Procesy neurobiologiczne w nagradzaniu i uzależnieniu od narkotyków (2004)

UWAGI: Po prostu dobrze zrobiony artykuł na temat mechanizmów uzależnień.

Pełne badanie: procesy neurobiologiczne w nagradzaniu i uzależnieniu od narkotyków

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psychiatry. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Abstrakcyjny

Procesy neurofizjologiczne leżą u podstaw niekontrolowanych, kompulsywnych zachowań określających uzależniony stan. Te „okablowane” zmiany w mózgu są uważane za krytyczne dla przejścia od codziennego do uzależniającego używania narkotyków. Ten przegląd badań przedklinicznych i klinicznych (przede wszystkim neuroobrazowych) będzie opisywał, w jaki sposób rozwinęło się rozgraniczenie między przyjemnością, nagrodą i uzależnieniem, w miarę jak postępowało zrozumienie mechanizmów biologicznych leżących u podstaw tych procesów. Chociaż mezolimbiczny wypływ dopaminergiczny związany z nagrodą za lek był wcześniej uważany za biologiczny odpowiednik przyjemności, aktywacja dopaminergiczna zachodzi w obecności nieoczekiwanych i nowych bodźców (przyjemnych lub awersyjnych) i wydaje się determinować stan motywacyjny braku lub oczekiwania. Uporczywe uwalnianie dopaminy podczas przewlekłego zażywania narkotyków stopniowo rekrutuje limbiczne regiony mózgu i korę przedczołową, osadzając sygnały leku w ciele migdałowatym (poprzez mechanizmy glutaminergiczne) i angażując ciało migdałowate, przedni zakręt, kość oczodołowo-czołowa i grzbietowo-boczna kora przedczołowa w obsesyjnym pragnieniu leki. Wstrzemięźliwy, uzależniony mózg jest następnie przygotowywany do powrotu do używania narkotyków, gdy jest wyzwalany przez jednorazowe użycie narkotyków, kontekstualnych wskazówek dotyczących narkotyków, pragnienia lub stresu, przy czym każdy proces definiowany jest przez względnie odrębny region mózgu lub szlak nerwowy. Kompulsywne dążenie do zażywania narkotyków uzupełniają niedobory kontroli impulsów i podejmowania decyzji, w których pośredniczą również kora oczodołowo-czołowa i zakręty przednie. W tych ramach sugerowane są przyszłe cele leczenia farmakologicznego.

Słowa kluczowe: ciało migdałowate, kokaina, wskazówki, dopamina, zachowanie impulsywne, jądro półleżące, zaburzenia związane z substancjami, brzuszny obszar nakrywkowy

Nagrody są przyjemne. Uzależnienia bolą. Nagroda jest doświadczana w odpowiedzi na dyskretne bodźce, zapewniając przyjemność i podniecenie. Uzależnienia obejmują uporczywe, kompulsywne i niekontrolowane zachowania, które są zarówno nieprzystosowawcze, jak i destrukcyjne. Pomimo tych oczywistych różnic, wcześniej sądzono, że nagroda i uzależnienie mają wspólne podstawy neurobiologiczne. Ten ujednolicony model przeszedł dramatyczną rewizję, a nagrody i uzależnienia są obecnie rozumiane jako odrębne procesy neurochemiczne obejmujące różne, aczkolwiek nakładające się obwody neuroanatomiczne. W tym przeglądzie rozpocznę od historycznej perspektywy mezolimbicznej dopaminy i nagrody, po której nastąpią dwie teorie uzależnienia (tj. Zubożenie dopaminy i uczulenie), które kierowały rozwojem leków przez kilka lat. Przedstawiane są nowsze interpretacje roli dopaminy w nagradzaniu i uzależnieniu, odzwierciedlające nasze obecne rozumienie dopaminy jako mediatora oczekiwań, chęci i nowości. Następnie omówione zostaną dwa ogólne mechanizmy związane z nawrotem leku: kompulsywne stany napędowe, uważane za cztery obszary / szlaki mózgowe, z których każdy pośredniczy w wyraźnym wyzwalaniu nawrotu (tj. Pobudzanie, sygnały leków, głód i stres); i hamujące zaburzenie kontroli, które może zaostrzyć kompulsywny napęd narkotyków. Rola mezokortykolimbicznych szlaków dopaminergicznych i glutaminergicznych, mechanizmów wewnątrzkomórkowych i odpowiednich obszarów mózgu w kompulsywnym kierowaniu lekami i hamującej kontroli zaburzeń będzie przedmiotem tych sekcji dotyczących nawrotu leku.

Kilka zastrzeżeń jest uzasadnionych. Po pierwsze, często będę używać terminu „uzależnienie”¹ (używając terminologii zalecanej przez Amerykańską Akademię Medycyny Bólu, Amerykańskie Towarzystwo Bólu i Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Uzależnień) zamiast „zależności”² odnosić się do kompleksu zachowań, które obejmują wycofanie, tolerancję, utratę kontroli, kompulsywne używanie i ciągłe używanie pomimo negatywnych konsekwencji. Po drugie, uzależnienie zostanie omówione konkretnie, ponieważ dotyczy substancji nadużywających, głównie kokainy. Jednak neurobiologia, struktury mózgu oraz procesy behawioralne i poznawcze związane z uzależniającym używaniem substancji najprawdopodobniej wiążą się z uzależnieniami nie będącymi substancjami, takimi jak uzależnienia od seksu i hazardu. Po trzecie, każdy przegląd procesów neurobiologicznych nałogowych musi z konieczności być selektywny w swoim podejściu i niestety pominąć ważne postępy w tej dziedzinie. Wreszcie, niniejszy przegląd skupi się na procesach biologicznych związanych z powrotem do używania substancji po okresie abstynencji - procesach, które, jak sądzę, stanowią najbardziej interesujące i kłopotliwe pytania w zrozumieniu natury uzależnienia. Tak więc teorie uzależnienia obejmujące „przeciwnika” lub procesy wycofania nie będą omawiane.³^-⁵

NAGRODA I DOPAMINA MESOLIMBICZNA

Olds i Milner⁶ zainicjował nasze nowoczesne zrozumienie mechanizmów nagradzania mózgu w 1954. W tej przełomowej pracy gryzonie otrzymały możliwość zastosowania stymulacji elektrycznej w różnych regionach mózgu. Stwierdzono, że określone obszary mózgu wywołują uporczywą autostymulację, często wykluczając jakiekolwiek inne zachowania. Potwierdzając u ludzi wyniki Oldsa i Milnera, Heatha⁷^,⁸ wykazali, że badani podobnie samo zarządzaliby bodźcami elektrycznymi do określonych obszarów „przyjemności” mózgu (dla komentarza etycznego patrz artykuł 2000 Baumeistera).⁹ W następnych dziesięcioleciach struktury mózgu, szlaki neuronalne i odpowiednie neuroprzekaźniki związane z doświadczeniem nagrody i wzmocnienia zostały dopracowane (patrz przegląd Gardnera).¹⁰ Zwłaszcza szlak mezolimbiczny został zidentyfikowany jako kluczowy element oceny nagrody. Szlak ten pochodzi z ciał komórek dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), jądrze bogatym w dopaminę zlokalizowanym w części brzusznej (lub tegmentum, co oznacza „pokrycie” śródmózgowia). Te aksony dopaminergiczne wystają i przede wszystkim kończą się w jądrze półleżącym (NAc) w prążkowiu brzusznym, ale także rozciągają się w ciele migdałowatym, jądrze złoża stria terminalis (BNST), bocznym obszarze przegrody i bocznym podwzgórzu. VTA znajduje się w pobliżu istoty czarnej, innego jądra bogatego w dopaminę. Podczas gdy istota czarna projektuje przede wszystkim do prążkowia grzbietowego (poprzez szlak mezostriatalny) i pośredniczy w aktywności ruchowej, szlak mezolimbiczny pośredniczy w nagrodzie.¹¹

Doświadczeniu nagrody towarzyszy aktywacja mezolimbicznego szlaku dopaminergicznego. Naturalne nagrody, takie jak jedzenie lub seks - jak również większość substancji nadużywanych przez ludzi, w tym alkohol, amfetamina, kofeina, kokaina, marihuana, nikotyna, opiaty i fencyklidyna¹⁰^,¹²^-¹⁷—Zwiększenie zewnątrzkomórkowych stężeń dopaminy mezolimbicznej (DA). Stymulanty kokaina i amfetamina bezpośrednio wzmacniają mezolimbiczny sygnał dopaminergiczny na postsynaptycznym receptorze DA przez różne mechanizmy synaptyczne. Kokaina zwiększa synaptyczne stężenia dopaminergiczne poprzez blokowanie presynaptycznego transportera dopaminy (DAT).¹⁸ DAT jest odpowiedzialny za ponowne wchłanianie synaptycznej DA z powrotem do neuronu presynaptycznego, a zajęcie kokainy przez DAT zapobiega ponownemu wychwycie DA. Amfetaminy zwiększają synaptyczną DA przede wszystkim przez zwiększenie uwalniania DA z pęcherzyków synaptycznych.¹⁹ Zarówno kokaina, jak i amfetamina zwiększają zarówno bezwzględne stężenie DA w synapsie, jak i odstęp czasu, w którym DA pozostaje w miejscu receptora postsynaptycznego. Ze względu na ich bezpośredni wpływ na aktywność dopaminergiczną, stymulanty (zwłaszcza kokaina) są uważane za prototypowe leki nagradzające i dlatego stały się przedmiotem badań biologicznych i leczenia (patrz kolejne sekcje). Chociaż leki niestymulujące oddziałują pośrednio ze szlakami mezolimbicznymi poprzez różne systemy receptorów, związki te mają wspólną właściwość farmakologiczną pobudzania mezolimbicznego DA - głównie w NAc.¹⁰ Te niestymulujące leki wiążą się z receptorami kanału jonowego sprzężonego z białkiem G lub bramkowanym ligandem. Leki, które wiążą się z receptorami sprzężonymi z białkiem G (i ich odpowiednimi miejscami wiązania) obejmują tetrahydrokannabinol (THC) (agonista na receptory kanabinoidowe); opiaty, takie jak heroina lub morfina (agoniści receptorów opioidowych, aktywacja dopaminy przez VTA GABAergiczne odhamowanie);²⁰ i kofeina (antagonista receptorów A2 prążkowia). Leki, które wiążą się z bramkowanymi ligandem receptorami kanałów jonowych obejmują alkohol (allostatyczny środek ułatwiający receptory GABAergiczne i inhibitor receptorów glutaminianu N-metylo-D-asparaginianu [NMDA]); fencyklidyna (PCP) (blokuje receptory glutaminianu NMDA); i produkty nikotynowe, takie jak papierosy (agoniści na nikotynowych receptorach cholinergicznych).

Anatomiczne rozróżnienie między nagrodą za lek a wycofaniem leku potwierdziło znaczenie szlaku mezolimbicznego w samopodawaniu leku. W klasycznym studium Bozartha i Wise'a²¹ morfinę podawano albo do regionu VTA albo do okołokomorowego szarego (PVG) szczura dla godzin 72 (PVG jest regionem pnia mózgu zawierającym wysokie stężenie receptorów opioidowych). Po podaniu naloksonu, antagonisty opioidów, szczury z wlewem morfiny z PVG wykazywały oznaki odstawienia, podczas gdy szczury z wlewem morfiny VTA nie. Co więcej, szczury można wyszkolić do samodzielnego podawania morfiny do VTA, ale nie do PVG. Badanie to wykazało wyraźny rozdział między procesami biologicznymi związanymi z wycofaniem a nagrodą, co dodatkowo wspiera rolę VTA w nagradzaniu leków.

