Kofeina zwiększa dostępność receptora dopaminy D2 / D3 w ludzkim mózgu (2015)

Cytat: Psychiatria translacyjna (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Publikacja internetowa z dnia 14 kwietnia 2015 r

ND Volkow1, GJ Wang1, J Logan2, D Alexoff2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 i D Tomasi1

  1. 1Intramural Research Program, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, MD, USA
  2. 2Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, USA
  3. 3Katedra Biochemii i Biologii Molekularnej, Uniwersytet w Barcelonie, Barcelona, ​​Hiszpania
  4. 4Intramural Research Program, National Institute on Drug Abuse, Baltimore, MD, USA

Korespondencja: Dr ND Volkow, Intramural Research Program, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. E-mail: [email chroniony]

Otrzymano 29 grudnia 2014 r .; Zaakceptowano 10 lutego 2015 r

Na górze strony

Abstrakcyjny

Kofeina, najchętniej konsumowana substancja psychoaktywna na świecie, jest stosowana do promowania czuwania i zwiększenia czujności. Podobnie jak inne leki promujące przebudzenie (stymulanty i modafinil), kofeina wzmacnia sygnalizację dopaminową (DA) w mózgu, która działa głównie poprzez antagonizowanie adenozyny A2A receptory (A2AR). Jednakże nie jest jasne, czy kofeina w dawkach spożywanych przez ludzi zwiększa uwalnianie DA, czy też moduluje funkcje postsynaptycznych receptorów DA poprzez interakcję z receptorami adenozynowymi, które je modulują. Użyliśmy pozytronowej tomografii emisyjnej i [11C] raclopridde (DA D2/D3 receptor radioligandu wrażliwy na endogenną DA), aby ocenić, czy kofeina zwiększyła uwalnianie DA w prążkowiu w zdrowych kontrolach 20. Kofeina (300 mg po) znacznie zwiększyła dostępność D2/D3 receptory w skorupie i prążkowiu brzusznym, ale nie w ogoniastym, w porównaniu z placebo. Ponadto wzrost D wywołany kofeiną2/D3 dostępność receptora w prążkowiu brzusznym była związana ze wzrostem czujności wywołanym kofeiną. Nasze odkrycia wskazują, że w ludzkim mózgu kofeina w dawkach zwykle spożywanych zwiększa dostępność DA D2/D3 receptory, które wskazują, że kofeina nie zwiększa DA w prążkowiu, ponieważ zmniejszyłoby to D2/D3 dostępność receptora. Zamiast tego interpretujemy nasze odkrycia, aby odzwierciedlić wzrost D2/D3 poziomy receptorów w prążkowiu z kofeiną (lub zmianami powinowactwa). Związek między wzrostami w D2/D3 dostępność receptora w prążkowiu brzusznym i czujność sugeruje, że kofeina może zwiększać pobudzenie, częściowo, przez zwiększanie D2/D3 receptory.

Na górze strony

Wprowadzenie

Kofeina jest najczęściej spożywaną substancją psychoaktywną.1 Działanie farmakologiczne wywołujące jego zachowanie jest podobne do działania leków pobudzających (amfetaminy i metylofenidatu) i modafinilu, które są lekami zwiększającymi sygnalizację dopaminy (DA) przez blokowanie transporterów DA i / lub zwiększanie uwalniania DA z końcówek.2, 3, 4 Wzmacniające działanie tych leków podnoszących DA5, 6 i efekty wzmacniające.7, 8, 9, 10 Natomiast badania przedkliniczne wskazują, że w farmakologicznych działaniach kofeiny pośredniczy antagonizm receptorów adenozynowych (A1 i a2A podtypy).11 W szczególności jego antagonizm wobec A2A receptory (A2AR) w prążkowiu ma wpływ na jego działanie dopaminergiczne.12 Podobnie wzrost aktywności lokomotorycznej wywołany kofeiną13 i podniecenie14 wydaje się, że pośredniczy A2AR, ponieważ nie występują w A2AMyszy z knockoutem R i wyciszające ekspresję A2AR z RNA o krótkiej szpilce do włosów w jądrze półleżącym zakłóca wpływ kofeiny na czuwanie.15

