Irracjonalny wybór w warunkach niepewności koreluje z niższym wiązaniem receptora D2 / 3 w prążkowiu u szczurów (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Wkład autorów: badania VS i CAW; PJC, KD i RK przeprowadzili badania; PJC, KD i CAW przeanalizowały dane; PJC i CAW napisali artykuł.

Abstrakcyjny

Indywidualne różnice w sygnalizacji dopaminy (DA), w tym niskie prążkowate D2/3 receptorów, może zwiększać podatność na nadużywanie substancji, chociaż nie jest jasne, czy fenotyp ten nadaje podatność na uzależnienia niechemiczne. Stopień, w jakim ludzie używają „irracjonalnych” heurystyk poznawczych przy dokonywaniu wyboru w warunkach niepewności, może decydować o tym, czy uważają oni hazard za uzależniający. Biorąc pod uwagę, że projekcje dopaminergiczne do prążkowia sygnalizują oczekiwaną nagrodę nagrody i modulują proces decyzyjny, indywidualne różnice w sygnalizacji DA mogą wpływać na zakres takich odchyleń. Aby przetestować tę hipotezę, wykorzystaliśmy nowe zadanie do modelowania tendencyjnego, niechętnego podejmowania ryzyka podejmowania decyzji u szczurów. Zwierzęta wybierały „bezpieczną” dźwignię, która gwarantowała realizację zakładu, lub „niepewną” dźwignię, która dawała podwójną stawkę lub nic z kursem 50:50. Wielkość zakładu wahała się od jednego do trzech granulek cukru. Chociaż stawka nie wpłynęła na użyteczność opcji, podgrupa szczurów „wrażliwych na zakłady” zwiększyła swoje preferencje dla bezpiecznej dźwigni w miarę wzrostu wielkości zakładu, podobnie jak w przypadku niechęci do ryzyka. W przeciwieństwie do tego, szczury niewrażliwe na zakłady nieco preferowały opcję niepewną konsekwentnie. Amfetamina zwiększyła wybór niepewnej opcji u szczurów wrażliwych na zakłady, ale nie u szczurów niewrażliwych na zakłady, podczas gdy D2/3 antagonista receptora zmniejszył niepewny wybór dźwigni u samych szczurów niewrażliwych na zakład. Micro-PET i autoradiografia przy użyciu [11C] Raclopride potwierdził silną korelację między wysoką wrażliwością zakładu a niskim D prążkowia2/3 gęstość receptora. Dane te sugerują, że na skłonność do stronniczego podejmowania decyzji w warunkach niepewności ma wpływ prążkowie D2/3 ekspresja receptora i zapewnia nowe wsparcie dla hipotezy, że podatność na uzależnienia chemiczne i behawioralne może mieć wspólną podstawę neurobiologiczną.

Wprowadzenie

Większość decyzji zawiera elementy ryzyka lub niepewności. Korzystając z racjonalności bayesowskiej, wartość oczekiwaną dowolnej opcji można obliczyć jako iloczyn wartości wyniku i prawdopodobieństwa jego wystąpienia. Chociaż rozumiemy te zasady, zamiast tego na nasze decyzje wpływają przede wszystkim błędy poznawcze (Kahneman i Tversky, 1979). Na przykład jesteśmy nadmiernie nietolerancyjni wobec niepewności w miarę wzrostu zakładu, stronniczości, która może powodować problematyczne dążenie do ryzyka, aby uniknąć gwarantowanych strat (Trepel i in., 2005). Takie strategie są nieoptymalne w porównaniu z normami matematycznymi. Ponadto nieracjonalne podejmowanie decyzji w ramach ryzyka wiąże się z manifestacją i nasileniem problemowego hazardu (PG) (Ladouceur i Walker, 1996; Miller i Currie, 2008; Emond i Marmurek, 2010) a korekta takich irracjonalnych poznań jest kluczowym celem terapii poznawczej dla PG (Sylvain i in., 1997; Ladoucer i in., 2001). Zrozumienie biologicznych podstaw tych błędów decyzyjnych może zatem dostarczyć cennego wglądu w hazard i jego uzależniającą naturę.

Biorąc pod uwagę, że system dopaminy (DA) odgrywa kluczową rolę w uzależnieniu od narkotyków, może nie jest zaskakujące, że hipotezy, że różnice w aktywności DA przyczyniają się do PG. Psychostymulująca amfetamina, która nasila działanie DA, może zwiększyć ryzyko uprawiania hazardu u problemowych hazardzistów, ale nie w zdrowych kontrolach (Zack i Poulos, 2004), wskazując, że problemowi hazardziści mogą być nadwrażliwi na wzrost uwalniania DA. DA może również mieć zasadnicze znaczenie w reprezentowaniu ryzyka na poziomie neuronowym ze względu na jego rolę w sygnalizowaniu błędów przewidywania nagrody w prążkowiu (Schultz i wsp., 1997; Cardinal i wsp., 2002; O'Doherty i wsp., 2004; Day i in., 2007). Biorąc pod uwagę, że wykazano, że leki dopaminergiczne modulują podejmowanie decyzji między wynikami probabilistycznymi u szczurów i ludzi (Pessiglione i in., 2006; St. Onge i Floresco, 2009), Sygnalizacja DA, szczególnie w ciele prążkowanym, mogłaby teoretycznie przyczynić się do błędów w podejmowaniu decyzji w warunkach ryzyka.

Eksperymenty z wykorzystaniem zwierzęcych modeli funkcjonowania poznawczego człowieka mogą dostarczyć istotnych informacji na temat mechanizmów leżących u podstaw złożonych funkcji mózgu. Mimo że u hazardzistów zidentyfikowano wiele zniekształceń poznawczych, stosunkowo nie jest jasne, które, jeśli w ogóle, przyczyniają się znacząco do tworzenia lub utrzymywania „uzależnionego” państwa. Jednak wiele z tych uprzedzeń, takich jak złudzenie kontroli lub preferencji podczas wybierania liczb na loterii, jest z natury trudne do modelowania u osób nie będących ludźmi. Można argumentować, że rozważając preferencje stronnicze lub subiektywne, krytyczne porównanie występuje, gdy badani wybierają między pewnymi i niepewnymi opcjami, które dają średnio równe wypłaty. Chociaż racjonalni decydenci powinni być obojętni w takich okolicznościach, większość ludzi jest początkowo niechętna ryzyku i faworyzuje gwarantowaną nagrodę, szczególnie w miarę wzrostu zakładu (Kahneman, 2003), chociaż jednostki różnią się co do zakresu i odporności tego uprzedzenia (Weber i in., 2004; Brown and Braver, 2007, 2008; Gianotti i in., 2009). Korzystając z nowatorskiego zadania decyzyjnego, postanowiliśmy zatem ustalić, czy szczury są również bardziej podatne na awersję do ryzyka, gdy zwiększa się nagroda, i czy wielkość takiego błędu jest zależna od indywidualnych różnic w sygnalizacji DA.

Materiały i Metody

Przedmioty.

Badanymi były samce szczurów Long-Evans 32 (Charles River Laboratories) ważące pomiędzy 275 i 300 g na początku badania. Zwierzęta utrzymywano w 85% ich ad libitum waga pokarmu i pożywienie ograniczone do 14 g karmy dla szczurów dziennie, oprócz granul cukrowych uzyskanych podczas testów behawioralnych. Woda była dostępna ad libitum. Zwierzęta trzymano w parach i trzymano w pomieszczeniu z kontrolowaną temperaturą i klimatyzowaną kolonią (21 ° C) w schemacie 12 h światło / ciemność (światła wyłączone, 8 AM). Wszystkie testy i warunki mieszkaniowe były zgodne z Canadian Council for Animal Care i wszystkie eksperymenty zostały zatwierdzone przez Komitet Opieki nad Zwierzętami University of British Columbia.

Aparat behawioralny.

Testy przeprowadzono w ośmiu standardowych komorach operacyjnych o pięciu otworach, każda zamknięta w wentylowanej szafie tłumiącej dźwięk (Med Associates). Szereg pięciu równomiernie rozmieszczonych otworów w nosie lub otworów odpowiedzi znajdował się 2 cm nad podłogą pręta wzdłuż jednej ściany komory. Wgłębione światło bodźca znajdowało się z tyłu każdej apertury, a odpowiedzi nosowe można było wykryć za pomocą poziomej wiązki podczerwieni przechodzącej przez przód każdego otworu odpowiedzi. Na przeciwległej ścianie umieszczono tacę na żywność, wyposażoną również w wiązkę podczerwieni i światło tacki. Peletki sacharozy (45 mg, Bio-Serv) dostarczono do tacy na żywność za pośrednictwem zewnętrznego dozownika peletek. Chowane dźwignie znajdowały się po obu stronach tacy na żywność. Komory mogą być oświetlane przez oświetlenie domowe i kontrolowane przez oprogramowanie, napisane w MED-PC przez CAW, działające na komputerze kompatybilnym z IBM.

Trening behawioralny.