Wiele badań przedklinicznych bezpośrednio zbadało wpływ zwiększenia lub zmniejszenia DA w NAc po samopodawaniu leku.²²^-²⁴ Stosując technikę „mikrodializy” in vivo, niewielkie zmiany stężenia zewnątrzkomórkowego neuroprzekaźnika można oceniać w czasie rzeczywistym podczas eksperymentalnych manipulacji. Dzięki tej technice Pettit i Justice²⁵ stwierdzili korelację między ilością kokainy samodzielnie podawanej przez gryzonie a pozakomórkową DA uwolnioną w NAc. I odwrotnie, osłabienie samopodawania stymulantów następuje po podaniu antagonistów DA (np. Haloperidolu)²⁶^,²⁷ lub neurotoksyczne uszkodzenie komórek dopaminergicznych w NAc.²⁸ Funkcjonalne badania neuroobrazowe dodatkowo potwierdziły znaczenie szlaku mezolimbicznego i uwalniania DA do wysokiego indukowanego kokainą. Korzystanie z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI), Breiter i współpracownicy²⁹ podawał kokainę osobom uzależnionym od kokainy, podczas gdy ich mózgi były skanowane. W ciągu następnych kilku minut badani byli w stanie rozróżnić „pośpiech”, który zgłosili w ciągu pierwszej minuty lub dwóch następujących po zażywaniu kokainy po „pragnieniu” doświadczonym po zaniku pośpiechu. Ponieważ techniki fMRI pozwalają na ocenę pomiarów aktywacji mózgu co kilka sekund, uzyskano wyraźne obrazy aktywności mózgu podczas doświadczeń „pośpiechu” i „pragnienia”. Podczas pośpiechu, ale nie głodu, obserwowano zwiększoną aktywację mózgu w VTA, zgodnie z aktywacją szlaku mezolimbicznego. W badaniu z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), Volkow i współpracownicy³⁰ podawali kokainę pacjentom podczas obrazowania i informowali, że poziom zajętości DAT lub blokada DAT były istotnie związane z wielkością zgłaszanego przez nich poziomu. Dodatkowe badania Volkowa i współpracowników³¹ ponadto sugerują, że uwalnianie DA (oceniane przez zajęcie receptora D2) było lepszym predyktorem wysokiej intensywności niż blokada DAT. Ogólnym założeniem prowadzącym badania nad uzależnieniami przez większość ostatnich dwudziestu lat jest zatem to, że uzależniające działanie podstawowych substancji uzależniających było uzależnione od aktywacji dopaminergicznej szlaku mezolimbicznego.

PRZEJŚCIE OD NAGRODY DO UZALEŻNIENIA: OSTROŚĆ NA DOPAMINIE

Hipoteza uzależnienia od dopaminy

Wysoki lub pośpiech związany z aktywacją mezolimbiczną sugerował, że neuroprzekaźnik DA sam był odpowiedzialny za przyjemne uczucia związane z nagrodami. Dążenie do ciągłego podawania leków (tj. Zachowania uzależniające) uznano za konsekwencję ciągłej potrzeby wywoływania podwyższonych stężeń DA - i wynikającej z tego przyjemności - w szlaku mezolimbicznym i powiązanych obszarach mózgu. Hipoteza ta dalej przewidywała, że nadmierne stosowanie kokainy skutkowałoby stanem deficytu DA,³^,³²^,³³ skutkujące katastrofą kokainową (tj. anhedonią, depresją) i popytem biologicznym (tj. pragnieniem) na więcej kokainy w celu uzupełnienia wyczerpanych sklepów DA. Zmniejszenie DA wywołane lekami było różnie określane jako „hipoteza o niedoborze dopaminy”³² lub „ogólny model anhedonii”.³⁴ Dowody zwiększonych receptorów DAT prążkowia³⁵ (sugerując podwyższenie poziomu w odpowiedzi na uporczywe zajęcie DAT przez kokainę) i zmniejszenie receptorów DA D2³⁶^,³⁷ (sugerując obniżenie poziomu w odpowiedzi na utrzymujące się podwyższone stężenia DA w miejscu postsynaptycznym) w badaniach obrazowania PET dodatkowo potwierdzono rozregulowanie układu dopaminergicznego. Stwierdzono, że atenuowane stężenia prążkowia D2 zmniejszają wzmocnienie naturalnej nagrody i zwiększają potrzebę indukowanego przez substancję zwiększenia wypływu dopaminergicznego. Na przykład wzrost receptorów D2 zmniejsza samopodawanie alkoholu u gryzoni,³⁸ mając na uwadze, że naczelne z niższymi receptorami D2 wykazują wyższe wskaźniki samopodawania kokainy.³⁹ U osób zależnych od kokainy wykazano także znacznie zmniejszoną aktywność komórek dopaminergicznych (o czym świadczą zmniejszone zmiany w wiązaniu raclopopride prążkowia [11C]) po wlewie metylofenidatu w stosunku do kontroli, jak również zmniejszone doniesienia o „wysokim” stężeniu pozakomórkowej DA w NAc również stwierdzono, że jest on odwrotnie skorelowany z samopodawaniem kokainy u szczurów, tak że niskie poziomy DA powodowały umiarkowane do wysokich szybkości samopodawania, a wysokie poziomy DA powodowały umiarkowane do niskich szybkości samopodawania.⁴⁰

Do tej pory próby leczenia uzależnienia od kokainy poprzez aktywację receptorów dopaminergicznych - a tym samym zwiększenie napięcia dopaminergicznego - nie zakończyły się powodzeniem. Szereg agonistów dopaminergicznych (np. Pergolid,⁴¹ amantadyna,⁴²^,⁴³ bromokryptyna,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metylofenidat,⁴⁶ i mazindol)⁴⁷ nie złagodził częstości nawrotów u osób uzależnionych od kokainy. Szczególnie zastanawiające było badanie przedkliniczne badające uwalnianie DA z brzusznego prążkowia i samodzielne podawanie kokainy u myszy z niedoborem DAT. Rocha i koledzy⁴⁸ badano genetycznie zmienione myszy, w których receptor DAT nie był wyrażany (myszy z nokautem DAT / / -). Ponieważ myszy te nie miały receptora DAT do wiązania kokainy, podawanie kokainy nie indukowało wzrostu zewnątrzkomórkowego DA prążkowia brzusznego. Nieoczekiwanie jednak myszy DAT - / - same podawały podobne ilości kokainy jak myszy typu dzikiego (myszy z nienaruszonymi receptorami DAT). Odkrycie to ujawniło, że ani DAT, ani wzrost synaptycznej DA nie były niezbędne do samodzielnego podawania kokainy. Dodatkowe badania Rocha i współpracowników⁴⁸ (opisane w tym samym artykule) sugerują, że właściwości wzmacniające kokainy mogły być mediowane zajęciem kokainy przez transporter zwrotnego wychwytu serotoninergicznego. Inne dochodzenia, w wersji recenzowanej przez Spanagel i Weiss,⁴⁹ zasugerował również, że z wyjątkiem stymulantów, neuroprzekaźnictwo mezolimbiczne DA nie odgrywa kluczowej roli we wzmacnianiu utrzymywanym przez narkotyki.

Uczulenie i uzależnienie

Hipoteza sensytyzacji zawierała kontrastujący pogląd na znaczenie dopaminy dla procesu uzależniającego. Hipoteza ta przewidywała, że powtarzane podawanie leków „uwrażliwi” system DA na lek i związane z nim sygnały leków.⁵⁰^-⁵² Zjawisko to wynikało z obserwacji, że okresowe, powtarzające się stosowanie bodźców elektrycznych do limbicznych obszarów mózgu indukuje stopniowo pobudliwe locus neuronalne. Uczulone locus wykazuje następnie trwałą, podwyższoną wrażliwość na późniejsze zastosowanie pierwotnego bodźca lub związanych z nim sygnałów.⁵³^,⁵⁴ Uczulenie wywołane kokainą po raz pierwszy zaobserwował Grode w 1912,⁵⁵ po którym nastąpiły badania przedkliniczne pokazujące zarówno postępujący rozwój prawdopodobieństwa napadów uogólnionych po codziennym podawaniu kokainy⁵¹ i zwiększona wrażliwość receptorów dopaminergicznych na stymulatory psychomotoryczne.⁵⁶^-⁵⁸ Sugerowano uczulenie limbiczne indukowane kokainą jako związek przyczynowy między przewlekłym zażywaniem kokainy a napadami wywołanymi kokainą,⁵⁹ atak paniki,⁶⁰^,⁶¹ psychoza,⁶² i pragnienie.⁵⁰ Hipoteza uwrażliwienia na uzależnienie (zwłaszcza w odniesieniu do kokainy) przewidywała zatem, że nawrót do zażywania leków zmniejszy się w odpowiedzi na leki stosowane w celu tłumienia nadpobudliwości neuronalnej (np. Karbamazepina na padaczkę skroniową) lub antagonistów dopaminergicznych, które antagonizują nadwrażliwą odpowiedź dopaminergiczną . Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania karbamazepiny wykazały ograniczoną skuteczność w leczeniu uzależnienia od kokainy,⁶³^-⁶⁵ jednakże antagoniści dopaminergiczni (np. flupentiksol, rysperydon i ekopipam) byli nieskuteczni w zmniejszaniu nawrotów do zażywania kokainy.⁶⁶

Interwencje farmakologiczne kierowane hipotezami zubożenia lub nadwrażliwości na DA nie wygenerowały przydatnych leków do leczenia uzależnienia od kokainy. Te badania kliniczne sugerowały, że zakłócenia w transmisji dopaminergicznej były subtelniejsze niż po prostu zwiększenie lub zmniejszenie uwalniania pozakomórkowego lub wrażliwości dopaminergicznej. Dlatego też uzasadniono ponowną ocenę roli dopaminy w zaburzeniach uzależnienia.

ZAPEWNIAJĄCA POCZUCIE, NAUKA I NOWOŚĆ: REKONIDACJA DOPAMINY MESOLIMBICZNEJ

Oprócz rozczarowującej odpowiedzi klinicznej na agonistów dopaminergicznych i antagonistów, zmiana paradygmatu w roli DA w procesie uzależniającym nastąpiła wraz z rozpoznaniem, że (1) DA sam w sobie nie wywołuje „przyjemności” (2) mezolimbiczny wypływ DA zwiększa się nie tylko w odpowiedzi na nagrodę, ale również w oczekiwaniu na potencjalną nagrodę i podczas stanów awersyjnych, w tym wstrząsu stóp, stresu powściągliwego i podawania leków przeciwlękowych,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) zewnątrzkomórkowe wzrosty półleżących DA są osłabione u samozasilającej się kokainy u gryzoni w stosunku do „jarzmych” miotów (gryzonie, które biernie otrzymują taką samą ilość kokainy, jaką inne gryzonie samodzielnie podają),⁶⁷ ujawniając, że samo podawanie kokainy wywołuje mniejszy mezolimbiczny wypływ DA w porównaniu z biernym podawaniem kokainy, a (4) DA odgrywa krytyczne i nakładające się role w interpretacji bodźców i nabywaniu zachowań wzmocnionych naturalnymi nagrodami i bodźcami narkotykowymi .

