UWAGI: Kolejny przegląd uzależnień opisujący mechanizmy uzależnienia od dwóch wiodących ekspertów na świecie. Zauważ, że Nora Volkow jest szefem NIDA i stwierdziła, że uzależnienia behawioralne obejmują te same podstawowe mechanizmy i zmiany mózgu, co uzależnienia od narkotyków.
PEŁNE BADANIE - Neuropsychofarmakologia. 2010 styczeń; 35 (1): 217–238.
Opublikowane online 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Abstrakcyjny
Uzależnienie od narkotyków to przewlekle nawracające zaburzenie, które charakteryzuje się (1) przymusem poszukiwania i zażywania narkotyku, (2) utratą kontroli nad ograniczeniem spożycia oraz (3) pojawieniem się negatywnego stanu emocjonalnego (np. Dysforia, lęk, drażliwość), odzwierciedlającą motywacyjny zespół odstawienia, gdy uniemożliwia się dostęp do leku. Uzależnienie od narkotyków zostało konceptualizowane jako zaburzenie, które obejmuje elementy zarówno impulsywności, jak i kompulsywności, które tworzą złożony cykl uzależnienia składający się z trzech etapów: „objadanie się / intoksykacja”, „wycofanie / negatywny afekt” i „zaabsorbowanie / oczekiwanie” (głód). Badania obrazowe na zwierzętach i ludziach ujawniły odrębne obwody, które pośredniczą w trzech etapach cyklu uzależnienia, z kluczowymi elementami brzusznej okolicy nakrywkowej i brzusznej prążkowia jako ogniskiem fazy napadania / intoksykacji, kluczowej roli rozszerzonego ciała migdałowatego w odstawieniu / stadium negatywnego afektu i kluczowa rola na etapie zaabsorbowania / antycypacji dla szeroko rozpowszechnionej sieci obejmującej korę oczodołowo-czołową-prążkowia grzbietową, kę przedczołową, podstawno-boczne ciało migdałowate, hipokamp i wyspę zaangażowaną w pragnienie i zakręt obręczy, grzbietowo-boczną część przedczołową oraz dolne kory czołowe w zaburzonej kontroli hamowania. Przejście do uzależnienia obejmuje neuroplastyczność we wszystkich tych strukturach, która może rozpocząć się od zmian w mezolimbicznym układzie dopaminowym i kaskadzie neuroadaptacji z prążkowia brzusznego do prążkowia grzbietowego i kory oczodołowo-czołowej, a ostatecznie rozregulowania kory przedczołowej, zakrętu obręczy i wydłużonego ciała migdałowatego . Wyznaczenie obwodów neuronowych ewoluujących etapów zespołu uzależnienia stanowi heurystyczną podstawę do poszukiwania molekularnych, genetycznych i neurofarmakologicznych neuroadaptacji, które są kluczowe dla podatności na rozwój i utrzymanie uzależnienia.
RAMY KONCEPCYJNE
Definicje uzależnienia: cykl używania narkotyków, nadużyć i uzależnień
Uzależnienie od narkotyków jest przewlekle nawracającym schorzeniem, które charakteryzowało się przymusem (1) do poszukiwania i przyjmowania leku, (2) utratą kontroli w ograniczaniu spożycia i (3) pojawieniem się negatywnego stanu emocjonalnego (np. Dysforii, lęku, drażliwość) odzwierciedlająca syndrom odstawienia motywacyjnego, gdy dostęp do leku jest uniemożliwiony (zdefiniowany jako uzależnienie od substancji przez Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM] Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego; Koob i Le Moal, 1997; Tabela 1). Okazjonalne, ale ograniczone stosowanie nadużywanego leku różni się klinicznie od eskalacji zażywania narkotyków, utraty kontroli nad ograniczeniem przyjmowania leków oraz pojawienia się chronicznego kompulsywnego poszukiwania narkotyków, które charakteryzuje uzależnienie. Krytyczny charakter rozróżnienia między zażywaniem narkotyków, nadużywaniem i uzależnieniem został podświetlony danymi pokazującymi, że około 15.6% (29 mln) dorosłej populacji USA będzie dalej angażować się w niemedyczne lub nielegalne zażywanie narkotyków w pewnym momencie swojego życia , przy około 2.9% (5.4 mln) kontynuuje uzależnienie od narkotyków (Grant i Dawson, 1998; Dotacja i wsp, 2004). W przypadku alkoholu 51% (120 mln) osób w wieku powyżej 12 był aktualnymi użytkownikami, a spośród obecnych użytkowników 7.7% (18 mln) spełniał kryteria nadużywania substancji lub uzależnienia od alkoholu. W przypadku nikotyny, w 2007, około 28.6% (70.9 mln) Amerykanów w wieku 12 lub starszych byli obecni (w ubiegłym miesiącu) użytkownicy wyrobów tytoniowych, a spośród obecnych użytkowników 24.2% (60.1 mln) byli obecnymi palaczami papierosów; 5.4% (13.3 mln) palił cygara; 3.2% (8.1 mln) użył tytoniu bezdymnego; oraz 0.8% (2.0 mln) wędzonego tytoniu w rurach (Administracja ds. Nadużywania substancji i zdrowia psychicznego, 2008).
Chociaż większość wstępnych badań neurobiologii uzależnienia od narkotyków skupiała się na ostrym wpływie narkotyków (analogicznie do porównywania braku używania narkotyków z używaniem narkotyków), obecnie skupiamy się na przewlekłym podawaniu i ostrych i długotrwałych zmianach neuroadaptacyjnych w mózgu, które powodują nawrót. Celem obecnych badań nad neurobiologicznym nadużywaniem narkotyków jest zrozumienie genetycznych / epigenetycznych, komórkowych i molekularnych mechanizmów, które pośredniczą w przejściu od okazjonalnego, kontrolowanego zażywania narkotyków do utraty kontroli behawioralnej nad poszukiwaniem narkotyków i zażywaniem narkotyków oraz do chronicznego nawrotu nawet po przedłużającej się abstynencji, która jest znakiem rozpoznawczym uzależnienia.
Ramy psychiatryczno-motywacyjne, które dostarczają źródeł zarówno pozytywnego, jak i negatywnego wzmocnienia dla zażywania narkotyków, to konceptualizacja, że uzależnienie od narkotyków ma aspekty zarówno zaburzeń kontroli impulsów, jak i zaburzeń kompulsywnych (Tabela 1). Zaburzenia kontroli impulsów charakteryzują się rosnącym poczuciem napięcia lub pobudzenia przed popełnieniem impulsywnego aktu i przyjemności, zadowolenia lub ulgi w momencie popełnienia czynu. Zaburzenia kontroli impulsów są w dużej mierze związane z pozytywnymi mechanizmami wzmacniającymi (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 1994). W przeciwieństwie do tego, zaburzenia kompulsywne charakteryzują się lękiem i stresem przed popełnieniem kompulsywnego powtarzającego się zachowania i ulgą w stresie poprzez wykonywanie kompulsywnych zachowań. Kompulsywne zaburzenia są w dużej mierze związane z negatywnymi mechanizmami wzmacniającymi i automatyzmem.
Zwijanie cykli impulsywności i kompulsywności daje złożony cykl uzależnienia składający się z trzech etapów - binge / intoksykacja, wycofanie / negatywny wpływ, zaabsorbowanie / przewidywanie - w którym impulsywność często dominuje na wczesnych etapach i impulsywność połączona z przymusem dominuje na późniejszych etapach. W miarę jak jednostka przechodzi od impulsywności do kompulsywności, następuje przesunięcie od pozytywnego wzmocnienia kierującego zmotywowanym zachowaniem do negatywnego wzmocnienia i automatyzmu napędzającego zmotywowane zachowanie (Koob, 2004; Tabela 1). Te trzy etapy są konceptualizowane jako interakcje ze sobą, stają się bardziej intensywne i ostatecznie prowadzą do stanu patologicznego znanego jako uzależnienie (Koob i Le Moal, 1997; Tabela 2). Przejście od okazjonalnego zażywania narkotyków do uzależnienia pociąga za sobą neuroplastyczność we wszystkich tych elementach i może rozpocząć się od początkowego zażywania narkotyków przez narażone osoby lub osoby w szczególnie wrażliwych okresach rozwojowych (np. Dojrzewanie; Koob i wsp, 2008b). Niniejszy przegląd skupia się na neurokrążeniu mózgu, które jest zaangażowane na każdym etapie cyklu uzależnień, w jaki sposób zmienia się wraz ze wzrostem zaangażowania w nadużywanie narkotyków oraz w jaki sposób oddziałuje on na stan patologiczny znany jako uzależnienie.
Źródła wzmocnienia: motywacja, proces przeciwnika, motywacja
Zmiany w motywacji do narkotyków i naturalnych nagród są kluczowym elementem uzależnienia (Tabela 1). Wczesna praca wg Wikler (1952) podkreślił funkcję zmian w stanach popędu związanych z uzależnieniem (zwane dalej uzależnieniem. Badani opisywali zmiany odstawienia jako „głód” lub potrzebę podstawową oraz wpływ morfiny na taki stan, jak „nasycenie” lub zaspokojenie potrzeby podstawowej (Wikler, 1952). Chociaż Wikler twierdził, że pozytywne wzmocnienie zostało zachowane nawet u osób silnie zależnych (np. Dreszczyk dożylnego wstrzyknięcia opioidów), uzależnienie stworzyło nowe źródło zadowolenia, takie jak wzmocnienie negatywne (Tabela 1).
