO w kilku modelach otyłości (Zachwieja i in., 1997; Levin i Dunn-Meynell, 2004; Bi, 2005; Moran i Bi, 2006b; Patterson i in., 2008, 2009; Meek i in., 2010; Novak i in., 2010), zakres, w jakim taka ochronna dobrowolna aktywność jest modulowana przez dopaminę, nie był bezpośrednio badany w tych badaniach. Szczury OLEF podatne na otyłość wykazują znacznie zmniejszoną otyłość, gdy dostarczane są kółka do biegania (Bi, 2005). Co ciekawe, wzorowanie posiłków u tych szczurów, w porównaniu z kontrolami, jest analogiczne do tego, co obserwujemy u myszy DAT: spożywają większe, ale mniej posiłków, choć w przeciwieństwie do DAT ich spożycie netto jest podwyższone (Moran i Bi, 2006a, p.1214, rysunek 2). Młodsze, nie-cukrzycowe szczury OLETF wykazują zwiększoną zewnątrzkomórkową dopaminę, zgodnie z fenotypem wzorcowania posiłków DAT (Anderzhanova i in., 2007). Jednak w bardziej zaawansowanym wieku przedcukrzycowym i cukrzycowym wykazują dramatyczny spadek dopaminy (Anderzhanova i in., 2007). Jedna z interpretacji tych danych jest taka, że podwyższony poziom dopaminy u tych szczurów predysponuje je do większego poboru energii i ale przy braku możliwości dobrowolnego ćwiczenia, zwiększone wydatki na energię są zablokowane, co skutkuje brakiem równowagi energetycznej, otyłością i zaburzeniami metabolicznymi.
Niektóre badania wykazały, że dieta wysokotłuszczowa / kaloryczna zmniejsza funkcję dopaminy, w tym zmniejszoną TH, zmniejszone stymulowane uwalnianie dopaminy i zmniejszoną ekspresję receptora D2 (Geiger i in., 2008, 2009). Nie jest jednak jasne, czy obserwowana redukcja funkcji dopaminy powstaje jako bezpośrednia konsekwencja zwiększonej dostępności energii lub wtórna do innej patofizjologii. W szczególności diety wysokotłuszczowe / kaloryczne były związane z niewrażliwością na leptynę i / lub insulinę (Arase i in., 1988; Lin i wsp., 2001; Wang i in., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz i in., 2006; Davis i in., 2010a; Figlewicz i Sipols, 2010). To utrudnia interpretację zmian w działaniu dopaminy w odpowiedzi na DIO. Na przykład, chociaż zgłoszono zmniejszoną funkcję D2 z DIO, obserwacje te zwykle występują po wielu tygodniach diety wysokotłuszczowej, wprowadzając możliwość, że zmiany te powstają wtórnie do przewlekle podwyższonej leptyny i insuliny, a następnie niewrażliwość na leptynę / insulinę. Niestety ta możliwość jest rzadko uwzględniana, a poziom insuliny / leptyny zazwyczaj nie jest zgłaszany. Jednak w jednym badaniu, w którym badano ekspresję D2 i DAT po dniach 20 diety HF i odnotowano poziomy insuliny / leptyny, autorzy zaobserwowali spadek DAT i zwiększać w D2 (Południe i Huang, 2007; Zobacz też Huang i wsp., 2005), oba zgodne ze zwiększoną aktywnością. W nowszym badaniu ci sami autorzy obserwują wzrost funkcji układu dopaminowego, gdy szczury są zmieniane z karmy na dietę wysokoenergetyczną (South i in., 2012). Dane te sugerują, że początkowy odpowiedź na wysoką zawartość tłuszczu i zwiększona dostępność kalorii jest zwiększać dopamina i zwiększać ekspresja hamującego receptora D2, indukująca większą aktywność. Aby odpowiedzieć na pytanie, w jaki sposób system dopaminowy reaguje na obfitość dostępnych kalorii, konieczne jest ujednoznacznienie początkowy od chroniczny odpowiedź i ocenić stopień, w jakim obecne są adaptacje patologiczne, takie jak niewrażliwość na leptynę.
W jakim stopniu zmiany obserwowane w układzie dopaminowym pod DIO nie wynikają z samej diety wysokokalorycznej, ale z braku możliwości ćwiczeń? To znaczy, w obserwacjach zmniejszonej funkcji dopaminy związanej z DIO, możemy zapytać nie tylko w jakim stopniu odzwierciedla to patologiczną adaptację, ale także w jakim stopniu brak możliwości dobrowolnego wydatkowania energii przyczynić się do tej patologii? Dowody sugerują, że bieg koła może zmienić funkcjonalne właściwości układu dopaminowego (MacRae i in., 1987; Sabol i in., 1990; Hattori i in., 1993, 1994; Wilson i Marsden, 1995; Liste i in., 1997; Meeusen i in., 1997; Foley i Fleshner, 2008; Greenwood i in., 2011), w tym zwiększoną zewnątrzkomórkową dopaminę, zwiększony obrót, podwyższony mRNA TH i zmiany w ekspresji D2. W jednym z ostatnich badań, które różnicowały między postsynaptycznymi D2 a autoreceptorami, stwierdzono, że autoreceptory ulegają obniżeniu, a postsynaptyczny D2 zwiększa się (Foley i Fleshner, 2008). Ponadto dobrowolna aktywność może złagodzić patologiczne zmiany w sygnalizacji leptyny i insuliny, które mogą pośrednio chronić funkcję dopaminy (Krawczewski Carhuatanta i in., 2011). Zatem dobrowolne ćwiczenia mogą złagodzić zmniejszoną funkcję dopaminy obserwowaną w DIO, chociaż nie było to systematycznie badane.
Zgodnie z zaproponowaną tu hipotezą zwiększona dostępność energii, dzięki zwiększonej regulacji aktywności behawioralnej za pośrednictwem dopaminy, spowoduje zwiększenie nakładów na poszukiwania i energię, umożliwiając zwierzęciu skorzystanie z obfitego zaopatrzenia w energię i ochronę przed otyłością. O ile paradygmat DIO nie zapewnia możliwości eksploracji i wydatkowania energii poprzez ograniczanie gryzoni do małych klatek z niewielką lub żadną nowością, możliwościami stymulacji lub ćwiczeń, może to odzwierciedlać konsekwencje udaremniać wydatek energetyczny w warunkach obfitości energetycznej. Wielu sugeruje, że siedzący tryb życia charakterystyczny dla współczesnych kultur zachodnich może przyczyniać się do otyłości w takim samym lub większym stopniu niż dieta (Powell i Blair, 1994; Booth i in., 2000; Hill i in., 2003; Chakravarthy and Booth, 2004; Levin i Dunn-Meynell, 2004; Warburton i in., 2006; Booth and Lees, 2007; Starszy i Roberts, 2007; Hawley i Holloszy, 2009; Chaput i in., 2011), czyniąc DIO wysoce istotnym dla zrozumienia otyłości we współczesnych społeczeństwach. Jednak to, czy wywołana otyłość wynika ze zwiększonego spożycia kalorii lub z braku znaczących możliwości wydatkowania energii - otyłości wywoływanej przez klatkę lub „kabinę” - pozostaje niejasne. Podobnie, choć szeroko proponowano, że dopamina przyczynia się do DIO poprzez modulowanie nagrody i motywacji apetycznej, jej potencjalny wkład poprzez modulowanie wydatków na energię pozostaje w dużej mierze niezbadany, aw konwencjonalnym paradygmacie DIO zaciemniony.
Przyszłe kierunki: Reformulowanie strategii badawczych
Hipoteza nagrody dotycząca dopaminy zdominowała badania i myślenie o dopaminie; eksperymenty są zazwyczaj projektowane w ramach tej koncepcji. W konsekwencji informacje niezbędne do oceny proponowanej hipotezy są częściej niż brakujące. Często poziomy aktywności są po prostu ignorowane. Obejmuje to szerokie, ogólne badanie, w którym istnieje głęboka tendencja do badania zachowań apetytowych i konsumpcji, a dopiero niedawno powstająca literatura na temat mechanizmów kontrolujących dobrowolne wydatkowanie energii na konkretne eksperymenty, takich jak wiele badań DIO, w których aktywność nie jest mierzona lub brana pod uwagę konto w ogóle [np. Geiger i in., 2008, 2009]. Ta tendencja do teorii wynagrodzeń znajduje również odzwierciedlenie w literaturze, w której obszerne i wyrafinowane ścieżki kontrolujące spożycie i / lub nagrodę zostały obszernie zmapowane, podczas gdy porównywalne mapowanie mechanizmów i ścieżek regulujących działalność ochotniczą praktycznie nie istnieje (ale patrz Garland i in., 2011). Integracja systematycznych i uzgodnionych miar aktywności musi być rutynowo zintegrowana z badaniami funkcji dopaminy.
Po drugie, adaptacja jest zależna od środowiska. Obecnie ogromna większość badań na zwierzętach skutecznie bada jedną gospodarkę energetyczną: okresowe, tymczasowe niedobory żywności wynikające z ograniczenia żywności stosowanego do motywowania zwierząt. Nie tylko nie odzwierciedla to zasięg warunków, do których zwierzę musi się przystosować, ale nie odzwierciedla pierwotnego stanu, który uważa się za podstawę wzrostu otyłości, która jest środowiskiem obfitości, a nie niedoboru. Półnaturalistyczne podejście do klatki domowej, co ilustrują nasze prace i inne (Hursh i in., 1988; Chaney i Rowland, 2008) ma zasadnicze znaczenie dla uzyskania „pełnego” obrazu czynności dopaminy. W takich paradygmatach klatek domowych, uwarunkowania środowiskowe mogą być kontrolowane wzdłuż różnych wymiarów przez dłuższy okres bez potrzeby sztucznie wywołanych deficytów energii (tj. Ograniczenia pożywienia) lub wprowadzania sztucznych horyzontów czasowych (sesja godzinowa); to znaczy, że zachowanie samoregulujące się zwierzęcia w odpowiedzi na jego otoczenie może być dokładniej zbadane.
Po trzecie, praktycznie cała praca skupia się na wpływie zmienionej dopaminy na zachowanie przy niewielkim zbadaniu, w jaki sposób interakcje behawioralne ze środowiskiem i późniejsze wyniki zmieniają sam układ dopaminowy. Tego typu badania są niewątpliwie trudne, czego dowodem jest literatura na temat tego, jak stres zmienia funkcję dopaminy. Niemniej jednak wydają się kluczowe dla pełnego zrozumienia adaptacyjnej funkcji dopaminy. Czy trwałe środowisko z dużą ilością lub niedoborem zwiększa lub zmniejsza działanie dopaminy? Chociaż pytanie może być krytyczne, do tej pory nie ma jasnej ani przekonującej odpowiedzi, a pytanie jest rzadko zadawane.