Prążkowie wyraża wysokie poziomy A2AR, gdzie są współeksprymowane z postsynaptycznym D2 receptory (D2R) tworząc A2AR & D2R heteromery.16, 17, 18 Poprzez interakcje allosteryczne i drugiego przekaźnika adenozyna hamuje D2Sygnalizacja R. Tak więc, w neuronach prążkowia, A2AAgoniści R zmniejszają D2Wiązanie agonisty R.19 Kofeina, blokując A2AR, może wzmocnić sygnalizację DA przez nieoparty D2R.20 Chociaż początkowo postulowano, że adenozyna A wykazuje antagonizm wobec kofeiny1 receptory powodowały wzrost DA w jądrze półleżącym,21 to odkrycie uzyskano tylko po bardzo dużych dawkach kofeiny i nie zostało potwierdzone przez innych.22, 23 Ponadto badanie obrazowania mózgu z [11C] racloprid, który jest radioligandem, który konkuruje z endogennym DA o wiązanie z D2 i D3 receptory (D2/D3R), wykazało, że doustna kofeina (200 mg) zwiększa jej wiązanie w prążkowiu,24 co jest niezgodne ze wzrostem DA. Jednak mała wielkość próby z badania (n= 8) wyklucza możliwość jego uogólnienia. Zatem pytanie, czy kofeina zwiększa prążkowia DA i mechanizm (y) działania dla alarmujących efektów kofeiny w ludzkim mózgu, pozostaje niejasne.

Aby ocenić, czy kofeina zwiększa DA w ludzkim mózgu, użyliśmy pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i [11C] raclopridde25 i przetestowałem 20 zdrowe kontrole raz z placebo i raz z doustną kofeiną. Dawkę kofeiny 300-mg wybrano tak, aby odzwierciedlała średnią ilość kofeiny w filiżankach kawy 2-3. Postawiliśmy hipotezę, że kofeina nie zwiększy DA w prążkowiu, ale zwiększy sygnalizację DA prążkowia przez zwiększenie D2R.

Na górze strony

Materiały i metody

Tematy

Badanie to obejmowało zdrowych mężczyzn 20 (38 ± 8 lat, wskaźnik masy ciała 26 ± 3; lata edukacji 14 ± 2) rekrutowanych poprzez reklamy w lokalnych gazetach. Kryteria wykluczenia obejmowały spożycie więcej niż dwóch napojów kofeinowych dziennie, aktualną lub wcześniejszą chorobę psychiczną zgodnie z DSM IV, w tym wszelkie zaburzenia związane z używaniem substancji (wykluczono palaczy); przeszła lub obecna historia chorób neurologicznych, sercowo-naczyniowych lub endokrynologicznych; historia urazu głowy z utratą przytomności większa niż 30 min; i aktualna choroba medyczna. Siedemnastu uczestników zgłosiło, że nie piją kawy (lub napojów zawierających kofeinę), jeden zgłosił jedną filiżankę dziennie, a dwóch zgłosiło dwie filiżanki dziennie. Pisemna zgoda została uzyskana od wszystkich podmiotów, a badania zostały przejrzane i zatwierdzone przez Institutional Review Board w Stony Brook University Medical Center.

Raporty własne i skale oraz środki sercowo-naczyniowe

Aby zbadać behawioralne efekty kofeiny, oceniliśmy samooceny pod kątem subiektywnego postrzegania „czujności”, „zmęczenia”, „senności” i „nastroju” za pomocą skal analogowych (ocenianych od 1 do 10), które uzyskano przed i w 30 i 120 min po podaniu placebo lub kofeiny, jak opisano wcześniej.26 Wykazano, że zastosowanie skal analogowych do oceny raportów dotyczących efektów działania leków jest powtarzalne i pozwala przewidzieć reakcje na leki.27 Do analizy korelacji użyliśmy pomiarów uzyskanych 120 min po podaniu kofeiny (na końcu [11C] Raclopride scan), który jest w czasie dla maksymalnych efektów kofeiny (60 – 120 min).28

Tętno i ciśnienie krwi rejestrowano trzy razy w pięciominutowych odstępach przed podaniem placebo lub kofeiny, a następnie okresowo aż do 120 min po placebo lub po kofeinie. Środki podjęte przed placebo lub kofeiną uśredniono (środki przedlekowe), a środki podjęte 60 – 120 min po podaniu uśredniono jako środki po podaniu leku. Wpływ leku oceniono jako sparowany t-testy porównawcze między środkami przed i po zażyciu leku.