Zatem początkowe założenia dotyczące roli elektrycznej stymulacji mózgu w definiowaniu ścieżek „nagrody” były najwyraźniej zbyt uproszczone. Berridge⁶⁸ wyraźnie zauważył, że wczesne prace Heatha⁷^,⁸ (patrz wyżej) informowali, że pacjenci kompulsywnie podawali bodźce elektryczne. Jednak zamiast popierać „przyjemność” z doświadczenia, ci pacjenci opisywali pragnienie większej stymulacji i innych pościgów hedonistycznych. Okazało się, że ścieżka „przyjemności”, zidentyfikowana głównie na podstawie badań zwierząt (które notorycznie niechętnie dzielą się swoimi prawdziwymi stanami nastroju), mogła zostać błędnie oznaczona. Zamiast tego, Berridge i koledzy²³ i inni⁶⁹ zasugerowali, że szlak mezolimbiczny determinuje zachęta or brakujący, przyszłej nagrody - nie przyjemne doświadczenie samej nagrody. Stymulacja tego szlaku skutkowałaby zatem stanem motywacyjnym „pragnienia” (an oczekiwanie przyjemności), ale nie pośredniczyłby w hedonistycznym, afektywnym stanie „lubienia” nagrody.⁷⁰ Rozróżnienie między „lubieniem” a „chęcią” było krytyczne, ponieważ oddzielało moc pochłaniającą substancji od jej uzależniającego potencjału. W rzeczywistości poprzednie badania ujawniły, że samodzielne podawanie leku może być utrzymane u uzależnionego podmiotu przy braku subiektywnej przyjemności - to znaczy, że lubienie narkotyków nie jest warunkiem wstępnym dla poszukiwania narkotyków i zachowania związanego z zażywaniem narkotyków.⁷¹ Di Chiara¹⁵ teoretyzowali nieco podobną, choć charakterystyczną, rolę NAc, zakładając, że mezolimbiczna aktywacja dopaminergiczna wpływa na uczenie motywacyjne, nie istotne (patrz następna sekcja). Schulz i współpracownicy⁷² wykazali, że neurony DA strzelają tylko w odpowiedzi na nowe nagrody, niezależnie od wartości hedonicznej bodźca; aktywacja sygnału była zależna od przewidywalności nagrody. Tak więc nieoczekiwany, nowatorski, istotny i podniecający bodziec wywołuje silny sygnał dopaminergiczny, niezależnie od motywacyjnej wartości bodźca.⁷³ Przy każdym powtórnym przedstawieniu bodźca wydzielanie DA zmniejsza się, dopóki bodziec nie wytwarza już odpowiedzi neuronalnej. Ta rola DA jest zgodna z badaniami PET, wykazując, że uwalnianie DA w odpowiedzi na metylofenidat jest osłabione u osób uzależnionych od kokainy w stosunku do niezwiązanych z kontrolą.⁷⁴ Przypuszczalnie bodziec kokainowy jest bardziej nowym bodźcem dla osób, które nie są uzależnione od kokainy w porównaniu z ochotnikami uzależnionymi od kokainy. Próbując połączyć te różne role mezolimbicznej odpowiedzi DA, Salamone i współpracownicy³⁴ zasugerowali, że NAc DA jest „integratorem sensomotorycznym”, który „bierze udział w procesach motorycznych i sensomotorycznych wyższego rzędu, które są ważne dla aktywizujących aspektów motywacji, alokacji odpowiedzi i reagowania na bodźce warunkowe” - co, jak przyznają autorzy, „nie może zwinąć język tak płynnie jak słowo „nagroda”. ”

Rola szlaku mezolimbicznego, a zwłaszcza NAc, jest zatem bardziej skomplikowana (i bardziej kontrowersyjna) niż wcześniej sądzono. Niemniej jednak, wspólną cechę powyższych konstruktów można uznać za sugerującą, że mezolimbiczny układ dopaminowy pośredniczy w interpretacji lub uczeniu się prospektywnych dodatnich i ujemnych wzmacniaczy, i że sygnalizacja DA wydaje się promować zachowania ukierunkowane na cel, niezależnie od typu wzmacniacza. Dokładniej, system mezolimbiczny ocenia istotność lub wartość potencjalnego wzmocnienia. Aby dokonać tej oceny, inne korowe i limbiczne regiony mózgu muszą działać równocześnie z mózgowym obwodem nagrody. Zrozumienie roli procesu uzależniającego wymaga zatem włączenia obszarów mózgu połączonych neuronalnie z VTA i NAc. Jak wspomniano wcześniej, VTA zapewnia unerwienie dopaminergiczne nie tylko NAc, ale także ciała migdałowatego i BNST. Ponadto VTA projektuje DA z trzeciego układu dopaminergicznego, szlaku mezokortykalnego, który unerwia przedczołowe obszary korowe obejmujące korę oczodołowo-czołową (OFC) i zakręty przednie.¹¹ W połączeniu z glutaminergicznymi i innymi wzajemnymi połączeniami neuroprzekaźnikowymi, NAc jest zintegrowany z OFC, przednim zakrętem obręczy, korą wyspową i hipokampem. Ze względu na znaczenie tych regionów dla zrozumienia procesów uzależniających omówionych poniżej, krótki opis i schemat tych obszarów mózgu znajdują się w polu tekstowym i Rysunek 1.

Obszary mózgu odpowiednie do uzależnień (opis pól w polu tekstowym). Prawy panel przedstawia MRI mózgu strzałkowego (z SPM96) na współrzędnych Talairach x = 4 – 16; lewy panel, przy x = 34 – 46. Każda współrzędna Talaraicha ...

Jak zatem to nowe rozumienie mezolimbicznego szlaku dopaminowego i włączenie innych obszarów korowych limbicznych i przedczołowych prowadzi nas w zrozumieniu procesu uzależniającego? Przejście od początkowego zażywania narkotyków do uzależnienia może ewoluować, ponieważ powtarzająca się aktywacja szlaku mezolimbicznego związana z trwałym używaniem narkotyków zwiększa wartość zachęty lub istotność leku. Gdy sygnały kontekstowe zostają powiązane i wzmacniane przez powtarzalne podawanie leków, proces początkowo podlegający mezolimbicznemu systemowi DA stopniowo włącza neurokręgi związane z pamięcią emocjonalną, myślami obsesyjnymi, reakcją na stres, podejmowaniem decyzji i hamowaniem behawioralnym w doznawaniu narkotyków. Te neuroadaptacyjne odpowiedzi pozostają zaangażowane nawet w przypadku braku ciągłego zażywania narkotyków i uważa się, że są głównym czynnikiem nawrotu leku. W dwóch następnych rozdziałach omówione zostaną mechanizmy mózgowe zaangażowane w powrót do zażywania narkotyków, w tym kompulsywny napęd narkotyków i zaburzenia kontroli hamujące obserwowane u osób uzależnionych od narkotyków, a także związek między podaniem leku a zaburzeniem kontroli do rozregulowania dopaminergicznego.

Obszary mózgu zaangażowane w uzależnienie

Migdał:Aktywność Amygdalara jest związana z konsolidacją pamięci dla emocjonalnie wzbudzających wydarzeń. Ciało migdałowate bierze udział w przypisywaniu wartości nagrody bodźcom i warunkowaniu strachu przed nowymi bodźcami. Na przykład gryzonie faworyzujące określoną klatkę, która jest identyfikowana z podawaniem leku, straci ten warunkowy bodziec, jeśli ciało migdałowate zostanie usunięte.

Obręcz przednia: Zakręty przednie są zaangażowane w ludzkie zaburzenia emocji i uwagi, biorą udział w samokontroli emocjonalnej, ukierunkowanym rozwiązywaniu problemów, wykrywaniu błędów, monitorowaniu wydajności i adaptacyjnej odpowiedzi na zmieniające się warunki.⁷⁵ Odgrywa rolę w wykrywaniu konfliktów przetwarzania, zwłaszcza gdy wykonywane są odpowiedzi o niskiej częstotliwości,⁷⁶ ale jest pod wpływem zarówno motywacji, jak i stanu afektywnego.

Jądro łóżka stria terminalis (BNST): Zaangażowany w reakcje autonomiczne i behawioralne na bodźce strachowe, w tym reakcję na stres, BNST jest uważany za część rozszerzonego ciała migdałowatego i dzieli się z jądrem półleżącym wrażliwością na stymulację dopaminą. U szczurów BNST bierze udział w przywróceniu poszukiwania kokainy po szoku stóp.⁷⁷

Kora przedczołowa grzbietowo-boczna (DLPFC): W związku z trudnościami związanymi z utrzymywaniem / utrzymywaniem kilku informacji „on-line” lub w krótkotrwałym przechowywaniu (np. „Pamięć robocza”), DLPFC ma kluczowe znaczenie dla kontroli i regulacji czynności poznawczych, w tym sekwencjonowania zdarzeń, planowania, i wybór celów.

Hipokamp: Krytyczny dla zdobycia nowych informacji faktycznych i tworzenia nowych wspomnień o osobiście doświadczonych wydarzeniach (tj. Pamięci epizodycznej), hipokamp jest zaangażowany w utratę pamięci w chorobie Alzheimera. Uszkodzenie hipokampa prowadzi do amnezji następczej i, w mniejszym stopniu, do amnezji wstecznej.

Kora wyspowa: Ważne dla przetwarzania bólu kora wyspowa otrzymuje sygnały trzewne, węchowe, smakowe i inne dane somatosensoryczne. Prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w powiązaniu sygnałów interoceptywnych z informacjami pochodzącymi z innych modalności i często pokazuje aktywację w badaniach neuroobrazowania wywołujących ostry niepokój.

Kora oczodołowo-czołowa (OFC): Oprócz bycia zaangażowanym w zaburzenia impulsywności i podejmowania decyzji, OFC bierze udział w sytuacjach, które są nieprzewidywalne lub niepewne, i moduluje wartość wzmocnienia bodźców w kontekście ostatnich doświadczeń. Ocenia i dekoduje prawdopodobną wartość lub adekwatność behawioralną dostępnych wyborów działania, a zatem jest aktywowana, gdy nie ma wystarczających informacji dostępnych do określenia odpowiedniego sposobu działania. Ostatnie dowody sugerują, że środkowa OFC (kora brzuszno-przyśrodkowa), z połączeniami z hipokampem i zakrętem, bierze udział w ocenie znajomości lub „słuszności” sytuacji i integracji oczekiwanych wyników. Boczny OFC, z połączeniami do ciała migdałowatego i wyspy, jest związany z tłumieniem wcześniej nagradzanych odpowiedzi i jest wymagany do zmiany zachowania (tj. Do zapewnienia sygnałów „stop”).⁷⁸

OBOWIĄZUJĄCY JAZDA NA RELAPSE

Kompulsywne zażywanie narkotyków można konceptualizować (na podstawie: Koob & Moal)³ jako powstające z czterech nakładających się regionów lub ścieżek mózgowych, z których każdy wyznacza wyraźne przyciąganie do używania substancji. Cztery regiony / sieci zbiegają się z powszechnymi zachętami do nawrotu: (1) priming (tj. Pojedynczy napój, który wytrąca binge),⁷⁹ (2) wskazówki dotyczące leków, (3) apetyt i (4) stres. Sekcje dotyczące wskazówek dotyczących pierwotnego działania i leków opisują również mechanizmy wewnątrzkomórkowe zaangażowane w procesy uzależniające.

