Uzależnienie: poza obwodem nagrody dopaminy (2011)

DA i Acute Drug Reward

Wszystkie leki, które mogą prowadzić do zwiększenia uzależnienia DA w NAc, co osiąga się dzięki ich interakcji z różnymi celami molekularnymi przez różne klasy leków (6) (Tabela 1). U ludzi badania PET wykazały, że kilka leków [stymulantów (7, 8), nikotyna (9), alkohol (10) i marihuana (11)] zwiększ DA w prążkowiu grzbietowym i brzusznym (gdzie znajduje się NAc). W tych badaniach zastosowano znacznik radiowy, który wiąże się z receptorami DA D2 (D2R), ale tylko wtedy, gdy nie są one zajęte przez DA (tj. [¹¹C] raclopridde). Porównując wiązanie po placebo i po leku, badania te szacują spadek dostępności D2R indukowany przez lek, który jest proporcjonalny do wzrostu DA (12). Większość badań donosi, że uczestnicy, którzy wykazują największy wzrost DA z lekiem, również zgłaszają najbardziej intensywne „wysokie” lub „euforyczne” (recenzja ref. 13).

Badania PET wykazały również, że szybkość, z jaką lek wchodzi do mózgu i opuszcza go (profil farmakokinetyczny), ma kluczowe znaczenie dla jego działania wzmacniającego. Konkretnie, badania PET farmakokinetyki mózgu leków znakowanych emiterami pozytonów pokazują, że poziomy szczytowe w ludzkim mózgu są osiągane w ciągu 10 min po podaniu dożylnym i że ten szybki wychwyt leku jest związany z wysokim (13) (Rys. 1). Rzeczywiście, dla równoważnego poziomu kokainy docierającego do mózgu (ocenianego jako równoważny poziom blokady transportera DA), gdy kokaina szybko dostała się do mózgu (wędzona i dożylna), wywołała bardziej intensywny wzrost niż wtedy, gdy weszła do mózgu wolniej ( prychnął) (14). Jest to zgodne z badaniami przedklinicznymi pokazującymi, że im szybsze przenikanie leku do mózgu, tym silniejsze są jego wzmacniające działanie (15). Prawdopodobnie odzwierciedla to fakt, że gwałtowne i duże wzrosty DA wywołane przez leki naśladują szybki i duży wzrost DA związany z fazowym wyzwalaniem DA, które są powiązane w mózgu z przekazywaniem informacji o nagrodzie i istotności (16).

Zobacz większą wersję:

• Na tej stronie
• W nowym oknie

• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rys.. 1.

Farmakokinetyka leków pobudzających w ludzkim mózgu i związek z „wysoką” (A) Osiowe obrazy mózgu rozkładu [¹¹C] kokaina, [¹¹C] MP i [¹¹C] metamfetamina w różnych czasach (minutach) po podaniu. (B) Krzywa aktywności czasu dla stężenia [¹¹C] kokaina, [¹¹C] MP i [¹¹C] metamfetamina w prążkowiu wraz z przebiegiem czasowym dla wysokiego doświadczenia po podaniu dożylnym tych leków. Zauważ, że szybki wychwyt mózgu dla tych leków odpowiada czasowemu przebiegowi wysokości, co sugeruje, że wysokość jest związana z „szybkością wzrostu DA”. Natomiast ich odprawa wykazuje zgodność z wysokim poziomem kokainy i metamfetaminy ale nie dla posła. Różnica między MP a kokainą może odzwierciedlać różnice w szybkości ich usuwania, a między MP a metamfetaminą mogą odzwierciedlać ich różne mechanizmy działania. W szczególności, ponieważ MP i kokaina zwiększają DA przez blokowanie transporterów DA, wzrost DA jest kończony przez aktywację autoreceptora, która hamuje uwalnianie DA. W przypadku kokainy jej szybki klirens (czas półtrwania 20-min w mózgu) powoduje krótkotrwałą aktywację autoreceptora, podczas gdy w przypadku MP jego wolniejszy klirens (okres półtrwania 60-min) powoduje długotrwałe hamowanie uwalniania DA przez autoreceptory, które kończą wysoko, mimo że lek jest nadal w mózgu. W przeciwieństwie do tego, metamfetamina, która jest uwalniaczem DA, nie jest wrażliwa na aktywację autoreceptora; zatem wzrost DA nie jest kończony przez ten mechanizm, co odpowiada dłuższemu czasowi trwania wysokiego. Zmodyfikowano z ref. 18. Copyright (1995) American Medical Association. Wszelkie prawa zastrzeżone. Przedruk z ref. 43. Prawa autorskie (2008), za zgodą Elsevier.