Pojęcie motywacji było nierozerwalnie związane ze stanami hedonicznymi, afektywnymi lub emocjonalnymi w przejściu do nałogu przez przeciwną procesową teorię motywacji Solomona. Solomon i Corbit (1974) postulował, że stany hedoniczne, afektywne lub emocjonalne, po ich zainicjowaniu, są automatycznie modulowane przez centralny układ nerwowy za pomocą mechanizmów zmniejszających intensywność uczuć hedonicznych. Pozytywne odpowiedzi hedoniczne w zażywaniu narkotyków pojawiają się wkrótce po przedstawieniu bodźca, ściśle korelują z intensywnością, jakością i czasem trwania wzmocnienia oraz wykazują tolerancję i wycofanie afektywne lub hedoniczne (abstynencja). Przeciwnie, negatywne odpowiedzi hedoniczne następują po pozytywnych reakcjach hedonicznych, są powolne na początku, powoli narastają do asymptoty, powoli się rozkładają i stają się większe przy wielokrotnym narażeniu. Rola procesów przeciwnika rozpoczyna się na wczesnym etapie przyjmowania narkotyków, odzwierciedla zmiany w systemach nagród i stresu w mózgu, a później stanowi jedną z głównych motywacji do kompulsywności w przyjmowaniu narkotyków w postaci zespołu odstawienia motywacyjnego.
W tym sformułowaniu przejaw zespołu odstawienia po usunięciu przewlekłego podawania leku, ostrego lub przewlekłego, definiuje się w kategoriach motywacyjnych aspektów uzależnienia, takich jak pojawienie się negatywnego stanu emocjonalnego (np. Dysforia, lęk, drażliwość), gdy dostęp do leku zapobiega (Koob i Le Moal, 2001), a nie na fizyczne oznaki uzależnienia, które zwykle trwają krótko. Rzeczywiście, niektórzy twierdzili, że rozwój takiego negatywnego stanu afektywnego może zdefiniować zależność od uzależnienia (Russell, 1976; Piekarz i wsp, 1987) i że taki negatywny stan afektywny przyczynia się do kompulsywności poprzez negatywne mechanizmy wzmacniające (Koob i Le Moal, 2005).
Inna konceptualizacja zmian motywacyjnych związanych z uzależnieniem wywodzi się z wczesnej pracy nad uwarunkowanym wzmocnieniem, motywacją motywacyjną, uczuleniem behawioralnym i nieprzystosowawczym uczeniem się na bodziec-odpowiedź, z których wszystkie są podporządkowane motywacyjnej konceptualizacji bodźców motywacyjnych. Uważa się, że narkotyki uzurpują sobie układy w mózgu, które są wprowadzane w celu kierowania zwierząt na bodźce o istotnym znaczeniu dla zachowania gatunku. Hipoteza zachęt motywacyjnych ma znaczącą wartość heurystyczną jako wspólny element uzależnienia od narkotyków, ponieważ zawęża skupienie na poszukiwaniu narkotyków kosztem naturalnych nagród. Obserwacja kliniczna, że osoby z zaburzeniami zażywania substancji mają niezwykły nacisk na poszukiwanie narkotyków, z wyłączeniem naturalnych nagród, pasuje do motywacyjnego punktu widzenia.
Wzrost zachęt motywacyjnych wytwarzanych przez leki psychostymulujące ma wczesne korzenie w ułatwianiu warunkowego wzmocnienia i poszukiwania narkotyków (Robbins, 1976; Hill, 1970). Poszukiwanie narkotyków jest tutaj kontrolowane przez szereg bodźców dyskryminacyjnych związanych z lekiem, które mogą również działać jako uwarunkowane wzmacniacze, gdy są przedstawiane jako konsekwencja reakcji instrumentalnych (Everitt i wsp, 2008). Wiele osób twierdziło, że dzięki uczeniu asocjacyjnemu wzmocniony stan zachęty motywacyjnej staje się ukierunkowany w szczególności na bodźce związane z narkotykami, co prowadzi do eskalacji przymusu poszukiwania i przyjmowania narkotyków (Hyman i wsp, 2006; Kalivas i Volkow, 2005). Utrzymująca się aktywacja struktur nerwowych zaangażowanych w utrzymywanie stanu pobudzenia motywacyjnego utrzymuje się, czyniąc uzależnionych podatnymi na długotrwałe nawroty.
Inny pogląd na istotność zachęty obejmował uczulenie behawioralne, zwykle mierzone jako zwiększona odpowiedź lokomotoryczna na wielokrotne podawanie leku. Paradygmat behawioralnej uczulenia dostarczył głównego bodźca do badania nie tylko neurobwodów uzależnienia, ale także modelu neuroplastyczności, która może wystąpić podczas przejścia od używania narkotyków do uzależnienia. W tym przypadku hipoteza, że zmiana w stanie istotności zachęty, opisywana jako `` chcenie '' związane z kompulsywnym zażywaniem, w przeciwieństwie do `` lubienia '' związanego z reakcjami hedonicznymi, była stopniowo zwiększana przez powtarzające się narażenie na narkotykiRobinson i Berridge, 1993).
Przejście do uzależnienia: wzory przyjmowania narkotyków, modele zwierzęce
Różne leki wytwarzają różne wzorce neuroadaptacji z przewlekłymi ekspozycjami na leki. Na przykład osoby uzależnione od opioidów spełniają większość kryteriów uzależnienia od DSM, w tym dramatyczną tolerancję i wycofanie (klasyczne objawy związane z uzależnieniem fizycznym) i większość objawów związanych z wycofaniem motywacyjnym. Pojawia się wzorzec dożylnego lub wędzonego przyjmowania leków, w tym zatrucie, tolerancja, eskalacja spożycia i głęboka dysforia, dyskomfort fizyczny i objawy odstawienia somatycznego podczas abstynencji. Rozwija się intensywna troska o uzyskanie opioidów (głód), która często poprzedza objawy somatyczne odstawienia i jest związana nie tylko z bodźcami związanymi z uzyskaniem leku, ale także z bodźcami związanymi z odstawieniem i awersyjnym stanem motywacyjnym. Rozwija się wzór, w którym należy uzyskać lek, aby uniknąć ciężkiej dysforii i dyskomfortu związanego z abstynencją. Inne leki nadużywające są zgodne z podobnym schematem, ale mogą wiązać się z większym stopniem upijania się / upojenia (psychostymulanty) lub mniejszym upojeniem / intoksykacją i większym odstawieniem / negatywnym afektem oraz etapami zaabsorbowania / antycypacji (nikotyna i kanabinoidy).
Większość ostatnich postępów w zrozumieniu neurobiologii uzależnienia wywodzi się z badań zwierzęcych modeli uzależnienia od określonych leków, takich jak stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna i Δ9-tetrahydrokannabinol (Δ9-THC). Chociaż żaden model uzależnienia od zwierząt nie w pełni naśladuje ludzką kondycję, modele zwierzęce pozwalają na badanie konkretnych elementów procesu narkomanii. Takie elementy mogą być zdefiniowane przez modele różnych etapów cyklu uzależnień (patrz powyżej; Tabela 2).
Stopniowy wzrost częstotliwości i intensywności zażywania narkotyków jest jednym z głównych zjawisk behawioralnych charakteryzujących rozwój uzależnienia i ma trafność w przypadku kryteriów DSM: `` Substancja jest często przyjmowana w większych ilościach i przez dłuższy okres niż zamierzono '' (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 1994). Dwa modele zwierzęce, jeden obejmujący lek podawany przez eksperymentatora, a drugi obejmujący lek podawany samodzielnie, wykorzystano do zbadania skutków wielokrotnego podawania leku na neuroplastyczność w neurochirurgiach określonych powyżej. Uczulenie behawioralne zwykle obejmowało powtarzane podawanie przez eksperymentatora leku, zwykle psychostymulanta, w określonym kontekście środowiskowym, a miarą zależną była zazwyczaj aktywność lokomotoryczna. Tutaj zwierzęta, które otrzymały lek, wykazywały znacznie bardziej dramatyczny wzrost aktywności lokomotorycznej niż dawka prowokująca lekiem (uczulenie) niż kontrole, które otrzymały tylko powtarzane pomiary zastrzyków z nośnika.
Ramy, być może z większą dokładnością, z jaką można modelować przejście od zażywania narkotyków do narkomanii, można znaleźć w modelach zwierzęcych przedłużonego dostępu do samopodawania leków. Tutaj, dzięki dożylnemu podawaniu leków dożylnych, przedłużony dostęp do leków wiąże się z eskalacją spożycia w ciągu kilku dni (Koob, 2009a). Takie zwiększone samopodawanie obserwowano także w przypadku alkoholu, w którym szczury piją nadmiernie podczas ostrego i przewlekłego odstawienia od indukcji uzależnienia przy użyciu albo przewlekłej płynnej diety albo przewlekłej ekspozycji na parę (Gilpin i Koob, 2008). Zwierzęta uzależnione od alkoholu niezawodnie uzyskują poziom alkoholu we krwi w 100-150
zakres mg%, które są równoważne poziomom nadużywanym przez osoby o umiarkowanym i ciężkim uzależnieniu od alkoholu. Zaobserwowano zmiany we wzmacnianiu i efektach zachęty leku po rozszerzonym dostępie i indukcji uzależnienia i obejmują one zwiększoną odpowiedź progresywną (Koob, 2009a), zwiększone przywrócenie wywołane przez narkotyki po wygaśnięciu, zmniejszone opóźnienie do osiągnięcia celu w modelu drogi startowej dla nagrody za narkotyki (Deroche-Gamonet i wsp, 2004) oraz zwiększoną odporność na karę, w której zwierzę będzie ponosić wyższą karę awersyjną w celu uzyskania narkotyku (Vanderschuren i Everitt, 2004). Dyskusja dotyczy tego, czy wzmożone przyjmowanie narkotyków z rozszerzonym dostępem odzwierciedla uwrażliwienie na nagrodę (lub motywację motywacyjną) lub stan deficytu nagrody, czy też oba te czynniki (Vezina, 2004).