Priming: The Nucleus Accumbens i Dopamine

Przedkliniczne badania primingu potwierdzają obserwacje kliniczne - że pojedyncze podanie leku jest najsilniejszym bodźcem do odnowienia zażywania narkotyków. Dopamina wydaje się odgrywać kluczową rolę w pobudzaniu, ponieważ przywrócenie zachowań związanych zarówno z poszukiwaniem opiatów, jak i stymulantów jest wywoływane przez podawanie bezpośrednio działających agonistów dopaminergicznych, a pierwotny efekt heroiny, amfetaminy i kokainy jest blokowany przez antagonistów DA.⁵⁸ (Przywrócenie odnosi się do wznowienia poszukiwania narkotyków w modelach zwierzęcych po wygaśnięciu poprzedniego podawania leków. Patrz przegląd autorstwa Shahama i współpracowników).⁸⁰ Wpływ pozakomórkowego uwalniania DA na NAc po zachowaniu leku jest jednak skomplikowany przez heterogenne odpowiedzi podtypów receptora DA. Receptory dopaminergiczne składają się z dwóch szerokich rodzin (D1 i D2) i pięciu podtypów (podobnych do D1: D1, D5; podobnych do D2: D2, D3, D4).⁸¹ Chociaż zarówno agoniści D1, jak i D2 mają właściwości wzmacniające, te dwa receptory mają odmienny wpływ na przywrócenie leku. Stymulacja receptorów D2 w NAc wywołuje nawroty wywołane lekami, podczas gdy leki stymulujące receptory D1 blokują nawroty wywołane lekami (patrz Self & Nestler⁵⁸ do wglądu). Różnice między receptorami podobnymi do D1 i D2 można najlepiej zrozumieć poprzez ocenę zaburzeń postreceptorowych indukowanych przez indukowane lekiem uwalnianie neuroprzekaźnika na szlakach drugiego przekaźnika. Receptory D2 hamują wewnątrzkomórkową cyklazę adenylylową przez sprzęganie z hamującymi białkami G, które zmniejszają wytwarzanie cAMP, podczas gdy receptory D1 stymulują tworzenie cAMP przez aktywację białek G błony stymulujących cyklazę adenylylową. Przewlekłe narażenie na kokainę, heroinę, morfinę i etanol powoduje wzrost ekspresji drugiego szlaku przekaźnikowego NAc cAMP, co skutkuje wzrostem cyklazy adenylowej, a co za tym idzie kinazy białkowej. Zatem wydaje się, że względnie trwałe indukowane przez D2 zmniejszenie wewnątrzkomórkowego cAMP po przewlekłym podawaniu leku może skutkować zwiększonym samopodawaniem leku, podczas gdy temu działaniu można przeciwdziałać przez stymulację receptorów D1.

Ligandy receptora D2 nie okazały się przydatne w leczeniu uzależnienia od stymulantów; Agoniści receptora D2 wzmacniają się w modelach zwierzęcych, a antagoniści receptora D2 nie są skuteczni w badaniach na ludziach. Jednakże, ponieważ agoniści D2 wydają się być szczególnie silni w indukcji primingu, zbadano leki skierowane na receptory D2 i D3 podobne do D4. Ponadto, podczas gdy receptory D1 i D2 są bardziej rozproszone w całym mózgu, receptory D3 są preferencyjnie wyrażane w układzie mezolimbicznym, szczególnie w NAc, a receptory D4 mają swoje największe gęstości w korze przedczołowej (PFC) i jądrze nadskrzyżowanym podwzgórza .¹¹ Badania przedkliniczne ujawniają, że antagoniści receptora D3 blokują zarówno działania wzmacniające kokainę, jak i wywołane kokainą przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy;⁸²^,⁸³ częściowo selektywny ligand receptora D3 jest obecnie poddawany ocenie w badaniach na ludziach.⁸⁴ W ekscytującym badaniu na ludziach, oceniającym interakcję między czynnikami genetycznymi a zażywaniem narkotyków, zdrowym osobom z różnymi polimorfizmami zmiennej liczby powtórzeń tandemowych (VNTR) D4 podawano dawkę pierwotną alkoholu, a następnie oceniano pod kątem głodu. Grupy z różnymi polimorfizmami D4 VNTR wykazały różnicową odpowiedź na antagonistę D4,⁸⁵ zwiastując rosnące znaczenie farmakogenetyki w informowaniu o ukierunkowanym stosowaniu leków opartych na genotypie danej osoby.

Drug Cues: Nucleus Accumbens i Amygdala

Siła sygnałów związanych z narkotykami do wywołania powrotu do zażywania narkotyków jest rutynowo obserwowana w warunkach klinicznych, powodując napomnienie dla uzależnionych pacjentów, aby uniknąć „ludzi, miejsc i rzeczy”, które były związane z ich używaniem narkotyków. (Chociaż takie wskazówki mogą wywoływać głód, zjawisko to jest omówione w następnej sekcji). Di Chiara¹⁵ zakłada, że wielokrotne stosowanie leków wzmacnia zarówno reakcje na bodziec-odpowiedź, jak i bodziec-nagroda, uwrażliwiając w ten sposób szlak mezolimbiczny i wewnętrznie łącząc związek między substancją a związanymi z nią sygnałami leków. Zatopienie doświadczenia używania substancji w połączeniu z towarzyszącymi uwarunkowanymi bodźcami środowiskowymi wytwarza „pamięć uzależnień”⁸⁶ lub „duch neuronowy” (Glenn Horwitz, komunikacja osobista). Ten neuronowy duch pozostaje osadzony w obwodzie mezolimbicznym, szczególnie w ciele migdałowatym⁸⁷—Zwykle poza świadomą świadomością. Po stymulacji szlaku mezolimbicznego, albo przez uwarunkowane sygnały leków⁸⁸ lub poprzez zalewanie lekiem, obwód jest aktywowany, wywołując pożądanie lub chęć dodatkowego leku.

Ciało migdałowate bierze udział w pozyskiwaniu, przechowywaniu i wyrażaniu wspomnień emocjonalnych. Badania neuroobrazowania PET i fMRI kokainy⁸⁹^-⁹² i osoby uzależnione od nikotyny⁹³ pokazują, że ekspozycja na bodźce związane z lekiem indukuje aktywację regionu migdałowatego. Gdy zwierzęta są szkolone, aby powiązać określone „miejsce” z podaniem leku (tj. Warunkową preferencją miejsca), mają tendencję do powrotu do środowiska związanego z przyjmowaniem leku. Po ablacji ciała migdałowatego zwierzęta „zapominają” o tym skojarzeniu.⁹⁴^-⁹⁵ Wzmacniające działanie leku pozostaje jednak, ponieważ samopodawanie leku utrzymuje się po ablacji amigdalara. Tworzenie się powiązań między istotnymi bodźcami a wewnętrznie nagradzającymi (lub awersyjnymi) zdarzeniami jest ułatwione przez stymulację neuronów dopaminergicznych.⁴⁹ Jednakże glutaminian wydaje się również być głównym mediatorem indukowanej przez sygnał plastyczności behawioralnej poprzez połączenia glutaminergiczne, które wystają z ciała migdałowatego do NAc.⁹⁶ Wzrost uwalniania glutaminianu po wielokrotnym podawaniu kokainy również pośredniczy, co najmniej częściowo, w indukowanym kokainą uczuleniu.⁹⁷^,⁹⁸

Stosunkowo nowy obszar badań bada wewnątrzkomórkowe mechanizmy towarzyszące powtarzanemu używaniu narkotyków, zakładając, że w mnogości połączeń, które leżą u podstaw nawrotu wywołanego przez cue, pośredniczą stosunkowo długotrwałe adaptacje komórkowe i molekularne. Pozakomórkowe uwalnianie neuroprzekaźników może indukować te zmiany w procesach wewnątrzkomórkowych poprzez zwiększanie lub zmniejszanie syntezy białek, w tym białek przekaźnikowych, transkrypcyjnych i rusztowań (lub strukturalnych). Białka Messenger (np. G) zostały omówione w poprzedniej sekcji. Czynniki transkrypcyjne regulują transkrypcję genu mRNA przez wiązanie z regionami regulatorowymi specyficznych genów. Dwa czynniki transkrypcyjne najsilniej związane z przewlekłym podawaniem leku to ΔFosB i CREB (białko wiążące element odpowiedzi cAMP) (patrz Nestler⁹⁹ oraz Chao & Nestler¹⁰⁰ do recenzji). ΔFosB jest członkiem rodziny Fos bezpośrednich wczesnych czynników transkrypcji genów. Większość i prawdopodobnie wszyscy członkowie tej rodziny są szybko indukowani po ostrej ekspozycji na kokainę amfetaminową, etanol, nikotynę, opiaty i PCP. ΔFosB jest wyjątkowy wśród tych białek, ponieważ jest bardzo stabilny i utrzymuje się wewnątrzkomórkowo przez kilka tygodni lub miesięcy.¹⁰¹ Powtarzane podawanie leków powoduje zatem nagromadzenie ΔFosB, głównie w prążkowiu GABAergicznych średnich neuronach kolczastych zawierających dynorfinę i substancję P.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB zmniejsza ekspresję dynorfiny w tych neuronach projekcji prążkowia. Indukowana lekiem akumulacja ΔFoxB zwiększa wrażliwość na nagradzające działanie kokainy i morfiny,¹⁰³^,¹⁰⁴ prawdopodobnie z powodu efektu sprzężenia zwrotnego dynorfiny prążkowia na receptory opioidowe kappa na neuronach dopaminergicznych VTA. Ponieważ wyjątkowo stabilna ΔFosB również gromadzi się w ciele migdałowatym i PFC, zasugerowano, że ΔFosB może być „przełącznikiem molekularnym”, który zachowuje połączenie między doświadczeniem nagrody lekowej a sygnałami związanymi z lekiem długo po zaprzestaniu zażywania narkotyków ¹⁰⁵