Wywołane przez leki wzrosty DA w NAc występują zarówno u osób nieuzależnionych, jak i uzależnionych, co rodzi pytanie, w jaki sposób odnoszą się do uzależnienia.

Po pierwsze, istnieje coraz więcej dowodów na to, że rola DA w wzmocnieniu jest bardziej złożona niż tylko kodowanie nagrody jako takiej (hedoniczna przyjemność) i że bodźce, które wywołują szybki i duży wzrost DA, również wyzwalają warunkowe odpowiedzi i pobudzają motywację do ich zdobycia (17). Poprzez uwarunkowanie neutralny bodziec, który jest połączony ze wzmocnieniem (tj. Naturalny wzmacniacz, lek), nabywa zdolności do zwiększania DA w prążkowiu (w tym NAc) w oczekiwaniu na nagrodę, a to jest związane z poszukiwaniem narkotyków (17). U zwierząt wyszkolonych w celu uzyskania naturalnego wzmocnienia (pożywienia) po ekspozycji na bodziec warunkowy (CS) neurony DA przestają reagować na pierwotne wzmocnienie i zamiast tego reagują na CS (16). Zakres, w jakim podobny proces zachodzi w odpowiedzi na narkotyki, jest jednak niejasny, ponieważ leki, dzięki ich działaniom farmakologicznym, mogą bezpośrednio aktywować neurony DA (tj. Nikotynę) lub zwiększyć uwalnianie DA (tj. Amfetaminy) (Tabela 1).

Aby odpowiedzieć na to pytanie, porównaliśmy wzrost DA wywołany przez stymulujący lek metylofenidat (MP) między osobami uzależnionymi od kokainy a grupą kontrolną. Podobnie jak kokaina, MP zwiększa DA poprzez blokowanie transporterów DA; oba leki mają podobny rozkład w ludzkim mózgu i mają podobne efekty behawioralne po podaniu iv (18). U detoksykowanych osób uzależnionych od kokainy (n = 20, detoksykowany wkręt 3 – 6), wykazaliśmy wyraźne osłabienie indukowanych MP wzrostów DA w prążkowiu (50% niższe) oraz wzrost liczby zgłoszeń własnych o wysokim poziomie w porównaniu z kontrolami niestosującymi narkotyków (n = 23). Podobne wyniki odnotowano po podaniu dożylnie amfetaminy (innego leku pobudzającego) u niedawno odtruwanych osób nadużywających kokainy (detoksykowany wkręt 2), który również wykazał zmniejszenie uwalniania DA w prążkowiu i osłabienie samooceny euforii (19). Ponieważ pomyłką w tych badaniach była możliwość, że odstawienie leku stanowiło atenuowane odpowiedzi DA, powtórzyliśmy to badanie u aktywnych osób uzależnionych od kokainy (n = 19, nieazotowane) (20). U aktywnych osób nadużywających kokainy zmiany DA wywołane przez MP nie różniły się od placebo, a zmiany DA były 80% niższe niż w grupie kontrolnej (n = 24); samooceny wysokich były również osłabione (Rys. 2). Znaczne osłabienie wzrostu DA prążkowia wtórnego do MP lub do amfetaminy udokumentowano również u detoksyfikowanych alkoholików (przegląd w ref. 13). Jeśli, jak się obecnie uważa, podwyższenie DA wywołane przez lek w NAc leży u podstaw nagrody lekowej, dlaczego osoby uzależnione od kokainy, które wykazują wyraźne osłabienie DA wywołane lekami, kompulsywnie przyjmują lek?

Zobacz większą wersję:

• Na tej stronie
• W nowym oknie

• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rys.. 2.