Wnioski: Szerszy widok
Tutaj rozwijamy szeroką hipotezę funkcji dopaminy, która sugeruje, że niezliczone pozorne funkcje dopaminy mogą być rozumiane zbiorowo jako mechanizmy, dzięki którym wydatek energetyczny jest dostosowany do ekonomii energetycznej, w której znajduje się zwierzę: substrat do pogodzenia pogoni za nagrodą z zasoby. Najpierw opracowaliśmy tę hipotezę w kategoriach teoretycznych, próbując zintegrować różne poglądy funkcji dopaminy w szersze ramy zarządzania energią. Następnie zastosowaliśmy te ramy do ponownej interpretacji pomysłów i danych w rozwijającej się dziedzinie dopaminy i otyłości. Proponujemy nową hipotezę, że dopamina, sprzyjając wydatkom energetycznym, normalnie chroniłaby przed otyłością, ale siedzący tryb życia współczesnego społeczeństwa hamuje ten proces ochronny i wywołuje patologiczne adaptacje, które przyczyniają się raczej niż chronią przed otyłością. Chociaż wykracza to poza zakres bieżącej dyskusji, uważamy, że zarysowane tutaj ramy w szerokich uderzeniach mogą być owocnie zastosowane w innych obszarach badań nad dopaminą, w tym nadpobudliwości i nadużywania, które potencjalnie dają nowe spostrzeżenia i możliwe do przetestowania hipotezy.
Nagroda - powiązanie zewnętrznych zdarzeń i bodźców z wewnętrznymi potrzebami - wyraźnie reprezentuje krytyczną funkcję z ewolucyjnego, adaptacyjnego punktu widzenia. Jednak nagroda i wartość są zasadniczo względne. Jaka jest miara modulacji nagrody? Sugerujemy tutaj, że system dopaminowy, u jego źródła, powstał, aby zająć się jeszcze bardziej fundamentalną funkcją niż nagrodą: optymalnie wykorzystywać zasoby energii, serce adaptacyjnego przetrwania i, dosłownie, kwestię życia lub śmierci.
Oświadczenie o konflikcie interesów
Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.
Podziękowanie
Praca ta była wspierana przez NIDA R01DA25875 (Jeff A. Beeler), F31DA026802 (Cristianne RM Frazier), R01GM100768 (Xiaoxi Zhuang) i R56DK088515 (Xiaoxi Zhuang). Chcielibyśmy podziękować recenzentom za ich rygorystyczne i wnikliwe komentarze, które znacznie poprawiły ostateczny tekst.
Referencje
Aberman, JE i Salamone, JD (1999). Jądro półleżące zubożenia dopaminy powodują, że szczury są bardziej wrażliwe na wysokie wymagania dotyczące proporcji, ale nie upośledzają pierwotnego wzmocnienia żywności. Neuroscience 92, 545-552.
Aberman, JE, Ward, SJ i Salamone, JD (1998). Wpływ antagonistów dopaminy i półleżących niedoborów dopaminy na ograniczoną czasowo wydajność progresywną. Pharmacol. Biochem. Behav. 61, 341 – 348.
Ahlenius, S., Hillegaart, V., Thorell, G., Magnusson, O. i Fowler, CJ (1987). Tłumienie eksploracyjnej aktywności lokomotorycznej i wzrost obrotu dopaminy po miejscowym zastosowaniu cis-flupentiksolu do obszarów projekcji limbicznej prążkowia szczura. brain Res. 402, 131 – 138.
Albin, RL, Young, AB i Penney, JB (1989). Anatomia funkcjonalna zaburzeń zwojów podstawnych. Trendy Neurosci. 12, 366 – 375.
Albin, RL, Young, AB i Penney, JB (1995). Anatomia czynnościowa zaburzeń jąder podstawnych. Trendy Neurosci. 18, 63 – 64.
Alevizos, A., Lentzas, J., Kokkoris, S., Mariolis, A. i Korantzopoulos, P. (2005). Aktywność fizyczna i ryzyko udaru mózgu. Int. J. Clin. Pract. 59, 922 – 930.
Alexander, GE (1994). Obwody podstawno-zwojowe: ich rola w kontrolowaniu ruchów. J. Clin. Neurofiziol. 11, 420 – 431.
Alexander, GE i Crutcher, MD (1990). Architektura funkcjonalna obwodów zwojów podstawy mózgu: substraty neuronowe przetwarzania równoległego. Trendy Neurosci. 13, 266 – 271.
Alexander, GE, Crutcher, MD i DeLong, MR (1990). Obwody podstawno-zwojowe: równoległe substraty dla funkcji motorycznych, okulomotorycznych, „przedczołowych” i „limbicznych”. Wałówka. Brain Res. 85, 119 – 146.
Allison, DB i Casey, DE (2001). Przyrost masy ciała wywołany lekami przeciwpsychotycznymi: przegląd literatury. J. Clin. Psychiatria 62 (Suppl. 7), 22 – 31.
Anderzhanova, E., Covasa, M. i Hajnal, A. (2007). Zmienione podstawowe i stymulowane uwalnianie dopaminy z półleżących u otyłych szczurów OLETF jako funkcja wieku i stanu cukrzycowego. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 293, R603 – R611.
Arase, K., Fisler, JS, Shargill, NS, York, DA i Bray, GA (1988). Wlewy do komór mózgowych 3-OHB i insuliny w szczurzym modelu otyłości dietetycznej. Rano. J. Physiol. 255, R974– R981.
Avena, NM i Bocarsly, ME (2011). Deregulacja mózgowych systemów nagradzania w zaburzeniach odżywiania: informacje neurochemiczne z modeli zwierzęcych obżarstwa, bulimii i jadłowstrętu psychicznego. Neuropharmacology 63, 87-96.
Avena, NM, Rada, P. i Hoebel, BG (2008). Dowody na uzależnienie od cukru: skutki behawioralne i neurochemiczne przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 32, 20 – 39.
Avena, NM, Rada, P. i Hoebel, BG (2009). Obżeranie cukrem i tłuszczem ma znaczące różnice w zachowaniach uzależniających. J. Nutr. 139, 623 – 628.
Baldo, B., Sadeghian, K. i Basso, A. (2002). Wpływ selektywnej blokady dopaminy D1 lub D2 receptora w podregionach półleżących jądra półleżącego na zachowania pokarmowe i związaną z tym aktywność motoryczną. Behav. Brain Res. 137, 165 – 177.
Balleine, BW (2005). Neuralne podstawy poszukiwania pożywienia: wpływ, pobudzenie i nagroda w obwodach kortykostriatolimbicznych. Physiol. Behav. 86, 717 – 730.
Balleine, BW, Delgado, MR i Hikosaka, O. (2007). Rola prążkowia grzbietowego w nagradzaniu i podejmowaniu decyzji. J. Neurosci. 27, 8161 – 8165.
Balleine, BW i O'Doherty, JP (2010). Homologie człowieka i gryzoni w kontroli działania: kortykostriatalne determinanty działania ukierunkowanego na cel i nawykowego. Neuropsychopharmacology 35, 48-69.
Bardgett, ME, Depenbrock, M., Downs, N., Points, M. i Green, L. (2009). Dopamina moduluje podejmowanie decyzji na podstawie wysiłku u szczurów. Behav. Neurosci. 123, 242 – 251.
Baxter, M. i Murray, E. (2002). Ciało migdałowate i nagroda. Nat. Wielebny Neurosci. 3, 563 – 573.
Beeler, JA (2011). Zachowanie funkcji w chorobie Parkinsona: co ma z tym wspólnego uczenie się? brain Res. 1423, 96 – 113.
Beeler, JA, Cao, ZFH, Kheirbek, MA i Zhuang, X. (2009). Utrata odpowiedzi ruchowej kokainy u myszy z niedoborem Pitx3 bez szlaku nigrostriatalnego. Neuropsychopharmacology 34, 1149-1161.
Beeler, JA, Daw, N., Frazier, CRM i Zhuang, X. (2010). Toniczna dopamina moduluje wykorzystanie uczenia się nagrody. Z przodu. Behav. Neurosci. 4: 170. doi: 10.3389 / fnbeh.2010.00170
Beeler, JA, Frazier, CRM i Zhuang, X. (2012a). Zwiększenie dopaminergiczne lokalnego poszukiwania pożywienia znajduje się pod globalną kontrolą homeostatyczną. Eur. J. Neurosci. 35, 146 – 159.
Beeler, JA, McCutcheon, JE, Cao, ZFH, Murakami, M., Alexander, E., Roitman, MF i Zhuang, X. (2012b). Smak niezwiązany z odżywianiem nie podtrzymuje wzmacniających właściwości żywności. Eur. J. Neurosci. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x. [Wydanie elektroniczne przed papierowym].
Beeler, JA, Prendergast, B. i Zhuang, X. (2006). Porywanie myszy niską amplitudą i wpływ fazy okołodobowej na testy zachowania. Physiol. Behav. 87, 870 – 880.
Behrens, TEJ, Woolrich, MW, Walton, ME i Rushworth, MFS (2007). Poznanie wartości informacji w niepewnym świecie. Nat. Neurosci. 10, 1214 – 1221.
Beninger, RJ (1983). Rola dopaminy w aktywności lokomotorycznej i uczeniu się. brain Res. 287, 173 – 196.
Berridge, KC (2004). Koncepcje motywacyjne w neurobiologii behawioralnej. Physiol. Behav. 81, 179 – 209.
Berridge, KC (2007). Debata na temat roli dopaminy w nagradzaniu: argument za istotą zachęty. Psychopharmacology (Berl.) 191, 391-431.
Berridge, KC, Ho, C.-Y., Richard, JM i DiFeliceantonio, AG (2010). Kuszący mózg zjada: obwody przyjemności i pożądania w otyłości i zaburzeniach odżywiania. brain Res. 1350, 43 – 64.
Berthoud, H.-R., Lenard, NR i Shin, AC (2011). Nagroda żywieniowa, hiperfagia i otyłość. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 300, R1266 – R1277.