Zwierzęta początkowo przyzwyczajano do komór badawczych za pomocą sesji 2 min 30. Podczas tych sesji przysłonę odpowiedzi i tacę z pokarmem przynęto granulkami cukru. W kolejnych sesjach zwierzęta były szkolone, aby odpowiadały w otworach, gdy światło wewnątrz było oświetlone, podobnie do procedury stosowanej do szkolenia szczurów w celu wykonania zadania seryjnego czasu reakcji pięciu wyborów, jak opisano szczegółowo powyżej (Winstanley i wsp., 2007, 2010). W istocie, szczury były szkolone, aby w ciągu 10 sekund wsuwały nos do oświetlonego otworu, aby uzyskać nagrodę w postaci pożywienia. Sesje trwały 30 minut lub 100 prób, a przestrzenne położenie światła bodźca zmieniało się pseudolosowo między próbami. Gdy szczury były zdolne do reagowania w prawidłowej aperturze z dokładnością 80% lub wyższą i pomijały <20% prób, zwierzęta były następnie szkolone do reagowania na wysuwanych dźwigniach w celu uzyskania nagrody zgodnie ze stałym współczynnikiem 1. Tylko jedna dźwignia była prezentowana na 30 minutową sesję. Gdy zwierzę wykonało> 50 naciśnięć dźwigni podczas 30-minutowej sesji, druga dźwignia została zaprezentowana w kolejnej sesji. Kolejność, w jakiej zostały przedstawione dźwignie (lewa / prawa), została zrównoważona między badanymi.

Zadanie zakładów.

Schemat zadania znajduje się w Rysunek 1. Przed rozpoczęciem zadania dźwignie zostały trwale oznaczone jako „bezpieczne” lub „niepewne”, a oznaczenia te zostały zrównoważone między podmiotami. Zwierzęta początkowo przeprowadzały sesje 10 w wersji przymusowego wyboru, w której tylko jedna dźwignia przedłużała się na próbę. Wszystkie próby zapoczątkowano przez reakcję z użyciem noska na podświetlaną tacę z jedzeniem. Po takiej reakcji światło tacy zostało zgaszone, a jeden, dwa lub trzy światła w układzie pięciu otworów zostały podświetlone w otworach 2, 3 lub 4. Liczba prezentowanych świateł była równa wielkości zakładu w każdej próbie. Szczury były zobowiązane do wykonania reakcji na nos przy każdym oświetlonym otworze, aby wyłączyć światło wewnątrz. Gdy wszystkie światła bodźców zostały wyłączone w ten sposób, dźwignie zostały włożone do komory. Odpowiedź na „bezpiecznej” dźwigni doprowadziła do zagwarantowanej dostawy liczby postawionych pelletów, podczas gdy odpowiedź na „niepewną” dźwignię dała 50% szansy na podwojenie dostępnej bezpiecznej nagrody lub nic. Oczekiwana użyteczność obu opcji była zatem równa i nie było żadnej przewagi netto przy wyborze jednej z drugiej. W nagrodzonych próbach wyznaczoną liczbę granulek dozowano do tacy na żywność. Niezależnie od tego, czy nagroda została dostarczona, światło na tacy zostało podświetlone po odpowiedzi na jedną z dwóch dźwigni, a odpowiedź na tacy żywności zainicjowała kolejną próbę. Brak odpowiedzi na którąkolwiek z dźwigni w 10 spowodował, że próba została zaliczona jako pominięcie wyboru. Podobnie, brak odpowiedzi we wszystkich podświetlonych otworach w 10 spowodował, że próba została oceniona jako pominięcie otworu. Oba błędy pominięcia zostały natychmiast ukarane przez czas oczekiwania 5. W czasie takich przerw światło domu oświetlało komnatę i nie można było zdobyć nagrody ani wszcząć prób. Po upływie limitu czasu światło na tacy zostało podświetlone, wskazując, że zwierzę może rozpocząć kolejną próbę.

Rysunek 1. 

Schematyczny schemat pokazujący strukturę próbną zadania obstawiania. Szczur zainicjował każdą próbę, wykonując odpowiedź na nos w podświetlanej tacy na żywność. Światło tacki zgasło, a otwory odpowiedzi 1 – 3 zostały podświetlone, sygnalizując wielkość zakładu lub zakładu (granulki cukru 1 – 3). Odpowiedź z nosa na podświetloną przysłonę wyłączyła światło wewnątrz. Gdy wszystkie światła przysłony zgasły w ten sposób, szczurowi przedstawiono dwie dźwignie. Wybór niepewnej dźwigni spowodował, że 50: 50 miał szansę na otrzymanie podwójnego zakładu lub nic, podczas gdy wybór bezpiecznej dźwigni zawsze prowadzi do dostarczenia zakładu. Badanie zostało ocenione jako pominięcie wyboru, jeśli szczur nie wybrał jednej z dźwigni w 10. Podobnie, jeśli szczurowi nie udało się odpowiedzieć w każdym oświetlonym otworze odpowiedzi w 10 s, próbę oceniono jako pominięcie otworu.

Każda sesja składała się z 12 bloków po 10 prób w każdym. Wielkość zakładu pozostawała stała w każdym bloku, ale zmieniała się między blokami w sposób pseudolosowy, co zapewniało cztery bloki o każdej wielkości zakładu w jednej sesji, a nie> 2 kolejne bloki o tej samej wielkości zakładu. Pierwsze cztery próby z każdego bloku były wymuszonym wyborem, tak że tylko bezpieczna (2 próby) lub niepewna (2 próby) dźwignia była prezentowana w kolejności losowej, aby upewnić się, że zwierzę zostało pobrane z obu opcji przez całą sesję i było zaznajomione z bieżącym przypadkiem w grze. Sesje trwały do ​​zakończenia wszystkich 120 prób, maksymalnie do 30 minut.

Zwierzęta otrzymywały pięć sesji dziennych na tydzień i badano je, dopóki nie zaobserwowano statystycznie stabilnego wzorca odpowiedzi we wszystkich zmiennych analizowanych w ciągu pięciu sesji (całkowita liczba sesji do stabilności behawioralnej, 46-54). Wszystkie zwierzęta były w stanie ukończyć testy 120 w limicie czasu 30.

Wyzwania farmakologiczne.

Po ustaleniu stabilnej linii podstawowej zachowania badano wpływ następujących związków: psychostymulant d-amfetamina (0, 0.3, 1.0 mg / kg), DA D2/3 antagonista receptora etliklopde (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg / kg) i DA D1 antagonista receptora R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-chlorowodorek benzazepiny (SCH 23390; 0, 0.001, 0.003, 0.01 mg / kg). Leki podawano zgodnie z serią wyważonych cyframi łacińskimi (dla dawek A – D: ABCD, BDAC, CABD, DCBA) (Kardynał i Aitken, 2006). Zastrzyki leku podawano w cyklu 3 d, rozpoczynając od sesji podstawowej. Następnego dnia lek lub sól fizjologiczną podawano 10 min przed badaniem. Trzeciego dnia zwierzęta pozostały w klatkach domowych. Zwierzęta badano bez leków przez co najmniej 1 tydzień między kolejnymi seriami wstrzyknięć, aby umożliwić przywrócenie stabilnej linii podstawowej zachowania i zapewnić, że ekspozycja na którykolwiek ze związków nie miała trwałego wpływu na zachowanie.

Wszystkie dawki leku obliczono jako sól i rozpuszczono w sterylnym roztworze soli fizjologicznej 0.9%. Wszystkie leki przygotowywano codziennie codziennie i podawano drogą dootrzewnową. d-Siarczan amfetaminy został zakupiony pod wyjątkiem Health Canada od Sigma-Aldrich. SCH 23390 i chlorowodorek etiklopridu zakupiono w Tocris Bioscience.

Analiza PET.

W podgrupie szczurów (n = 9), D2/3 dostępność receptora i gęstość oceniano za pomocą PET i autoradiografii. Wszystkie szczury badano przez tydzień po ostatniej prowokacji lekowej, aby upewnić się, że podawanie leku nie doprowadziło do żadnych trwałych zmian w zachowaniu. Następnie zwierzęta pozostawały w swoich klatkach domowych i karmiono 20 g pokarmu dziennie, dopóki nie było możliwe wykonanie skanowania PET (46 – 212 d po ostatniej sesji testu behawioralnego).

Badania PET przeprowadzono na skanerze Siemens micro-PET Focus F120 (Laforest, 2007), który ma rozdzielczość N1.8 mm3. Podczas procedury skanowania szczury utrzymywano w znieczuleniu izofluoranem 2.5%. Sześć minut transmisji danych zebrano za pomocą 57Źródło Co, aby umożliwić obliczenie tłumienia i korekcji rozproszenia. Po dożylnym wstrzyknięciu [11C] raclopryd (1.02 ± 0.02 μCi / g; aktywność właściwa,> 4000 Ci / mmol), zebrano dane emisji z 1 godziny. Dane histogramowano w ramkach 6 x 30 s, 2 x 60 s, 5 x 300 s, 2 x 450 s i 2 x 480 s i rekonstruowano przy użyciu ponownego zestawiania Fouriera i filtrowanej projekcji wstecznej. Podczas rekonstrukcji zastosowano poprawki na normalizację, rozproszenie i osłabienie.