Zmiany DA indukowane przez iv MP u osób kontrolnych i u aktywnych osób uzależnionych od kokainy. (A) Średni niezmienny potencjał zboczowy (BP_ND) obrazy [¹¹C] raclopridde u aktywnych osób uzależnionych od kokainy (n = 19) i w kontrolkach (n = 24) testowany po placebo i po iv MP. (B) Dostępność D2R (BP_ND) w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym po placebo (niebieski) i po MP (czerwony) w grupie kontrolnej iu osób uzależnionych od kokainy. MP zmniejszył D2R w grupie kontrolnej, ale nie u osób uzależnionych od kokainy. Należy zauważyć, że osoby nadużywające kokainy wykazują zarówno zmniejszenie podstawowej dostępności prążkowia D2R (miara placebo), jak i zmniejszenie uwalniania DA po podaniu iv MP (mierzone jako zmniejszenie dostępności D2R od wartości wyjściowej). Chociaż można kwestionować zakres, w jakim dostępność D2R o niskim prążkowiu u osób uzależnionych od kokainy ogranicza zdolność do wykrywania dalszych spadków z MP, fakt, że osoby uzależnione od kokainy wykazują zmniejszenie dostępności D2R po wystawieniu na działanie kokainy (Rys. 3) wskazuje, że osłabione efekty MP na [¹¹C] wiązanie raclopridu odzwierciedla zmniejszone uwalnianie DA.

DA i Conditioning na Drug Cues

Wyjaśnienie może wynikać z procesu kondycjonowania, który jest jednym z początkowych neuroadaptacji, które następują po ekspozycji na leki i obejmuje sygnałowanie fazowe DA (głównie D1R) i zmiany synaptyczne w receptorach NMDA i AMPA (modulowane przez glutaminian) (21, 22). Uważa się, że te uwarunkowane odpowiedzi leżą u podstaw intensywnego pragnienia leku (głodu) i kompulsywnego użycia, które występuje, gdy uzależnieni osobnicy są narażeni na sygnały leków.

Aby ocenić, czy sygnały uwarunkowane lekiem zwiększyłyby DA u osób uzależnionych od kokainy, badaliśmy osoby uzależnione od kokainy (n = 18), gdy badani oglądali neutralne wideo (sceny natury) vs. oglądali film z kokainą (sceny osób zamawiających i palących kokainę) (23). Wskaźniki kokainy istotnie zwiększały DA w prążkowiu grzbietowym, a wielkość tego wzrostu była skorelowana z subiektywnym doświadczeniem głodu (Rys. 3); podobne wyniki zgłosiło inne laboratorium (24). Pacjenci z największym indukowanym sygnalizacją wzrostem DA w prążkowiu grzbietowym również mieli najwyższe wyniki w pomiarach ciężkości uzależnienia. Ponieważ prążkowie grzbietowe jest zaangażowane w uczenie się nawyków, związek ten prawdopodobnie odzwierciedla wzmocnienie nawyków w miarę rozwoju przewlekłości uzależnienia. Sugeruje to, że podstawowym zaburzeniem uzależnienia mogą być uwarunkowane przez DA uwarunkowane reakcje, które powodują nawyki prowadzące do kompulsywnego spożywania narkotyków. Ponieważ u osób uzależnionych od kokainy, wzrost DA wywoływany przez uwarunkowane sygnały wydaje się być większy niż te wytwarzane przez narkotyk pobudzający, sugeruje to, że uwarunkowane odpowiedzi mogą napędzać sygnalizację DA, która wyzwala i utrzymuje motywację do przyjmowania leku. W zakresie, w jakim lek (nawet gdy jego działanie wzmacniające DA jest osłabione) przewiduje nagrodę, akt jego podania (np. Wstrzyknięcie, palenie) może stać się uwarunkowanym sygnałem i jako taki może zwiększyć DA. Tak więc, chociaż leki mogą początkowo prowadzić do uwalniania DA w prążkowiu (nagroda za sygnalizację), z powtarzanym podawaniem i wraz z rozwojem nawyków, wydaje się, że nastąpiło przesunięcie wzrostu DA od leku do CS, jak podano w przypadku naturalnych wzmacniaczy (16). Badania przedkliniczne wykazały, że projekcje glutaminergiczne z kory przedczołowej do VTA / SN i NAc pośredniczą w tych uwarunkowanych odpowiedziach (5).