Miary kofeiny w osoczu

Krew żylną pobierano przed i w 30, 60 i 120 min po podaniu kofeiny. Kofeinę w osoczu oznaczano ilościowo za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.29

Skanowanie zwierzęcia

Zastosowaliśmy tomografię HR + (rozdzielczość 4.5 × 4.5 × 4.5 mm pełna szerokość przy połowie maksimum, plasterki 63) z [11C] rakloprid 4 – 8 mCi (aktywność specyficzna 0.5 – 1.5 Ci μM-1 pod koniec bombardowania). Procedury obrazowania były takie, jak opisano wcześniej.30 W skrócie, dynamiczne skany emisji 20 uzyskano natychmiast po wstrzyknięciu w sumie 54 min. Uczestnicy zostali zeskanowani za pomocą [11C] raclopopride dwukrotnie, raz z placebo i raz z kofeiną; skany placebo wykonano 2 h przed skanowaniem kofeiny. Kofeinę (300 mg) i placebo (tabletka cukru) podawano doustnie 60 min przed [11C] wstrzyknięcie raclopridu. Wybraliśmy 60 min, ponieważ maksymalne działanie doustnej kofeiny występuje w ~ 60 min, gdy jest podawana jako tabletka.28 Okres półtrwania kofeiny w osoczu wynosi ~ 3 – 5 h,31 więc ten punkt czasowy zapewniał wysokie poziomy kofeiny w osoczu podczas pomiarów PET (60 – 120 min po kofeinie).

Analiza obrazu PET

Przeanalizowaliśmy niezmienny potencjał wiążący (BPND) obrazy z wykorzystaniem statystycznego mapowania parametrycznego (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londyn, Wielka Brytania), co umożliwiło nam porównanie na podstawie pikseli.32 W szczególności oszacowaliśmy dla każdego woksela stosunek objętości dystrybucji, który odpowiada pomiarowi równowagi stosunku stężenia tkanki radioznacznika w prążkowiu do móżdżku, który jest używany jako region odniesienia.33 Te obrazy zostały następnie przestrzennie znormalizowane do przestrzeni stereotaktycznej Instytutu Neurologicznego w Montrealu z zastosowaniem transformacji afinicznej parametru 12 i wokseli izotropowych 2-mm. Niestandardowy szablon Montreal Neurological Institute, który został wcześniej opracowany przy użyciu obrazów zdrowych osób z 34 nabytych za pomocą [11C] raclopopride i ta sama sekwencja skanowania PET,34 został użyty do przestrzennej normalizacji obrazów stosunku objętości dystrybucji. Voxele obrazów stosunku objętości dystrybucji odpowiadają BPND + 1.

Przeprowadzono niezależną analizę regionu zainteresowania (ROI) z wykorzystaniem wstępnie wybranych obszarów zainteresowania ROI w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym (VS), jak opisano wcześniej25 potwierdzić ustalenia SPM. Miary ROI wykorzystano do analizy korelacji ze środkami behawioralnymi, na które znacząco wpłynęła kofeina, oraz do oceny korelacji z poziomami kofeiny w osoczu.

Analizy statystyczne

Mapy mózgu (BPND) zostały wygładzone przestrzennie w SPM8 przy użyciu izotropowego jądra Gaussa 8-mm w celu zminimalizowania efektów związanych ze zmiennością anatomii mózgu między osobnikami. Maska prążkowia (prążkowie grzbietowe i VS) została stworzona przy użyciu cyfrowych anatomicznych atlasów mózgu dostarczonych z oprogramowaniem MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/). W szczególności woksele odpowiadające prążkowiu (jądro ogoniaste, skorupa i VS) zostały zdefiniowane w przestrzeni stereotaktycznej Montreal Neurological Institute za pomocą atlasu automatycznego znakowania anatomicznego.35 Jednokierunkową (w obrębie badanych) analizę wariancji wykorzystano do oceny wpływu leku (placebo vs kofeina) na BPND z SPM8. Istotność statystyczna została ustalona przez rygorystyczny próg PFWE<0.05, skorygowane o wielokrotne porównania na poziomie wokseli (w obrębie maski prążkowia) przy użyciu teorii pola losowego z rodzinną korektą błędu. Dla celów wizualizacji lokalizacji MRI regionów, które różniły się istotnie między placebo a kofeiną, zastosowaliśmy nieskorygowany próg P

Dla niezależnej analizy ROI ustalono istotność statystyczną P<0.05, jeśli potwierdziło to ustalenia SPM.

W odniesieniu do miar behawioralnych i sercowo-naczyniowych porównaliśmy każdy punkt czasowy między wynikami placebo i kofeiny, stosując powtarzaną analizę wariancji. Przeprowadzono analizy korelacji, aby ocenić związek między regionami, w których kofeina zmieniła BPND oraz środki behawioralne, na które znacząco wpłynęła kofeina. Znaczenie zostało ustalone na P

Na górze strony

Efekt

Wpływ kofeiny na raporty własne i środki sercowo-naczyniowe

Porównania między kofeiną a placebo dla odpowiednich pomiarów czasu wykazały znacznie wyższe raporty dotyczące „czujności” zarówno w 30 ”(P= 0.05) i 120 '(P= 0.01) i niższe wyniki w „senności” w 120 ”(P= 0.04) niż placebo. Różnice między kofeiną a placebo dla wyników dotyczących nastroju i zmęczenia osiągnęły jedynie efekty trendu (P> 0.06 <0.09; Rysunek 1).