Bi, S. (2005). Aktywność toczących się kół zapobiega hiperfagii i otyłości u otsuka szczurów długowłosych tokushima: rola sygnalizacji podwzgórza. Endokrynologia 146, 1676-1685.
Billes, SK i Cowley, MA (2008). Inhibicja wychwytu zwrotnego katecholaminy powoduje utratę masy ciała przez zwiększenie aktywności lokomotorycznej i termogenezy. Neuropsychopharmacology 33, 1287-1297.
Blum, K., Braverman, ER, Holder, JM, Lubar, JF, Monastra, VJ, Miller, D., Lubar, JO, Chen, TJ i Coming, DE (2000). Zespół niedoboru nagrody: biogenetyczny model diagnozowania i leczenia zachowań impulsywnych, uzależniających i kompulsywnych. J. Psychoaktywne leki 32 (Suppl. I – iv), 1 – 112.
Blum, K., Liu, Y., Shriner, R. i Gold, MS (2011). Obwód dopaminergiczny obwodów dopaminergicznych reguluje zachowania związane z głodem żywności i narkotykami. Curr. Pharm. Des. 17, 1158 – 1167.
Bolam, JP, Hanley, JJ, Booth, PA i Bevan, MD (2000). Synaptyczna organizacja zwojów podstawy. J. Anat. 196 (Pt 4), 527 – 542.
Booth, FW, Gordon, SE, Carlson, CJ i Hamilton, MT (2000). Prowadzenie wojny z nowoczesnymi chorobami przewlekłymi: profilaktyka pierwotna poprzez biologię ćwiczeń. J. Appl. Physiol. 88, 774 – 787.
Booth, FW i Lees, SJ (2007). Podstawowe pytania dotyczące genów, braku aktywności i chorób przewlekłych. Physiol. Genomika 28, 146-157.
Brené, S., BjØrnebekk, A., Aberg, E., Mathé, AA, Olson, L. i Werme, M. (2007). Bieganie jest satysfakcjonujące i przeciwdepresyjne. Physiol. Behav. 92, 136 – 140.
Brown, HD, McCutcheon, JE, Cone, JJ, Ragozzino, ME i Roitman, MF (2011). Podstawowe bodźce nagradzające żywność i przewidujące nagrodę wywołują różne wzorce fazowej sygnalizacji dopaminowej w prążkowiu. Eur. J. Neurosci. 34, 1997 – 2006.
Brownlow, BS, Petro, A., Feinglos, MN i Surwit, RS (1996). Rola aktywności ruchowej w otyłości indukowanej dietą u myszy C57BL / 6J. Physiol. Behav. 60, 37 – 41.
Cagniard, B., Balsam, PD, Brunner, D. i Zhuang, X. (2006a). Myszy z przewlekle podwyższoną dopaminą wykazują zwiększoną motywację, ale nie uczą się, za nagrodę za jedzenie. Neuropsychopharmacology 31, 1362-1370.
Cagniard, B., Beeler, JA, Britt, JP, McGehee, DS, Marinelli, M. i Zhuang, X. (2006b). Dopamina skaluje wydajność w przypadku braku nowego uczenia się. Neuron 51, 541-547.
Cannon, C. (2004). Czy dopamina jest wymagana dla naturalnej nagrody? Physiol. Behav. 81, 741 – 748.
Cannon, CM i Palmiter, RD (2003). Nagroda bez dopaminy. J. Neurosci. 23, 10827 – 10831.
Carlsson, A. (1993). Na temat obwodów neuronalnych i neuroprzekaźników zaangażowanych w kontrolę aktywności lokomotorycznej. J. Neural Transm. Suppl. 40, 1 – 12.
Carr, KD (2007). Przewlekłe ograniczenie pokarmu: zwiększenie wpływu na nagrody leków i sygnalizację komórek prążkowia. Physiol. Behav. 91, 459 – 472.
Carr, KD (2011). Niedobór żywności, neuroadaptacje i patogenny potencjał odchudzania w nienaturalnej ekologii: obżarstwo i nadużywanie narkotyków. Physiol. Behav. 104, 162 – 167.
Carr, KD, Kim, G. i Cabeza de Vaca, S. (2000). Hipoinsulinemia może pośredniczyć w obniżaniu progów samostymulacji przez ograniczenie jedzenia i cukrzycę wywołaną streptozotocyną. brain Res. 863, 160 – 168.
Carroll, ME i Meisch, RA (1980). Wpływ warunków żywienia na zachowania wzmocnione lekami: utrzymanie przy zmniejszonej masie ciała w porównaniu z dostępnością pokarmu. Psychopharmacology (Berl.) 68, 121-124.
Chakravarthy, MV i Booth, FW (2004). Jedzenie, ćwiczenia i „oszczędne” genotypy: łączenie punktów w kierunku ewolucyjnego zrozumienia współczesnych chorób przewlekłych. J. Appl. Physiol. 96, 3 – 10.
Chaney, MA i Rowland, NE (2008). Funkcje zapotrzebowania na żywność u myszy. Apetyt 51, 669-675.
Chaput, J.-P., Klingenberg, L., Rosenkilde, M., Gilbert, J.-A., Tremblay, A., i Sjödin, A. (2011). Aktywność fizyczna odgrywa ważną rolę w regulacji masy ciała. J. Obes. 2011, 1 – 11.
Charntikov, S., Der-Ghazarian, T., Herbert, MS, Horn, LR, Widarma, CB, Gutierrez, A., Varela, FA i McDougall, SA (2011). Znaczenie receptorów D1 i D2 w grzbietowej skorupie ogoniastej dla aktywności lokomotorycznej i stereotypowych zachowań szczurów przedwcześnie urodzonych. Neuroscience 183, 121-133.
Cheer, JF, Aragona, BJ, Heien, MLAV, Seipel, AT, Carelli, RM i Wightman, RM (2007). Skoordynowane uwalnianie dopaminy i aktywność neuronalna napędzają zachowanie ukierunkowane na cel. Neuron 54, 237-244.
Cohen, MX i Frank, MJ (2009). Neurokomputacyjne modele zwojów podstawy mózgu funkcjonują w procesie uczenia się, pamięci i wyboru. Behav. Brain Res. 199, 141 – 156.
Connor, T., Dickinson, A., i Everitt, B. (2001). Zaangażowanie centralnego jądra ciała migdałowatego i jądra półleżącego w pośredniczeniu w wpływach Pawłowa na zachowanie instrumentalne. Eur. J. Neurosci. 13, 1984 – 1992.
Correa, M., Carlson, BB, Wisniecki, A., i Salamone, JD (2002). Nucleus obciąża dopaminę i wymagania dotyczące pracy w harmonogramach interwałowych. Behav. Brain Res. 137, 179 – 187.
Corwin, RL i Grigson, PS (2009). Przegląd sympozjum - uzależnienie od jedzenia: fakt czy fikcja? J. Nutr. 139, 617 – 619.
Kuzynowie, MS, Sokolowski, JD i Salamone, JD (1993). Różne efekty jądra półleżącego i niedoczynności dopaminowej prążkowia w przewężeniu bocznym na wybór odpowiedzi instrumentalnej u szczura. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 943 – 951.
Dagher, A. (2009). Neurobiologia apetytu: głód jako uzależnienie. Int. J. Obes. 33, S30 – S33.
Damak, S., Rong, M., Yasumatsu, K., Kokrashvili, Z., Pérez, CA, Shigemura, N., Yoshida, R., Mosinger, B. Jr., Glendinning, JI, Ninomiya, Y., i Margolskee, RF (2006). Trpm5 null myszy reagują na gorzkie, słodkie i umami związki. Chem. Rozum 31, 253-264.
David, HN, Ansseau, M. i Abraini, JH (2005). Wzajemna modulacja dopaminy-glutaminianu uwalniania i odpowiedzi motorycznych u szczura ogoniastego-skorupy i jądra półleżącego „nienaruszonych” zwierząt. Brain Res. Brain Res. Obrót silnika. 50, 336 – 360.
Davis, C. i Carter, JC (2009). Kompulsywne objadanie się jako zaburzenie uzależnienia. Przegląd teorii i dowodów. Apetyt 53, 1-8.
Davis, C., Patte, K., Levitan, R., Reid, C., Tweed, S. i Curtis, C. (2007). Od motywacji do zachowania: model wrażliwości na nagrody, przejadanie się i preferencje żywieniowe w profilu ryzyka otyłości. Apetyt 48, 12-19.
Davis, JF, Choi, DL i Benoit, SC (2010a). Insulina, leptyna i nagroda. Trendy Endocrinol. Metab. 21, 68 – 74.
Davis, JF, Choi, DL, Schurdak, JD, Fitzgerald, MF, Clegg, DJ, Lipton, JW, Figlewicz, DP i Benoit, SC (2010b). Leptyna reguluje równowagę energetyczną i motywację poprzez działanie w różnych obwodach nerwowych. Biol. Psychiatria 69, 668-674.
Davis, JF, Tracy, AL, Schurdak, JD, Tschöp, MH, Lipton, JW, Clegg, DJ i Benoit, SC (2008). Narażenie na podwyższony poziom tłuszczu w diecie osłabia nagrodę psychostymulującą i mezolimbiczny obrót dopaminy u szczura. Behav. Neurosci. 122, 1257 – 1263.
Daw, ND i Doya, K. (2006). Obliczeniowa neurobiologia uczenia się i nagrody. Curr. Opin. Neurobiol. 16, 199 – 204.
Daw, ND, Niv, Y. i Dayan, P. (2005). Konkurencja oparta na niepewności między przedczołowymi i grzbietowo-bocznymi układami prążkowia do kontroli zachowania. Nat. Neurosci. 8, 1704 – 1711.
Daw, ND, O'Doherty, JP, Dayan, P., Seymour, B. i Dolan, RJ (2006). Substraty korowe do podejmowania decyzji eksploracyjnych u ludzi. Natura 441, 876-879.
Day, JJ i Carelli, RM (2007). Jądro półleżące i nauka Pawłowa. Neuroscientist 13, 148-159.
Day, JJ, Jones, JL i Carelli, RM (2011). Nukleusowe neurony półleżące kodują przewidywane i bieżące koszty nagród u szczurów. Eur. J. Neurosci. 33, 308 – 321.
Day, JJ, Jones, JL, Wightman, RM i Carelli, RM (2010). Fazowe jądro półleżące uwalnianie dopaminy koduje koszty związane z wysiłkiem i opóźnieniem. Biol. Psychiatria 68, 306-309.