Zobacz większą wersję:

• Na tej stronie
• W nowym oknie

• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rys.. 3.

Zmiany DA indukowane przez uwarunkowane sygnały u osób uzależnionych od aktywnego kokainy. (A) Średni niezmienny potencjał zboczowy (BP_ND) obrazy [¹¹C] raclopridde u osób uzależnionych od kokainy (n = 17) przetestowano podczas oglądania neutralnego wideo (sceny natury) i podczas oglądania wideo z kokainą (osoby podające kokainę). (B) Dostępność D2R (BP_ND) w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym dla neutralnego wideo (niebieski) i wideo z kokainą (czerwony). Wskaźniki kokainy zmniejszyły D2R w jądrze ogoniastym i skorupie. (C) Korelacje między zmianami D2R (odzwierciedlającymi wzrost DA) a samo-zgłaszaniem głodu kokainowego wywołanego przez wideo związane z kokainą. Zmodyfikowano z ref. 23.

DA i kontrola hamowania w uzależnieniu

Zdolność do hamowania prepotentnych odpowiedzi prawdopodobnie przyczyni się do zdolności jednostki do powstrzymania się od zażywania narkotyków, a tym samym do jej podatności na uzależnienie (25).

Badania PET wykazały, że osoby uzależnione mają znaczne zmniejszenie dostępności D2R w prążkowiu, które utrzymują się miesiące po długotrwałej detoksykacji (przegląd w ref. 13). Aby zbadać funkcjonalne znaczenie redukcji prążkowia D2R, oceniliśmy ich związek z wyjściowymi pomiarami metabolizmu glukozy w mózgu (marker funkcji mózgu). Wykazaliśmy, że zmniejszenie D2R w prążkowiu jest związane ze zmniejszeniem metabolizmu w korze oczodołowo-czołowej (OFC), zakrętem obręczy przedniej (ACC) i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) (26-28) (Rys. 4). Ponieważ OFC, CG i DLPFC są związane z przypisywaniem istotności, kontrolą hamującą / regulacją emocji i podejmowaniem decyzji, postulowaliśmy, że ich niewłaściwa regulacja przez DA w uzależnionych osobnikach może stanowić podstawę zwiększonej wartości motywacyjnej leków w ich zachowaniu i utracie kontroli nad spożyciem narkotyków (29). Ponadto, ponieważ upośledzenie OFC i ACC jest związane z kompulsywnymi zachowaniami i impulsywnością, postulowaliśmy, że upośledzona modulacja tych regionów DA może leżeć u podstaw kompulsywnego i impulsywnego przyjmowania narkotyków obserwowanego w uzależnieniu (30, 31). Rzeczywiście, u osób nadużywających metamfetaminy niski prążkowia D2R był związany z impulsywnością (32), a niski prążkowia D2R był związany z impulsywnością i przewidywanym kompulsywnym podawaniem kokainy u gryzoni (33).

Zobacz większą wersję:

• Na tej stronie
• W nowym oknie

• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rys.. 4.

Korelacje między dostępnością D2R w prążkowiu a metabolizmem w przedczołowych obszarach mózgu. (A) Osiowe obrazy mózgu dla kontroli i dla osoby uzależnionej od kokainy dla obrazów bazowych dostępności D2R w prążkowiu (uzyskane za pomocą [¹¹C] raclopopride) i metabolizmu glukozy w mózgu w OFC (uzyskane za pomocą [¹⁸F] FDG). (B) Korelacje między prążkowiem D2R a metabolizmem w OFC u osób uzależnionych od kokainy i uzależnionych od metamfetaminy. Przedruk z ref. 13, Copyright (2009), za zgodą Elsevier.