Rysunek 1.

Rysunek 1 - Niestety nie możemy zapewnić dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub z autorem

Zachowania behawioralne placebo i kofeiny przed i 30 i 120 min po ich podaniu. Znaczenie odpowiada porównaniu placebo (szare symbole) i kofeiny (czarne symbole), a wartości odpowiadają średnim i standardowym błędom.

Pełna postać i legenda (54K)

 

Kofeina nie miała istotnego wpływu na średnie miary sercowo-naczyniowe (przed i po). W szczególności dla częstości akcji serca, placebo przed i po (70 ± 10 vs 64 ± 9) lub kofeiny przed i po (66 ± 9 vs 65 ± 11); dla ciśnienia skurczowego, placebo przed i po (124 ± 6 vs 122 ± 7) lub kofeina przed i po (128 ± 11 vs 129 ± 9); lub dla ciśnienia rozkurczowego, placebo przed i po (67 ± 10 vs 65 ± 9) lub pomiary przed i po kofeinie (71 ± 12 vs 69 ± 11); żaden z nich nie różni się znacząco od siebie.

Miary kofeiny w osoczu

Nie stwierdzono wykrywalnego poziomu kofeiny w próbkach osocza pobranych przed podaniem kofeiny. Miarami stężenia kofeiny w osoczu były 4.7 ± 2 μg ml-1 przy 30 min, 5.2 ± 1 μg ml-1 przy 60 min i 4.8 ± 0.6 μg ml-1 w 120 min. To potwierdziło, że mieliśmy najwyższe poziomy kofeiny w osoczu w czasie [11C] wstrzyknięcie raclopopride (60 min po kofeinie) i wysokie poziomy w czasie pomiarów behawioralnych (30 i 120 min po kofeinie).

Wpływ kofeiny na D2/D3Dostępność R

SPM ujawniło, że kofeina wzrosła D2/D3Dostępność R (obserwowana jako wzrost BP)ND) w prawym i lewym prążkowiu (w tym skorupie grzbietowej i VS), jak pokazano zarówno na uśrednionych mapach statystycznych, jak i poszczególnych wartościach wydobytych ze środka znaczących skupisk (Rysunek 2, Tabela 1).

Rysunek 2.

Rysunek 2 - Niestety nie możemy zapewnić dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub z autorem

(a) Mapy mózgu uzyskane za pomocą statystycznego mapowania parametrycznego (SPM) wykazujące istotne różnice w D2/D3Dostępność R, która została określona jako niezmienny potencjał wiążący (BPND), między placebo a kofeiną dla kontrastu kofeina> placebo. Próg istotności odpowiada Pu<0.01, klastry> 100 wokseli. (b) Indywidualne wartości BPND z pomiarów wyodrębnionych w skorupie grzbietowej iw prążkowiu brzusznym po placebo i po kofeinie.

Pełna postać i legenda (133K)

 

Tabela 1 - Znaczenie statystyczne dla zmian ciśnienia tętniczegoND dla kontrastu kofeina większa niż placebo.

Tabela 1 - Istotność statystyczna dla zmian w BPND dla kontrastu kofeiny większej niż placebo - Niestety nie jesteśmy w stanie dostarczyć dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy, aby uzyskać dostęp do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub autoremPełny stół

 

Niezależne analizy ROI potwierdziły, że kofeina w porównaniu z placebo wywołała niewielki, ale znaczący wzrost BPND, w skorupie (placebo: 2.84 ± 0.37 vs kofeina: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) i VS (placebo: 2.69 ± 0.31 vs kofeina: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), ale nie w ogoniastym.

Korelacje między zmianami D wywołanymi kofeiną2/D3Dostępność R i zachowanie oraz poziomy w osoczu

Analiza korelacji z ROI prążkowia i pomiary behawioralne wykazały istotną pozytywną korelację między VS a czujnością (r= 0.56, P= 0.01) taki, że wzrasta w D2/D3Dostępność R z kofeiną była związana ze wzrostem czujności.

Analiza korelacji między zmianami D wywołanymi kofeiną2/D3Dostępność R w prążkowiu i poziomy kofeiny w osoczu nie były znaczące.