Prostokątne obszary zainteresowania (ROI) umieszczono obustronnie na prążkowiu grzbietowym na trzech wycinkach obrazu (2.6 × 3.5 × 2.4 mm) i na móżdżku na trzech wycinkach obrazu (6.9 × 2.6 × 2.4 mm). Z tych ROI wygenerowano średnią krzywą aktywności dla lewego prążkowia, prawego prążkowia i móżdżku. Korzystanie z graficznej metody Logana (Logan, 1996), potencjał wiążący (BPND) obliczono dla lewego i prawego prążkowia za pomocą móżdżku jako regionu odniesienia.

Autoradiografia.

Jedna do dwóch godzin po zakończeniu badania PET każde zwierzę zabito przez dekapitację, a mózg usunięto, zamrożono w izopentanie i przechowywano w -80 ° C. Mózgi pocięto na przekroje koronalne 16 μm wzdłuż tej samej osi co zebrane dane PET i zamontowano na szkiełkach. Wykonano skrawki z prążkowia grzbietowego (przedniego, środkowego i tylnego). Aby zmierzyć D2/3 dostępność receptora, szkiełka inkubowano w 3 nm [11C] raclopridde w celu określenia całkowitego wiązania lub mieszaniny 3 nm [11C] raclopridde i 10 μm (+) - butaclamol w celu określenia niespecyficznego wiązania. Krzywe standardowe przygotowano przez seryjne rozcieńczenie znanej ilości [11C] raclopridde i pipetowanie kropli z każdego rozcieńczenia na mały kawałek papieru (Strome, 2005). Po inkubacji szkiełka i krzywe wzorcowe wysuszono i naniesiono na ekrany fosforowe wrażliwe na promieniowanie dla 2 h. Ekrany te były następnie odczytywane przy użyciu systemu obrazowania luminoforem Cyclone. Otrzymane gęstości optyczne przekształcono na pmol / ml za pomocą krzywych standardowych. Prostokątne obszary ROI o takim samym obszarze w płaszczyźnie (lub w przekroju), jak te stosowane w analizie PET, umieszczono na prążkowiu w każdym obrazowanym wycinku. ROI umieszczono również w jądrze półleżącym (obszar obustronnych elips, 2.5 mm2), przyśrodkowa kora przedczołowa (obszar obustronnych elips, 2.0 mm2), i kora oczodołowo-czołowa (powierzchnia prostokąta, 3.4 mm)2). Pojedynczy pomiar wiązania dla każdego regionu podano przez uśrednienie zmierzonej gęstości optycznej na wszystkich odpowiednich skrawkach tkanki w danym ROI i przekształcenie do pmol / ml przy użyciu danych krzywej standardowej. Podobną metodę zastosowano do pomiaru D1 dostępność receptora z [3H] SCH 23390 (PerkinElmer), z wyjątkiem tego, że jest dostępny na rynku [3H] mikroskopy (GE Healthcare) wykorzystano do konwersji zmierzonych gęstości optycznych.

Analiza danych behawioralnych.

Wszystkie behawioralne analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SPSS (wersja 16, IBM). Dokonano analizy procentowego wyboru, a nie bezwzględnej liczby wyborów niepewnej dźwigni, aby zapobiec wprowadzeniu jakichkolwiek zmian w liczbie prób przeprowadzonych za pomocą narkotyków z zakłócania naszych analiz. Procent prób, w których wybrano niepewną dźwignię dla każdego rozmiaru zakładu, obliczono zgodnie z następującym wzorem: [(liczba razy wybrana niepewna dźwignia) / (całkowita liczba prób)] × 100. Dane te zostały poddane transformacji arcus sinus przed analizą, aby zminimalizować wszelkie efekty sztucznego sufitu (tj. 100%). Inne analizowane pomiary były następujące: liczba pominięć dziur, liczba pominięć wyboru, opóźnienie wyboru dźwigni, opóźnienie zebrania nagrody na tacy żywności oraz liczba prób zakończonych na sesję. Stabilne zachowanie linii podstawowej w pięciu sesjach zostało określone za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami dla wszystkich mierzonych zmiennych, z sesją (poziomy 5: sesje 1 – 5) i wielkości zakładu (poziomy 3: granulki cukru 1 – 3) jako czynniki wewnątrzobiektowe. Trzeci czynnik wewnątrz podmiotu, wybór dźwigni (poziomy 2: bezpieczny, niepewny) został również uwzględniony dla wszystkich zmiennych z wyjątkiem procentowego wyboru niepewnej dźwigni. Liczba zakończonych prób była również analizowana za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami dla wszystkich mierzonych zmiennych, z sesją (poziomy 5: sesje 1 – 5) jako czynnik wewnątrzobiektowy. Kolejność, w jakiej prezentowano bloki o różnym rozmiarze zakładu, była kontrolowana w ramach projektu w ramach zadania i dlatego nie została uwzględniona jako dodatkowy czynnik; jeśli sekwencja bloków wpływała na zachowanie, nie byłoby możliwe zobaczenie spójnych efektów wielkości zakładu w poszczególnych sesjach, ani osiągnięcie statystycznie stabilnego zachowania, ponieważ dane zmieniałyby się z dnia na dzień.

Podczas analizy tych danych wyjściowych stało się jasne, że poszczególne zwierzęta różniły się znacznie pod względem wrażliwości zakładu. Szczury podzielono zatem na dwie grupy w oparciu o analizę regresji liniowej. Pojedynczą miarę wrażliwości zakładu uzyskano dla każdego szczura w następujący sposób. Wybór niepewnej opcji dla każdego rozmiaru zakładu uśredniono dla pięciu poprzednich sesji linii bazowej i wykreślono w programie Microsoft Excel, aby wygenerować równanie formularza y = mx + c, w którym czynnik m wskazuje gradient linii (tj. stopień, w jakim wybór opcji ryzykownej zmienił się jako funkcja zwiększenia rozmiaru zakładu). To rozróżnienie zastosowano jako czynnik międzyosobniczy (grupa, poziomy 2) i odtąd włączone do wszystkich ANOVA. Dane z wyzwań farmakologicznych analizowano również stosując ANOVA z powtarzanymi pomiarami z dawką leku [poziomy 4: podłoże plus dawki związku 3 (z wyjątkiem amfetaminy, która miała poziomy 3: nośnik plus dawki związku 2)] i wielkość zakładu jak w - czynniki podmiotowe i grupa jako czynnik międzyosobniczy. We wszystkich analizach wszelkie znaczące (p <0.05) główne efekty były monitorowane post hoc przy użyciu jednokierunkowej analizy ANOVA lub studenta t testy. Gdy w tekście podano wartości danych, podano średnią ± SEM.

D2/3 wiązanie prążkowia i wrażliwość zakładu.

Nie było możliwe wykonanie skanów PET na wszystkich szczurach. Dlatego wybrano dziewięć pseudolosowo, których zachowanie było reprezentatywne dla zmienności nieodłącznie związanej z całą grupą. ANOVA przeprowadzono w celu upewnienia się, że statystycznie zachowanie tej podgrupy nie różni się znacząco od zachowania pozostałej części kohorty w trakcie eksperymentu. Dane wyboru z pięciu sesji podstawowych, występujące zarówno przed, jak i po wszystkich wyzwaniach farmakologicznych, analizowano za pomocą ANOVA, jak opisano powyżej, z sesją i wielkością zakładu jako czynnikami wewnątrzobiektowymi, oraz dodatkową zmienną między podmiotami: grupa PET (poziomy 2, skanowane i nie skanowane). Stopień, w jakim poziom wrażliwości zakładu wykazywany podczas tych podstawowych sesji przewidywał dostępność D2/3 receptory w prążkowiu grzbietowym, mierzone za pomocą BPND, następnie został określony. Związek między gęstością D1 lub D2/3 receptory w prążkowiu grzbietowym, mierzone za pomocą autoradiografii, analizowano również jako oszacowanie wrażliwości zakładu. Określono również stopień skorelowania danych PET i autoradiografii.