Możliwe jest również, że początkowa podatność na zażywanie narkotyków występuje w regionach przedczołowych, a powtarzające się zażywanie narkotyków powoduje zmniejszenie prążkowia D2R. Rzeczywiście, w badaniu przeprowadzonym u pacjentów, którzy pomimo wysokiego ryzyka alkoholizmu (dodatni wywiad rodzinny dotyczący alkoholizmu), nie byli alkoholikami, wykazaliśmy wyższą niż normalna dostępność prążkowia D2R, która była związana z prawidłowym metabolizmem w OFC, ACC i DLPFC (25). Zinterpretowaliśmy to jako sugerujące, że normalna funkcja przedczołowa mogła chronić tych pacjentów przed nadużywaniem alkoholu.

DA i motywacja w uzależnieniu

DA jest również zaangażowany w motywację (tj. Wigor, wytrwałość, wysiłek w dążeniu do wzmocnienia bodźców) poprzez regulację kilku regionów docelowych, w tym NAc, ACC, OFC, DLPFC, ciała migdałowatego, prążkowia grzbietowego i bladego brzucha (34).

Zwiększona motywacja do nabywania leków jest znakiem rozpoznawczym uzależnienia. Osoby uzależnione od narkotyków przejdą do skrajnych zachowań, aby uzyskać leki, nawet kosztem poważnych negatywnych konsekwencji (2). Poszukiwanie narkotyków i zażywanie narkotyków stają się ich głównym motorem napędowym, który wypiera inne działania (35). Tak więc uzależniony podmiot jest pobudzony i zmotywowany, gdy chce uzyskać lek, ale ma tendencję do wycofywania się i apatii, gdy jest narażony na działania niezwiązane z narkotykami. Ta zmiana została zbadana przez porównanie wzorców aktywacji mózgu występujących przy ekspozycji na uwarunkowane sygnały z tymi występującymi bez takich sygnałów.

W przeciwieństwie do spadku aktywności przedczołowej odnotowanego u detoksyfikowanych osób nadużywających kokainy, gdy nie jest stymulowany sygnałami leków lub leków (recenzja w ref. 13), te obszary przedczołowe stają się aktywne, gdy osoby nadużywające kokainy są narażone na bodźce wywołujące głód (narkotyki lub sygnały) (36-39). Podobnie osoby nadużywające kokainy badane wkrótce po epizodzie obskurnej kokainy wykazały zwiększoną aktywność metaboliczną w OFC i ACC (również prążkowiu grzbietowym), które było związane z głodem (40).

Co więcej, gdy porównaliśmy odpowiedź na iv MP między osobami uzależnionymi od kokainy i nieuznanymi, wykazaliśmy, że MP zwiększa metabolizm w brzusznym ACC i środkowym OFC (efekt związany z głodem) tylko u osób uzależnionych, podczas gdy zmniejsza metabolizm w tych regionach w tematy nieuznane (41). Sugeruje to, że aktywacja tych obszarów przedczołowych z ekspozycją na lek może być specyficzna dla uzależnienia i związana ze zwiększonym pożądaniem leku. Co więcej, w kolejnym badaniu, w którym skłoniliśmy osoby uzależnione od kokainy do celowego hamowania głodu, gdy wystawiono je na działanie leków, pokazaliśmy, że osobnicy, którym udało się powstrzymać głód, zmniejszyli metabolizm w środkowej OFC (wartość motywacyjna procesów wzmacniania) i NAc (przewiduje nagroda) (42).

Wyniki te potwierdzają zaangażowanie OFC, ACC i prążkowia w zwiększoną motywację do uzależnienia od narkotyków.

Model uzależnienia od systemów

Jak podsumowano powyżej, kilka obwodów mózgu ma znaczenie w neurobiologii uzależnienia. W tym miejscu zwróciliśmy uwagę na cztery z tych obwodów: nagroda / istotność, motywacja / popęd, uwarunkowania / nawyki oraz hamująca kontrola / funkcja wykonawcza (Rys. 5). Obwód regulacji nastroju (przyczynia się do regulacji reaktywności stresowej) i obwód interocepcji (przyczynia się do świadomości głodu narkotykowego i nastroju) również biorą udział w uzależnieniu, ale ich zaangażowanie w ludzki mózg zostało znacznie mniej zbadane. Konsekwencją zakłócenia tych obwodów jest zwiększona wartość motywacyjna leku (wtórna do wyuczonych skojarzeń poprzez uwarunkowania i przyzwyczajenia) kosztem innych wzmacniaczy (wtórnych do zmniejszonej wrażliwości obwodu nagrody) i osłabionej zdolności do hamowania celowych działań związane z silnym pragnieniem zażywania leku (wtórnego do upośledzonej funkcji wykonawczej), które skutkują uzależnieniem od narkotyków (35).