Obsessive Drive for Drugs: The Striato-Thalamo-Orbitofrontal Circuit

Drogą związaną z kompulsywnym popędem dla substancji jest obwód striato-thalamo-orbitofrontal. Obwód ten jest ściśle połączony z innymi obszarami przedczołowymi i limbicznymi, w tym przednim zakrętem, wyspą, grzbietowo-boczną korą przedczołową (DLPFC) i ciałem migdałowatym. Innervation obejmuje zarówno mezokortykalny szlak dopaminergiczny, który rzutuje na regiony PFC, które obejmują OFC i przedni zakręt,¹¹ i neurony glutaminianowe, które projektują odwrotnie między PFC i ciałem migdałowatym, a także od PFC do NAc i VTA.⁹⁶ Ten obwód prążkowato-wzgórzowo-oczodołowo-czołowy jest związany z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (OCD), zespołem o wspólnych cechach z zaburzeniami uzależniającymi; Oznacza to, że dążenie do narkotyków i alkoholu obejmuje brak kontroli nad natrętnymi myślami i kompulsywnymi zachowaniami, które są ukierunkowane na otrzymywanie i podawanie substancji.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Obsesyjno-kompulsywny charakter używania substancji może być empirycznie oceniony za pomocą Skali Obsesyjno-Picie,¹⁰⁶ predykcyjna miara wyniku leczenia.¹⁰⁸ Skomputeryzowana tomografia emisji pojedynczego fotonu (SPECT) i badania obrazowania PET wykazują zwiększoną aktywację OFC, obręczy przedniej i prążkowia w OCD, a ta aktywność mózgu normalizuje się po pomyślnym leczeniu farmakologicznym lub psychospołecznym.¹⁰⁹^-¹¹¹ Podwyższona aktywacja OFC jest podobnie obserwowana u osób uzależnionych od kokainy podczas głodu kokainowego¹¹² i obie prokainy¹¹³ i metylofenidat¹¹⁴ podawanie, sugerując, że OFC jest nadwrażliwy na różnorodne wyzwania psychologiczne i farmakologiczne. Ponadto inne PET⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ i fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ badania podczas głodu kokainy, metylofenidatu i alkoholu wykazały aktywację przedniego zakrętu obręczy, DLPFC, wyspy i ciała migdałowatego. Garavan i koledzy,¹¹⁷ jednak porównała aktywację mózgu regionalnego z fMRI u osób uzależnionych od kokainy i osób nieuznanych, oglądając filmy przedstawiające osoby palące crack lub zaangażowane w aktywność seksualną. Sygnały kokainowe aktywowały podobne substraty neuroanatomiczne jak naturalne (seksualne) bodźce u osób uzależnionych od kokainy, co sugeruje, że aktywacja tych obszarów korowych i limbicznych nie może być związana z dedykowanym obwodem specyficznym dla sygnałów leków. Szczególnie interesujące było jednak odkrycie, że podczas gdy osoby uzależnione od kokainy reagowały silniej na sygnały kokainy niż kontrolne (zgodnie z oczekiwaniami), grupa uzależniona od kokainy wykazywała osłabiony sygnał mózgu w odpowiedzi na bodźce seksualne w stosunku do grupa nieuzależniona. Zgodnie z obserwacjami klinicznymi badanie to sugeruje, że trwałe zażywanie narkotyków wywołuje „chęć” jedynie w odpowiedzi na sygnały związane z narkotykami - a nie w odpowiedzi na naturalne sygnały. Wydaje się zatem, że przewlekłe stosowanie leków kooptuje obwody neuronalne wyższego rzędu, tak że funkcjonowanie wykonawcze odpowiada głównie na bodźce związane z narkotykami, a planowanie, podejmowanie decyzji i procesy uwagi są zgodne z nabyciem i spożyciem narkotyków.

Nawrót wywołany stresem: oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa

Stres jest częstym czynnikiem nawrotu u uzależnionych pacjentów,¹¹⁸ a przerywany stres jest silnym induktorem dla przywrócenia używania substancji w modelach zwierzęcych.⁵⁸^,¹¹⁹ Badania przedkliniczne badające to zjawisko ujawniły, że stresory (w tym stres pokonany, przerywany szok, rozłąka z matką, stres prenatalny, izolacja społeczna, uszczypnięcie ogona, niestabilne środowisko społeczne oraz brak lub ograniczenie jedzenia) są ważnymi modulatorami zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków, chociaż wpływ na każdy konkretny stresor jest specyficzny dla stresora, procedury i leku. Przerywany szok stopy jest jednak najbardziej spójnym induktorem stresu przywracania leku (patrz Lu et al.¹¹⁹ do wglądu). Obwód stresu obejmuje układy stresowe podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), w tym ciało migdałowate i BNST.³ Zewnętrzne stresory stymulują powrót do używania narkotyków przez BNST⁷⁷ i ciało migdałowate,⁵⁸ regiony szczególnie wrażliwe na działanie lękowe neuropeptydu CRF. Przywrócenie używania narkotyków po wstrząsie stopy jest blokowane przez podawanie antagonistów CRF,¹²⁰ ujawniając, że CRF jest mediatorem w tym procesie nawrotu. Noradrenalina (wystająca z locus coeruleus)¹²¹^,¹²² i glutaminian (wystający z ciała migdałowatego)¹²³ są również zaangażowani w wywołane stresem przywrócenie używania narkotyków. Jak opisano w odniesieniu do wskazówek związanych z narkotykami i głodu, przywrócenie wywołane szokiem stóp obejmuje również projekcje glutaminergiczne z PFC i ciała migdałowatego do NAc.¹²³

Stres oddziałuje z mezolimbicznym DA przez obwodowe uwalnianie glukokortykoidów. Po wywołanej stresem aktywacji osi HPA glukokortykoidy przechodzą przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego i wiążą się z receptorami glukokortykoidowymi VTA (i innymi).¹²⁴^,¹²⁵ Glukokortykoidy mają działanie permisywne na mezolimbiczny DA,¹²⁶^,¹²⁷ a zarówno stres, jak i substancje nadużywające (np. amfetamina, kokaina, etanol, morfina i nikotyna) powodują podobne pobudzenie komórek dopaminergicznych śródmózgowia.¹²⁸ Tak więc, uwalnianie wywołane stresem zarówno pozaustrojowego CRF, jak i glukokortykoidów stymuluje szlaki neuronalne zaangażowane w kompulsywny popęd do używania substancji. Odwrotnie, abstynencja uzależniona od alkoholu. przedmioty demonstrują. osłabiona reakcja osi HPA w odpowiedzi na stresory farmakologiczne i psychospołeczne.¹²⁹^-¹³¹ Ten „odwrócony wzór U”, w którym zarówno niedobór, jak i nadmiar glukokortykoidów mogą być szkodliwe, obserwuje się w szerokim zakresie funkcji fizjologicznych.¹³² Ponieważ wstępne badania sugerują, że osłabienie funkcjonowania osi HPA przewiduje nawrót po leczeniu,¹³³^,¹³⁴ leki zwiększające ton HPA mogą być przydatne w leczeniu osób uzależnionych od alkoholu. Na przykład antagoniści opioidów, naltrekson i nalmefen, blokują hamujący wpływ endogennych endorfin na parawentryczny hormon uwalniający kortykotropinę (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ zwiększając w ten sposób kortykotropinę i kortyzol. Antagoniści opioidów mogą następnie zmniejszać nawrót poprzez łagodzenie związanej z alkoholem supresji osi HPA, co skutkuje normalizacją odpowiedzi HPA na stres.

Podsumowując, cztery nakładające się na siebie sieci projekcji dopaminergicznych i glutaminergicznych integrują regiony mózgu pośredniczące w pamięci emocjonalnej, pożądaniu leku i reakcji na stres z podstawowym repozytorium istotności leku - czyli VTA i NAc. Pozakomórkowe zdarzenia synaptyczne indukują zmiany wewnątrzkomórkowe, które mogą leżeć u podstaw utrzymywania się sygnałów związanych z lekiem długo po zaprzestaniu zażywania leków. Rozbieżne czynniki wywołujące nawrót leku i związane z nimi zaburzenia zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe sugerują, że interwencje farmakologiczne w przypadku nawrotu leku muszą interweniować w wielu obwodach neuronalnych, prawdopodobnie ukierunkowanych na określone szlaki dla poszczególnych stanów napędowych.

INHIBITORY DYSCONTROL Z OBOWIĄZKOWEGO STANU NAPĘDU

Kompulsywny popęd narkotykowy nie może w pełni wyjaśnić nawrotu nawrotu. Pomimo trwałego pragnienia alkoholu lub narkotyków, znaczny odsetek uzależnionych pacjentów utrzymuje abstynencję przez całe życie. Nawrót wywołany poślizgiem, apetyt wywołany bodźcem, obsesyjne myśli i powrót do używania narkotyków po traumatycznych wydarzeniach mogą zostać udaremnione przez silną kontrolę hamowania nad kompulsywnym stanem napędu. Niedobór hamującego ograniczenia (np. Impulsywność) może jednak zapewnić okno, w którym popęd na leki może się wyrażać. Nawet przy braku kompulsywnego napędu narkotykami względny brak kontroli hamowania może prowadzić do spontanicznego zażywania narkotyków (patrz Rysunek 2). W standaryzowanych i eksperymentalnych neurokognitywnych miarach impulsywności i podejmowaniu decyzji obserwuje się względny brak hamowania hamującego u osób uzależnionych,¹³⁷^-¹⁴² ujawniając deficyty u osób uzależnionych, zarówno w celu powstrzymania reakcji prepotentnych (lub silnie przyzwyczajonych)¹³⁷ i wybrać większe opóźnione nagrody w stosunku do mniejszych nagród.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

Kompulsywne dążenie do zażywania narkotyków opisuje nawrót w odpowiedzi na pierwotną dawkę leku, wskazówki dotyczące narkotyków, pragnienie lub stres. W tych wyzwalaczach powrotu do używania narkotyków pośredniczą pokrywające się obszary / obwody mózgu: mezolimbiczny (pierwotny), mezolimbiczny i ...

OFC jest krytycznie zaangażowany w ocenę istotności potencjalnych nagród i kar (tj. Wysokie lub niskie nagrody pieniężne, natychmiastowe vs opóźnione zyski, podobne lub odmienne obiekty) i jest zaangażowany zarówno w impulsywność, jak i podejmowanie decyzji. Na przykład pacjenci ze zmianami OFC podejmują nieodpowiedzialne i impulsywne decyzje, ale ich zdolności intelektualne - takie jak pamięć, uczenie się, język i uwaga - są często zachowywane. Ogólnie wydaje się, że istnieje wytrwałość w zachowaniu, a ciągłe reagowanie na bodźce, które nie są już nagradzane; odwrócenie kontyngentów wzmocnienia nie odwraca reakcji behawioralnych.¹⁴³ Na przykład osoby ze zmianami OFC działają słabo na Zadaniu hazardowym,¹⁴⁴ który symuluje rzeczywiste doświadczenia związane z niepewnością, nagrodą i karą. Kilku badaczy wykazało, że osoby uzależnione od narkotyków i alkoholu słabo radzą sobie z tym zadaniem.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Innym kluczowym obszarem związanym z hamowaniem hamującym jest zakręt przedni, który monitoruje wydajność, wykrywa konflikty i ocenia samokontrolę emocjonalną. Wydajność zadania hazardowego jest silnie skorelowana z spoczynkowym rCBF przedniego zakrętu obręczy.¹⁴⁷

Korzystając z technik obrazowania PET, Volkow i wsp. Wykazali silną korelację między liczbą prążkowia receptora D2 a zużyciem energii OFC i przedniego zakrętu obręczy w kokainie³⁶ i uzależniony od metamfetaminy¹⁴⁸ pacjentów. Im mniejsza liczba receptorów D2, tym niższa aktywność OFC i obręczy przedniej. Spadek podstawowego regionalnego przepływu krwi mózgowej OFC (rCBF) u osób uzależnionych od kokainy w stosunku do kontroli potwierdzono w naszym laboratorium przy użyciu technik obrazowania SPECT (patrz Rysunek 3).¹¹³ Korelacja między liczbą receptorów D2 a OFC i aktywnością przedniego zakrętu obręczy zgłoszona przez Volkowa i współpracowników³⁶^,¹⁴⁸ może sugerować neurobiologiczny związek między kompulsywnym stanem napędu a deficytem hamującym związanym z uzależnieniem od narkotyków. Tak więc, podobna zmiana w szlaku mezokortykalnym może jednocześnie powodować upośledzoną kontrolę hamującą (z powodu zmniejszonego wkładu mezokortykalnego do PFC) nad podwyższonym pragnieniem stymulacji indukowanej lekiem (ze względu na osłabioną odpowiedź na naturalne wzmacniacze związane ze zmniejszeniem prążkowia Receptory D2).