Efekt

Wyjściowa wydajność zadania zakładów

Wybór dźwigni

Obiektywnie nie istniała optymalna strategia w odniesieniu do zadania licytacji: wyłączny wybór jednej z opcji nie przyniósł żadnej większej lub mniejszej nagrody. Jednak zwierzęta wykazywały znaczące preferencje dla jednej opcji nad drugą, a preferencje te były modulowane przez wielkość zakładu w grze (Rys. 2a; rozmiar zakładu: F(2,60) = 32.498, p <0.0001). Co więcej, istniały wyraźne indywidualne różnice w wyrażaniu takich preferencji, a te różnice zostały zilustrowane stopniem, w jakim zwierzęta wykazywały liniowe odchodzenie od niepewnej dźwigni wraz ze wzrostem wielkości zakładu. W związku z tym zwierzęta zostały podzielone na dwie grupy na podstawie ich wrażliwości zakładu (m w równaniu y = mx + b; średnia, -5.06 ± 10.50; Rys. 2b). Zwierzęta, które wybrały bezpieczną dźwignię bardziej, niż zakład, wzrosły, czego dowodzi m wartość ≥ 1 SD poniżej teoretycznej 0 została sklasyfikowana jako wrażliwa na zakład (n = 10), podczas gdy wszystkie inne zwierzęta zostały sklasyfikowane jako wager niewrażliwe (n = 22) (rozmiar zakładu - grupa: F(2,60) = 37.783, p <0.0001; Wielkość zakładu niewrażliwa na zakład: F(2,42) = 3.309, p = 0.06; wielkość zakładu zależna od zakładu: F(2,18) = 57.596, p <0.0001; wielkość zakładu 1 vs 2: F(1,9) = 13.298, p = 0.005; 2 vs 3: F(1,9) = 114.551, p <0.0001). Chociaż istniała tendencja, aby wielkość zakładu wpływała na wybór w grupie niewrażliwej na zakłady, było to głównie spowodowane niewielkim wzrostem wyboru niepewnej opcji przy wysokości zakładu 2. Mało prawdopodobne było, aby reprezentowało to znaczący wzorzec odpowiedzi i na pewno tak się stało. nie można porównać z liniowym spadkiem niepewnego wyboru wykazanego przez zwierzęta wrażliwe na zakłady. Być może nie jest zaskakujące, że stopień wrażliwości zakładu silnie korelował z całkowitym wyborem niepewnej dźwigni (r2 = 0.522, p = 0.002). Jednak klasyfikacja szczurów jako wrażliwych na zakład w stosunku do zakładu niewrażliwego uchwyciła więcej niż tylko ogólną preferencję dla jednej lub drugiej dźwigni, w tym wyborze zachowanie dwóch grup było nie do odróżnienia przy najmniejszym rozmiarze zakładu, ale rozdzielone, ponieważ szczury wrażliwe na obrażenia zmniejszyły ich preferencja dla opcji niepewnej, ponieważ zwiększono rozmiar zakładu (wielkość zakładu grupa 1: F(1,27) = 1.759, nieistotne; rozmiar zakładu grupa 2: F(1,27) = 10.681, p = 0.003; rozmiar zakładu grupa 3: F(1,27) = 23.406, p < 0.0001).

Rysunek 2. 

Szczury wykazują indywidualne różnice w preferencjach dla niepewnej nagrody, co determinuje reakcję na amfetaminę i etlikloprid. aSzczury wrażliwe na zmiany stawki zmieniały swoje preferencje wraz ze wzrostem wielkości zakładu, podczas gdy wzorzec wyboru szczurów niewrażliwych na zakład nie zmieniał się. b, Stopień czułości zakładu pokazany przez każdego szczura, jak wskazano przez gradient (m) linii uzyskanej przez wykreślenie niepewnej dźwigni względem rozmiaru zakładu. c, d, Amfetamina zwiększyła wybór niepewnej opcji w zakładach wrażliwych (c) ale nie szczury niewrażliwe na zakład (d). e, f, W przeciwieństwie do etiklopridu, nie wywierał wpływu na szczury wrażliwe na w zakładzie (e), ale zmniejszył niepewny wybór u zwierząt niewrażliwych na zakład (f). Przedstawione dane są średnią ± SEM.

Inne pomiary behawioralne

Zwierzęta wrażliwe na zakłady i niewrażliwe na zakłady szybciej wybierały niepewną dźwignię bezpieczną, niezależnie od wielkości zakładu (wybór: F(1,28) = 11.238, p = 0.002; Grupa: F(1,28) = 0.863, nieistotne; średnia latencja wyboru ± SEM, bezpieczna: 1.58 ± 0.03; średnie opóźnienie wyboru ± SEM, niepewne 1.40 ± 0.03). Statystycznie wszystkie zwierzęta były również szybsze w zbieraniu nagrody, gdy zwiększono rozmiar zakładu (rozmiar zakładu: F(2,56) = 16.445, p <0.0001; wielkość zakładu - grupa: F(2,56) = 0.015, nieistotne; rozmiar zakładu 1 vs 2: F(1,28) = 12.493 p <0.001; wielkość zakładu 2 vs 3: F(1,28) = 16.521, p <0.0001), chociaż wielkość takich zmian była minimalna (wielkość zakładu 1: 0.42 ± 0.006 s; wielkość zakładu 2: 0.4 ± 0.005 s; wielkość zakładu 3: 0.39 ± 0.005 s). Wszystkie zwierzęta przeszły podobną liczbę prób na sesję (wrażliwość na zakład, 120.0 ± 0.0; niewrażliwość na zakład, 119.55 ± 0.26; grupa: F(1,30) = 0.770, nieistotne). Na sesję wykonano tak niewiele pominięć, że znacząca analiza została naruszona z powodu dużej liczby komórek zawierających wartości zerowe (wszystkie szczury: pominięcia dziur, 0.006 ± 0.0004; pominięcia wyboru, 0.44 ± 0.06).

Wpływ podawania amfetaminy na wykonanie zadania dotyczącego zakładów

Wybór dźwigni.

Amfetamina znacznie zwiększyła wybór niepewnej opcji w grupie wrażliwej na zakład, ale nie wpłynęła na zachowanie wyboru u zwierząt niewrażliwych na zakład (Rys. 2c,d; Grupa: F(1,30) = 6.560, p = 0.0016; dawka: F(2,60) = 5.056, p = 0.009; zakład wrażliwy na dawkę: F(2,18) = 6.483, p = 0.008; postawić się niewrażliwy na dawkę: F(2,42) = 0.806, nieistotne; wrażliwy na zakład: sól fizjologiczna vs 0.3 mg / kg amfetaminy; F(1,9) = 3.647, p = 0.088; sól fizjologiczna vs 1.0 mg / kg amfetaminy: F(1,9) = 13.307, p =

Inne środki behawioralne.

Amfetamina zwiększyła opóźnienia wyboru, chociaż efekt ten był widoczny tylko przy najwyższej dawce (dawka: F(2,56) = 13.363, p <0.0001; sól fizjologiczna w porównaniu z 0.6 mg / kg amfetaminy: F(1,28) = 0.019, nieistotne; sól fizjologiczna vs 1.0 mg / kg amfetaminy: F(1,28) = 13.719). Oba zestawy zwierząt wykazywały ten sam wzorzec odpowiedzi obserwowany na linii podstawowej, dzięki czemu szybciej reagowały na niepewną dźwignię (wybór: F(1,28) = 8.024, p = 0.008; bezpieczny, 1.93 ± 0.19; niepewny, 1.66 ± 0.04). Na opóźnienie w zbieraniu nagrody nie miało wpływu podawanie amfetaminy (dawka: F(2,42) = 1.106, nieistotne; grupa dawka – wybór: F(2,42) = 0.623, nieistotne), ale najwyższa dawka zwiększyła liczbę pominiętych wyborów (czułość zakładu, 0.40 ± 0.18; niewrażliwość na zakład, 0.53 ± 0.16; dawka: F(2,60) = 5.264, p = 0.029; sól fizjologiczna vs 1.0 mg / kg amfetaminy: F(1,30) = 5.263, p = 0.029). W przypadku podawania amfetaminy nie wpłynęło na pominięcie otworu (dawka: F(2,60) = 2.344, p = 0.105; Grupa: F(1,30) = 0.623, nieistotne). Chociaż wyższa dawka amfetaminy zdawała się zmniejszać liczbę zakończonych prób, efekt ten był mniej znaczący w porównaniu z podawaniem soli fizjologicznej (1.0 mg / kg amfetaminy: wrażliwy na zakład, 118.9 ± 1.1; niewrażliwy na zakład, 112.5 ± 4.59; dawka: F(2,60) = 2.616, nieistotne; sól fizjologiczna vs 1.0 mg / kg amfetaminy: F(1,30) = 2.066, nieistotne).

Skutki administracji eticlopridem na wykonanie zadania licytacji

Przy najwyższej dawce etiklopryd zmniejszył całkowitą liczbę zakończonych badań do <50%. Stąd ta dawka nie została uwzględniona w końcowej analizie.

Wybór dźwigni.

Etiklopryd zmniejszał wybór niepewnej dźwigni u szczurów niewrażliwych na zakład, ale nie zmieniał zachowania u zwierząt wrażliwych na zakład (Rys. 2e,f; grupa dawka: F(2,60) = 2.729, p = 0.073; dawka – grupa – rozmiar zakładu: F(4,120) = 2.821, p = 0.028; zakład wrażliwy na dawkę: F(2,18) = 0.405, nieistotne; postawić się niewrażliwy na dawkę: F(2,42) = 5.250, p <0.009; sól fizjologiczna w porównaniu z 0.01 mg / kg etikloprydu: F(1,21) = 4.477, p = 0.046; sól fizjologiczna vs 0.03 mg / kg etlikloprid: F(1,21) = 8.601, p < 0.008).