NEUROCIRCUITIONS OF ADDICTION: NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICAL EVIDENCE OF ANIMAL STUDIES
Binge / Intoxication Stage
Nasze rozumienie neurobiologicznych substratów dla wzmacniających efektów nadużywania leków można prześledzić na podstawie wczesnych prac nad identyfikacją systemu nagrody w mózgu wraz z odkryciem nagrody za elektryczną stymulację mózgu lub samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej przez Olds and Milner (1954). Nagroda stymulacji mózgu obejmuje szeroko rozpowszechnione obwody nerwowe w mózgu, ale najbardziej wrażliwe miejsca określone przez najniższe progi obejmują trajektorię wiązki przyśrodkowej przodomózgowia, która łączy brzuszny obszar nakrywkowy (VTA) z podstawnym przodomózgowiem (Olds i Milner, 1954). Wszystkie leki nadużywające, gdy są podawane ostro, zmniejszają progi nagrody stymulacji mózgu (tj. Zwiększona nagroda; Kornetsky i Esposito, 1979) i po podaniu chronicznie zwiększaj progi nagród podczas wypłaty (tj. zmniejszono nagrodę; patrz poniżej). Chociaż duży nacisk położono początkowo na rolę wstępujących układów monoamin w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia w nagrodzie, pierwsza noradrenalina (Stein, 1962) a następnie dopamina (Crow, 1973; Wise, 1978) inne układy niedopaminergiczne w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia wyraźnie odgrywają kluczową rolę w nagradzaniu nagrody stymulacji mózgu (Hernandez i wsp, 2006). Rzeczywiście, wiele prac sugeruje, że aktywacja układu dopaminowego śródmózgowia ma wiele ról, aby zachęcić do bodźców w środowisku (Robinson i Berridge, 1993) promowanie zachowania ukierunkowanego na cel (Salamone i wsp, 2007) lub ogólnie aktywacja (Le Moal i Simon, 1991). Niedawno podniesiono hipotezę, że kluczowy jest przebieg czasowy sygnalizacji dopaminy, przy czym najszybszy przebieg czasowy ma głównie preferencyjną rolę w nagradzaniu i wycenie przewidywanych wyników zachowania i stałej aktywacji uwalniania dopaminy, która ma preferencyjną rolę w zapewnienie wpływu na określone systemy związane z zachowaniem (Schultz, 2007). Prace w dziedzinie ostrych efektów wzmacniających narkotyków wspierają tę hipotezę, w której mezolimbiczny układ dopaminowy ma kluczowe znaczenie dla ostrych, satysfakcjonujących efektów leków psychostymulujących, ale ma bardziej sprzyjającą funkcję dla wszystkich narkotyków.
Ostre nagradzające właściwości leków psychostymulujących od dawna wiadomo, że zależą od aktywacji mezolimbicznego układu dopaminowego, ale aktywacja tego systemu niekoniecznie ma kluczowe znaczenie dla ostrych efektów wzmacniających innych narkotyków (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko i wsp, 2005). Neurotoksynowe zmiany w układzie mezokortykolimbicznym dopaminy blokują wzmacniające działanie kokainy i -amfetaminy (McGregor i Roberts, 1993). W przeciwieństwie do tego, neurochemicznie specyficzne uszkodzenia dopaminy w jądrze półleżącym z 6-hydroksydopaminą nie blokowały samopodawania heroiny lub etanolu, potwierdzając tę hipotezę (Koob i Le Moal, 2006).
Wykorzystanie techniki samo-administracji wewnątrzczaszkowej (Tabela 1) i warunkowanie miejsca wewnątrzczaszkowego (Tabela 1) okazało się, że opioidy i alkohol są bezpośrednio podawane do VTA. Opioidy wytwarzają również warunkową preferencję miejsca po wstrzyknięciu do VTA. Opioidy, fencyklidynę i psychostymulanty podaje się bezpośrednio do jądra półleżącego, a psychostymulanty wytwarzają warunkową preferencję miejsca po wstrzyknięciu do jądra półleżącego. Kokaina i fencyklidyna podawane są bezpośrednio do kory czołowej (McBride i wsp, 1999). Mezolimbiczny układ dopaminowy jest aktywowany przez ostre podawanie opioidów, etanolu, nikotyny i Δ9-THC (Di Chiara i Imperato, 1988).
Samoistne podawanie nikotyny dożylnie jest blokowane przez zmiany neurotoksynowe układu dopaminowego mezokortykolimbicznego, a hipotezę, że działanie neuropharmakologiczne polega na aktywacji receptora nikotynowego uwalniania dopaminy głównie w VTA, a także presynaptycznie w jądrze półleżącym (Watkins i wsp, 2000). Nagroda nikotyny mierzona za pomocą warunkowej preferencji miejsca wydaje się jednak niezależna od mezokortykolimbicznego układu dopaminowego (Laviolette i wsp, 2002). Inne substraty związane z nagrodą nikotynową obejmują cholinergiczne wkłady do jądra szypułkowego (Yeomans i Baptista, 1997). W VTA aktywacja βPodjednostka 2 receptorów nikotynowych wydaje się być kluczowa dla aktywacji nikotyny neuronów dopaminowych (Mameli-Engvall i wsp, 2006). Badania neurofarmakologiczne nad kannabinoidami wiązały się z mechanizmami kannabinoidowymi i opioidowymi. Opioid i kanabinoid CB1 antagoniści blokują dożylne samopodawanie Δ9-THC u małp wiewiórczych (Justinova i wsp, 2003). Podobny do innych narkotyków, Δ9Podawanie -THC aktywuje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym (Znaki i wsp, 1997).
Tak więc wszystkie narkotyki aktywują mezolimbiczny układ dopaminowy, ale wiele dowodów sugeruje, że wzmocnienie niezależne od dopaminy zachodzi na poziomie jądra półleżącego, co sugeruje wiele wejść do aktywacji krytycznych obwodów wzmacniających w tych obszarach mózgu (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Centralne jądro ciała migdałowatego (CeA) odgrywa również kluczową rolę w ostrych działaniach wzmacniających narkotyki. Mikrowstrzyknięcia dopaminy D1 antagoniści receptora w blok CeA blokują kokainę samopodawanie (Caine i wsp, 1995; McGregor i Roberts, 1993). Najbardziej wrażliwa strona dla γkwasem aminomasłowym (GABA) i antagonizmem opioidowym doustnego podawania alkoholu u niezależnych szczurów był CeA (Hyytia i Koob, 1995; Heyser i wsp, 1999). Uszkodzenia bloku CeA doustne samodzielne podawanie alkoholu (Moller i wsp, 1997). Antagoniści serotoniny-3 wstrzykiwani do blokowania CeA doustnego samozasilania etanolem u niezależnych szczurów, przy czym hipotezę można przypuszczalnie wiązać z zdolnością antagonistów receptora serotoniny-3 do blokowania indukowanego lekiem uwalniania dopaminy (Dyr i Kostowski, 1995).
Głównym źródłem jądra półleżącego jest brzuszna bladość / istota wewnętrzna. Zgodnie z tym, że jądro półleżące jest kluczowym substratem dla nagrody lekowej, uszkodzenia bladej części brzusznej są szczególnie skuteczne w blokowaniu motywacji do pracy dożylnej kokainy i dożylnej heroiny (Hubner i Koob, 1990; Robledo i Koob, 1993). Ponadto blokada dopaminy i GABAA receptory w bladej części brzusznej blokują wzmacniające działanie alkoholu (Melendez i wsp, 2004; czerwiec i wsp, 2003). Zatem elementy brzusznej bladości mogą być nie tylko krytyczne dla dalszego przetwarzania sygnału nagrody leku, ale mogą być również bezpośrednio modulowane przez leki nadużywające.
Striatum grzbietowe nie wydaje się odgrywać istotnej roli w ostrych wzmacniających skutkach nadużywania narkotyków, ale wydaje się, że jest rekrutowane podczas rozwoju kompulsywnego poszukiwania narkotyków (Everitt i wsp, 2008). Uszkodzenia 6-hydroksydopaminy w prążkowiu grzbietowym nie blokują indukowanej kokainą aktywności lokomotorycznej ani samo-podawania kokainy (Roberts, 1992) ale blokują stereotypowe zachowania wywołane przez amfetaminę (Kelly i Iversen, 1976; Creese i Iversen, 1974). Korzystanie z harmonogramu drugiego zamówienia (Tabela 1), zmiany w jądrze półleżącym i podstawno-bocznym ciele migdałowatym zablokowały nabywanie kokainy (Whitelaw i wsp, 1996). Podobnie, gdy jądro półleżące jądra półleżącego zostało wybiórczo uszkodzone po jednej stronie mózgu i połączone z blokadą receptora dopaminy w przeciwległym prążkowiu grzbietowym, nie zaobserwowano żadnego wpływu u zwierząt natychmiast po nabyciu, ale znacznie zmniejszono poszukiwanie kokainy u szczurów ze stabilnym odpowiadanie na harmonogram drugiego zamówienia (Belin i Everitt, 2008). Wyniki te sugerują, że prążkowie grzbietowe może odgrywać mniejszą rolę w ostrych efektach wzmacniających leków psychostymulujących, ale kluczową rolę w przejściu na kompulsywne stosowanie (Everitt i wsp, 2008).