Na górze strony

Dyskusja

Tutaj pokazujemy, że kofeina zwiększa D2/D3Dostępność R w prążkowiu (świadczy o wzroście ciśnienia tętniczego)ND w skorupie grzbietowej i VS) w grupie zdrowych kontroli z niskim poziomem dziennego spożycia kofeiny. Wyniki te są zgodne z wynikami wcześniejszego badania PET [11C] badanie raclopridu przeprowadzone w małej grupie badanych (ośmiu zwykłych pijących kawę), które również odnotowało wzrost D2/D3Dostępność R w prążkowiu z kofeiną (200 mg).24 Wyniki tych dwóch badań sugerują zatem, że kofeina w dawkach typowo spożywanych przez ludzi może wzmocnić sygnalizację DA przez zwiększenie D2/D3Poziomy R lub ich powinowactwo zamiast zwiększania uwalniania DA w prążkowiu.

Tutaj interpretujemy nasze wyniki wzrostu BPND (w BPND dostępność) z kofeiną, aby zasugerować, że odzwierciedlają wzrost D2/D3Poziomy R, a nie odzwierciedlają spadki endogennej DA, co zazwyczaj wzrasta w BPND są interpretowane (zmniejszona konkurencja ze strony DA o wiązanie z D2/D3R). Powody tej interpretacji są następujące. Po pierwsze, uznaje się, że alarmujące leki (amfetamina, metylofenidat i modafinil) zwiększają uwalnianie DA w prążkowiu.3, 25, 36 Po drugie, badania kliniczne wykazały, że wzrost DA w prążkowiu indukowany przez leki stymulujące jest związany ze wzrostem czujności.5 Wreszcie, badania przedkliniczne wykazały, że wzrost prążkowia DA indukowany przez stymulanty i modafinil jest konieczny dla ich działań promujących wybudzenie.6 Zatem, gdyby kofeina zmniejszyła DA w prążkowiu, spowodowałoby to wzrost zmęczenia i senności zamiast wzrostu czujności obserwowanej po podaniu kofeiny. Nasza interpretacja, że ​​wzrost prążkowia D2/D3Dostępność R w VS z kofeiną odzwierciedla wzrost D2/D3Poziomy R są również zgodne z naszymi odkryciami, że obniżenie D2 / D3R w VS po pozbawieniu snu wiąże się ze zmniejszoną czujnością.5

Neurony striato-palidalne dostosowują swoją pobudliwość poprzez zmianę D2Poziomy R w błonie.37 Tak więc, D2Zmniejsz poziom za pomocą stymulacji DA38 i regulacja w górę ze zmniejszoną sygnalizacją DA.39, 40 Stymulacja DA przez D2R uruchamia ich internalizację,38 które mogą być następnie poddane recyklingowi lub zdegradowane.38, 41 Internalizacja D2R jest regulowana przez A2AR,42 agoniści ułatwiają jego internalizację poprzez wiązanie β-aresztyny 2 z A2AR & D2Heteromery receptora R43 mając na uwadze, że A2AAntagoniści R interferują z D2R internalizacja w neuronach prążkowia.44 Zatem kofeina może zakłócać działanie toniku A2AInternalizacja D zależna od R2R pośredniczy endogenna adenozyna, która może przyczyniać się do jej działania psychostymulującego.14, 19, 45, 46 Rzeczywiście, nasze odkrycia wraz z wcześniejszymi doniesieniami pokazały, że kofeina wzrosła D2Dostępność R w prążkowiu,24 poprzeć tę interpretację. Ponieważ kofeina moduluje sygnalizację DA, po części przez jej antagonizm wobec A2AR,47 indukowane kofeiną D2Wzrost R w prążkowiu byłby zgodny z antagonizmem A kofeiny2Apośredniczył D2R internalizacja. Rzeczywiście, A2A myszy z nokautem receptora wykazują wzrost D2Poziomy R w prążkowiu;48 chociaż nie możemy koniecznie utożsamiać przewlekłego stanu nokautu ze skutkami ostrej ekspozycji na kofeinę.

Niezależnie jednak od mechanizmu odpowiedzialnego za wzrost prążkowia D2/D3Dostępność R, nasze wyniki wskazują, że u ludzi kofeina w dawkach zwykle spożywanych nie zwiększa DA w prążkowiu. Jest to zgodne z wynikami badań mikrodializy gryzoni, które wykazały, że kofeina (0.25 – 5 mg kg-1 dożylnie lub 1.5 do 30 mg kg-1 dootrzewnowo) nie zwiększał DA w jądrze półleżącym,22, 23 choć wyniki badań wskazują na wzrost z dużą (10 mg kg-1 dootrzewnowo), ale nie niższa dawka kofeiny (3 mg kg-1 dootrzewnowo).21 Tak więc na podstawie obecnych i wcześniejszych ustaleń24 a wyniki badań przedklinicznych wskazują, że kofeina w dawkach istotnych dla spożycia przez ludzi nie zwiększa DA w jądrze półleżącym. Ponieważ zdolność nadużywania leków do zwiększania DA jest konieczna dla ich satysfakcjonujących efektów i dla neuroadaptacji związanych z fenotypem uzależnienia,49 mogłoby to wyjaśnić, dlaczego kofeina nie powoduje kompulsywnego podawania i utraty kontroli, która charakteryzuje uzależnienie.50