Inne środki behawioralne.

Etikloprid spowodował ogólny wzrost opóźnienia wyboru dźwigni, niezależnie od grupy (dawka: F(1,29) = 13.794, p = 0.001; Grupa: F(1,29) = 0.32, nieistotne). Jednak efekt ten był istotny tylko przy najwyższej dawce, a zwierzęta zachowały tendencję do szybszego wybierania niepewnej dźwigni (sól fizjologiczna vs 0.01 mg / kg etliklopridu: F(1,29) = 0.008, nieistotne; sól fizjologiczna vs 0.03 mg / kg etlikloprid: F(1,29) = 5.23, p = 0.03; wybór: F(1,29) = 13.794, p = 0.001). W przeciwieństwie do wzrostu opóźnienia wyboru dźwigni, etiklopryd nie wpływał na czas potrzebny do zebrania nagrody (dawka: F(2,34) = 0.267, nieistotne; grupa dawka – wybór: F(2,34) = 0.99, nieistotne). Chociaż lek nie wpłynął na liczbę dokonanych wyborów (dawka: F(2,58) = 1.626, nieistotne; grupa dawka: F(2,58) = 0.132, nieistotne), wyższa dawka etliklopidu uwzględniona w analizie znacznie zwiększyła liczbę pominięć otworu w obu grupach, chociaż liczby te pozostały niskie (wrażliwość na zakład, 3.57 ± 0.67; niewrażliwy na zakład, 2.82 ± 0.45; dawka: F(2,58) = 29.143, p <0.0001; sól fizjologiczna w porównaniu z 0.03 mg / kg etikloprydu: F(1,29) = 37.679, p <0.0001). Wyższa dawka zmniejszyła również liczbę badań zakończonych w obu grupach (wrażliwość na zakład, 101.18 ± 9.11; niewrażliwość na zakład, 78.4 ± 2.99; dawka: F(2,60) = 24.854, p <0.0001; sól fizjologiczna w porównaniu z 0.03 mg / kg etikloprydu: F(1,30) = 31.663, p < 0.0001).

Efekty administracji SCH 23390 na wykonanie zadania licytacji

Wybór dźwigni.

SCH 23390 nie wpłynął na zachowanie wyboru dźwigni w żadnej z grup (Rys. 3; grupa dawka: F(3,90) = 0.507, nieistotne).

Rysunek 3. 

Brak efektu D1 antagonista receptora SCH 23390 na wybór zachowania. SCH 23390 nie zmienił preferencji dla niepewnej dźwigni przy jakimkolwiek rozmiarze zakładu w obu wrażliwych na zakłady (a) lub niewrażliwy na zakład (b) szczury. Przedstawione dane są średnią ± SEM.

Inne środki behawioralne.

W obu grupach najwyższa dawka SCH 23390 znacznie zwiększyła czas potrzebny na wybór jednej z dźwigni (czułość zakładu, 1.48 ± 0.04; niewrażliwość na zakład, 1.53 ± 0.03; dawka: F(3,90) = 4.791, p = 0.004; grupa dawka – wybór: F(3,90) = 1.925, nieistotne; sól fizjologiczna vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 13.066, p = 0.001). SCH 23390 nie wpłynął na opóźnienie w zbieraniu nagrody (dawka: F(3,90) = 0.216, nieistotne; grupa dawka – wybór: F(3,90) = 0.406, nieistotne). Najwyższa podawana dawka znacząco zwiększyła pominięcia otworu (wrażliwość na zakład, 2.30 ± 0.50; niewrażliwy na zakład, 1.65 ± 0.28; dawka: F(3,90) = 32.869, p <0.0001; sól fizjologiczna w porównaniu z 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 38.63, p <0.0001) i zmniejszył liczbę zakończonych prób (wrażliwość na zakład, 83.7 ± 14.88; niewrażliwość na zakład, 100.91 ± 5.28; dawka: F(3,90) = 25.709, p <0.0001; sól fizjologiczna w porównaniu z 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 25.247, p < 0.0001).

Korelacje między wrażliwością zakładu a prążkowiem D2/3 lub D1 gęstość receptora

Dziewięć zwierząt wybrano losowo do badania PET. Wybrana grupa nie wykazała żadnej różnicy w zachowaniu wyboru dźwigni od reszty grupy w punkcie odniesienia (wielkość zakładu - grupa PET: F(2,20) = 1.336, nieistotne). Wyższa czułość zakładu była skorelowana z niższymi poziomami D2/3 dostępność receptora w prążkowiu grzbietowym (Rys. 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). Analiza autoradiografii potwierdziła, że ​​to zmniejszenie było spowodowane selektywnym zmniejszeniem gęstości prążkowia grzbietowego D2/3 receptory (Rys. 4b; r2 = 0.601, p = 0.01), a nie ulepszone uwalnianie DA. Zarówno pomiary wiązania PET, jak i autoradiografii były również silnie skorelowane ze sobą (r2 = 0.60, p = 0.02). Natomiast nie zaobserwowano istotnych korelacji między czułością zakładu a D2/3 gęstość receptora w jądrze półleżącym, przyśrodkowej bocznej korze oczodołowo-czołowej lub korze przyśrodkowej (r2 = 0.17, nieistotne; r2 = 0.12, nieistotne; r2 = 0.12, nieistotne, dane nie pokazane). Podobnie nie było istotnej korelacji między czułością zakładu a D1 wiązanie receptora w prążkowiu (Rys. 5; r2 = 0.03, nieistotne).

Rysunek 4. 

Czułość zakładu koreluje z prążkowia D2/3 gęstość receptora. a, b, Prążkowie D2/3 dostępność receptora, mierzona przez (a) PET jako wkład tkanki BPND i (b) autoradiografia przy użyciu [11C] raclopopride, przewiduje wrażliwość zakładu na podstawie współczynnika m (wysokie wartości ujemne wskazują na wysoką czułość zakładu). c, d, D2/3 dostępność receptora u zwierząt niewrażliwych na zakład, mierzona odpowiednio za pomocą PET i autoradiografii. e, f, Te same dane od szczura wrażliwego na zakład. Dane są wyświetlane w tej samej skali. Pomiary wiązania uzyskane z analiz PET i autoradiografii były silnie skorelowane (r2 = 0.60, p =

Rysunek 5. 

Null relacja między stopniem wrażliwości na zakład a [3H] SCH 23390 wiązanie z D1 receptory w prążkowiu. Czułości stawu nie można było przewidzieć na podstawie prążkowia D1 wiązanie receptora.

Dyskusja

Tutaj zwierzęta wybierały pomiędzy „bezpieczną” dźwignią, która gwarantowała dostawę zakładu, a „niepewną” dźwignią, która zapewniała podwojenie wielkości zakładu lub nic z kursami 50: 50. Niektóre szczury wydawały się w dużej mierze niewrażliwe na rozmiar zakładu, utrzymując umiarkowaną preferencję dla niepewnej opcji. Jednak inni drastycznie przesunęli swoje preferencje w kierunku nagród gwarantowanych, ponieważ stawka wzrosła, pomimo intensywnego szkolenia. Taki wzorzec wyboru można uznać za irracjonalny, ponieważ przejście od opcji niepewnej nie przynosi żadnych korzyści.

Amfetamina zwiększyła wybór niepewnej opcji u tych szczurów wrażliwych na zakład, podczas gdy D2/3 antagonista etliklopde miał odwrotny efekt u zwierząt niewrażliwych na zakład. Takie różnice grupowe w odpowiedzi na leki dopaminergiczne sugerują, że indywidualna zmienność w sygnalizacji DA, szczególnie przez D2/3 receptory mogą wpływać na stopień wrażliwości zakładu. Analizy PET i autoradiografii potwierdziły, że wyższa czułość zakładu korelowała z niższą prążkowią grzbietową D2/3 dostępność i gęstość receptora, wzorzec uważany za nadający podatność na nadużywanie stymulantów. Stąd irracjonalny wybór w niepewności, domniemany czynnik ryzyka dla PG, był związany z podobnym biomarkerem jako zależnością chemiczną, być może wskazującym, że podatność na uzależnienia chemiczne i behawioralne opiera się na wspólnym fenotypie biologicznym. Możliwe, że trening behawioralny lub wyzwania farmakologiczne zmieniły D2/3 poziomy receptorów. Jednakże, ponieważ wszystkie zwierzęta były narażone na działanie tych samych leków i protokołu badań, jest mało prawdopodobne, aby te czynniki odpowiadały za związek między wrażliwością zakładu a ekspresją receptora.