Dane z myszami z nokautem dostarczają również kluczowych informacji na temat roli dopaminy w nagradzających efektach nadużywania narkotyków. Genetycznie zmienione myszy homozygotyczne z brakiem dopaminy D1 receptor nie podaje samodzielnie kokainy (Caine i wsp, 2007). Chociaż pierwsze doniesienie, że myszy z nokautem transportera dopaminy (DAT) kontynuowały samodzielne podawanie kokainy (Rocha i wsp, 1998) zakwestionował funkcję DAT we wzmacniających efektach kokainy, ostatnie badanie wykazało, że zwierzęta transgeniczne, które wyrażały DAT, które nie wiązały kokainy, ale były funkcjonalne jako nośnik wychwytu zwrotnego dopaminy, nie wykazywały nagrody za kokainę mierzonej przez warunkową preferencję miejsca (Chen i wsp, 2006a). Wyniki te potwierdzają hipotezę o kluczowej roli DAT we wzmacniającym działaniu kokainy.
Na podstawie tej syntezy zaproponowano wczesny neurobiologiczny obwód nagrody za lek (Koob, 1992), który został opracowany i rozszerzony (Koob i Nestler, 1997; Rysunek 1). Punktem wyjścia dla obwodu nagrody był pęczek przyśrodkowej przodomózgowia, złożony z mielinowanych włókien łączących dwukierunkowo guz węchowy i jądro półleżące z podwzgórzem i VTA (Nauta i Haymaker, 1969) i włączając wznoszące się szlaki monoaminowe, takie jak układ dopaminowy mezokortykolimbiczny.
Założono, że początkowe działanie nagrody za lek zależy od uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym dla kokainy, amfetaminy i nikotyny; aktywacja receptora opioidowego w VTA (aktywacja dopaminy) i jądro półleżące (niezależnie od aktywacji dopaminy) dla opiatów; i GABAA układy w jądrze półleżącym i ciele migdałowatym na alkohol. Jądro półleżące jest usytuowane strategicznie, aby otrzymywać ważne informacje limbiczne z ciała migdałowatego, kory czołowej i hipokampa, które mogłyby zostać przekształcone w działanie motywacyjne poprzez swoje połączenia z pozapiramidowym układem motorycznym. Tak więc, wczesna krytyczna rola jądra półleżącego została ustalona dla ostrych efektów wzmacniających leków, z rolą wspierającą CeA i bladość brzuszną (Ryciny 1 i i 2a2a).
Etap wycofania / negatywnego afektu
Jednostka neuroanatomiczna nazywana rozszerzonym ciałem migdałowatym (Heimer i Alheid, 1991) może reprezentować wspólny anatomiczny substrat integrujący systemy pobudzenia mózgu ze stresem z hedonicznymi systemami przetwarzania w celu wytworzenia negatywnych stanów emocjonalnych, które promują negatywne mechanizmy wzmacniające związane z rozwojem uzależnienia. Rozszerzone ciało migdałowate składa się z CeA, jądra złoża stria terminalis (BNST) i strefy przejściowej w subregionie przyśrodkowym (skorupie) jądra półleżącego (Rysunek 2b). Każdy z tych regionów ma podobieństwa cytoarchitektoniczne i obwodowe (Heimer i Alheid, 1991). Wydłużone ciało migdałowate przyjmuje liczne aferentne struktury limbiczne, takie jak podstawno-boczne ciało migdałowate i hipokamp i wysyła eferentne do środkowej części brzusznej blady i dużą projekcję do bocznego podwzgórza, tym samym określając specyficzne obszary mózgu, które łączą klasyczne limbiczne (emocjonalne) struktury z wydajnością pozapiramidowego układu ruchowego (Alheid i wsp, 1995). Rozszerzone ciało migdałowate od dawna ma kluczowe znaczenie nie tylko w warunkowaniu strachu (Le Doux, 2000), ale także w emocjonalnym składniku przetwarzania bólu (Neugebauer i wsp, 2004).
Neuroadaptacje wewnątrz układu do chronicznej ekspozycji na lek obejmują zmniejszenie funkcji układów neuroprzekaźnikowych w układach nerwowych biorących udział w ostrych działaniach wzmacniających lek nadużywania. Jedną z głównych hipotez jest to, że układy dopaminowe są zagrożone w kluczowych fazach cyklu uzależnień, takich jak odstawienie, i prowadzą do zmniejszenia motywacji do bodźców nie związanych z lekami i zwiększonej wrażliwości na nadużywany lek (Melis i wsp, 2005; patrz badania obrazowania mózgu poniżej). Odstawienie psychostymulantów u ludzi wiąże się ze zmęczeniem, obniżonym nastrojem i opóźnieniem psychomotorycznym, a u zwierząt wiąże się ze zmniejszoną motywacją do pracy na rzecz naturalnych nagród (Barr i Phillips, 1999) i zmniejszona aktywność lokomotoryczna (Pulvirenti i Koob, 1993), skutki behawioralne, które mogą obejmować zmniejszoną funkcję dopaminergiczną. Zwierzęta podczas odstawienia amfetaminy wykazują zmniejszoną odpowiedź na schemat progresywnego stosunku dla słodkiego roztworu, a to zmniejszone odpowiedzi odwracane było przez terguryd częściowego agonisty dopaminy (Orsini i wsp, 2001), sugerując, że niski ton dopaminy przyczynia się do deficytów motywacyjnych związanych z odstawieniem psychostymulantów. Zmniejszenie aktywności mezolimbicznego układu dopaminowego i zmniejszenie neurotransmisji serotoninergicznej w jądrze półleżącym występują podczas ostrego odstawienia leku od wszystkich głównych narkotyków w badaniach na zwierzętach (Rossetti i wsp, 1992; Biały i wsp, 1992, 1996).
Drugim składnikiem etapu wycofania / negatywnego afektu jest neuroadaptacja między układami, w której różne układy neurochemiczne zaangażowane w modulację stresu mogą być również zaangażowane w neurokrążenie stresu mózgu i systemów awersyjnych, próbując przezwyciężyć przewlekłą obecność zaburzeń. lek przywracający normalne funkcjonowanie pomimo obecności leku. Zarówno oś podwzgórze – przysadka – nadnercza, jak i układ stresu / awersji mózgu, w którym pośredniczy czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), są aktywowane podczas wycofywania się z przewlekłego podawania wszystkich głównych leków o potencjale nadużywania, ze wspólną odpowiedzią na podwyższony hormon adrenokortykotropowy, kortykosteron, i ciało migdałowate CRF podczas ostrego odstawienia (Koob, 2008; Koob and Kreek, 2007). Ostre odstawienie od wszystkich narkotyków powoduje również stan awersyjny lub lękowy, w którym kluczowe role odgrywają CRF i inne systemy związane ze stresem (w tym szlaki noradrenergiczne).
Awersyjne efekty bodźców związane z wycofaniem leku można mierzyć za pomocą awersji do miejsca (Ręka i wsp, 1988), a częściowy agonista opioidów, buprenorfina, w sposób zależny od dawki zmniejszył niechęć do miejsca spowodowaną wytrąceniem opioidów. Systemowe podawanie CRF1 antagonista receptora i bezpośrednie podawanie domózgowe peptydu CRF1/ CRF2 antagonista zmniejszył także niechęć do wywołania odstawienia opioidów (Stinus i wsp, 2005; Heinrichs i wsp, 1995). Funkcjonalni antagoniści noradrenergiczni podawani bezpośrednio do BNST blokowali niechęć do wywołania odstawienia opioidów, sugerując znaczenie stymulacji noradrenergicznej w odpowiedziach stresowych po ostrym odstawieniu leku (Delfs i wsp, 2000). Rzeczywiście, klasyczne leki stosowane w leczeniu fizycznego odstawienia u osób nadużywających heroiny i alkoholików obejmują α-adrenergiczne leki (np. klonidyna), które hamują uwalnianie noradrenergiczne i zmniejszają niektóre objawy odstawienia alkoholu i heroiny.
Innym kandydatem na niepożądane efekty odstawienia narkotyków jest dynorfina. Wiele dowodów pokazuje, że dynorfina jest zwiększona w jądrze półleżącym w odpowiedzi na aktywację dopaminergiczną, a z kolei nadaktywność układów dynorfinowych może zmniejszyć funkcję dopaminergiczną. κAgoniści opioidów są niechętni, a odstawienie kokainy, opioidów i etanolu jest związane ze zwiększoną ilością dynorfiny w jądrze półleżącym i / lub ciele migdałowatym (Koob, 2008). Wyjątkiem jest salvidorin A, który jest κ- agonista nadużywany przez ludzi, ale może to odzwierciedlać jego halucynogenne skutki, a nie jakiekolwiek przyjemne właściwości (Gonzalez i wsp, 2006).