Wzrosty D wywołane kofeiną2/D3R w VS były związane ze wzrostem czujności. Ten związek między czujnością a D2/D3R replikuje nasze poprzednie ustalenia z brakiem snu, ale w przeciwnym kierunku, w którym pokazaliśmy, że spadek D2/D3Dostępność R w VS z brakiem snu była związana ze zmniejszeniem czujności.5 W poprzednim badaniu PET wzrost indukowanej kofeiną prążkowia D2/D3Dostępność R była związana ze zmniejszonym zmęczeniem.24 W ten sposób dostarcza dowodów, że wzmocniona sygnalizacja przez D2/D3R w obszarach prążkowia może zwiększać czujność lub zmniejszać zmęczenie, podczas gdy zmniejszona sygnalizacja może zmniejszać czujność lub zwiększać zmęczenie.

Ograniczenia studiów

Tradycyjnie wzrasta w D2/D3Dostępność R z [11C] Raclopopride, jak zaobserwowano tutaj, zostało zinterpretowane jako odzwierciedlające spadki uwalniania DA. Zamiast tego nasz model prowadzi nas do interpretowania ich jako wzrost D2/D3Poziomy R i / lub wzrost powinowactwa. Jednak nasz model nie może wykluczyć potencjalnego zakłócenia, że ​​więcej niż jeden czynnik może wpływać na wiązanie [11C] raclopridde. W związku z tym należy przeprowadzić eksperymenty przedkliniczne, w których stosuje się bardziej selektywne związki, aby zbadać, czy działanie kofeiny na [11C] wiązanie raclopridu odzwierciedla zmiany w ekspresji lub powinowactwo D2/D3R i czy te efekty odzwierciedlają antagonizm kofeiny w A2AR. Również dlatego, że [11C] raclopridde wiąże się z obydwoma D2R i D3R,51 nie możemy rozróżnić, czy wywołany kofeiną wzrost ciśnienia prążkowia BPND odzwierciedla tylko wzrost D2R lub też w D3R. Jednak w skorupie, gdzie gęstość względna D3R jest znacznie niższy niż D2R,52 wpływ kofeiny prawdopodobnie odzwierciedla D2R. Innym potencjalnym błędem w naszym badaniu jest to, że kofeina znacznie zmniejsza mózgowy przepływ krwi,53 które mogłyby zakłócać BPND środki, ponieważ mózgowy przepływ krwi różni się między móżdżkiem a prążkowiem.54 Jednakże, ponieważ kofeina zmniejsza mózgowy przepływ krwi w prążkowiu w większym stopniu niż w móżdżku,54 doprowadziłoby to do zmniejszenia ciśnienia prążkowiaND, podczas gdy pokazaliśmy odwrotnie; to jest wzrost ciśnienia prążkowiaND z kofeiną, co wskazuje, że nasze odkrycia nie są spowodowane zmianami przepływu krwi w mózgu wywołanymi kofeiną. Chociaż metoda PET raklazy nie może odróżnić presynaptycznego i postsynaptycznego D2 / D3R, fakt, że kofeina jest antagonistą receptorów A2A, które ulegają ekspresji w średnich kolczastych neuronach eksprymujących D2R, ale nie w neuronach DA, prowadzą nas do założenia, że ​​efekty są postsynaptyczne. Kolejnym błędem w naszych badaniach jest efekt kolejności, ponieważ placebo zawsze podawano 2 h przed kofeiną. Jednak badania oceniające powtarzalność testu w odniesieniu do wiązania raclopridu (w tym naszego)55, 56 nie zgłosili żadnych istotnych różnic między pomiarami, nawet gdy powtarzane pomiary były wykonywane tego samego dnia57 zgodnie z obecnym badaniem, wskazując, że efekt kolejności jest mało prawdopodobne, aby wyjaśnić nasze ustalenia. Nie jesteśmy w stanie ocenić, czy uczestnicy byli w stanie określić, czy otrzymali kofeinę lub placebo, ponieważ nie zapytaliśmy ich pod koniec badania. Wreszcie nie pobrano próbek krwi na epinefrynę i noradrenalinę, które są zwiększone przez kofeinę.58 Dlatego nie możemy wykluczyć wpływu kofeiny na układ autonomiczny na behawioralne działanie kofeiny. Niemniej jednak znaczący związek między wzrostem dostępności D2R w VS a czujnością wskazuje, że wpływ kofeiny na sygnalizację D2R przyczynia się do jej efektów alarmowych.