Wyniki mogą wydawać się sprzeczne z intuicją; można by oczekiwać preferencji dla niepewności, a nie większej wrażliwości zakładu, aby wiązać się z podatnością na uzależnienie (Lane i Cherek, 2001). W istocie, preferencyjny wybór opcji wysokiego ryzyka w testach takich jak Iowa Gambling Task zaobserwowano u osób nadużywających substancji, patologicznych hazardzistów i osób zagrożonych uzależnieniem (Bechara i in., 2001; Goudriaan i in., 2005; Garon i in., 2006). Jednak w takich paradygmatach „kuszące” niepewne opcje są ostatecznie niekorzystne i skutkują mniejszą nagrodą. Co więcej, badani nie są świadomi ewentualnych wzmocnień na początku, podczas gdy stopień niepewności był oczekiwany u naszych dobrze wyszkolonych szczurów (do dyskusji, patrz Yu i Dayan, 2005; Platt i Huettel, 2008). Wyłączny wybór jednej z opcji w zadaniu gryzonia doprowadził również do identycznej nagrody netto w czasie. W związku z tym moglibyśmy zbadać uprzedzenia w odpowiedzi na niepewność bez zakłóceń spowodowanych zmiennością szybkości uczenia się lub w jaki sposób badani ocenili oczekiwane różnice w zysku netto, które mogą wpływać na obwody neuronowe i obserwowany stopień awersji do ryzyka (Yu i Dayan, 2005; Schönberg i in., 2007; Platt i Huettel, 2008). Nasze dane odpowiadają zatem obserwacjom klinicznym, że stopień tendencyjnego podejmowania decyzji w warunkach niepewności, a nie zwykła preferencja dla wysokiego ryzyka, odróżnia hazardzistów problemowych od populacji ogólnej (Coventry i Brown, 1993; Michalczuk i in., 2011).

Rzeczywiście, niektóre z naszych ustaleń sugerują, że wrażliwość na zakłady i preferencja dla niepewności są dysocjacyjne. Amfetamina zwiększyła wybór niepewnej dźwigni we wszystkich rozmiarach zakładów u szczurów wrażliwych na zakłady bez wpływu na stopień wrażliwości zakładu. Ponieważ rozmiary zakładów są przedstawione w kolejności losowej, trudno argumentować, że wynikało to ze zdolności amfetaminy do zwiększania wytrwałości (Robbins, 1976). Biorąc pod uwagę, że amfetamina nie zmienia konsekwentnej preferencji dla niepewnej dźwigni u szczurów niewrażliwych na zakład, wątpliwe jest, aby amfetamina zwiększyła tendencje do zmiany (Evenden i Robbins, 1985; Weiner, 1990). Wyjściowy wybór niepewnej dźwigni był również w 70% w tej grupie, pozostawiając wiele okazji do zwiększenia preferencji narkotyków (St. Onge i Floresco, 2009) i sprawia, że ​​efekt sufitu jest mało prawdopodobny. Najbardziej oszczędnym wnioskiem jest to, że amfetamina zwiększyła preferencje szczurów wrażliwych na zakłady do niepewnych opcji, powielając poprzednie wyniki za pomocą zadania dyskontowania prawdopodobieństwa (St. Onge i Floresco, 2009). Dane te sugerują również, że szczury niewrażliwe na zakłady były mniej podatne na działanie amfetaminy, potencjalnie odzwierciedlając odkrycie, że amfetamina pobudza chęć do hazardu u graczy, ale nie u osób zdrowych (Zack i Poulos, 2004).

Może być adaptacyjny dla zwierząt, aby preferencyjnie badać opcje, które mają mniej przewidywalne wyniki, aby opracować lepszy model środowiska (Pearce and Hall, 1980; Hogarth i in., 2008). Kiedy nie ma kosztów wyboru opcji probabilistycznych, wiele zdrowych zwierząt i ludzi preferuje niepewne wyniki (Adriani i Laviola, 2006; Hayden i in., 2008; Hayden i Platt, 2009). Eksperymenty z psychologii społecznej sugerują, że wbrew naszym oczekiwaniom, doświadczanie pewnego stopnia niepewności powoduje większe poczucie szczęścia, ponownie wskazując, że możemy być predysponowani do faworyzowania niepewnych wyników przy braku negatywnych konsekwencji (Wilson i wsp., 2005).

Pozostaje pytanie, co reguluje zmianę wyboru widzianą u szczurów wrażliwych na zakład. Zakładając, że wybory behawioralne oznaczają procesy poznawcze, liczne eksperymenty pokazują, że szczury mogą integrować dostarczanie nagród z czasem (Balleine i Dickinson, 1998). Wydaje się zatem mało prawdopodobne, aby wrażliwe na zakłady szczury były nieświadome ewentualnych działań wzmacniających w grze. Upośledzona integracja czasowa powinna również skutkować stałą preferencją dla bezpiecznej opcji, a nie przesunięciem w kierunku gwarantowanych nagród w miarę zwiększania wielkości zakładu. Ponieważ szczury wrażliwe na zakłady i niewrażliwe na zakłady ukończyły porównywalną liczbę prób i wykazywały podobne opóźnienia, aby wybrać dźwignię i zebrać nagrodę, trudno jest wywnioskować, że zwierzęta wrażliwe na zakład były mniej zdolne lub zmotywowane do wykonania zadania. Podobnie, te dane dotyczące latencji nie sugerują, że dwie grupy różniły się subiektywną oceną względnej wartości nagrody, chociaż w przyszłości użyteczne byłoby zademonstrowanie tego wyraźnie, przyjmując założenie, że zwierzęta oceniają wzrost wartości nagrody liniowo.

Dane sugerują, że wraz ze wzrostem zapotrzebowania zwierzęta przechodzą od preferowania pewnych / niezawodnych opcji związanych ze stałym przyrostowym przyrostem do niepewnych / probabilistycznych opcji, które prowadzą do sporadycznych, ale większych nagród (Bateson i Kacelnik, 1995; Caraco, 1981; Schuck-Paim i in., 2004). Takie zmiany można wyjaśnić: większa nagroda może zagwarantować przetrwanie, gdy stopniowa akumulacja mniejszych nagród nie zaspokoi potrzeby na czas. Jednak takie czynniki nie mogą wyjaśnić zmiany w kierunku niepewnej opcji, ponieważ tutaj zmniejszył się rozmiar zakładu. Chociaż poziomy sytości prawdopodobnie zmieniały się podczas każdej sesji, kolejność, w jakiej zwierzęta doświadczały różnych rozmiarów zakładów, była losowa w ramach i pomiędzy codziennymi testami. Opóźnianie dostarczania nagród może również zmniejszyć preferencje dla niepewnych opcji, podobnie jak zwiększenie interwału między próbami (Bateson i Kacelnik, 1997; Hayden i Platt, 2007). Nagroda była jednak zawsze dostarczana natychmiast po wybraniu którejkolwiek z dźwigni w bieżącym eksperymencie. Niemniej jednak, sporadyczne dostarczanie nagród na niepewnej dźwigni nieuchronnie prowadziło do dłuższych przerw między nagrodami. Jest zatem możliwe, że wzór wyboru prezentowany przez zwierzęta wrażliwe na zakład odzwierciedla krótkowzroczność dla natychmiastowych nagród. Wrażliwość zakładu może zatem przyczynić się do złego podejmowania decyzji w ramach ryzyka ze względu na krótkowzroczny nacisk na natychmiastowe zyski w stosunku do przyszłych zwrotów. Rzeczywiście, patologiczni hazardziści bardziej straciły opóźnione nagrody, co koreluje ze stopniem zaobserwowanych zniekształceń poznawczych (Dixon i in., 2003; Michalczuk i in., 2011).

Czułość zakładu przypomina nieco przeciwstawne ryzyku ramię efektu kadrowania, w którym osoby z mniejszym prawdopodobieństwem uprawiają hazard na większą nagrodę, jeśli dostępny jest mniejszy, ale gwarantowany zysk (Kahneman, 2003). Awersja do ryzyka wzrasta wraz z wielkością zakładu, mimo że zysk netto pozostaje stały. Dążąc do wyjaśnienia tej pozornej irracjonalności, teoretycy o podwójnym procesie zakładają dwa tryby podejmowania decyzji: osądy dokonywane w trybie deliberatywnym są wysiłkiem i wymagają przemyślanych analiz, podczas gdy wybory dokonywane w trybie afektywnym są łatwe, intuicyjne i często pod wpływem heurystyki (Osman, 2004; Evans, 2008; Strough i in., 2011). Zwierzęta wrażliwe na zakłady i niewrażliwe na zakłady mogą zatem zbliżać się do zadania odpowiednio w trybie afektywnym i deliberatywnym. Jednak wybory afektywne powinny być szybsze do wprowadzenia, jednak szybkość podejmowania decyzji była równoważna w obu grupach i w całym rozmiarze zakładu, co sugeruje, że zwierzęta również nie uznały decyzji za bardziej wymagającą, ponieważ stawka wzrosła. Fakt, że szczury wykazują tendencyjne podejmowanie decyzji w warunkach niepewności, może jednak oznaczać ograniczoną rolę złożonego rozumowania. Co więcej, podejmowanie decyzji z wykorzystaniem heurystyki ramkowania jest związane ze zmniejszoną aktywacją czołowo-korową i zwiększoną rekrutacją ciała migdałowatego, co sugeruje, że to irracjonalne zachowanie jest głównie napędzane przez podkorowe, emocjonalne przetwarzanie (De Martino i in., 2006). Zmniejszona prążkowia D2/3 ekspresja receptora jest powiązana z niedoczynnością w korze oczodołowo-czołowej osób nadużywających substancji (Volkow i Fowler, 2000), ale czy tak zmniejszona aktywność korowa również przyczynia się do wrażliwości zakładu, pozostaje do ustalenia.