Zmniejszony przepływ krwi w przyśrodkowej i bocznej korze oczodołowo-czołowej może przyczyniać się do niedoborów kontroli hamującej obserwowanych u osób uzależnionych. Rysunek pokazuje zmniejszone rCBF (p <0.01, na niebiesko) w korze oczodołowo-czołowej 37 ...

Obszary mózgu zaangażowane w procesy hamowania, zwłaszcza OFC i zakręt przedni, były zatem przedmiotem wielu badań neuroobrazowania osób z zaburzeniami używania substancji. Jak wspomniano powyżej, zarówno badania PET, jak i SPECT wykazały, że abstynentna kokaina,³⁶^,¹¹³ alkohol-,¹⁴⁹ i uzależniony od metamfetaminy¹⁵⁰ osobnicy wykazują zmniejszoną aktywność podstawową w OFC. Podczas zadania interferencji Stroopa, w którym ocenia się zdolność do hamowania reakcji prepotentnej (tj. Hamowania odpowiedzi), związek między wykonaniem zadania a aktywacją OFC jest zaburzony u osób uzależnionych od kokainy i alkoholu.¹⁶¹ Aktywacja OFC, oceniana przez fMRI, jest również wyciszona w zadaniu decyzyjnym u osób uzależnionych od metamfetaminy.¹⁵² Przedni obręcz wskazuje na zmniejszoną aktywację u uzależnionych osób podczas zadania zahamowania odpowiedzi,¹⁵³ administracja prokainy,¹¹³^,¹⁵⁴ i indukowane skryptem indukowanie stresu.¹⁵⁵ Upośledzone funkcjonowanie OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ a przedni zakręt obręczy, szczególnie w odpowiedzi na zadania poznawcze angażujące albo procesy hamujące, albo podejmowanie decyzji, sugeruje, że te obszary mózgu mogą być zaangażowane w niezdolność osoby uzależnionej do odpowiedniego powstrzymania pędu do nawrotu.

OFC i obręcze przednie odgrywają również znaczącą rolę w opisywanych wcześniej obsesyjnych myślach i pragnieniach. Jednakże, podczas gdy te regiony mózgu wykazują zwiększoną aktywację mózgu regionalnego (w stosunku do kontroli) podczas indukcji głodu, na ogół wykazują zmniejszoną aktywację (w stosunku do kontroli) podczas innych zadań aktywacyjnych (patrz wyżej). Odkrycia te sugerują, że szlak mezokortykolimbiczny nie angażuje odpowiednio bodźców poznawczych lub emocjonalnych niezwiązanych z lekiem, ale jest nadreaktywny na sygnały związane z narkotykami.

PRZYSZŁE KIERUNKI: ROZWÓJ MEDYCYNY

W przeglądzie opisano postępujące wyjaśnienie mechanizmów neurobiologicznych leżących u podstaw niekontrolowanego używania narkotyków, koncentrując się na charakterystycznej roli, jaką dopamina odgrywa w nagradzaniu i uzależnieniu. Ostatecznym celem tych wysiłków jest ukierunkowanie rozwoju leków na zaburzenia uzależniające. Wspomniano o kilku potencjalnych celach z ukierunkowaną interwencją na receptory dopaminergiczne. Przegląd podkreśla znaczenie szlaku mezolimbicznego w rozwoju uzależnienia - co może być optymalnym miejscem interwencji na wczesnym etapie procesu uzależniającego. U osób wysokiego ryzyka (tj. Osób z silnymi genetycznymi lub środowiskowymi czynnikami ryzyka dla rozwoju zaburzenia używania substancji) leki oddziałujące ze szlakiem mezolimbicznym w celu zmniejszenia bodźców zachęcających do leków mogą nawet okazać się przydatne jako środek zapobiegawczy. W przeciwieństwie do tego, w przypadku powtarzalnego używania leków - które angażuje regiony przedczołowe - szlak mezokortykalny może być bardziej odpowiednim celem leczenia. W przeglądzie odnotowano względne znaczenie różnych rodzajów czynników wyzwalających, a ponieważ opracowano mechanizmy wyodrębniania szczególnego stylu nawrotu u poszczególnych pacjentów, ukierunkowane interwencje (zarówno psychospołeczne, jak i farmakologiczne) można skierować na odpowiedni dla wyzwalacza układ neurotransmiterów i obwód neuronowy. Na przykład uzależnieni pacjenci, którzy zgłaszają intensywną reakcję na określone sygnały, mogą najlepiej reagować na zakłócenia w połączeniach amigdalarno-mezolimbicznych, podczas gdy pacjent zidentyfikowany jako impulsywny nawrót¹⁵⁸ może wymagać poprawy sprawności funkcjonowania oczodołowo-czołowego lub przedniego zakrętu obręczy - prawdopodobnie przez nasilenie dopaminergicznego wkładu. Izolowanie genotypów powinno prowadzić do farmakogenetycznego podejścia do opracowywania leków, oferując specyficzne leczenie farmakologiczne odpowiednie do zidentyfikowanego polimorfizmu genetycznego. Wreszcie indukowane lekami zmiany postsynaptyczne w strukturze,¹⁵⁹ Posłaniec i białka transkrypcyjne stanowią ekscytujący cel dla przyszłych celów leczenia. Oprócz omówionych wcześniej leków prospektywnych, obecnie oceniane środki dopaminergiczne obejmują vanoxerine,¹⁶⁰^,¹⁶¹ długo działający, niekonkurencyjny inhibitor presynaptycznego DAT i disulfiram, który hamuje B-hydroksylazę dopaminową.¹⁶²

Inne układy receptorów bezpośrednio ulegają synapsie na neurony dopaminergiczne i oferują doskonałe możliwości interwencji farmakologicznej. Jak zauważono na początku przeglądu, większość nadużywanych leków wiąże się z wysokim powinowactwem z receptorami za pośrednictwem białka G lub kanału jonowego, które aktywują uwalnianie dopaminergiczne. Farmakologiczne manipulacje tych układów receptorowych dowiodły pewnej użyteczności w leczeniu farmakologicznym i opracowuje się kilka nowych podejść. Naltrekson, na przykład, wydaje się zmniejszać głód alkoholowy¹⁶³^,¹⁶⁴ poprzez blokowanie receptorów opioidowych mu, które tłumią neurony GABAergiczne. Te neurony z kolei tonicznie hamują neurony dopaminergiczne VTA.¹⁶⁵ Antagonizm receptorów opioidowych mu powoduje zatem hamowanie neuronów GABAergicznych, powodując spadek netto uwalniania VTA DA. Antagoniści opioidów wydają się jednak mieć niewielki wpływ na głód innych substancji, w tym heroiny. Baclofen, GABA_B agonista receptora, który hamuje uwalnianie dopaminy, zmniejsza samo-podawanie stymulantów w badaniach przedklinicznych¹⁶⁶ i wykazał wczesną obietnicę ograniczenia używania kokainy w badaniach na ludziach.¹⁶⁷ Wczesne sugestie skuteczności klinicznej u osób zależnych od kokainy zgłaszano również w przypadku wigabatryny, selektywnego, nieodwracalnego inhibitora transaminazy GABA.¹⁶⁸ Enadolina, która wiąże się z receptorami opioidowymi kappa i hamuje uwalnianie DA, łagodzi neurochemiczne i behawioralne działanie kokainy w badaniach przedklinicznych i jest oceniana w badaniach na ludziach.¹⁶⁹ Topiramat ułatwia funkcjonowanie GABA poprzez miejsce nie-benzodiazepinowe w GABA_A receptor i antagonizuje aktywność glutaminianu na receptory alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolu-4-propionowego (AMPA) i kianatu. Związek ten wykazał skuteczność zarówno w alkoholu¹⁷⁰ i zależne od kokainy¹⁷¹ tematy. Antagoniści lub agoniści glukokortykoidów mogą okazać się przydatni, zmieniając permisywne działanie uwalniania mezolimbicznego DA, szczególnie w okresach stresu. Metyrapon, który blokuje syntezę kortyzolu, jest obecnie oceniany pod kątem uzależnienia od kokainy w badaniach klinicznych fazy I, chociaż tłumienie aktywności osi HPA przez ketokonazol nie było skuteczne w zmniejszaniu zażywania kokainy.¹⁷² Jak już wspomniano wcześniej, leki, które aktywują, a nie hamują, działanie osi HPA mogą okazać się bardziej korzystne. Receptory 5HT3 występują obficie w centralnych obszarach terminalnych DA, takich jak NAc i prążkowie, i wydają się pośredniczyć w działaniu pobudzającym związków działających w górę od neuronów DA.¹⁷³ Zmiana transmisji 5HT3 przez antagonistę 5HT3 ondansetron hamuje uczulenie indukowane kokainą,¹⁷⁴ zmniejsza spożycie alkoholu u osób uzależnionych od alkoholu o wczesnym początku,¹⁷⁵ i jest oceniany w badaniach klinicznych II fazy pod kątem uzależnienia od kokainy.¹⁷⁶ Kanabinoidy aktywują mezolimbiczny DA przez receptor CB1, a antagonista receptora CB1 rimonabant zmniejsza przywrócenie kokainy.¹⁷⁷ Podczas gdy DA zwiększa zachowanie apetyczne, agoniści cholinergiczni hamują zachowania apetyczne i zwiększają zachowanie unikowe.¹⁷⁸ Wzmocnienie behawioralne zostało zatem przewidziane jako równowaga między DA NAc i układem cholinergicznym¹⁷⁹—Pośredniczone, przynajmniej częściowo, przez neurony cholinergiczne w obrębie NAc. Badania przedkliniczne wykazały działanie hamujące agonistów cholinergicznych na samopodawanie kokainy.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ibogaina, naturalnie występujący alkaloid indolowy, wiąże się z opioidem kappa, glutaminianem NMDA i receptorami nikotynowymi, i blokuje ekspresję DA NAc u zwierząt uwrażliwionych na kokainę.¹⁸² Wykazano, że ibogaina zmniejsza modele kokainy, etanolu, morfiny i nikotyny w modelach zwierzęcych,¹⁸³ a obszerne anegdotyczne dowody sugerują, że lek ten ma skuteczność w leczeniu uzależnienia od kokainy i heroiny.¹⁸⁴ Kilka z tych nowych podejść jest przedmiotem badań przesiewowych w zakresie skuteczności badań klinicznych w National Institute on Drug Abuse's Clinical Research.¹⁷⁶

Doświadczenie z innymi przewlekłymi zaburzeniami medycznymi i psychiatrycznymi, takimi jak depresja, padaczka, nadciśnienie i schizofrenia, sugeruje, że koktajl skutecznych interwencji farmakologicznych będzie potrzebny do skutecznego leczenia wielu uzależnionych osób. Leki ukierunkowane na wiele systemów receptorów i zaprojektowane dla konkretnych cech nawrotu, genotypu i ciężkości uzależnienia u danej osoby mogą być optymalną interwencją w miarę rozwoju leku.

Przypisy

Przygotowanie tego manuskryptu było wspierane przez National Institute on Drug Abuse grant no. DA11434 i National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism przyznają nie. AA1570.