Na górze strony

Wnioski

Pokazujemy znaczny wzrost D2/D3Dostępność R w prążkowiu przy podawaniu kofeiny, co wskazuje, że kofeina w dawkach spożywanych przez ludzi nie zwiększa DA w prążkowiu. Zamiast tego interpretujemy nasze odkrycia, aby wskazać, że działanie wzmacniające DA w ludzkim kofeinie jest pośrednie i pośredniczone przez wzrost D2/D3Poziomy R i / lub zmiany D2/D3Powinowactwo R.

Na górze strony

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Na górze strony

Referencje

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Spożycie kofeiny w napojach w amerykańskim Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Artykuł | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. D-amfetamina podawana doustnie powoduje przedłużone wypieranie [11C] raclopridu, co zmierzono metodą PET. Synapse 2004; 51: 27–31. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F. i wsp. Wpływ modafinilu na transportery dopaminy i dopaminy w męskim ludzkim mózgu: implikacje kliniczne. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L. i wsp. Dawki terapeutyczne doustnego metylofenidatu znacznie zwiększają pozakomórkową dopaminę w ludzkim mózgu. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J i wsp. Dowody na to, że brak snu obniża poziom dopaminy D2R w prążkowiu brzusznym w ludzkim mózgu. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Artykuł | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Rola dopaminergiczna w czuwaniu wywołanym używkami. J Neurosci 2001; 21: 1787-1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopamina pośrednictwo w pozytywnym wzmacniającym działaniu amfetaminy u naiwnych stymulantów zdrowych ochotników: wyniki z dużej kohorty. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Artykuł | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Indukowana modafinilem warunkowa preferencja miejsca przez układ dopaminergiczny u myszy. Synapse 2011; 65: 733–741. | Artykuł | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C. i wsp. Wzmacniające działanie psychostymulantów u ludzi jest związane ze wzrostem dopaminy w mózgu i zajętością receptorów D (2). J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW i wsp. Potencjał uzależniający modafinilu i uczulenie krzyżowe z kokainą: badanie przedkliniczne. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Artykuł | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterapia w przypadku nadmiernej senności w ciągu dnia. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Artykuł | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M i wsp. Neuroprotekcja poprzez inaktywację kofeiny i receptora A (2 A) adenozyny w modelu choroby Parkinsona. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Pobudzający wpływ kofeiny na zachowanie lokomotoryczne u myszy odbywa się za pośrednictwem jej blokady receptorów adenozyny A (2A). Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB i wsp. Receptory adenozyny A2A, ale nie A1, pośredniczą w pobudzającym działaniu kofeiny. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE i wsp. Pobudzenie działania kofeiny zależy od receptorów adenozyny A2A w powłoce jądra półleżącego. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R.Funkcjonalne znaczenie heteromerów receptorów neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Receptory dopaminy D2 i adenozyny A2A regulują pobudzenie neuronów półleżących za pośrednictwem NMDA poprzez heteromeryzację receptora A2A-D2. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972–986. | Artykuł | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J i wsp. Wykrywanie interakcji antygenowych ex vivo w teście ligacji zbliżeniowej: endogenne kompleksy receptora dopaminy D2-adenozyny A2A w prążkowiu. Biotechniques 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. Rola centralnych wstępujących systemów neuroprzekaźników w psychostymulujących efektach kofeiny. J Alzheimers Dis 2010; 20 (Suppl 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Działanie kofeiny w mózgu ze szczególnym uwzględnieniem czynników przyczyniających się do jej powszechnego stosowania. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kofeina indukuje uwalnianie dopaminy i glutaminianu w powłoce jądra półleżącego. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Różnicowy wpływ kofeiny na transmisję dopaminy i acetylocholiny w obszarach mózgu szczurów nieleczonych lekami i wcześniej leczonych kofeiną. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 182–193. | Artykuł | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kofeina i półleżąca dopamina. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dopaminergiczne działanie kofeiny w prążkowiu i wzgórzu człowieka. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Artykuł | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R i wsp. Obrazowanie endogennej konkurencji dopaminy z [11C] raclopridem w ludzkim mózgu. Synapse 1994; 16: 255–262. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G i wsp. Behawioralne i sercowo-naczyniowe skutki dożylnego metylofenidatu u osób zdrowych i osób nadużywających kokainy. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Artykuł |