Dzień, JJ, Wheeler, RA, Roitman, MF i Carelli, RM (2006). Nukleusowe neurony półleżące kodują zachowania podejścia Pavlovian: dowody z paradygmatu autoshaping. Eur. J. Neurosci. 23, 1341 – 1351.
Dayan, P. i Balleine, BW (2002). Nagroda, motywacja i nauka wzmacniania. Neuron 36, 285-298.
Dayan, P. i Niv, Y. (2008). Uczenie się o wzmocnieniu: dobre, złe i brzydkie. Curr. Opin. Neurobiol. 18, 185 – 196.
de Araujo, IE, Oliveira-Maia, AJ, Sotnikova, TD, Gainetdinov, RR, Caron, MG, Nicolelis, MAL i Simon, SA (2008). Nagroda pokarmowa przy braku sygnalizacji receptora smaku. Neuron 57, 930-941.
de Araujo, IE, Ren, X. i Ferreira, JG (2010). Wykrywanie metabolizmu w układach dopaminowych mózgu. Wyniki Probl. Cell Differ. 52, 69 – 86.
DeLong, M. i Wichmann, T. (2009). Aktualizacja modeli funkcji i dysfunkcji jąder podstawnych. Parkinsonizm Relat. Nieład. 15 (Suppl. 3), S237– S240.
Di Chiara, G., Tanda, G., Cadoni, C., Acquas, E., Bassareo, V. i Carboni, E. (1998). Homologie i różnice w działaniu narkotyków i konwencjonalnego wzmacniacza (pożywienie) na transmisję dopaminy: ramy interpretacyjne mechanizmu uzależnienia od narkotyków. Adv. Pharmacol. 42, 983 – 987.
Dishman, RK (2008). Interakcje gen-aktywność fizyczna w etiologii otyłości: względy behawioralne. Otyłość (srebrna wiosna) 16 (Suppl. 3), S60 – S65.
El-Amamy, H. i Holland, PC (2007). Dysocjujące skutki odłączenia jądra centralnego ciała migdałowatego od brzusznej strefy nakrywkowej lub istoty czarnej na uczonym orientowaniu i motywacji motywacyjnej. Eur. J. Neurosci. 25, 1557 – 1567.
Elder, SJ i Roberts, SB (2007). Wpływ ćwiczeń na przyjmowanie pokarmu i otłuszczenie ciała: podsumowanie opublikowanych badań. Nutr. Obrót silnika. 65, 1 – 19.
Elmquist, JK, Coppari, R., Balthasar, N., Ichinose, M., i Lowell, BB (2005). Identyfikacja szlaków podwzgórza kontrolujących przyjmowanie pokarmu, masę ciała i homeostazę glukozy. J. Comp. Neurol. 493, 63 – 71.
Enriori, PJ, Evans, AE, Sinnayah, P., Jobst, EE, Tonelli-Lemos, L., Billes, SK, Glavas, MM, Grayson, BE, Perello, M., Nillni, EA, Grove, KL i Cowley, MA (2007). Otyłość wywołana dietą powoduje ciężką, ale odwracalną oporność na leptynę w łukowatych neuronach melanokortyny. Cell Metab. 5, 181 – 194.
Everitt, BJ i Robbins, TW (2005). Neuronowe systemy wzmacniania uzależnienia od narkotyków: od działań po przyzwyczajenia. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489.
Farooqi, IS, Bullmore, E., Keogh, J., Gillard, J., O'Rahilly, S. i Fletcher, PC (2007). Leptyna reguluje obszary prążkowia i zachowania żywieniowe ludzi. nauka 317, 1355.
Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. i Sipols, AJ (2008). Insulina działa w różnych miejscach ośrodkowego układu nerwowego, aby zmniejszyć ostre przyjmowanie sacharozy i samodzielne podawanie sacharozy u szczurów. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 295, R388 – R394.
Figlewicz, DP, Bennett, J., Evans, SB, Kaiyala, K., Sipols, AJ i Benoit, SC (2004). Insulina wewnątrzkomorowa i leptyna odwracają preferencje miejsca uwarunkowane dietą wysokotłuszczową u szczurów. Behav. Neurosci. 118, 479 – 487.
Figlewicz, DP, Bennett, JL, Naleid, AM, Davis, C. i Grimm, JW (2006). Insulina wewnątrzkomorowa i leptyna zmniejszają samopodawanie sacharozy u szczurów. Physiol. Behav. 89, 611 – 616.
Figlewicz, DP i Benoit, SC (2009). Insulina, leptyna i nagrody żywieniowe: aktualizacja 2008. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 296, R9 – R19.
Figlewicz, DP, Higgins, MS, Ng-Evans, SB i Havel, PJ (2001). Leptyna odwraca preferencje miejsca uwarunkowane sacharozą u szczurów z ograniczoną żywnością. Physiol. Behav. 73, 229 – 234.
Figlewicz, DP, MacDonald Naleid, A., i Sipols, AJ (2007). Modulacja nagrody żywnościowej za pomocą sygnałów otyłości. Physiol. Behav. 91, 473 – 478.
Figlewicz, DP i Sipols, AJ (2010). Sygnały regulacji energetycznej i nagrody żywnościowe. Pharmacol. Biochem. Behav. 97, 15 – 24.
Finlayson, G., King, N. i Blundell, JE (2007). Podobanie się do jedzenia a pragnienie: znaczenie dla kontroli apetytu człowieka i regulacji wagi. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 31, 987 – 1002.
Flagel, SB, Clark, JJ, Robinson, TE, Mayo, L., Czuj, A., Willuhn, I., Akers, CA, Clinton, SM, Phillips, PEM i Akil, H. (2010). Selektywna rola dopaminy w nauce o bodźcach i nagrodach. Natura 469, 53-57.
Foley, TE i Fleshner, M. (2008). Neuroplastyczność obwodów dopaminowych po wysiłku: implikacje dla zmęczenia centralnego. Neuromolecular Med. 10, 67 – 80.
Fontanini, A. i Katz, DB (2009). Behawioralna modulacja aktywności kory smakowej. Ann. NY Acad. Sci. 1170, 403 – 406.
Ford, ES i Mokdad, AH (2008). Epidemiologia otyłości na zachodniej półkuli. J. Clin. Endokrynol. Metab. 93, S1 – S8.
Frank, MJ, Doll, BB, Oas-Terpstra, J. i Moreno, F. (2009). Dopaminergiczne geny przedczołowe i prążkowia przewidują indywidualne różnice w eksploracji i eksploatacji. Nat. Neurosci. 12, 1062 – 1068.
Fulton, S., Pissios, P., Manchon, RP, Stiles, L., Frank, L., Pothos, EN, Maratos-Flier, E. i Flier, JS (2006). Regulacja leptyny szlaku dopaminowego mesoaccumbens. Neuron 51, 811-822.
Fulton, S., Woodside, B. i Shizgal, P. (2000). Modulacja mózgowego obwodu nagrody przez leptynę. nauka 287, 125-128.
Funkat, A., Massa, CM, Jovanovska, V., Proietto, J. i Andrikopoulos, S. (2004). Adaptacje metaboliczne trzech wsobnych szczepów myszy (C57BL / 6, DBA / 2 i 129T2) w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową. J. Nutr. 134, 3264 – 3269.
Gaesser, GA (2007). Ćwiczenia w zapobieganiu i leczeniu chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego. Curr. Diab. Rozpustnik. 7, 14 – 19.
Gan, JO, Walton, ME i Phillips, PEM (2010). Dysocjowalne kodowanie kosztów i korzyści przyszłych nagród przez mezolimbiczną dopaminę. Nat. Neurosci. 13, 25 – 27.
Garland, T. Jr., Schutz, H., Chappell, MA, Keeney, BK, Meek, TH, Copes, LE, Acosta, W., Drenowatz, C., Maciel, RC, van Dijk, G., Kotz, CM i Eisenmann, JC (2011). Biologiczna kontrola dobrowolnych ćwiczeń, spontanicznej aktywności fizycznej i dziennego wydatku energetycznego w stosunku do otyłości: perspektywy ludzi i gryzoni. J. Exp. Biol. 214, 206 – 229.
Geiger, BM, Behr, GG, Frank, LE, Caldera-Siu, AD, Beinfeld, MC, Kokkotou, EG i Pothos, EN (2008). Dowody na wadliwą mezolimbiczną egzocytozę dopaminy u szczurów podatnych na otyłość. FASEB J. 22, 2740 – 2746.
Geiger, BM, Haburcak, M., Avena, NM, Moyer, MC, Hoebel, BG i Pothos, EN (2009). Deficyty mezolimbicznej neurotransmisji dopaminy w otyłości dietetycznej u szczurów. Neuroscience 159, 1193-1199.
Goto, Y., Otani, S. i Grace, AA (2007). Yin i Yang uwalniania dopaminy: nowa perspektywa. Neuropharmacology 53, 583-587.
Greendale, GA, Barrett-Connor, E., Edelstein, S., Ingles, S. i Haile, R. (1995). Dożywotnie ćwiczenia rekreacyjne i osteoporoza. Badanie Rancho Bernardo. Rano. J. Epidemiol. 141, 951 – 959.
Greenwood, BN, Foley, TE, Le, TV, Strong, PV, Loughridge, AB, Day, HEW i Fleshner, M. (2011). Długotrwałe dobrowolne bieganie koła jest satysfakcjonujące i powoduje plastyczność mezolimbicznej ścieżki nagrody. Behav. Brain Res. 217, 354 – 362.
Greenwood, MR, Quartermain, D., Johnson, PR, Cruce, JA i Hirsch, J. (1974). Zachowanie motywowane żywnością u genetycznie otyłych i podwzgórzowo-hiperfagicznych szczurów i myszy. Physiol. Behav. 13, 687 – 692.
Haase, L., Cerf-Ducastel, B. i Murphy, C. (2009). Aktywacja korowa w odpowiedzi na bodźce czystego smaku podczas fizjologicznych stanów głodu i sytości. Neuroimage 44, 1008-1021.
Haber, S. (2003). Zwoje podstawne naczelnych: sieci równoległe i integracyjne. J. Chem. Neuroanat. 26, 317 – 330.
Haber, SN i Knutson, B. (2010). Układ nagrody: łączenie anatomii naczelnych z obrazowaniem człowieka. Neuropsychopharmacology 35, 4-26.
Hajnal, A., Smith, GP i Norgren, R. (2004). Doustna stymulacja sacharozy zwiększa u szczurów dopaminę. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 286, R31 – R37.