Referencje

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Wyjaśnienie i standaryzacja terminologii nadużywania substancji. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych. 4. Waszyngton, DC: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Odstawienie alkoholu i podpałka limbiczna. Jestem J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Motywacja do używania narkotyków: psychobiologiczna analiza pragnień. W: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, redaktorzy. Sympozjum nebraska na temat motywacji, 1986: alkohol i uzależniające zachowanie. Lincoln: University of Nebraska Press; 1986.

6. Olds J, Milner P. Pozytywne wzmocnienie wytworzone przez elektryczną stymulację obszaru przegrody i innych obszarów mózgu szczura. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Heath RG. Elektryczna autostymulacja mózgu u człowieka. Am J Psychiatry. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Heath RG. Przyjemność i aktywność mózgu u człowieka. Głębokie i powierzchniowe elektroencefalogramy podczas orgazmu. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeister AA. Elektryczna stymulacja mózgu Tulane Zaprogramuj historyczne studium przypadku z zakresu etyki medycznej. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Gardner EL. Mechanizmy nagrody za mózg. W: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, redaktorzy. Nadużywanie substancji: obszerny podręcznik. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1997.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogeniczność mezotelencefalicznych włókien dopaminowych: fizjologia i farmakologia. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Nagradzające działania fencyklidyny i powiązanych leków w jądrze półleżącym i korze czołowej. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Oddziaływania adenozynowo-dopaminowe: opracowanie koncepcji i kilka uwag na temat możliwości terapeutycznych. Neurology. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Mądry RA. Neurobiologia uzależnienia. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Hipoteza motywująca do uczenia się roli mezolimbicznej dopaminy w kompulsywnym zażywaniu narkotyków. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Alkohol i dopamina. Alcohol Health Res World. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsywność wynikająca z dysfunkcji frontostriatal w nadużywaniu narkotyków: implikacje dla kontroli zachowania przez bodźce związane z nagrodą. Psychofarmakologia (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Receptory kokainy na transporterach dopaminy są związane z samopodawaniem kokainy. Science. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Aghajanian GK. Depresja centralnych neuronów dopaminowych indukowana przez d-amfetaminę: dowody mediacji zarówno autoreceptorów, jak i szlaku sprzężenia zwrotnego prążkowato-czarnego. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Johnson SW, North RA. Opioidy pobudzają neurony dopaminowe poprzez hiperpolaryzację miejscowych interneuronów. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomicznie różne pola receptora opiatów pośredniczą w nagradzaniu i uzależnieniu fizycznym. Science. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Gardner EL. Czego dowiedzieliśmy się o uzależnieniu od zwierzęcych modeli samopodawania leków. Jestem J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrody, czy zachęta motywacyjna? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. Neuronauka naturalnych nagród: znaczenie dla uzależniających leków. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justice JB., Jr Wpływ dawki na zachowanie samopodawania kokainy i poziomy dopaminy w jądrze półleżącym. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Bergman J, Kamień JB, Spealman RD. Antagonizm samopodawania kokainy przez selektywnych antagonistów dopaminy D (l) i D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Wpływ haloperidolu na samopodawanie (+) - amfetaminy. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Wpływ mezolimbicznego niedoboru dopaminy na reakcję utrzymywaną przez kokainę i pokarm. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM i in. Ostre działanie kokainy na aktywność i emocje ludzkiego mózgu. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Związek między subiektywnymi skutkami zażywania kokainy i transportera dopaminy. Natura. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Obrazowanie endogennej rywalizacji dopaminy z racloprideem [11C] w ludzkim mózgu. Synapse. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Nowe koncepcje w uzależnieniu od kokainy: hipoteza zubożenia dopaminy. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rola dopaminy, kory czołowej i obwodów pamięci w narkomanii: wgląd z badań obrazowych. Neurobiol Dowiedz się Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Funkcje behawioralne jądra półleżącego dopaminy: problemy empiryczne i koncepcyjne z hipotezą anhedonii. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH, et al. Podwyższony transporter dopaminy w prążkowiu podczas ostrej abstynencji kokainowej, mierzony za pomocą [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Niski poziom receptorów dopaminowych d (2) w mózgu osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Am J Psychiatry. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Nadekspresja receptorów dopaminy D2 zmniejsza samopodawanie alkoholu. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD i in. Dominacja społeczna u małp: receptory dopaminy D2 i kokaina samopodawanie. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Neurochemiczne predyspozycje do samodzielnego podawania kokainy u szczurów: indywidualne różnice w dopaminie i jej metabolitach. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba ambulatoryjna pergolidu pod kątem uzależnienia od kokainy. Drug Alcohol Depend. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Badanie przesiewowe amantadyny jako leku na uzależnienie od kokainy. Drug Alcohol Depend. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Agoniści dopaminy na uzależnienie od kokainy. Cochrane Database Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Podwójne ślepe porównanie bromokryptyny i placebo w odstawieniu kokainy. Am J Drug Alcohol Abuse. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, et al. Bromokryptyna na uzależnienie od kokainy. Kontrolowane badanie kliniczne. Jestem J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Zastępcze leki na uzależnienie od kokainy: metylofenidat. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Leczenie Mazindolem uzależnienia od kokainy. Drug Alcohol Depend. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, i in. Samo podawanie kokainy u myszy pozbawionych transportera dopaminy. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. Hipoteza dopaminy nagrody: przeszłość i aktualny status. Trendy Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Możliwa neurofizjologiczna podstawa głodu kokainowego. Ann Clin Psyhiatry. 1990;2: 79-83.