Inną powszechną reakcją między systemami na ostre odstawienie i przedłużającą się abstynencję od wszystkich głównych narkotyków jest manifestacja reakcji lękowych. Na przykład wycofanie się z powtarzanego podawania kokainy wywołuje reakcję podobną do lęku w labiryncie z podwyższonym poziomem plus i obronnym testem zakopywania, z których oba są odwracane przez antagonistów CRF. Podobnie, wycofanie etanolu powoduje zachowanie podobne do lęku, które jest odwracane przez podawanie CRF do komór mózgowych1/ CRF2 antagoniści peptydergiczni, ogólnoustrojowe podawanie małocząsteczkowego CRF1 antagonista i mikroiniekcja CRF peptydergicznego1/ CRF2 antagonista ciała migdałowatego (Strach i wsp, 2006; Koob, 2008). Antagoniści CRF wstrzykiwani do komór mózgowych lub ogólnoustrojowo blokują także nasilone lękowe odpowiedzi na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji od przewlekłego etanolu, a efekty antagonistów CRF zostały zlokalizowane w CeA (Koob, 2008). Strącone odstawienie nikotyny wywołuje reakcje podobne do lęku, które są również odwracane przez antagonistów CRF (Tucci i wsp, 2003; George i wsp, 2007).
Tak więc, ostre odstawienie jest związane ze zmianami wewnątrz układu odzwierciedlonymi w spadku aktywności dopaminergicznej w mezolimbicznym układzie dopaminowym oraz z rekrutacją między układami układów neuroprzekaźnikowych, które przenoszą stres i efekty podobne do lęku, takie jak CRF i dynorfina. Inne systemy neuroprzekaźników, o których wiadomo, że biorą udział w rozregulowaniu emocjonalnym motywacyjnych skutków odstawienia leków, obejmują noradrenalinę, substancję P, wazopresynę, neuropeptyd Y (NPY), endokannabinoidy i nocyceptynę (Koob, 2008).
Etap zaabsorbowania / przewidywania (pragnienia)
Etap zaabsorbowania / przewidywania lub pragnienia cyklu uzależnień jest od dawna uważany za kluczowy element nawrotu u ludzi i definiuje uzależnienie jako przewlekłe zaburzenie nawracające. Chociaż często związany z konstruktem pragnienia, pragnienia per se trudno było zmierzyć klinicznie (Muślin i wsp, 2000) i często nie koreluje dobrze z nawrotem. Niemniej jednak etap cyklu uzależnień, w którym jednostka przywraca zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków po abstynencji, nadal stanowi wyzwanie dla mechanizmów neurobiologicznych i rozwoju leków do leczenia. Zwierzęce modele głodu alkoholu można podzielić na dwie domeny: poszukiwanie narkotyków wywołane przez lek lub bodźce powiązane z zażywaniem narkotyków oraz poszukiwanie leków wywołane ostrym stresem lub resztkowym negatywnym stanem emocjonalnym, często stanem stresu, określane jako przedłużająca się abstynencja (patrz Przejście do uzależnienia: wzorce zażywania narkotyków, sekcja modeli zwierzęcych).
Wiele dowodów z badań na zwierzętach sugeruje, że przywrócenie wywołane przez lek jest zlokalizowane w obwodzie przyśrodkowej kory przedczołowej / jądrze półleżącym / brzusznej bladości pośredniej za pośrednictwem glutaminianu neuroprzekaźnika (McFarland i Kalivas, 2001). W przeciwieństwie do tego, przywrócenie wywołane przez cue wydaje się dotyczyć podstawno-bocznego ciała migdałowatego jako krytycznego substratu z możliwym mechanizmem przekazywania do przodu poprzez system kory przedczołowej zaangażowany w przywrócenie wywołane lekami (Everitt i Wolf, 2002; Biały i wsp, 2001). Powiązanie uprzednio obojętnych bodźców z wytrąconym opioidem (odstawienie warunkowe) zależy również krytycznie od ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego (Schulteis i wsp, 2000), a takie bodźce mogą mieć znaczenie motywacyjne (Kenny i wsp, 2006). Zmiany układu nerwowego związane z przywróceniem wywołanym przez lek i wskazówkę po wygaszeniu zostały powiązane ze szlakiem glutaminergicznym z kory przedczołowej do jądra półleżącego jądra półkulistego, projekcji dopaminy z VTA do przyśrodkowej kory przedczołowej i projekcji GABA z jądra półleżącego do brzusznej bladości (Kalivas i O'Brien, 2008).
W przeciwieństwie do tego, wywołane stresem przywrócenie odpowiedzi na leki w modelach zwierzęcych wydaje się zależeć od aktywacji zarówno CRF, jak i noradrenaliny w elementach rozszerzonego ciała migdałowatego (zarówno CeA, jak i BNST; w przypadku przeglądów, patrz Shaham i wsp, 2003; Shalev i wsp, 2002). Wydaje się, że przedłużająca się abstynencja, w dużej mierze opisana w modelach uzależnienia od alkoholu, obejmuje nadaktywne układy glutaminergiczne i CRF, przypuszczalnie w rozszerzonym ciele migdałowatym, chociaż w dużym stopniu pozostaje to do zbadania (de Witte i wsp, 2005; Valdez i wsp, 2002).
Ludzie z uzależnieniem od kokainy wykazują upośledzoną wydajność w zadaniach związanych z uwagą, elastycznością poznawczą i opóźnionym dyskontowaniem nagrody, w których pośredniczą kory przedczołowe przyśrodkowe i oczodołowe, a także zaburzenia pamięci przestrzennej, werbalnej i rozpoznawania, w których pośredniczy hipokamp, i deficyty te mogą przewidzieć słabe wyniki leczenia (Aharonovich i wsp, 2006; Bolla i wsp, 2003). Równoległe badania na zwierzętach w okolicy oczodołowo-czołowej, kory przedczołowej i hipokampa uzależnione od modeli zwierzęcych zaczęły wykazywać pewne deficyty odzwierciedlone w badaniach na ludziach. Kokaina podawana eksperymentalnie powodowała zaburzenia w uczeniu się na odwrót (zadanie oczodołowe) u szczurów i małp (Jentsch i wsp, 2002; Schoenbaum i wsp, 2004; Calu i wsp, 2007). Być może jeszcze bardziej przekonujące, zwierzęta zezwalały na wydłużony dostęp do kokainy, ale nie ograniczały jej dostępu, wykazywały deficyty pamięci roboczej (zadanie zależne od kory przedczołowej), zadanie ciągłej uwagi (zadanie zależne od kory przedczołowej) i zadanie rozpoznawania obiektów (zadanie zależne od hipokampa; Briand i wsp, 2008a, 2008b; George i wsp, 2008). W jednym badaniu (Briand i wsp, 2008a), te deficyty były związane ze znacznym spadkiem dopaminy D2 mRNA receptora w przyśrodkowej i oczodołowej korze przedczołowej, obserwacja zgodna również z badaniami obrazowymi u ludzi. Tak więc badania na zwierzętach z wykorzystaniem modeli kompulsywnego podawania stymulantów zaczynają wykazywać deficyty związane z uzależnieniem od kokainy u ludzi (patrz Badania na ludziach: obrazowanie i neuropsychofarmakologia).
STUDIA LUDZKIE: OBRAZ I NEUROPSYCHOPHARMAKOLOGIA
Jak wspomniano powyżej, dowody z badań przedklinicznych i klinicznych sugerują, że uzależnienie reprezentuje kolejne neuroadaptacje. W rezultacie początkowe działanie impulsywne staje się kompulsywne i staje się (ewentualnie) chroniczne i powracające. Prace z badań obrazowych dostarczyły dowodów, że przejście to wymaga przeprogramowania obwodów neuronalnych, które przetwarzają (1) nagrodę i motywację; (2) pamięć, warunkowanie i przyzwyczajenie; (3) funkcja wykonawcza i kontrola hamująca; (4) interocepcja i samoświadomość; i (5) reaktywność na stres. Na to przejście duży wpływ mają czynniki genetyczne, rozwojowe i środowiskowe oraz ich dynamiczne interakcje, które będą określać przebieg i nasilenie uzależnienia.
Podobnie jak w badaniach przedklinicznych, rozróżnienie trzech etapów powtarzającego się przebiegu uzależnienia u ludzi (zatrucie, odstawienie i głód / nawrót) było przydatne. Poniższe sekcje opisują te etapy i niektóre odpowiednie obwody neuronalne, które leżą u ich podstaw.
Binge / Intoxication Stage
Większość przypadków uzależnienia jest inicjowana przez nadużywanie substancji poszukiwanych ze względu na ich właściwości hedoniczne. Jednak eksperymenty z lekami wynikają również ze wzmacniania efektów dostosowywania się do grup społecznych (presji rówieśniczej) z ewentualnym późniejszym przeniesieniem motywacji na przyjmowanie leku ze względu na jego działanie wzmacniające. Rzadko pierwsze użycie leku może być związane z jego właściwościami terapeutycznymi (takimi jak opioidowe środki przeciwbólowe dla bólu lub stymulanty dla zespołu nadpobudliwości z deficytem uwagi). Jak pokazują badania przedkliniczne, kluczowy element wzmacniających efektów leków jest ogólnie akceptowany, ponieważ obejmuje ich zdolność do wywoływania dużego wzrostu pozakomórkowej dopaminy w regionach limbicznych (w tym jądra półleżącego). Chociaż ostre samopodawanie leku jest dobrym zwierzęcym modelem zatrucia lekami, stosowanie modeli zwierzęcych do oceny subiektywnych korelacji indukowanych lekiem wzrostów dopaminy jest trudne. Badania obrazowania mózgu u ludzi odegrały zasadniczą rolę w wykazaniu, że indukowane przez lek wzrosty dopaminy w prążkowiu (w tym prążkowiu brzusznym, w którym znajduje się jądro półleżące) są powiązane z subiektywnymi deskryptorami nagrody (np. Przyjemność, wysoki, euforia; Volkow i wsp, 1996b). Ponadto badania te wykazały, że szybkie zmiany dopaminy są związane z subiektywnym postrzeganiem nagrody, podczas gdy powolne i stabilne wzrosty dopaminy nie wywołują tych subiektywnych odpowiedzi (Grace, 2000; Volkow i Swanson, 2003).