Hattori, S., Li, Q., Matsui, N. i Nishino, H. (1993). Bieganie na bieżni połączone z mikrodializą może ocenić niedobór motoryczny i poprawę po przeszczepach dopaminergicznych u szczurów uszkodzonych 6-OHDA. Restor. Neurol. Neurosci. 6, 65 – 72.
Hattori, S., Naoi, M. i Nishino, H. (1994). Obrót prącia prącia podczas biegu na bieżni u szczura: stosunek do prędkości biegu. Brain Res. Byk. 35, 41 – 49.
Havel, PJ (2000). Rola tkanki tłuszczowej w regulacji masy ciała: mechanizmy regulujące wytwarzanie leptyny i bilans energetyczny. Proc. Nutr. Soc. 59, 359 – 371.
Hawley, JA i Holloszy, JO (2009). Ćwiczenie: to prawdziwa rzecz! Nutr. Obrót silnika. 67, 172 – 178.
Helmrich, SP, Ragland, DR, Leung, RW i Paffenbarger, RS (1991). Aktywność fizyczna i zmniejszone występowanie cukrzycy insulinoniezależnej. N. Engl. J. Med. 325, 147 – 152.
Hesse, D., Dunn, M., Heldmaier, G., Klingenspor, M., i Rozman, J. (2010). Mechanizmy behawioralne wpływające na regulację energii u myszy podatnych na otyłość spowodowaną dietą. Physiol. Behav. 99, 370 – 380.
Hill, JO, Wyatt, HR, Reed, GW i Peters, JC (2003). Otyłość a środowisko: skąd się stąd udajemy? nauka 299, 853-855.
Hodos, W. (1961). Wskaźnik progresywny jako miara siły nagrody. nauka 134, 943-944.
Holland, PC i Gallagher, M. (1993). Uszkodzenia jądra środkowego migdałowatego zakłócają przyrosty, ale nie zmniejszają, w warunkowym przetwarzaniu bodźców. Behav. Neurosci. 107, 246 – 253.
Holloszy, JO (1988). Ćwiczenia i długowieczność: badania na szczurach. J. Gerontol. 43, B149 – B151.
Holloszy, JO, Smith, EK, Vining, M. i Adams, S. (1985). Wpływ dobrowolnych ćwiczeń na długowieczność szczurów. J. Appl. Physiol. 59, 826 – 831.
Hommel, JD, Trinko, R., Sears, RM, Georgescu, D., Liu, ZW, Gao, XB, Thurmon, JJ, Marinelli, M. i DiLeone, RJ (2006). Sygnalizacja receptora leptyny w neuronach dopaminowych śródmózgowia reguluje karmienie. Neuron 51, 801-810.
Huang, X.-F., Yu, Y., Zavitsanou, K., Han, M. i Storlien, L. (2005). Różnicowa ekspresja dopaminy D2 i receptora D4 i mRNA hydroksylazy tyrozynowej u myszy podatnych lub opornych na przewlekłą otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową. Brain Res. Mol. Brain Res. 135, 150 – 161.
Huffman, DM, Moellering, DR, Grizzle, WE, Stockard, CR, Johnson, MS i Nagy, TR (2008). Wpływ ograniczenia wysiłku i kalorii na biomarkery starzenia u myszy. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 294, R1618 – R1627.
Humphries, MD, Khamassi, M. i Gurney, K. (2012). Dopaminergiczna kontrola kompromisu eksploracyjno-eksploatacyjnego przez zwoje podstawy. Z przodu. Neurosci. 6: 9. doi: 10.3389 / fnins.2012.00009
Humphries, MD i Prescott, TJ (2010). Brzuszne zwoje podstawne, mechanizm selekcji na skrzyżowaniu przestrzeni, strategii i nagrody. Wałówka. Neurobiol. 90, 385 – 417.
Hursh, SR, Raslear, TG, Shurtleff, D., Bauman, R. i Simmons, L. (1988). Analiza kosztów i korzyści popytu na żywność. J. Exp. Analny. Behav. 50, 419 – 440.
Hursh, SR i Silberberg, A. (2008). Popyt ekonomiczny i podstawowa wartość. Psychol. Obrót silnika. 115, 186 – 198.
Ifland, JR, Preuss, HG, Marcus, MT, Rourke, KM, Taylor, WC, Burau, K., Jacobs, WS, Kadish, W. i Manso, G. (2009). Wyrafinowane uzależnienie od żywności: klasyczne zaburzenie używania substancji. Med. Hipotezy 72, 518-526.
Johnson, PM i Kenny, PJ (2010). Receptory dopaminy D2 w dysfunkcji nagradzania podobnej do uzależnienia i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat. Neurosci. 13, 635 – 641.
Kelley, AE (2004). Brzuszna kontrola prążkowia motywacji apetycznej: rola w zachowaniu przyswajalnym i uczenie się związane z nagrodami. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 27, 765 – 776.
Kelly, PH (1975). Jednostronne uszkodzenia 6-hydroksydopaminy nigrostriatalnych lub mezolimbicznych końcówek zawierających dopaminę i indukowana lekiem rotacja szczurów. brain Res. 100, 163 – 169.
Kelly, SA, Nehrenberg, DL, Peirce, JL, Hua, K., Steffy, BM, Wiltshire, T., Pardo-Manuel de Villena, F., Garland, T., i Pomp, D. (2010). Genetyczna architektura dobrowolnych ćwiczeń w zaawansowanej linii krzyżowej myszy. Physiol. Genomika 42, 190-200.
Kenny, PJ (2010). Mechanizmy nagród w otyłości: nowe spostrzeżenia i przyszłe kierunki. Neuron 69, 664-679.
Kheirbek, MA, Beeler, JA, Ishikawa, Y. i Zhuang, X. (2008). Ścieżka cAMP leżąca u podstaw przewidywania nagrody w uczeniu asocjacyjnym. J. Neurosci. 28, 11401 – 11408.
Kheirbek, MA, Britt, JP, Beeler, JA, Ishikawa, Y., McGehee, DS i Zhuang, X. (2009). Cyklaza adenylowa typu 5 przyczynia się do plastyczności kortykostriatalnej i uczenia się zależnego od prążkowia. J. Neurosci. 29, 12115 – 12124.
Kitanaka, N., Kitanaka, J., Hall, FS, Uhl, GR, Watabe, K., Kubo, H., Takahashi, H., Tatsuta, T., Morita, Y. i Takemura, M. (2012 ). Pojedyncze podanie metamfetaminy myszom we wczesnym okresie świetlnym zmniejsza aktywność kół jezdnych obserwowaną w okresie ciemności. brain Res. 1429, 155 – 163.
Knab, AM i Lightfoot, JT (2010). Czy różnica między aktywnym fizycznie a ziemniakiem na kanapie leży w układzie dopaminowym? Int. J. Biol. Sci. 6, 133 – 150.
Koek, W., France, CP i Javors, MA (2012). Indukowana morfiną stymulacja ruchowa, brak koordynacji ruchowej i hipotermia u młodzieży i dorosłych myszy. Psychopharmacology (Berl.) 219, 1027-1037.
Koob, GF i Volkow, ND (2010). Neurocircuitry uzależnienia. Neuropsychopharmacology 35, 217-238.
Krawczewski Carhuatanta, KA, Demuro, G., Tschöp, MH, Pfluger, PT, Benoit, SC i Obici, S. (2011). Dobrowolne ćwiczenia poprawiają odporność na leptynę, wywołaną dietą, niezależnie od otyłości. Endokrynologia 152, 2655-2664.
Krügel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. i Illes, P. (2003). Leptyna powoduje obniżone uwalnianie dopaminy w jądrze szczurzym półleżącym. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187.
Kurth-Nelson, Z. i Redish, AD (2009). Nauka wzmacniania różnic czasowych z rozproszonymi reprezentacjami. PLoS ONE 4: e7362. doi: 10.1371 / journal.pone.0007362
LaMonte, MJ, Blair, SN i Church, TS (2005). Aktywność fizyczna i zapobieganie cukrzycy. J. Appl. Physiol. 99, 1205 – 1213.
Leamy, LJ, Pomp, D. i Lightfoot, JT (2008). Epistatyczna podstawa genetyczna cech aktywności fizycznej u myszy. J. Hered. 99, 639 – 646.
Leddy, JJ, Epstein, LH, Jaroni, JL, Roemmich, JN, Paluch, RA, Goldfield, GS i Lerman, C. (2004). Wpływ metylofenidatu na jedzenie u otyłych mężczyzn. Obes. Res. 12, 224 – 232.
Lee, H., Groshek, F. i Petrovich, G. (2005). Rola obwodów migdałowo-czarnych w warunkowaniu bodźca wzrokowego w połączeniu z pożywieniem. J. Neurosci. 25, 3881 – 3888.
Lehéricy, S., Benali, H., Van de Moortele, P.-F., Pélégrini-Issac, M., Waechter, T., Ugurbil, K., i Doyon, J. (2005). Odrębne obszary zwojów podstawy mózgu są zaangażowane we wczesne i zaawansowane uczenie się sekwencji ruchowych. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 12566 – 12571.
Leinninger, GM, Jo, Y.-H., Leshan, RL, Louis, GW, Yang, H., Barrera, JG, Wilson, H., Opland, DM, Faouzi, MA, Gong, Y., Jones, JC , Rhodes, CJ, Chua, S. Jr., Diano, S., Horvath, TL, Seeley, RJ, Becker, JB, Münzberg, H. i Myers, MG Jr. (2009). Leptyna działa poprzez wyrażające receptory leptyny boczne neurony podwzgórza w celu modulowania mezolimbicznego układu dopaminowego i hamowania karmienia. Cell Metab. 10, 89 – 98.
Leinninger, GM, Opland, DM, Jo, Y.-H, Faouzi, M., Christensen, L., Cappellucci, LA, Rhodes, CJ, Gnegy, ME, Becker, JB, Pothos, EN, Seasholtz, AF, Thompson, RC i Myers, MG Jr. (2011). Działanie leptyny przez neurony neurotensynowe kontroluje oreksynę, mezolimbiczny układ dopaminowy i bilans energetyczny. Cell Metab. 14, 313 – 323.
Leng, A., Mura, A., Hengerer, B., Feldon, J., i Ferger, B. (2004). Wpływ blokowania biosyntezy dopaminy i neurotoksycznego zubożenia dopaminy za pomocą 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) na dobrowolne krążenie myszy. Behav Brain Res. 154, 375 – 383.