51. Post RM, Weiss SR. Stymulator psychomotoryczny a lokalne działanie znieczulające kokainy: rola uczulenia behawioralnego i podpałki. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. Podstawy neuronalne głodu narkotykowego: teoria nałogowo-uwrażliwiająca na motywację. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Trwała zmiana funkcji mózgu wynikająca z codziennej stymulacji elektrycznej. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Klasyczne warunkowanie napadów rozpalonych. Epilepsja. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP, et al. Uczulenie na kokainę w nigrostriatalnym układzie dopaminowym. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Rola uwrażliwienia na głód i nawrót w uzależnieniu od kokainy. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Self DW, Nestler EJ. Nawrót do poszukiwania narkotyków: mechanizmy neuronalne i molekularne. Drug Alcohol Depend. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Długotrwałe powikłania neurologiczne związane z przewlekłym nadużywaniem kokainy. Neurotoksykologia. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Washton AM, Gold MS. Przewlekłe nadużywanie kokainy: dowody niekorzystnego wpływu na zdrowie i funkcjonowanie. Psychiatr Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Leczenie lęku napadowego wywołanego kokainą. Am J Psychiatry. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Wywołana kokainą paranoja i skłonność do psychozy. Am J Psychiatry. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Randomizowane podwójnie ślepe badanie karbamazepiny w leczeniu nadużywania kokainy. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Karbamazepina w leczeniu uzależnienia od kokainy: subtyping według zaburzeń afektywnych. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepine na uzależnienie od kokainy. Cochrane Database Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Leczenie farmakologiczne uzależnienia od heroiny i kokainy. Jestem J Addict. 2003;12(suppl 2): S5 – 18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Różnice w pozakomórkowych stężeniach dopaminy w jądrze półleżącym podczas podawania kokainy zależnej od odpowiedzi i niezależnej od odpowiedzi u szczura. Psychofarmakologia (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Przyjemności mózgu. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken IH. Pragnienie narkotyków i uzależnienie: integracja podejść psychologicznych i neuropsychofarmakologicznych. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Nagroda za przetworzenie. Trendy Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, i in. Wzmacniające i subiektywne działanie morfiny u osób po uzależnieniu: badanie odpowiedzi na dawkę. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Przetwarzanie nagród w kory mózgowo-oczodołowej naczelnych i zwojach podstawnych naczelnych. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Mezolimbokortykalne i nigrostriatalne odpowiedzi dopaminy na istotne zdarzenia niepożądane. Neuronauka. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna prążkowia u osobników uzależnionych od kokainy. Natura. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Przednia kora obręczy. Ewolucja interfejsu między emocjami a poznaniem. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Odważniejszy TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Przednia kora obręczy i konflikt odpowiedzi: wpływ częstotliwości, zahamowania i błędów. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Erb S, Stewart J. Rola jądra złoża stria terminalis, ale nie ciała migdałowatego, w wpływie czynnika uwalniającego kortykotropinę na wywołane stresem przywrócenie poszukiwania kokainy. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Funkcje dysocjacyjne w przyśrodkowej i bocznej korze oczodołowo-czołowej: dowody z badań neuroobrazowych u ludzi. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. Pierwszy napój: psychobiologiczne aspekty pragnienia. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model przywracania nawrotu leku: historia, metodologia i główne odkrycia. Psychofarmakologia (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Dziwne PG. Biologia molekularna receptorów dopaminy. W: Stone TW, edytor. Neuroprzekaźniki i neuromodulatory ośrodkowego układu nerwowego: dopamina. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. str. 65 – 87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC i in. Blokada mezolimbicznych receptorów dopaminy D (3) hamuje wywołane stresem przywrócenie poszukiwania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, i in. Antagonizm receptora dopaminy D3 hamuje poszukiwanie kokainy i zwiększoną kokainę nagrodę mózgową u szczurów. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, selektywny ligand receptora dopaminy D3 o potencjale terapeutycznym w leczeniu uzależnienia od kokainy. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM, et al. Olanzapina zmniejsza głód alkoholu: polimorfizm DRD4 VNTR w wyniku interakcji farmakoterapii. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boening JA. Neurobiologia pamięci uzależnień. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. Zobacz RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Uzależnienie od narkotyków, nawrót i ciało migdałowate. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Kondycjonowanie czynników nadużywania narkotyków: czy mogą wyjaśnić przymus? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkcjonalne obrazowanie reakcji neuronalnych na oczekiwanie i doświadczenie zysków i strat pieniężnych. Neuron. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Aktywacja limbiczna podczas wywołanego przez cue pragnienia kokainy. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Aktywność neuronalna związana z głodem narkotykowym w uzależnieniu od kokainy. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB, et al. Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktywacja w obwodach neuronalnych mezolimbicznych i wzrokowo-przestrzennych wywołanych przez sygnały palenia: dowody z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Am J Psychiatry. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Hiroi N, Biały NM. Boczne jądro ciała migdałowatego pośredniczy w ekspresji warunkowanej preferencji miejsca wytwarzanego przez amfetaminę. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, patrz RE. Zmiany podstawno-boczne ciała migdałowatego znoszą zdolność sygnałów związanych z lekiem do przywrócenia odpowiedzi podczas odstawienia kokainy podawanej samodzielnie. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Systemy glutaminianu w uzależnieniu od kokainy. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Powtarzane podawanie kokainy zmienia pozakomórkowy glutaminian w brzusznej okolicy nakrywki. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Podwyższony poziom GluR1 w śródmózgowiu: bodziec do uczulenia na narkotyki? Trendy Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Wspólne molekularne i komórkowe substraty uzależnienia i pamięci. Neurobiol Dowiedz się Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Neurobiologia molekularna narkomanii. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Przewlekłe antygeny związane z Fos: stabilne warianty deltaFosB indukowane w mózgu przez przewlekłe leczenie. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Zmiany na poziomie sieci w ekspresji indukowalnych białek Fos-Jun w prążkowiu podczas przewlekłego leczenia i odstawienia kokainy. Neuron. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: przełącznik molekularny leżący u podstaw długoterminowej plastyczności neuronów. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Ekspresja czynnika transkrypcyjnego deltaFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Natura. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Molekularna podstawa długoterminowej plastyczności uzależniającej. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Obsessive Compulsive Drink Scale: instrument do samodzielnej oceny ilościowej myśli o alkoholu i zachowaniach związanych z piciem. Alcohol Clin Exp Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Trójdrożny psychobiologiczny model pragnienia alkoholu. Alkohol. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Struktura czynnikowa i trafność prognostyczna skali obsesyjno-kompulsywnego picia. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Neuroanatomiczne aspekty reakcji terapii poznawczo-behawioralnej w zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych. Zmieniająca się perspektywa mózgu i zachowania. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S, i in. [18F] Badanie PET FDG w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym. Badanie korelacji klinicznej / metabolicznej po leczeniu. Br J Psychiatry. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Regionalny 133xenon mózgowy przepływ krwi i wychwyt mózgu 99mTc-HMPAO u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi przed i podczas leczenia. Biol Psychiatry. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS i in. Regionalna aktywacja metaboliczna mózgu podczas głodu wywołana przez przywołanie poprzednich doświadczeń z narkotykami. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Reakcja limbiczna na prokainę u osób uzależnionych od kokainy. Am J Psychiatry. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, i in. Związek głodu wywołanego metylofenidatem ze zmianami w prawidłowym metabolizmie prątkowo-oczodołowym u osób uzależnionych od kokainy: implikacje w uzależnieniu. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ i in. Funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego aktywacji ludzkiego mózgu podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M, i in. Podkorowe korelaty głodu u niedawno abstynentnych pacjentów alkoholowych. Am J Psychiatry. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, i in. Głód kokainy wywołany przez sygnał: specyficzność neuroanatomiczna dla osób zażywających narkotyki i bodźce narkotykowe. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Sinha R. Jak stres zwiększa ryzyko nadużywania narkotyków i nawrotów? Psychofarmakologia (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Wpływ stresorów środowiskowych na wzmocnienie opiatów i psychostymulantów, przywrócenie i dyskryminację u szczurów: przegląd. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektywny, niepeptydowy antagonista receptora czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę łagodzi wywołany stresem nawrót do poszukiwania leków u szczurów wyszkolonych kokainą i heroiną. Psychofarmakologia (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alpha-2 agoniści receptora adrenergicznego blokują wywołane stresem przywrócenie poszukiwania kokainy. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blokuje wywołane stresem przywrócenie poszukiwania heroiny u szczurów: efekt niezależny od neuronów noradrenergicznych locus coeruleus. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Obwód limbiczny i motoryczny będący podstawą przywrócenia zachowania kokainowego wywołanego wstrząsami stóp. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, autoradiograficzne oznaczenie receptora Goldsteina M. dla wysokich gęstości miejsc wiązania 125I-neuropeptydu Y w jądrze tractus solitariusa normalnego samca szczura. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Kolokalizacja w neuronach dopaminowych. W: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktorzy. Psychofarmakologia: czwarta generacja postępu. Nowy Jork: Raven; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN i in. Nadreaktywność dopaminergiczna otoczki jądra półleżącego jest zależna od hormonów. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Odpowiedzi zależne od dopaminy na morfinę zależą od receptorów gluko-kortykosteroidowych. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 7742-7. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Leki nadużywania i stres wywołują powszechną adaptację synaptyczną w neuronach dopaminowych. Neuron. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Zaburzenia reakcji na stres: rola osi HPA podczas odstawienia alkoholu i abstynencji. Alcohol Health Res World. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Stłumiona reakcja na kortyzol w stresie u abstynujących mężczyzn nadużywających alkoholu i polisubstancji. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Wpływ palenia papierosów na wydzielanie ACTH / kortyzolu u alkoholików po abstynencji krótko- i średnioterminowej. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. Wywołana McEwenem modulacja historii endokrynologicznej: częściowy przegląd. Stress. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Alkoholowe samopodawanie, głód i aktywność osi HPA: intrygujący związek. Psychofarmakologia (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, et al. Upośledzona odpowiedź na stres kortyzolowy w surowicy jest predyktorem wczesnego nawrotu. Alkohol. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone zmniejszają głód i samopodawanie alkoholu u osób uzależnionych od alkoholu i aktywują oś podwzgórze-przysadka-kory nadnerczy. Psychofarmakologia (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M, et al. Nalmefen powoduje większą aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza niż nalokson u zdrowych ochotników: implikacje w leczeniu alkoholizmu. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Upośledzona hamująca kontrola zachowania osób przewlekle zażywających kokainę. Drug Alcohol Depend. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Skrócono horyzonty czasowe i niewrażliwość na przyszłe konsekwencje uzależnienia od heroiny. Nałóg. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dunn B. Negatywne decyzje i uporczywe zażywanie nielegalnych narkotyków: eksperymentalne badanie rozproszonego wyboru i uzależnienia. Drug Alcohol Depend. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, et al. Zwiększona impulsywność u osób uzależnionych od kokainy niezależnie od antyspołecznego zaburzenia osobowości i agresji. Drug Alcohol Depend. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Niedostrzegalne deficyty w podejmowaniu decyzji dotyczących przewlekłych osób nadużywających amfetaminy, osób nadużywających opiatów, pacjentów z ogniskowym uszkodzeniem kory przedczołowej i normalnych ochotników zubożonych w tryptofan: dowody na mechanizmy monoaminergiczne. Neuropsy-chopharmacology. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Osoby nadużywające narkotyków wykazują gorsze wyniki w laboratoryjnym teście podejmowania decyzji. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Wpływ zmian oczodołu czołowego i przedniego zakrętu obręczy na pamięć obiektu i przestrzeni u małp rezus. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Dysocjacja pamięci roboczej od podejmowania decyzji w ludzkiej korze przedczołowej. J Neuroscience. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Deficyty decyzyjne, związane z dysfunkcjonalną brzuszno-przyśrodkową korą przedczołową, ujawnione u osób nadużywających alkoholu i pobudzających. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M., Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Podejmowanie decyzji u młodzieży z zaburzeniami zachowania i dorosłymi z nadużywaniem substancji. Am J Psychiatry. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB, i in. Odpoczynkowy regionalny przepływ krwi w mózgu i wykonywanie zadań związanych z hazardem u osób uzależnionych od kokainy i zdrowych osób porównawczych. Am J Psychiatry. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Wpływ metylofenidatu na regionalny metabolizm glukozy w mózgu u ludzi: związek z receptorami dopaminy D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ i in. Zmniejszony metabolizm mózgu u zdrowych neurologicznie zdrowych alkoholików. Am J Psychiatry. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Wpływ metylofenidatu na regionalny metabolizm glukozy w mózgu u ludzi: związek z receptorami dopaminy D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Uzależnienie zmienia funkcję zakrętu oczodołowo-czołowego: zaangażowanie w hamowanie odpowiedzi. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, i in. Behawioralne i funkcjonalne dowody neuroobrazowania dysfunkcji przedczołowej u osób zależnych od metamfetaminy. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulate hipoaktywność u osób zażywających kokainę podczas zadania GO-NOGO, jak ujawniono w funkcjonalnym obrazowaniu rezonansu magnetycznego związanego z wydarzeniem. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE i in. Regionalny przepływ krwi u kobiet uzależnionych od kokainy po aktywacji limbicznej. Drug Alcohol Depend. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Sinha R. Sondowanie obwodów stres-nagroda, aby zrozumieć pragnienie kokainy i nawrót choroby. Referat przedstawiony na dorocznym spotkaniu 2003 American College of Neuropsychopharmacology; San Juan, Puerto Rico. Grudzień 2003; [Streszczenie nr. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Kora oczodołowo-czołowa i nadużywanie narkotyków przez ludzi: obrazowanie funkcjonalne. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: zajęcie kory oczodołowo-czołowej. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Impulsive Relapse Questionnaire: rozwój i walidacja. Drug Alcohol Depend. 2002;66(suppl): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samoadministracja kokainą zmienia morfologię dendrytów i kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym i kory nowej. Synapse. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Przegląd wpływu środków dopaminergicznych na ludzi, zwierzęta i zachowania związane z poszukiwaniem leków oraz jego konsekwencje dla rozwoju leków. Skup się na GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Preti A. Vanoxerine National Institute on Drug Abuse. Curr Opin Investig Narkotyki. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA i in. Skuteczność disulfiramu i terapii poznawczo-behawioralnej u pacjentów ambulatoryjnych zależnych od kokainy: randomizowane badanie kontrolowane placebo. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrekson w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone i terapia umiejętności radzenia sobie z uzależnieniem od alkoholu. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrexone odwraca indukowane etanolem uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym w obudzonych, swobodnie poruszających się szczurach. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Potencjalna rola agonistów GABA (B) w leczeniu uzależnienia psychostymulującego. Alkohol. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al. Randomizowane badanie kontrolowane placebo baklofenu pod kątem uzależnienia od kokainy: wstępne skutki dla osób z przewlekłymi wzorami zażywania kokainy. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Leczenie uzależnienia od kokainy: od doświadczenia przedklinicznego do klinicznego z gamma-winylem GABA. Synapse. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-line i butorfanol: ocena agonistów kappa na farmakodynamikę kokainy i samopodawanie kokainy u ludzi. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, i in. Topiramat doustny do leczenia uzależnienia od alkoholu: randomizowane badanie kontrolowane. Lancet. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. Pilotażowa próba topiramatu w leczeniu uzależnienia od kokainy. Drug Alcohol Depend. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketokonazol zwiększa spożycie kokainy i opioidów u pacjentów leczonych metadonem. Drug Alcohol Depend. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. Wpływ antagonisty receptora 5-HT3, ondansetronu, na nagrodę za stymulację mózgu i jego interakcję z bezpośrednimi i pośrednimi stymulantami centralnego przekaźnika dopaminergicznego. J Neuralna transmisja Gen. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Długotrwała blokada ekspresji uczulenia na kokainę przez ondansetron, antagonistę receptora 5-HT (3). Eur J Farmakologia. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, i in. Ondansetron dla zmniejszenia picia wśród biologicznie predysponowanych pacjentów alkoholowych. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Agenci rozwoju w zakresie zarządzania nadużywaniem kokainy. Leki. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, et al. Mechanizm kannabinoidów w nawrocie do poszukiwania kokainy. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. Awersywna stymulacja podwzgórza uwalnia acetylocholinę w jądrze półleżącym, a stymulacja-ucieczka ją zmniejsza. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Mikroiniekcje Nore-pinepryny w jądrze podkomorowym podwzgórza zwiększają dopaminę zewnątrzkomórkową i zmniejszają acetylocholinę w jądrze półleżącym: znaczenie dla wzmocnienia karmienia. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smith JE, Co C, Yin X, et al. Udział cholinergicznych układów neuronalnych w dożylnym podawaniu kokainy. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, et al. Agoniści receptora muskarynowego zmniejszają dawki samopodawania kokainy u myszy nieleczonych wcześniej lekiem. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Interakcje Iboga ze stymulatorami psychomotorycznymi: panaceum w paradoksie? Toksyk. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Mechanizmy działania przeciwdepresyjnego ibogainy. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Rozwój leków na ibogainę jako farmakoterapię uzależnienia od narkotyków. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]