Właściwości farmakokinetyczne leków, które wpływają na szybkość dostarczania do mózgu, jak również czas ich działania, są kluczowymi elementami ich potencjału uzależnienia. Właściwości farmakokinetyczne określają dawki, drogi podawania i częstość stosowania leku w danym epizodzie objadania się. Na przykład porównanie farmakokinetyki mózgu kokainy i metamfetaminy ujawnia, że obie bardzo szybko docierają do mózgu (chociaż kokaina jest nieco szybsza niż metamfetamina), ale kokaina usuwa się z mózgu znacznie szybciej niż metamfetamina (Rysunek 3). Ta różnica pomaga wyjaśnić, dlaczego kokaina jest przyjmowana każdego 30-60min podczas popijania, podczas gdy metamfetamina jest pobierana co kilka godzin (Ptasznik i wsp, 2008). Znaczenie farmakokinetyki pomaga również wyjaśnić, dlaczego większość nadużywanych leków (z wyjątkiem alkoholu) jest wstrzykiwana, palona lub prychana. Drogi te pozwalają na znacznie szybsze dostarczanie leku do mózgu niż w przypadku przyjmowania doustnego (Volkow i wsp, 2000). Farmakokinetyka pomaga również wyjaśnić, dlaczego leki pobudzające, takie jak metylofenidat lub amfetamina, które również zwiększają dopaminę, zazwyczaj nie są postrzegane jako wzmacniające, gdy są przyjmowane doustnie zgodnie z zaleceniami terapeutycznymi (Chait, 1994; Volkow i wsp, 2001b).
Badania kliniczne wykazały również, że oczekiwanie na działanie leku znacząco wpływa na satysfakcjonujące odpowiedzi na leki, tak że behawioralna i regionalna reakcja aktywacji mózgu na lek jest bardziej intensywna, gdy oczekuje się leku satysfakcjonującego w porównaniu z lekiem. gdy ten sam lek zostanie przyjęty nieoczekiwanie (Volkow i wsp, 2003). Zależność nagradzających efektów leku od kontekstu i oczekiwań sugeruje znaczenie innych neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, który moduluje reaktywność komórek dopaminy i uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym, w nagradzających efektach nadużywania leków (Kalivas i Volkow, 2005).
Etap wycofania / negatywnego afektu
Odpowiedź, która następuje po etapie zatrucia narkotykami, różni się znacznie w zależności od narkotyków i zależy od przewlekłości i częstotliwości jej nadużywania. W przypadku niektórych leków, takich jak opiaty, alkohol i uspokajające leki nasenne, przerwanie leczenia u osób przewlekle zażywających narkotyki może wywołać intensywny, ostry zespół abstynencyjny, który, jeśli nie będzie odpowiednio leczony i ciężki, może czasami być śmiertelny. Wszystkie narkotyki są związane z syndromem odstawienia motywacyjnego charakteryzującym się dysforią, drażliwością, niepokojem emocjonalnym i zaburzeniami snu, które utrzymują się nawet po przedłużającym się odstawieniu. Neurobiologia ostrego odstawienia różni się od długotrwałego lub motywacyjnego wycofania i oba przyczyniają się do nawrotu. Niewiele badań obrazowych przeprowadzono podczas ostrego odstawienia. Jedno z takich badań, w którym mierzono zmiany w dopaminie podczas odstawienia heroiny, nie udokumentowało spadku dopaminy w jądrze półleżącym, o którym wcześniej informowano podczas mikrodializy w mózgu gryzonia (Wang i wsp, 1997). Z tego badania nie wynika, czy wyniki odzwierciedlają brak zaangażowania dopaminy w prążkowiu podczas ostrego odstawienia osób nadużywających heroiny czy ograniczoną czułość technologii pozytronowej tomografii emisyjnej (PET).
Mechanizmy leżące u podstaw ostrego odstawienia mogą być specyficzne dla leków i odzwierciedlać adaptację molekularnych celów tych leków. Na przykład podczas pierwszych kilku dni odstawienia kokainy zwiększa się wrażliwość mózgu na działanie leków wzmacniających GABA, co może odzwierciedlać obniżenie poziomu tego neuroprzekaźnika przy przewlekłym zażywaniu kokainy (Volkow i wsp, 1998). Podobnie, badania obrazowania mózgu ujawniły również zmniejszenie endogennych opioidów podczas odstawienia kokainy, co może przyczynić się do drażliwości, złego samopoczucia i dysforii, które występują podczas tej fazy wycofywania motywacyjnego (Zubieta i wsp, 1996).
Podczas przedłużającego się odstawienia, po ustąpieniu objawów ostrego odstawienia, badania obrazowe udokumentowały niedoczynność w szlakach dopaminowych, czego dowodem są spadki D2 ekspresja receptora i zmniejszenie uwalniania dopaminy, które mogą przyczyniać się do anhedonii (tj. zmniejszonej wrażliwości na bodźce nagradzające) i amotywacji zgłaszanej przez osoby uzależnione od narkotyków podczas przedłużającego się wycofania (Volkow i wsp, 1997b, 2007; Martinez i wsp, 2004, 2005). Zmniejszona reaktywność dopaminy na bodźce wzmacniające występuje również po przedłużającym się odstawieniu alkoholu, gdy ustąpiło ostre wycofanie fizyczne. W przeciwieństwie do zmniejszonej wrażliwości na nagrody (w tym nagrody za leki), badania obrazowe wykazały, że podczas detoksykacji zachodzi również zwiększona wrażliwość na sygnały warunkowe. Na przykład abstynencja od palenia może dramatycznie zwiększyć reakcje neuronalne na sygnały związane z paleniem (McClernon i wsp, 2009). Te uwarunkowane reakcje podtrzymują cykl abstynencji i nawrotów, który charakteryzuje zaburzenia używania substancji (Childress i wsp, 1988).
Ponadto badania obrazowe oceniające markery funkcji mózgu wykazały, że osoby nadużywające narkotyków badane podczas przedłużającej się detoksykacji wykazują dowody na zakłóconą aktywność regionów czołowych, w tym grzbietowo-bocznych obszarów przedczołowych, zakrętu zakrętu obręczy i kory oczodołowo-czołowej, co jest hipotezą leżącą u podstaw ich upośledzonej kontroli hamującej i impulsywność i przyczyniają się do nawrotu (patrz następna sekcja do dyskusji).
Etap zaabsorbowania / przewidywania (pragnienia)
Zwiększona wrażliwość na uwarunkowane sygnały, w tym stany emocjonalne, uruchamia etap utajonego zaabsorbowania / oczekiwania (głód), który charakteryzuje się wzrostem głodu narkotykowego. Rzeczywiście, stres jest silnym wyzwalaczem nawrotu zachowań związanych z zażywaniem narkotyków poprzez aktywację obwodów mózgu zaangażowanych w przetwarzanie wynagrodzeń oraz w nastawienie uwagi i mnemoniczne dla przypomnień o zażywaniu narkotyków (Duncan i wsp, 2007). To zjawisko chronicznego nawrotu jest powszechnie uważane za jeden z najtrudniejszych problemów w walce z uzależnieniem od narkotyków. Osoby uzależnione mogą wrócić do kompulsywnego przyjmowania narkotyków długo po doświadczeniu ostrych objawów odstawienia (Langleben i wsp, 2008). Przypuszcza się, że stopniowa reorganizacja obwodów nagrody i pamięci, spowodowana przewlekłym nadużywaniem narkotyków, ma kluczowe znaczenie dla zwiększenia tych odpowiedzi. W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano zarówno dopaminę, jak i glutaminian, które przyczyniają się do zmian neuroplastycznych związanych z reakcjami warunkowymi. Ponadto zmiany plastyczne receptorów CRF i glukokortykoidów prawdopodobnie biorą udział w zwiększonej wrażliwości na stresory. U ludzi brak odpowiednich radioznaczników do oceny neurotransmisji glutaminianu i brak ligandów dla receptorów CRF lub glukokortykoidów ograniczył badania głodu głównie do układu dopaminowego.
DYNAMIKA NEUROCIRCUITRY W PRZEJŚCIU DO DODATKU
Opisane powyżej neurokardiografia stanowi podstawę neuroplastyczności związanej z rozwojem uzależnienia. Poniżej podsumowano zmiany neuroadaptacyjne zaangażowane w obwody reprezentujące etapy cyklu uzależnień przedstawione powyżej. Przypuszcza się, że pięć obwodów jest zaangażowanych w sukcesję, w tym (1) mezolimbiczny układ dopaminowy, (2) prążkowate brzuszne, (3) prążkowate brzuszne / obwód grzbietowego prążkowia / wzgórza, (4) obwody grzbietowo-boczne kory czołowej / dolna kora czołowa / hipokamp, i (5) rozszerzone ciało migdałowate (Rysunek 4). Względne ważenie i kierunek tych zmian neuroadaptacyjnych zilustrowano na schemacie obwodu uzależnionego stanu (Rysunek 5).