Leshan, RL, Opland, DM, Louis, GW, Leinninger, GM, Patterson, CM, Rhodes, CJ, Münzberg, H. i Myers, MG (2010). Neurony receptora leptyny w okolicy brzusznej nakrywki specyficznie projektują i regulują neurony transkrypcyjne regulowane kokainą i amfetaminą w rozszerzonym centralnym ciele migdałowatym. J. Neurosci. 30, 5713 – 5723.
Levin, BE (2010). Interakcje rozwojowe genu x środowiska wpływające na systemy regulujące homeostazę energetyczną i otyłość. Z przodu. Neuroendokrynol. 31, 270 – 283.
Levin, BE i Dunn-Meynell, AA (2004). Przewlekłe ćwiczenia zmniejszają obronę masy ciała i otyłość u otyłych szczurów wywołanych dietą. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 286, R771 – R778.
Leyton, M., Boileau, I., Benkelfat, C., Diksic, M., Baker, G. i Dagher, A. (2002). Indukowane amfetaminą wzrosty pozakomórkowej dopaminy, braku leku i poszukiwania nowości: badanie raklopridu PET / [11C] u zdrowych mężczyzn. Neuropsychopharmacology 27, 1027-1035.
Li, Y., South, T., Han, M., Chen, J., Wang, R. i Huang, X.-F. (2009). Dieta wysokotłuszczowa zmniejsza ekspresję mRNA hydroksylazy tyrozynowej niezależnie od podatności na otyłość u myszy. brain Res. 1268, 181 – 189.
Lin, L., Martin, R., Schaffhauser, AO i York, DA (2001). Ostre zmiany w odpowiedzi na obwodową leptynę ze zmianą składu diety. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 280, R504 – R509.
Liste, I., Guerra, MJ, Caruncho, HJ i Labandeira-Garcia, JL (1997). Bieganie na bieżni indukuje ekspresję prążkowia Fos poprzez glutaminian NMDA i receptory dopaminy. Exp. Brain Res. 115, 458 – 468.
Lomanowska, A., Gormley, S. i Szechtman, H. (2004). Stymulacja presynaptyczna i rozwój uczulenia lokomotorycznego na chinpirol agonisty dopaminy. Pharmacol. Biochem. Behav. 77, 617 – 622.
Lovinger, DM (2010). Role neurotransmiterów w modulacji synaptycznej, plastyczności i uczeniu się w prążkowiu grzbietowym. Neuropharmacology 58, 951-961.
Lowe, MR i Levine, AS (2005). Motywy żywieniowe i kontrowersje związane z dietą: jedzenie mniej niż potrzeba, a mniej niż pożądane. Obes. Res. 13, 797 – 806.
Ludwig, T., Chua, S., Lowell, B. i Elmquist, J. (2005). Jądro łukowate podwzgórza: kluczowe miejsce pośredniczące w wpływie leptyny na homeostazę glukozy i aktywność lokomotoryczną. Cell Metab. 1, 63 – 72.
Lutter, M. i Nestler, EJ (2009). Sygnały homeostatyczne i hedoniczne oddziałują w regulacji spożycia żywności. J. Nutr. 139, 629 – 632.
Lüscher, C. i Malenka, RC (2011). Sztuczna synaptyczna plastyczność w uzależnieniu: od zmian molekularnych do przebudowy obwodu. Neuron 69, 650-663.
MacRae, PG, Spirduso, WW, Walters, TJ, Farrar, RP i Wilcox, RE (1987). Wpływ treningu wytrzymałościowego na wiązanie receptora dopaminowego D2 prążkowia i metabolity dopaminy prążkowia u starszych szczurów w wieku przedwczesnym. Psychopharmacology (Berl.) 92, 236-240.
Madden, GJ, Smethells, JR, Ewan, EE i Hursh, SR (2007a). Testy ocen behawioralno-ekonomicznych względnej skuteczności wzmacniacza II: uzupełnienia ekonomiczne. J. Exp. Analny. Behav. 88, 355 – 367.
Madden, GJ, Smethells, JR, Ewan, EE i Hursh, SR (2007b). Testy oceny behawioralno-ekonomicznej względnej skuteczności wzmacniacza: substytuty ekonomiczne. J. Exp. Analny. Behav. 87, 219 – 240.
Mark, GP, Blander, DS i Hoebel, BG (1991). Kondycjonowany bodziec zmniejsza pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym po rozwoju wyuczonej awersji smakowej. brain Res. 551, 308 – 310.
Mathes, WF, Nehrenberg, DL, Gordon, R., Hua, K., Garland, T. i Pomp, D. (2010). Rozregulowanie dopaminergiczne u myszy selektywnie hodowano w celu nadmiernego wysiłku fizycznego lub otyłości. Behav. Brain Res. 210, 155 – 163.
McClure, SM, Daw, ND i Montague, PR (2003). Podłoże obliczeniowe dla zachęty motywacyjnej. Trendy Neurosci. 26, 423 – 428.
McCutcheon, JE, Beeler, JA i Roitman, MF (2012). Sygnały prognostyczne sacharozy wywołują większe fazowe uwalnianie dopaminy niż sygnały przewidujące sacharynę. Synapse 66, 346-351.
Meek, TH, Eisenmann, JC i Garland, T. (2010). Zachodnia dieta zwiększa bieg kół u myszy selektywnie hodowanych w celu uzyskania wysokiej dobrowolnej pracy koła. Int. J. Obes. (Lond.) 34, 960-969.
Meeusen, R., Smolders, I., Sarre, S., De Meirleir, K., Keizer, H., Serneels, M., Ebinger, G. i Michotte, Y. (1997). Wpływ treningu wytrzymałościowego na uwalnianie neuroprzekaźnika w prążkowiu szczura: an in vivo badanie mikrodializ. Acta Physiol. Scand. 159, 335 – 341.
Mercken, EM, Carboneau, BA, Krzysik-Walker, SM i de Cabo, R. (2012). Myszy i mężczyźni: korzyści wynikające z ograniczenia kalorii, ćwiczeń i mimetyków. Starzenie się Res. Obrót silnika. 11, 390 – 398.
Middleton, FA i Strick, PL (2000). Wydajność i poznanie zwojów podstawy mózgu: dowody z badań anatomicznych, behawioralnych i klinicznych. Brain Cogn. 42, 183 – 200.
Mink, JW (1996). Zwoje podstawy: skoncentrowany wybór i hamowanie konkurencyjnych programów ruchowych. Wałówka. Neurobiol. 50, 381 – 425.
Mogenson, GJ, Jones, DL i Yim, CY (1980). Od motywacji do działania: funkcjonalny interfejs między układem limbicznym a układem motorycznym. Wałówka. Neurobiol. 14, 69 – 97.
Montague, PR, Dayan, P. i Sejnowski, TJ (1996). Ramy dla systemów dopaminergicznych śródmózgowia oparte na predykcyjnym uczeniu się Hebbana. J. Neurosci. 16, 1936 – 1947.
Moran, TH i Bi, S. (2006a). Hiperfagia i otyłość u szczurów OLETF bez receptorów CCK-1. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 361, 1211 – 1218.
Moran, TH i Bi, S. (2006b). Hiperfagia i otyłość szczurów OLETF pozbawionych receptorów CCK1: aspekty rozwojowe. Dev. Psychobiol. 48, 360 – 367.
Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. i Figlewicz, DP (2009). Działanie leptyny w brzusznym obszarze nakrywkowym w celu zmniejszenia przyjmowania pokarmu zależy od sygnalizacji Jak-2. Rano. J. Physiol. Endokrynol. Metab. 297, E202 – E210.
Morton, GJ, Cummings, DE, Baskin, DG, Barsh, GS i Schwartz, MW (2006). Kontrola przyjmowania pokarmu i masy ciała przez centralny układ nerwowy. Natura 443, 289-295.
Myers, MG (2004). Sygnalizacja receptora leptyny i regulacja fizjologii ssaków. Najnowsze Prog. Horm. Res. 59, 287 – 304.
Nicola, SM (2007). Jądro półleżące jako część obwodu wyboru zwojów podstawy mózgu. Psychopharmacology (Berl.) 191, 521-550.
Niv, Y., Daw, ND, Joel, D. i Dayan, P. (2007). Toniczna dopamina: koszty alternatywne i kontrola siły reakcji. Psychopharmacology (Berl.) 191, 507-520.
Norgren, R., Hajnal, A. i Mungarndee, SS (2006). Gustacyjna nagroda i jądro półleżące. Physiol. Behav. 89, 531 – 535.
Novak, CM, Escande, C., Burghardt, PR, Zhang, M., Barbosa, MT, Chini, EN, Britton, SL, Koch, LG, Akil, H. i Levine, JA (2010). Spontaniczna aktywność, oszczędność aktywności i odporność na otyłość wywołaną dietą u szczurów hodowanych w celu uzyskania wysokiej wewnętrznej zdolności tlenowej. Horm. Behav. 58, 355 – 367.
Opland, DM, Leinninger, GM i Myers, MGJ (2010). Modulacja mezolimbicznego układu dopaminowego przez leptynę. brain Res. 1350, 65 – 70.
Ostlund, SB, Wassum, KM, Murphy, NP, Balleine, BW i Maidment, NT (2010). Pozakomórkowe poziomy dopaminy w podregionach prążkowia śledzą zmiany w motywacji i kosztach reakcji podczas warunkowania instrumentalnego. J. Neurosci. 31, 200 – 207.
Paffenbarger, RS, Hyde, RT, Wing, AL i Hsieh, CC (1986). Aktywność fizyczna, śmiertelność ogólna i długowieczność absolwentów uczelni. N. Engl. J. Med. 314, 605 – 613.
Palmiter, RD (2007). Czy dopamina jest fizjologicznie istotnym mediatorem zachowania żywieniowego? Trendy Neurosci. 30, 375 – 381.
Parkinson, JA, Robbins, TW i Everitt, BJ (2000). Dysocjujące role centralnego i podstawno-bocznego ciała migdałowatego w apetycznym uczeniu się emocjonalnym. Eur. J. Neurosci. 12, 405 – 413.
Paton, JJ, Belova, MA, Morrison, SE i Salzman, CD (2006). Ciało migdałowate naczelnych reprezentuje pozytywną i negatywną wartość bodźców wzrokowych podczas uczenia się. Natura 439, 865-870.
Patterson, CM, Bouret, SG, Dunn-Meynell, AA i Levin, BE (2009). Trzy tygodnie ćwiczeń po odstawieniu u szczurów DIO powoduje przedłużony wzrost wrażliwości centralnej leptyny i sygnalizacji. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 296, R537 – R548.