Dane neuroobrazowe wskazują, że zmniejsza się aktywność prążkowia modulowanego DA, poprzez D2 antagonista receptora, zmienia reprezentację błędów przewidywania nagrody w tym regionie, prowadząc do upośledzonego podejmowania decyzji w oparciu o wartość (Pessiglione i in., 2006). Zmniejszoną aktywację prążkowia obserwowano również u hazardzistów problemowych podczas podejmowania decyzji w oparciu o ryzyko (Reuter i in., 2005). Można sobie zatem wyobrazić, że indywidualne różnice w prążkowiu D2/3 ekspresja receptora pośredniczyłaby w behawioralnym działaniu etliklopidu i wpływałaby na stopień wrażliwości zakładu, jak zaobserwowano tutaj. Szczury, które znacznie bardziej przedwcześnie lub impulsywnie reagują w zadaniu uwagi, również wyrażają mniejszą liczbę prążkowia D2/3 receptory i opracowują schemat przyjmowania narkotyków, który przypomina uzależnienie (Dalley i wsp., 2007). Chociaż odmienne procesy poznawcze kontrolują impulsywność motoryczną i błędy w podejmowaniu decyzji, oba zjawiska są powiązane z zaburzeniami uzależniającymi (Verdejo-García i in., 2008; Clark, 2010), a obecne dane sugerują, że leżąca u podstaw neurobiologia może nakładać się przynajmniej na poziomie prążkowia. Konieczne są dalsze prace, aby zbadać współzależność tych zachowań i czy podobne mechanizmy mózgowe nadają podatność na uzależnienia chemiczne i behawioralne. Takie informacje mogą okazać się nieocenione przy rozważaniu, czy leczenie będzie skuteczne w wielu zaburzeniach uzależnienia.

Przypisy

  • Otrzymano luty 7, 2012.
  • Wersja otrzymała wrzesień 5, 2012.
  • Zaakceptowano wrzesień 6, 2012.

  • Praca ta została wsparta dotacją operacyjną przyznaną CAW z Canadian Institutes for Health Research (CIHR), a grant Rady Naukowej i Inżynieryjnej ds. Badań Naukowych Kanady przyznany VSCAW i VS również otrzymuje wsparcie finansowe za pośrednictwem Fundacji Michaela Smitha ds. Badań zdrowotnych i CAW za pośrednictwem programu CIHR New Investigator Award.

  • CAW wcześniej konsultowało się z Theravance, firmą biofarmaceutyczną, w niezwiązanej sprawie. Pozostali autorzy deklarują brak konkurencyjnych interesów finansowych.

  • Korespondencję należy kierować do Catharine A. Winstanley, Wydziału Psychologii, University of British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Kanada. [email chroniony]

Referencje

  1. ↵
    1. Adriani W,
    2. Laviola G

    (2006) Opóźnienie awersji, ale preferowanie dużych i rzadkich nagród w zadaniach z dwoma wyborami: implikacje dla pomiaru parametrów samokontroli. BMC Neurosci 7: 52.

  2. ↵
    1. Balleine BW,
    2. Dickinson A

    (1998) Instrumentalna akcja ukierunkowana na cel: przygodne i motywacyjne uczenie się oraz ich substraty korowe. Neuropharmacology 37: 407-419.

  3. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1995) Preferencje dla stałych i zmiennych źródeł żywności: zmienność ilości i opóźnienia. J Exp Anal Behav 63: 313-329.

  4. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1997) Preferencje szpaków dotyczące przewidywalnych i nieprzewidywalnych opóźnień w jedzeniu. Anim Behav 53: 1129-1142.

  5. ↵
    1. Bechara A,
    2. Dolan S,
    3. Denburg N,
    4. Hindes A,
    5. Anderson SW,
    6. Nathan PE

    (2001) Deficyty decyzyjne związane z dysfunkcjonalną brzuszno-przyśrodkową korą przedczołową, ujawnioną u osób nadużywających alkoholu i pobudzających. Neuropsychologia 39: 376-389.

  6. ↵
    1. Brown JW,
    2. Odważniejszy TS

    (2007) Przewidywanie ryzyka i niechęć przedniej obręczy obręczy. Cogn Affect Behav Neurosci 7: 266-277.

  7. ↵
    1. Brown JW,
    2. Odważniejszy TS

    (2008) Obliczeniowy model ryzyka, konfliktu i indywidualnych różnic w przedniej obręczy obręczy. brain Res 1202: 99-108.

  8. ↵
    1. Caraco T

    (1981) Budżety energetyczne, preferencje dotyczące ryzyka i żerowania w ciemnych oczach juncos (Junco hyemalis) Behav Ecol Sociobiol 8: 213-217.

  9. ↵
    1. Kardynał RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emocja i motywacja: rola ciała migdałowatego, prążkowia brzusznego i kory przedczołowej. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Kardynał RN,
    2. Aitken M

    (2006) ANOVA dla badacza nauk behawioralnych (Lawrence Erlbaum Associates, Londyn).

  11. ↵
    1. Clark L

    (2010) Podejmowanie decyzji podczas hazardu: integracja podejść poznawczych i psychobiologicznych. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330.

  12. ↵
    1. Coventry KR,
    2. Brown RI

    (1993) Poszukiwanie wrażeń, uzależnienia od hazardu i hazardu. Nałóg 88: 541-554.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Fryer TD,
    3. Brichard L,
    4. Robinson ES,
    5. Theobald DE,
    6. Lääne K,
    7. Peña Y,
    8. Murphy ER,
    9. Shah Y,
    10. Probst K,
    11. Abakumova I,
    12. Aigbirhio FI,
    13. Richards HK,
    14. Hong Y,
    15. Baron JC,
    16. Everitt BJ,
    17. Robbins TW

    (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptory przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. nauka 315: 1267-1270.

  14. ↵
    1. Dzień JJ,
    2. Roitman MF,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2007) Uczenie asocjacyjne pośredniczy w dynamicznych przesunięciach sygnalizacji dopaminy w jądrze półleżącym. Nat Neurosci 10: 1020-1028.

  15. ↵
    1. De Martino B,
    2. Kumaran D,
    3. Seymour B,
    4. Dolan RJ

    (2006) Ramki, uprzedzenia i racjonalne podejmowanie decyzji w ludzkim mózgu. nauka 313: 684-687.

  16. ↵
    1. Dixon MR,
    2. Marley J,
    3. Jacobs EA

    (2003) Opóźnienie dyskontowania przez patologicznych graczy. J Appl Behav Anal 36: 449-458.

  17. ↵
    1. Emond MS,
    2. Marmurek HH

    (2010) Poznania związane z hazardem pośredniczą w związku między stylem myślenia a dotkliwością hazardu. J Gambl Stud 26: 257-267.

  18. ↵
    1. Evans JS

    (2008) Rachunki podwójnego przetwarzania rozumowania, osądu i poznania społecznego. Annu Rev Psychol 59: 255-278.

  19. ↵
    1. Evenden JL,
    2. Robbins TW

    (1985) Wpływ d-amfetaminy, chlordiazepoksydu i alfa-flupentiksolu na wzmocnione pożywieniem śledzenie bodźca wzrokowego przez szczury. Psychofarmakologia (Berl) 85: 361-366.

  20. ↵
    1. Garon N,
    2. Moore C,
    3. Waschbusch DA

    (2006) Podejmowanie decyzji tylko u dzieci z ADHD, ADHD-lękami / depresją i kontrolowanie dzieci za pomocą dziecięcej wersji Iowa Gambling Task. J Atten Disord 9: 607-619.

  21. ↵
    1. Gianotti LR,
    2. Knoch D,
    3. Faber PL,
    4. Lehmann D,
    5. Pascual-Marqui RD,
    6. Diezi C,
    7. Schoch C,
    8. Eisenegger C,
    9. Fehr E.

    (2009) Poziom aktywności toniku w prawej korze przedczołowej pozwala przewidywać podejmowanie ryzyka przez osoby. Psychol Sci 20: 33-38.

  22. ↵
    1. Goudriaan AE,
    2. Oosterlaan J,
    3. de Beurs E,
    4. van den Brink W

    (2005) Podejmowanie decyzji w patologicznym hazardzie: porównanie patologicznych hazardzistów, osób uzależnionych od alkoholu, osób z zespołem Tourette'a i normalnych kontroli. Brain Res Cogn Brain Res 23: 137-151.

  23. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2007) Tymczasowe dyskontowanie przewiduje wrażliwość na ryzyko u makaków rezus. Curr Biol 17: 49-53.

  24. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2009) Hazard dla Gatorade: podejmowanie decyzji wrażliwych na ryzyko płynnych nagród u ludzi. Anim Cogn 12: 201-207.