Mesolimbic Dopamine System: Incentive Salience Pathways, Salience Attribution
Jedna z głównych hipotez dotyczących neuroplastyczności związanej z uzależnieniem koncentruje się na mezolimbicznym układzie dopaminowym. Hipoteza jest taka, że narkotyki, zwłaszcza kokaina i amfetamina, zwiększają uwalnianie dopaminy w sposób bardziej przedłużony i nieuregulowany niż naturalne bodźce, co powoduje zmiany w plastyczności synaptycznej zarówno w układzie dopaminowym, jak i w neuronach przyjmujących dopaminę (Wolf, 2002). Zmiany te ostatecznie przywłaszczają normalne mechanizmy uczenia się w celu przeniesienia neurokonserwacji na skojarzenia lub formę uczenia się nawyków, która utrzymuje się w obliczu znaczących niekorzystnych konsekwencji (komponentu przymusu; Everitt i Wolf, 2002; Hyman i wsp, 2006).
Modele zwierzęce uwrażliwienia behawioralnego skupiły się w dużej mierze na zwiększonych efektach aktywacji lokomotorycznej leków stymulujących psychomotorykę u zwierząt z historią ekspozycji na stymulanty. Takie badania ujawniły bogatą neuroplastyczność związaną z mezolimbicznymi układami dopaminowymi i ich końcową projekcją do prążkowia brzusznego (gdzie znajduje się jądro półleżące). Narkotyki powodują krótko- i długoterminowe modyfikacje wystrzeliwania neuronów dopaminowych w VTA (Bonci i wsp, 2003). Badania wykazały, że wystrzeliwanie neuronów dopaminowych w VTA wydaje się być skorelowane z odpowiedzią orientacyjną na bodziec sensoryczny (Freeman i wsp, 1985). Pojedynczy in vivo narażenie na kokainę lub amfetaminę wywołuje długotrwałe wzmocnienie (LTP) neurotransmisji pobudzającej za pośrednictwem AMPA w neuronach dopaminowych (Ungless i wsp, 2001). Przypuszcza się, że nasilenie reakcji synaptycznych AMPA zwiększa częstość wystrzeliwania impulsów (Jones i Bonci, 2005). Trwałe LTP trwające przez miesiące abstynencji 3 indukowano w VTA u szczurów, które aktywnie same podawały kokainę, ale nie u biernie wstrzykniętych szczurów (Chen i wsp, 2008). Podobne efekty indukcji LTP transmisji glutaminianu na neurony dopaminowe zaobserwowano dla morfiny i nikotyny (Saal i wsp, 2003).
Jednak bardziej przewlekłe powtarzane podawanie psychostymulantów nie spowodowało uczulenia na mezolimbiczną aktywność dopaminy, jak zmierzono in vivo mikrodializa (Maisonneuve i wsp, 1995). Ponadto rozszerzony dostęp do kokainy nie powoduje uczulenia narządu ruchu (Ben-Shahar i wsp, 2004), ale wywołuje wrażliwą stereotypową reakcję na zachowanie (Ferrario i wsp, 2005). Co więcej, osoby nadużywające kokainy wykazywały osłabioną odpowiedź dopaminową w przypadku prowokacji lekiem pobudzającym, co jest przeciwieństwem przewidywanego przez zwiększone uwrażliwienie mezolimbicznej aktywności dopaminy (Volkow i wsp, 1997b; Martinez i wsp, 2007).
Ventral Striatum: Incentive Salience Pathways, Salience Attribution
Inną plastycznością związaną z uczuleniem behawioralnym jest uporczywe wzmacnianie jądra półleżącego synaps pobudzających, które obserwuje się po wielokrotnym narażeniu na lek, po którym następuje przedłużony okres bez leku (Kourrich i wsp, 2007). Powtarzane podawanie kokainy zwiększa neurotransmisję glutaminianu tylko u szczurów, które wykazały uczulenie behawioralne (przebić i wsp, 1996). Ponadto, myszy uwrażliwione na kokainę wykazywały wzmocnienie LTP w jądrze półleżącym w czasie odstawienia, prawdopodobnie odzwierciedlając zwiększoną aktywność aktywności glutaminergicznej (Yao i wsp, 2004). Zwiększony stosunek powierzchni do wewnątrzkomórkowych receptorów glutaminianu-1 (GluR1) obserwowano 21 dni po ostatnim wstrzyknięciu kokainy, co sugeruje powoli rozwijającą się redystrybucję receptorów AMPA do powierzchni neuronów jądra półleżącego, szczególnie u osób bez GluR2 (Boudreau i Wolf, 2005; Conrad i wsp, 2008). Wzrost receptorów AMPA na powierzchni komórki zależy od aktywacji dopaminy D1 receptory i następująca sygnalizacja kinazy białkowej A (Chao i wsp, 2002). Funkcjonalnie nadekspresja GluR1 w jądrze półleżącym ułatwiała wygaszanie reakcji poszukiwania kokainy (Sutton i wsp, 2003) i zwiększone progi nagrody stymulacji mózgu, odzwierciedlające obniżoną nagrodę i ewentualnie obniżone zmotywowane zachowanie (Todtenkopf i wsp, 2006). Jednak pojedyncza ponowna ekspozycja na kokainę podczas przedłużonego odstawienia spowodowała depresję synaptyczną, która może odzwierciedlać zwiększone uwalnianie glutaminianu podczas ponownego zażywania kokainy (Kourrich i wsp, 2007). Co ciekawe, wzrost ekspresji receptora AMPA obserwowany w przypadku kokainy nie występuje u szczurów uczulonych na amfetaminę, co prowadzi do hipotezy o różnym działaniu funkcjonalnym projekcji glutaminianu na jądro półleżące podczas kokainy vs wycofanie amfetaminy (Nelson i wsp, 2009).
Zgodnie z wynikami zmienionej neurotransmisji glutaminianu u szczurów uczulonych na kokainę, badania mikrodializy i mikroiniekcji wykazały, że po przewlekłej kokainie występuje zmniejszone podstawowe uwalnianie glutaminianu, ale uwrażliwione uwalnianie glutaminianu synaptycznego podczas przywracania ugaszonego poszukiwania leku u szczurów (Kalivas i O'Brien, 2008; McFarland i wsp, 2003). Przypuszcza się, że ta dysregulacja glutaminianu jest spowodowana zmniejszoną funkcją wymiennika cystynowo-glutaminowego (Piekarz i wsp, 2003) i odczulanie metabotropowego receptora glutaminianu mGlu2 / 3. Niższe podstawowe poziomy glutaminianu, w połączeniu ze zwiększonym uwalnianiem synaptycznego glutaminianu z aktywacji przednich przednich czołowych kory mózgowej do jądra półleżącego, mają przypuszczalnie prowadzić do zaangażowania się w poszukiwanie narkotyków (Kalivas, 2004).
Te długotrwałe efekty synaptyczne powodują zarówno zmniejszenie neurotransmisji glutaminianu podczas przewlekłego podawania leku, jak i trwały wzrost skuteczności synaptycznej neurotransmisji glutaminergicznej podczas przywrócenia po wycofaniu. Te dynamiczne zmiany mogą pobudzać pobudzenie komórkowe, które, jak przypuszcza się, jest ważnym substratem dla uwrażliwienia i uczenia się związanego z lekami w stanie uzależniającym (Kauer i Malenka, 2007; wilk i wsp, 2004).
Jak wcześniej sugerowały modele zwierzęce, wielkość uwalniania dopaminy z prążkowia (szczególnie w jej aspekcie brzusznym) u ludzi koreluje dodatnio z hedoniczną odpowiedzią na większość narkotyków, w tym amfetaminę (Drevets i wsp, 2001), kokaina (Volkow i wsp, 1997a), metylofenidat (Volkow i wsp, 2002) i nikotyna (Sharma i Brody, 2009). Zależny od leku, szybki i ponadfizjologiczny wzrost dopaminy prawdopodobnie naśladuje zmiany dopaminy indukowane przez fazowe odpalanie komórek dopaminowych, które występuje w odpowiedzi na istotne bodźce, klasyfikując w ten sposób doświadczenie leku jako wysoce istotne, wynik empiryczny, który kieruje uwagę i promuje pobudzenie, warunkowe uczenie się i motywację (Volkow i wsp, 2004b). Na podstawie wyników badań na zwierzętach laboratoryjnych postuluje się, że częste narażenie na te reakcje na leki u osób nadużywających narkotyków spowoduje ponowną kalibrację progów aktywacji dopaminy (nagrody) dla naturalnych wzmacniaczy.
Zatem można sobie wyobrazić rozwój zmian w strzelaniu w mezolimbiczne neurony dopaminowe, które zaczynają się od jednego podania leku, rozwijają się najpierw w LTP w VTA, a następnie w jądro półleżące, a poprzez pętle sprzężenia zwrotnego angażują prążkowate grzbietowe. Ponadto mogą nastąpić długotrwałe zmiany w CeA i przyśrodkowej korze przedczołowej, a w połączeniu z rozregulowaniem systemów stresu mózgowego (patrz poniżej) mogą stanowić potężny bodziec dla zachowań szukających narkotyków nawet miesiące po wycofaniu leku (Rysunek 4 i and55).