Patterson, CM, Dunn-Meynell, AA i Levin, BE (2008). Trzy tygodnie ćwiczeń o wczesnym początku wydłuża odporność na otyłość u szczurów DIO po zaprzestaniu ćwiczeń. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 294, R290 – R301.
Peciña, S., Cagniard, B., Berridge, KC, Aldridge, JW i Zhuang, X. (2003). Myszy z mutacją hiperdopaminergiczną mają wyższe „pragnienie”, ale nie „lubienie” słodkich nagród. J. Neurosci. 23, 9395 – 9402.
Pelchat, ML (2009). Uzależnienie od żywności u ludzi. J. Nutr. 139, 620 – 622.
Pelleymounter, M., Cullen, M., Baker, M., Hecht, R., Winters, D., Boone, T., i Collins, F. (1995). Wpływ produktu genu otyłego na regulację masy ciała u myszy ob / ob. nauka 269, 540-543.
Phillips, PEM, Stuber, GD, Heien, MLAV, Wightman, RM i Carelli, RM (2003). Drugie uwalnianie dopaminy sprzyja poszukiwaniu kokainy. Natura 422, 614-618.
Phillips, PEM, Walton, ME i Jhou, TC (2007). Użyteczność obliczeniowa: przedkliniczne dowody na analizę kosztów i korzyści przez mezolimbiczną dopaminę. Psychopharmacology (Berl.) 191, 483-495.
Powell, KE i Blair, SN (1994). Obciążenia zdrowia publicznego związane z siedzącymi trybami życia: teoretyczne, ale realistyczne szacunki. Med. Sci. Sport Exerc. 26, 851 – 856.
Quinkert, AW, Vimal, V., Weil, ZM, Reeke, GN, Schiff, ND, Banavar, JR i Pfaff, DW (2011). Ilościowe opisy uogólnionego pobudzenia, elementarna funkcja mózgu kręgowców. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108 (Suppl. 3), 15617 – 15623.
Rasmussen, EB, Reilly, W. i Hillman, C. (2010). Zapotrzebowanie na sacharozę u otyłych genetycznie szczurów Zucker (fa / fa). Behav. Procesy 85, 191-197.
Redgrave, P., Gurney, K. i Reynolds, J. (2008). Co jest wzmocnione przez fazowe sygnały dopaminowe? Brain Res. Obrót silnika. 58, 322 – 339.
Redish, AD, Jensen, S., Johnson, A. i Kurth-Nelson, Z. (2007). Godzenie modeli uczenia się ze wzmocnieniem z wymieraniem behawioralnym i odnowieniem: implikacje dla uzależnienia, nawrotów i hazardu problemowego. Psychol. Obrót silnika. 114, 784 – 805.
Reynolds, JN, Hyland, BI i Wickens, JR (2001). Mechanizm komórkowy uczenia się związanego z nagrodami. Natura 413, 67-70.
Reynolds, JNJ i Wickens, JR (2002). Plastyczność zależna od dopaminy w synapsach kortykostriatalnych. Sieć neuronowa. 15, 507 – 521.
Ribeiro, AC, Ceccarini, G., Dupré, C., Friedman, JM, Pfaff, DW i Mark, AL (2011). Kontrastowe działanie leptyny na przewidywaną żywność i całkowitą aktywność lokomotoryczną. PLoS ONE 6: e23364. doi: 10.1371 / journal.pone.0023364
Robbins, TW i Roberts, AC (2007). Różnicowa regulacja funkcji czołowo-wykonawczej przez monoaminy i acetylocholinę. Cereb. Kora 17 (Suppl. 1), i151 – i160.
Roberts, MD, Gilpin, L., Parker, KE, Childs, TE, Will, MJ i Booth, FW (2011). Modulacja receptora dopaminy D1 w jądrze półleżącym obniża dobrowolne bieganie kół u szczurów hodowanych w celu pokonywania dużych odległości. Physiol. Behav. 105, 661 – 668.
Robinson, TE i Berridge, KC (1993). Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiająca. Brain Res. Brain Res. Obrót silnika. 18, 247 – 291.
Robinson, TE i Berridge, KC (2001). Uwrażliwienie motywacyjne i uzależnienie. Nałóg 96, 103-114.
Roesch, MR, Calu, DJ i Schoenbaum, G. (2007). Neurony dopaminowe kodują lepszą opcję u szczurów decydujących o nagrodach o różnym opóźnieniu lub wielkości. Nat. Neurosci. 10, 1615 – 1624.
Roitman, MF, Stuber, GD, Phillips, PEM, Wightman, RM i Carelli, RM (2004). Dopamina działa jako drugi modulator poszukiwania pożywienia. J. Neurosci. 24, 1265 – 1271.
Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP i Williams, JT (2007). Zmniejszone pęcherzykowe zapasy dopaminy somatodendrytycznej u myszy z niedoborem leptyny. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027.
Rosenbaum, M., Sy, M., Pavlovich, K., Leibel, RL i Hirsch, J. (2008). Leptyna odwraca wywołane utratą masy ciała zmiany w regionalnych reakcjach aktywności nerwowej na wizualne bodźce pokarmowe. J. Clin. Inwestować. 118, 2583 – 2591.
Sabol, KE, Richards, JB i Freed, CR (1990). In vivo pomiary dializy dopaminy i DOPAC u szczurów wyszkolonych do włączania kołowej bieżni. Pharmacol. Biochem. Behav. 36, 21 – 28.
Salamone, J. (1994). Jądro półleżące zubożenie dopaminy u szczurów wpływa na alokację odpowiedzi względnej w nowej procedurze koszt / korzyść. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 85 – 91.
Salamone, JD (2006). Czy ostatnia osoba, która używa terminu „nagroda”, może zgasić światła? Komentarze na temat procesów związanych ze wzmocnieniem, uczeniem się, motywacją i wysiłkiem. Nałogowiec. Biol. 11, 43 – 44.
Salamone, JD (2007). Funkcje mezolimbicznej dopaminy: zmiana koncepcji i zmiana paradygmatów. Psychopharmacology (Berl.) 191, 389.
Salamone, JD (2009). Dopamina, wysiłek i podejmowanie decyzji: komentarz teoretyczny na temat Bardgetta i in. (2009) . Behav Neurosci. 123, 463 – 467.
Salamone, JD (2011). Rola neuronów półleżących w wysiłku i ocenie związanych z wysiłkiem kosztów działań instrumentalnych (Komentarz na Day i in.). Eur. J. Neurosci. 33, 306 – 307.
Salamone, JD, Correa, M., Farrar, A. i Mingote, SM (2007). Związane z wysiłkiem funkcje jądra półleżącego dopaminy i powiązanych obwodów przodomózgowia. Psychopharmacology (Berl.) 191, 461-482.
Salamone, JD, Correa, M., Farrar, AM, Nunes, EJ i Pardo, M. (2009a). Dopamina, ekonomia behawioralna i wysiłek. Z przodu. Behav. Neurosci. 3: 13. doi: 10.3389 / neuro.08.013.2009
Salamone, JD, Farrar, AM, Font, L., Patel, V., Schlar, DE, Nunes, EJ, Collins, LE i Sager, TN (2009b). Różnicowe działanie antagonistów adenozyny A1 i A2A na związane z wysiłkiem działanie antagonizmu dopaminy D2. Behav. Brain Res. 201, 216 – 222.
Salamone, JD, Correa, M., Mingote, SM i Weber, SM (2005). Poza hipotezą nagrody: alternatywne funkcje jądra półleżącego dopaminy. Curr. Opin. Pharmacol. 5, 34 – 41.
Salamone, JD, Cousins, MS, McCullough, LD, Carriero, DL i Berkowitz, RJ (1994). Nucleus accumbens uwalnianie dopaminy zwiększa się podczas naciskania instrumentalnej dźwigni w celu uzyskania pokarmu, ale nie wolnego spożycia żywności. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25 – 31.
Salamone, JD, Cousins, MS i Snyder, BJ (1997). Funkcje behawioralne jądra półleżącego dopaminy: problemy empiryczne i koncepcyjne z hipotezą anhedonii. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 21, 341 – 359.
Salamone, JD, Steinpreis, RE, McCullough, LD, Smith, P., Grebel, D., i Mahan, K. (1991). Haloperidol i jądro półleżące zmniejszają dopaminę, tłumiąc naciskanie dźwigni w celu zdobycia pożywienia, ale zwiększają wolną konsumpcję żywności w nowej procedurze wyboru żywności. Psychopharmacology (Berl.) 104, 515-521.
Salamone, J., Wisniecki, A., i Carlson, B. (2001). Zmniejszenie liczby atomów w jądrach powoduje, że zwierzęta są bardzo wrażliwe na wymagania wysokich stałych proporcji, ale nie upośledzają podstawowego wzmocnienia żywności. Neuroscience 105, 863-870.
Samorajski, T., Delaney, C., Durham, L., Ordy, JM, Johnson, JA i Dunlap, WP (1985). Wpływ ćwiczeń na długowieczność, masę ciała, sprawność ruchową i pamięć bierno-unikową myszy C57BL / 6J. Neurobiol. Starzenie się 6, 17-24.
Saper, CB, Chou, TC i Elmquist, JK (2002). Potrzeba żywienia: homeostatyczna i hedoniczna kontrola jedzenia. Neuron 36, 199-211.
Schultz, W. (2002). Uzyskanie formalności z dopaminą i nagrodą. Neuron 36, 241-263.
Schultz, W. (2007). Liczne dopaminy działają w różnych przebiegach czasowych. Annu. Wielebny Neurosci. 30, 259 – 288.
Schultz, W. (2010). Sygnały dopaminowe dla wartości nagrody i ryzyka: podstawowe i najnowsze dane. Behav. Brain Funct. 6, 24.
Schultz, W., Dayan, P. i Montague, PR (1997). Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. nauka 275, 1593-1599.
Sedelis, M., Hofele, K., Auburger, GW, Morgan, S., Huston, JP i Schwarting, RK (2000). Wrażliwość MPTP u myszy: analiza behawioralna, neurochemiczna i histologiczna różnic płci i napięć. Behav. Genet. 30, 171 – 182.
Sesack, SR i Grace, AA (2010). Sieć wynagrodzeń Cortico-Basal Ganglia: mikroukład. Neuropsychopharmacology 35, 27-47.