Zobacz większą wersję:

• Na tej stronie
• W nowym oknie

• Pobierz jako slajd PowerPoint

Rys.. 5.

Model proponujący sieć wzajemnie oddziałujących obwodów leżących u podstaw uzależnienia: nagroda (jądro półleżące, VTA i bladość brzuszna), uwarunkowanie / pamięć (ciało migdałowate, przyśrodkowe OFC do przypisywania istotności, hipokamp i prążkowie grzbietowe dla przyzwyczajeń), kontrola wykonawcza (DLPFC, ACC , kora czołowa dolna i boczne OFC) oraz motywacja / popęd (przyśrodkowy OFC do przypisania istotności, brzuszny ACC, VTA, SN, prążkowie grzbietowe i kora ruchowa). Nac, jądro półleżące. (A) Gdy te obwody są zrównoważone, powoduje to odpowiednią kontrolę hamowania i podejmowanie decyzji. (B) Podczas uzależnienia, gdy zwiększona wartość oczekiwana leku w nagrodzie, motywacji i obwodach pamięci pokonuje obwód kontrolny, sprzyja to pętli sprzężenia zwrotnego zainicjowanej przez konsumpcję leku i utrwalonej przez zwiększoną aktywację motywacji / obwody napędu i pamięci. Obwody te współdziałają również z obwodami zaangażowanymi w regulację nastroju, w tym z reaktywnością stresową (która obejmuje ciało migdałowate i podwzgórze) oraz interocepcją (która obejmuje wyspę i ACC oraz przyczynia się do świadomości głodu). W neuroadaptacje zaangażowanych jest kilka neuroprzekaźników, w tym glutaminian, GABA, norepinefryna, czynnik uwalniający kortykotropię i receptory opioidowe. CRF, czynnik uwalniający kortykotropię; NE, noradrenalina. Zmodyfikowany za zgodą od ref. 35; zezwolenie przekazane przez Copyright Clearance Center, Inc.

Chociaż prawdopodobne jest, że zmiany DA leżą u podstaw niektórych nieprawidłowych zachowań uzależniających, możliwe jest również, że niektóre zmiany DA mogą odzwierciedlać próby wyrównania deficytów innych neuroprzekaźników, szczególnie dlatego, że DA jest modulowany przez glutaminian (GABA jest mniej zbadany). Kortykostriatalne terminale glutaminergiczne są odpowiedzialne za uczenie się dobrze zachowanych zachowań i za zmianę tych zachowań, gdy nie są już adaptacyjne, a neuroadaptacje w tych projekcjach (oraz w szlakach glutaminianu amigdalostriatalnego) z powtarzanym zażywaniem leków (w tym zaburzenia regulacji uwalniania synaptycznego glutaminianu) są zaangażowane w zwiększonej motywacji do poszukiwania narkotyków, która występuje w uzależnieniu (5). Zaburzenia neuroplastyczności indukowanej glutaminianem z przewlekłą ekspozycją na lek mogą być również zaangażowane w deficyty funkcji przedczołowych zgłaszane u osób uzależnionych, które powodują upośledzenie kontroli hamującej i niezdolność do zmiany zachowań nieprzystosowawczych i wyciągania wniosków z niekorzystnych konsekwencji używania narkotyków.

Model ten sugeruje wieloczęściowe podejście terapeutyczne do uzależnienia w celu zmniejszenia wzmacniających właściwości leków, zwiększenia nagradzających właściwości naturalnych wzmacniaczy, zahamowania uwarunkowanych warunkowaniem skojarzeń, zwiększenia motywacji do działań niezwiązanych z lekami i wzmocnienia kontroli hamującej.