  27. Fischman MW, Foltin RW. Przydatność pomiarów efektów subiektywnych w ocenie skłonności do nadużywania narkotyków u ludzi. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Artykuł | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Wchłanianie i subiektywne działanie kofeiny z kawy, coli i kapsułek. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Artykuł | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. Jednoczesne oznaczanie kofeiny i jej głównych demetylowanych metabolitów w ludzkim osoczu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Artykuł | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ i wsp. Zmniejszona dostępność receptora dopaminowego D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapse 1993; 14: 169–177. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Farmakokinetyka porównawcza kofeiny i jej głównych, demetylowanych metabolitów paraksantyny, teobrominy i teofiliny u ludzi. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS i wsp. Ponowna analiza serii czasowych fMRI. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Stosunki objętości dystrybucji bez pobierania krwi z analizy graficznej danych PET. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Uzależnienie: poza obwodem nagrody dopaminy. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Artykuł | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N i wsp. Zautomatyzowane anatomiczne znakowanie aktywacji w SPM przy użyciu makroskopowej anatomicznej parcelacji mózgu pojedynczego podmiotu MNI MRI. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y i wsp. Obrazowanie ludzkiej mezolimbicznej transmisji dopaminy za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej. Część II: uwalnianie dopaminy wywołane amfetaminą w funkcjonalnych podziałach prążkowia. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Dowody na to, że dysbindyna białkowa BLOC-1 moduluje internalizację receptora dopaminowego D2 i sygnalizację, ale nie internalizację D1. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V i wsp. Reaktywność na dopaminę jest regulowana przez ukierunkowane sortowanie receptorów D2. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Artykuł | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Regulacja w górę receptora D2 zależy od czasowego przebiegu zajętości D2: podłużne badanie PET [11C] -rakloprydu u kotów. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 662–671. | Artykuł | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asymetryczne zmiany receptorów dopaminy w prążkowiu po jednostronnym zaniku dopaminy. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Artykuł | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB i wsp. Identyfikacja dwóch funkcjonalnie odrębnych endosomalnych szlaków recyklingu dla receptora dopaminy D (2). J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Artykuł | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A i wsp. Koagregacja, koternalizacja i kodowrażliwość receptorów adenozyny A2A i receptorów dopaminy D2. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. J Mol Biol 2; 2: 2–2. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modulacja A (2), antagonisty receptora, na internalizację receptora D (2) i fosforylację ERK. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Artykuł | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Kofeina i teofilina jako antagoniści receptora adenozyny u ludzi. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Wpływ N6-cyklopentyladenozyny i kofeiny na regulację snu u szczurów. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K. i wsp. Heteromery receptora adenozyny A1-A2A: nowe cele dla kofeiny w mózgu. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Artykuł | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L. i wsp. Funkcjonalna aktywność hipodopaminergiczna prążkowia u myszy pozbawionych receptorów adenozyny A (2A). J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Obwody uzależnień w ludzkim mózgu. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Artykuł | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Caffeine: behawioralne skutki odstawienia i powiązane problemy. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Artykuł | PubMed | ISI |
  51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Względne powinowactwo leków dopaminergicznych do receptorów dopaminowych D2 i D3. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Artykuł | PubMed | ISI |
  52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M. i wsp. Obrazowanie receptorów dopaminy D3 w ludzkim mózgu za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej, [11C] PHNO i selektywnego antagonisty receptora D3. Biol Psychiatry 2010; 68: 392–399. | Artykuł | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kofeina i ludzki mózgowy przepływ krwi: badanie pozytonowej tomografii emisyjnej. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Wpływ czarnej herbaty i kofeiny na regionalny przepływ krwi w mózgu mierzony za pomocą znakowania skrętu tętnic. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Artykuł | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H. i wsp. Powtarzalność test-retest wiązania receptora dopaminy D2 / 3 w ludzkim mózgu mierzona metodą PET z [11C] MNPA i [11C] raclopridem. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Artykuł | PubMed | ISI |
  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R i wsp. Odtwarzalność powtarzanych pomiarów wiązania węgla-11-raclopridu w ludzkim mózgu. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V i wsp. Odtwarzalność wiązania receptora dopaminy D2 w prążkowiu i wzgórzu przy użyciu [11C] raclopridu z wysokorozdzielczą pozytonową tomografią emisyjną. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Artykuł | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Ostre i długotrwałe skutki dla układu sercowo-naczyniowego kawy: implikacje dla choroby niedokrwiennej serca. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |

Na górze strony

Podziękowania

Dziękujemy Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog i Rubenowi Balerowi za ich wkład. Badania te były wspierane przez Intramural Research Program (NIAAA) NIH.