Sipols, AJ, Stuber, GD, Klein, SN, Higgins, MS i Figlewicz, DP (2000). Insulina i raclopryd łączą się w celu zmniejszenia krótkotrwałego spożycia roztworów sacharozy. Peptydy 21, 1361-1367.
South, T. i Huang, X.-F. (2007). Ekspozycja na wysokotłuszczową dietę zwiększa receptory dopaminy D2 i zmniejsza gęstość wiązania receptora transportera dopaminy w jądrze półleżącym i skorupie ogoniastej myszy. Neurochem. Res. 33, 598 – 605.
South, T., Westbrook, F. i Morris, MJ (2012). Neurologiczne i związane ze stresem skutki przesuwania otyłych szczurów z smacznej diety do chow i chudego szczura z karmy do smacznej diety. Physiol. Behav. 105, 1052 – 1057.
Surmeier, DJ, Ding, J., Day, M., Wang, Z. i Shen, W. (2007). D1 i D2 modulacja receptora dopaminowego prążkowia sygnalizacji glutaminergicznej w neuronach kolczastych średnich prążkowia. Trendy Neurosci. 30, 228 – 235.
Sutton, RS i Barto, AG (1998). Wprowadzenie do nauki o wzmocnieniu. Cambridge, MA: MIT Press.
Taylor, JR i Robbins, TW (1986). Uszkodzenia 6-hydroksydopaminy w jądrze półleżącym, ale nie w jądrze ogoniastym, osłabiają wzmocnioną odpowiedź bodźcami związanymi z nagrodami wytwarzanymi przez wewnątrz-półleżące d-amfetaminy. Psychopharmacology (Berl.) 90, 390-397.
Tindell, AJ, Berridge, KC, Zhang, J., Peciña, S. i Aldridge, JW (2005). Motywacja motywacyjna brzusznych neuronów palidalnych: wzmocnienie przez mezolimbiczne uczulenie i amfetamina. Eur. J. Neurosci. 22, 2617 – 2634.
Trinko, R., Sears, RM, Guarnieri, DJ i DiLeone, RJ (2007). Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw otyłości i narkomanii. Physiol. Behav. 91, 499 – 505.
Ugrumov, MV, Saifetyarova, JY, Lavrentieva, AV i Sapronova, AY (2012). Rozwijanie mózgu jako narządu wewnętrznego: wydzielanie dopaminy. Mol. Komórka. Endokrynol. 348, 78 – 86.
van de Wall, E., Leshan, R., Xu, AW, Balthasar, N., Coppari, R., Liu, SM, Jo, YH, MacKenzie, RG, Allison, DB, Dun, NJ, Elmquist, J. , Lowell, BB, Barsh, GS, de Luca, C., Myers, MG Jr., Schwartz, GJ i Chua, SC Jr. (2008). Zbiorowe i indywidualne funkcje neuronów modulowanych receptorem leptyny kontrolujących metabolizm i spożycie. Endokrynologia 149, 1773-1785.
Vanina, Y., Podolskaya, A., Sedky, K., Shahab, H., Siddiqui, A., Munshi, F. i Lippmann, S. (2002). Zmiany masy ciała związane z psychofarmakologią. Psychiatr. Serv. 53, 842 – 847.
Viggiano, D. (2008). Zespół hiperaktywny: metanaliza zmian genetycznych, leczenia farmakologicznego i uszkodzeń mózgu, które zwiększają aktywność lokomotoryczną. Behav. Brain Res. 194, 1 – 14.
Volkow, ND, Fowler, JS i Wang, GJ (2002). Rola dopaminy we wzmacnianiu leków i uzależnieniu u ludzi: wyniki badań obrazowych. Behav. Pharmacol. 13, 355 – 366.
Volkow, ND, Wang, GJ i Baler, RD (2010). Nagroda, dopamina i kontrola spożycia żywności: implikacje dla otyłości. Trendy Cogn. Sci. 15, 37 – 46.
Volkow, ND i Wise, RA (2005). Jak uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat. Neurosci. 8, 555 – 560.
Vucetic, Z. i Reyes, TM (2010). Centralne obwody dopaminergiczne kontrolujące przyjmowanie pokarmu i nagrody: implikacje dla regulacji otyłości. Wiley Interdiscip. Ks. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593.
Wagner, J. (2005). Wzmacniająca właściwość i satysfakcjonujący efekt działania koła u szczurów: połączenie dwóch paradygmatów. Behav. Procesy 68, 165-172.
Wang, GJ, Volkow, ND, Logan, J., Pappas, NR, Wong, CT, Zhu, W., Netusil, N. i Fowler, JS (2001a). Dopamina mózgowa i otyłość. Lancet 357, 354-357.
Wang, J., Obici, S., Morgan, K., Barzilai, N., Feng, Z. i Rossetti, L. (2001b). Przekarmianie szybko wywołuje oporność na leptynę i insulinę. Cukrzyca 50, 2786-2791.
Wang, G.-J., Volkow, ND, Thanos, PK i Fowler, JS (2004). Podobieństwo między otyłością a uzależnieniem od narkotyków w ocenie neurofunkcjonalnej: przegląd koncepcji. J. Addict. Dis. 23, 39 – 53.
Warburton, DER, Nicol, CW i Bredin, SSD (2006). Korzyści zdrowotne wynikające z aktywności fizycznej: dowody. CMAJ 174, 801-809.
Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F., Wightman, RM i Carelli, RM (2011). Sygnały kokainowe napędzają przeciwstawne zmiany kontekstu w przetwarzaniu nagród i stanie emocjonalnym. Biol. Psychiatria 69, 1067-1074.
Williams, G., Bing, C., Cai, XJ, Harrold, JA, King, PJ i Liu, XH (2001). Podwzgórze i kontrola homeostazy energii: różne obwody, różne cele. Physiol. Behav. 74, 683 – 701.
Wilson, WM i Marsden, CA (1995). Pozakomórkowa dopamina w jądrze półleżącym szczura podczas biegu na bieżni. Acta Physiol. Scand. 155, 465 – 466.
Mądry, RA (2004). Dopamina, nauka i motywacja. Nat. Wielebny Neurosci. 5, 483 – 494.
Mądry, RA (2009). Role dla nigrostriatalu - nie tylko mezokortykolimbicznego - dopaminy w nagrodzie i uzależnieniu. Trendy Neurosci. 32, 517 – 524.
Wise, RA, Spindler, J., de Wit, H. i Gerberg, GJ (1978). Wywołana przez neuroleptyki „anhedonia” u szczurów: pimozyd blokuje nagradzanie jakości jedzenia. nauka 201, 262-264.
Xu, M., Hu, XT, Cooper, DC, Moratalla, R., Graybiel, AM, White, FJ i Tonegawa, S. (1994). Eliminacja indukowanej kokainą nadpobudliwości i efektów neurofizjologicznych za pośrednictwem dopaminy u myszy ze zmutowanym receptorem dopaminy D1. Komórka 79, 945-955.
Yang, HS, Shimomura, K., Vitaterna, MH i Turek, FW (2012). Mapowanie w wysokiej rozdzielczości nowego locus genetycznego regulującego dobrowolną aktywność fizyczną u myszy. Genes Brain Behav. 11, 113 – 124.
Yin, HH i Knowlton, BJ (2006). Rola jąder podstawnych w tworzeniu nawyku. Nat. Wielebny Neurosci. 7, 464 – 476.
Yin, HH, Ostlund, SB i Balleine, BW (2008). Uczenie się pod kontrolą nagrody poza dopaminą w jądrze półleżącym: integracyjne funkcje sieci zwojów korowo-podstawnych. Eur. J. Neurosci. 28, 1437 – 1448.
Young, JW, Goey, AKL, Minassian, A., Perry, W., Paulus, MP i Geyer, MA (2010). Podawanie GBR 12909 jako mysi model manii na zaburzenia dwubiegunowe: naśladowanie ilościowej oceny zachowania maniakalnego. Psychopharmacology (Berl.) 208, 443-454.
Zachwieja, JJ, Hendry, SL, Smith, SR i Harris, RB (1997). Dobrowolne prowadzenie koła zmniejsza masę tkanki tłuszczowej i ekspresję mRNA leptyny u szczurów Osborne-Mendel. Cukrzyca 46, 1159-1166.
Zheng, H. i Berthoud, H.-R. (2007). Jedzenie dla przyjemności lub kalorii. Curr. Opin. Pharmacol. 7, 607 – 612.
Zheng, H., Lenard, NR, Shin, AC i Berthoud, H.-R. (2009). Kontrola apetytu i regulacja bilansu energetycznego we współczesnym świecie: mózg sterowany nagrodą zastępuje sygnały replikacji. Int. J. Obes. (Lond.) 33 (Suppl. 2), S8 – S13.
Zhuang, X., Oosting, RS, Jones, SR, Gainetdinov, RR, Miller, GW, Caron, MG i Hen, R. (2001). Nadpobudliwość i upośledzona habituacja odpowiedzi u myszy hiperdopaminergicznych. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 1982 – 1987.
Słowa kluczowe: nagroda, zarządzanie energią, dopamina, zwoje podstawy, bodźce motywacyjne, wrażliwość kosztowa, wysiłek, eksploracja-eksploatacja
Cytat: Beeler JA, Frazier CRM i Zhuang X (2012) Pragnienie budżetu: dopamina i wydatki na energię, godzenie nagrody i zasobów. Z przodu. Integracja. Neurosci. 6: 49. doi: 10.3389 / fnint.2012.00049
Otrzymano: 30 April 2012; Akceptowane: 02 July 2012;
Opublikowane online: 20 Lipiec 2012.
Edytowany przez:
John J. Foxe, Albert Einstein College of Medicine, USA
Zrecenzowany przez:
Thomas A. Stalnaker, University of Maryland School of Medicine Baltimore, USA
John D. Salamone, University of Connecticut, USA
Copyright © 2012 Beeler, Frazier i Zhuang. Jest to artykuł o otwartym dostępie dystrybuowany zgodnie z warunkami Licencja Creative Commons - uznanie autorstwa, która zezwala na używanie, rozpowszechnianie i powielanie na innych forach, pod warunkiem, że pierwotni autorzy i źródło są uznawane i podlegają wszelkim informacjom o prawach autorskich dotyczących wszelkich grafik stron trzecich itp.
* Korespondencja: Jeff A. Beeler, Wydział Neurobiologii, University of Chicago, 924 E. 57th St. R222, Chicago, IL 60637, USA. e-mail: [email chroniony]