  25. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Heilbronner SR,
    3. Nair AC,
    4. Platt ML

    (2008) Wpływy poznawcze na poszukiwanie ryzyka przez makaki rezus. Judgm Decis Mak 3: 389-395.

  26. ↵
    1. Hogarth L,
    2. Dickinson A,
    3. Austin A,
    4. Brązowy C,
    5. Duka T.

    (2008) Uwaga i oczekiwanie w uczeniu się predykcyjnym człowieka: rola niepewności. QJ Exp Pscychol (Hove) 61: 1658-1668.

  27. ↵
    1. Kahneman D.

    (2003) Perspektywa osądu i wyboru: mapowanie ograniczonej racjonalności. Am Psychol 58: 697-720.

  28. ↵
    1. Kahneman D,
    2. Tversky A.

    (1979) Teoria perspektywy: analiza decyzji pod kątem ryzyka. Ekonometria 47: 263-292.

  29. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Sylvain C,
    3. Boutin C,
    4. Lachance S,
    5. Doucet C,
    6. Leblond J,
    7. Jacques C

    (2001) Kognitywne leczenie patologicznego hazardu. J Nerv Ment Dis 189: 774-780.

  30. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Walker M

    (1996) w Trendach w terapii poznawczej, Perspektywa poznawcza na temat hazardu, ed Salkovskis PM (Wiley, Oxford), pp 89 – 120.

  31. ↵
    1. Laforest R,
    2. Longford D,
    3. Siegel S,
    4. Newport DF,
    5. Yap J

    (2007) Ocena wydajności microPET-Focus-F120. Trans Nucl Sci 54: 42-49.

  32. ↵
    1. Lane SD,
    2. Cherek DR

    (2001) Podejmowanie ryzyka przez młodzież z nieprzystosowawczymi historiami zachowania. Exp Clin Psychopharmacol 9: 74-82.

  33. ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wang GJ,
    5. Ding YS,
    6. Alexoff DL

    (1996) Wskaźniki objętości dystrybucji bez pobierania próbek krwi z analizy graficznej danych PET. J Cereb Blood Flow Metab 16: 834-840.

  34. ↵
    1. Michalczuk R,
    2. Bowden-Jones H,
    3. Verdejo-Garcia A,
    4. Clark L

    (2011) Impulsywność i zniekształcenia poznawcze u patologów hazardzistów uczestniczących w Krajowej Klinice Hazardu Narodowego: raport wstępny. Psychol Med, 1-11.

  35. ↵
    1. Miller NV,
    2. Currie SR

    (2008) Kanadyjska analiza poziomu populacji ról irracjonalnego poznania hazardu i ryzykownych praktyk hazardowych jako korelatów intensywności hazardu i patologicznego hazardu. J Gambl Stud 24: 257-274.

  36. ↵
    1. O'Doherty J,
    2. Dayan P,
    3. Schultz J,
    4. Deichmann R,
    5. Friston K,
    6. Dolan RJ

    (2004) Dysocjacyjna rola prążkowia brzusznego i grzbietowego w warunkowaniu instrumentalnym. nauka 304: 452-454.

  37. ↵
    1. Osman M

    (2004) Ocena dwuprocesowych teorii rozumowania. Psychon Bull Rev 11: 988-1010.

  38. ↵
    1. Pearce JM,
    2. Sala G

    (1980) Model uczenia się Pawłowa: zmiany skuteczności bodźców uwarunkowanych, ale nie uwarunkowanych. Psychol Rev 87: 532-552.

  39. ↵
    1. Pessiglione M,
    2. Seymour B,
    3. Flandin G,
    4. Dolan RJ,
    5. Frith CD

    (2006) Błędy prognozowania zależne od dopaminy są podstawą zachowania poszukującego nagrody u ludzi. Natura 442: 1042-1045.

  40. ↵
    1. Platt ML,
    2. Huettel SA

    (2008) Ryzykowny biznes: neuroekonomia podejmowania decyzji w warunkach niepewności. Nat Neurosci 11: 398-403.

  41. ↵
    1. Reuter J,
    2. Raedler T,
    3. Rose M,
    4. Ręka I,
    5. Gläscher J,
    6. Büchel C

    (2005) Patologiczny hazard wiąże się ze zmniejszoną aktywacją mezolimbicznego systemu nagrody. Nat Neurosci 8: 147-148.

  42. ↵
    1. Robbins TW

    (1976) Związek między efektami wzmacniającymi nagrody a stereotypowymi efektami leków stymulujących psychomotorykę. Natura 264: 57-59.

  43. ↵
    1. Schönberg T,
    2. Daw ND,
    3. Joel D,
    4. O'Doherty JP

    (2007) Sygnały uczenia się zbrojenia w prążkowiu ludzkim odróżniają uczniów od osób nieuczących się podczas podejmowania decyzji opartych na nagrodzie. J Neurosci 27: 12860-12867.

  44. ↵
    1. Schuck-Paim C,
    2. Pompilio L,
    3. Kacelnik A

    (2004) Decyzje zależne od państwa powodują oczywiste naruszenia racjonalności w wyborze zwierząt. PLoS Biol 2: e402.

  45. ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. nauka 275: 1593-1599.

  46. ↵
    1. St Onge JR,
    2. Floresco SB

    (2009) Dopaminergiczna regulacja podejmowania decyzji w oparciu o ryzyko. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.

  47. ↵
    1. Strome EM,
    2. Jivan S,
    3. Doudet DJ

    (2005) Ilościowe obrazowanie luminoforu in vitro przy użyciu radioligandów [3H] i [18F]: wpływ chronicznego leczenia desipraminą na receptory serotoniny 5HT2. J Neurosci Methods 141: 143-154.

  48. ↵
    1. Strough J,
    2. Karns TE,
    3. Schlosnagle L

    (2011) Heurystyka podejmowania decyzji i uprzedzenia w całym okresie życia. Ann NY Acad Sci 1235: 57-74.

  49. ↵
    1. Sylvain C,
    2. Ladouceur R,
    3. Boisvert JM

    (1997) Leczenie poznawcze i behawioralne hazardu patologicznego: kontrolowane badanie. J Consult Clin Psychol 65: 727-732.

  50. ↵
    1. Trepel C,
    2. Fox CR,
    3. Poldrack RA

    (2005) Teoria perspektywy na temat mózgu? W kierunku neuronauki poznawczej podejmowania decyzji z ryzykiem. Brain Res Cogn Brain Res 23: 34-50.

  51. ↵
    1. Verdejo-García A,
    2. Lawrence AJ,
    3. Clark L

    (2008) Impulsywność jako marker podatności na zaburzenia używania substancji: przegląd wyników badań wysokiego ryzyka, hazardzistów problemowych i badań asocjacji genetycznych. Neurosci Biobehav Rev 32: 777-810.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: zaangażowanie kory oczodołowo-czołowej. Cereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Weber EU,
    2. Shafir S,
    3. Blais AR

    (2004) Przewidywanie wrażliwości na ryzyko u ludzi i zwierząt niższych: ryzyko jako wariancja lub współczynnik zmienności. Psychol Rev 111: 430-445.

  54. ↵
    1. Weiner I

    (1990) Neuralne substraty utajonego hamowania: model przełączania. Psychol Bull 108: 442-461.

  55. ↵
    1. Wilson TD,
    2. Centerbar DB,
    3. Kermer DA,
    4. Gilbert DT

    (2005) Przyjemności niepewności: przedłużanie pozytywnych nastrojów w sposób, jakiego ludzie nie przewidują. J Pers Soc Psychol 88: 5-21.

  56. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Zielona TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Indukcja DeltaFosB w korze oczodołowo-czołowej pośredniczy w tolerancji na indukowane kokainą zaburzenia poznawcze. J Neurosci 27: 10497-10507.

  57. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Zeeb FD,
    3. Bedard A,
    4. Fu K,
    5. Lai B,
    6. Steele C,
    7. Wong AC

    (2010) Modulacja dopaminergiczna kory oczodołowo-czołowej wpływa na uwagę, motywację i impulsywną odpowiedź u szczurów wykonujących zadanie z pięciokrotnym czasem reakcji seryjnej. Behav Brain Res 210: 263-272.

  58. ↵
    1. Yu AJ,
    2. Dayan P.

    (2005) Niepewność, neuromodulacja i uwaga. Neuron 46: 681-692.

  59. ↵
    1. Zack M,
    2. Poulos CX

    (2004) Motywacja amfetaminy do hazardu i sieci semantycznych związanych z hazardem u hazardzistów problemowych. Neuropsychopharmacology 29: 195-207.

Powiązany artykuł

  • Journal Club: Szczury hazardowe i uzależnienie od hazardu: pogodzenie roli dopaminy w irracjonalności 

    • Guillaume Sescousse i
    • Hanneke EM den Ouden

    The Journal of Neuroscience, 20 luty 2013, 33 (8): 3256-3258; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5828-12.2013

artykuły cytujące ten artykuł