Ventral Striatum / Dorsal Striatum / Thalamus: Dobrowolne szukanie narkotyków
Hipotezę, że obwód prążkowia grzbietowego odgrywa kluczową rolę w rozwoju nawykowego uzależnienia od kokainy, potwierdzają dane wskazujące na znaczenie prążkowia grzbietowego w uczeniu się na bodziec-odpowiedź (Yin i wsp, 2005) i badania mikrodializy wykazujące, że przedłużone poszukiwanie kokainy zwiększa uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym, ale nie w prążkowiu brzusznym (Ja do i wsp, 2002). Odłączenie prążkowia brzusznego od prążkowia grzbietowego u szczurów, które samodzielnie podawały kokainę w schemacie drugiego rzędu, wykazywało deficyt tylko u zwierząt z dobrze ustalonym `` kompulsywnym '' spożyciem, ale nie u zwierząt, które niedawno przeszły schemat drugiego rzędu (Belin i Everitt, 2008). Zatem hipoteza jest taka, że uzależnienie od narkotyków reprezentuje zmiany w strukturach asocjacyjnych, aby stały się automatyczne lub nawykowe i wymaga stopniowego angażowania grzbietowych mechanizmów prążkowia.
Badania na zwierzętach zdecydowanie sugerują, że przy wielokrotnej ekspozycji na lek neutralne bodźce, które są związane z lekiem, mogą ostatecznie nabyć zdolność do zwiększania dopaminy przez same. Badania obrazowania mózgu potwierdziły to u uzależnionych ludzi (Volkow i wsp, 2008a; Heinz i wsp, 2004). Badania te wykazały, że związane z lekiem sygnały indukowały wzrost dopaminy w prążkowiu grzbietowym (jądrze ogoniastym i skorupie), efekt, który korelował z samo-zgłaszaniem głodu. Fakt, że wielkość wzrostu dopaminy wywołanego przez sygnały była związana ze stopniem nasilenia uzależnienia, podkreśla znaczenie tych uwarunkowanych odpowiedzi dopaminowych w procesie uzależnienia od narkotyków u ludzi.
Badania kliniczne wykazały również, że powolne wzrosty dopaminy w prążkowiu wywołane ostrym podawaniem metylofenidatu doustnie nie wywołują głodu u osób nadużywających kokainy, chyba że są one powiązane z sygnałami związanymi z lekiem (Volkow i wsp, 2008a). Jest to najprawdopodobniej odzwierciedleniem faktu, że głód wynika z szybkich wzrostów dopaminy uzyskiwanych dzięki fazowemu odpalaniu dopaminy, w przeciwieństwie do powolnych wzrostów dopaminy uzyskanych dzięki tonicznemu odpalaniu dopaminy oraz w doświadczeniu z doustnym metylofenidatem. W rzeczywistości dożylne podawanie metylofenidatu, które powoduje szybki wzrost dopaminy, powoduje intensywne głód.
Badania obrazowania mózgu wykazały również, że u osób uzależnionych od narkotyków procesy te dotyczą kory oczodołowo-czołowej, regionu mózgu zaangażowanego w przypisywanie i motywację salience, którego zakłócenie powoduje kompulsywność i jest obszarem mózgu z dużymi projekcjami do prążkowia grzbietowego . Zakręt zakrętu jest również zaangażowany i jest obszarem mózgu zaangażowanym w kontrolę hamowania i rozwiązywanie konfliktów, którego zakłócenie skutkuje impulsywnością (Volkow i wsp, 2004b). Co więcej, u osób uzależnionych od kokainy, ale nie uzależnionych, dożylne podanie metylofenidatu, które według osób uzależnionych od kokainy ma działanie podobne do kokainy, aktywowało oczodołowe i przyśrodkowe kory przedczołowe, a ta aktywacja była związana z pragnieniem kokainy (Volkow i wsp, 2005). Podobnie u osób uzależnionych od marihuany, ale nie u osób nieuzależnionych, ostre podanie Δ9-THC aktywowało korę obitofrontalną (Volkow i wsp, 1996a). Aktywacja kory obitofrontalnej i zakrętu zakrętu jest również wywoływana przez uwarunkowane sygnały, które przewidują nagrodę i wywołują głód (McClernon i wsp, 2009). Co ciekawe, są to regiony, które regulują wypalanie i uwalnianie komórek dopaminy, co, jak postuluje się, jest konieczne dla zwiększenia motywujących wartości motywacyjnych leków u osób uzależnionych (odzwierciedlających hipotezę opartą na badaniach na zwierzętach; Volkow i wsp, 1999). Po połączeniu obserwacje te silnie sugerują, że wzrost dopaminy związany z uwarunkowanymi sygnałami nie jest pierwotną odpowiedzią, ale raczej wynikiem stymulacji zwrotnej komórek dopaminy, najprawdopodobniej aferentów glutaminergicznych z kory przedczołowej i / lub ciała migdałowatego. Na podstawie tych ustaleń przypuszcza się, że aktywacja kory obitofrontalnej, wraz z jednoczesnym wzrostem dopaminy wytwarzanej przez lek, przyczynia się do kompulsywnego zażywania narkotyków, które charakteryzuje objadanie się narkotyków u osób uzależnionych (Volkow i wsp, 2007).
Rzeczywiście, badania neuroobrazowe u ludzi pokazują, że kora przedczołowa (oczodołowo-czołowa, przyśrodkowa przedczołowa, prelimbiczna / zakrętu obręczy) i podstawno-boczne ciało migdałowate są krytyczne w głodach wywołanych przez leki i wskazówki u ludzi (Franklin i wsp, 2007). W rejonach przedczołowych (np. Zakręt zakrętu obręczy i kora przednio-czołowa) zmiany te są związane ze zmniejszeniem dopaminy D w prążkowiu2 dostępność receptora obserwowana u osób uzależnionych (Heinz i wsp, 2004; Volkow i wsp, 1993, 2001, 2007). Powiązania te mogą odzwierciedlać zakłócenia czołowych obszarów mózgu wtórne do zmian w aktywności dopaminy w prążkowiu lub alternatywnie mogą odzwierciedlać pierwotne zakłócenie obszarów czołowych, które regulują aktywność komórek dopaminy. Rzeczywiście, ostatnie badanie PET dostarczyło dowodów, że przedczołowe obszary mózgu regulują wartość nagród poprzez modulowanie wzrostu dopaminy w prążkowiu brzusznym, mechanizmie regulacyjnym, który staje się dysfunkcyjny u uzależnionych osób (Volkow i wsp, 2007).
Zatem współistniejąca neurotransmisja dopaminy i glutaminianu w prążkowiu grzbietowym, regionie uczestniczącym w uczeniu się nawyku i inicjacji działania, jest zaangażowana w głód / wskazówkę zależną od kontekstu. Jako takie, prążkowie grzbietowe może być podstawowym składnikiem uzależnienia (Volkow i wsp, 2006). Badania nad nowymi strategiami hamowania odpowiedzi dopaminowej i glutaminianowej uwarunkowanej sygnalizacją są głównym celem obecnych wysiłków na rzecz rozwoju leków.
Wzgórze nie było badane tak szeroko w kontekście uzależnienia. Jednak ze względu na jego integracyjną funkcję w regulacji pobudzenia i modulacji uwagi, region ten jest coraz bardziej zaangażowany w proces uzależnienia. Na przykład dożylne podawanie narkotyku pobudzającego u osób nadużywających kokainy, ale nie w grupie kontrolnej, zwiększało neurotransmisję dopaminy we wzgórzu, efekt związany z pragnieniem (Volkow i wsp, 1997a). Przeciwnie, w porównaniu z grupą kontrolną, osoby stosujące kokainę wykazują hipoaktywację wzgórza, co może odzwierciedlać deficyty noradrenergiczne i / lub dopaminergiczne podczas wykonywania zadań poznawczych (Tomasi i wsp, 2007b). Podobnie, opisywano, że wzgórze wykazuje osłabioną aktywację podczas wykonywania wzrokowego zadania poznawczego u palaczy narażonych na nikotynę (Sharma i Brody, 2009). Wyniki te sugerują, że nieprawidłowości wzgórzowe u osób nadużywających kokainy mogą przyczyniać się nie tylko do upośledzenia przetwarzania sensorycznego i uwagi, ale także do głodu. Co ciekawe, zmiany w transmisji dopaminy we wzgórzu i prążkowiu wydają się być związane z pogorszeniem sprawności poznawczej (np. Uwagi wzrokowej i pamięci roboczej), która nieuchronnie następuje po okresie pozbawienia snu (Volkow i wsp, 2008b). W związku z tym uzasadnione są dalsze badania oparte na dostępnych danych wstępnych.
Kora grzbietowo-boczna, kora czołowa dolna, hipokamp: kontrola poznawcza, opóźniona gratyfikacja i pamięć
Uzależnienie pociąga za sobą perturbacje w procesach kognitywnych i emocjonalnych regulowanych korowo, które powodują przewartościowanie wzmacniaczy narkotyków kosztem niedoszacowania naturalnych wzmacniaczy i niedoborów w hamowaniu kontroli reakcji leków (Goldstein i Volkow, 2002). W rezultacie uważa się, że słabo funkcjonujący system przedczołowy ma kluczowe znaczenie dla procesu uzależnienia.
Jednym ze składników takiego systemu jest kontrola impulsów, która jest jednym z najsilniejszych poznawczych czynników ryzyka zaburzeń związanych z używaniem substancji. Kokaina wydaje się mieć bezpośredni wpływ na neurobiologię leżącą u podstaw kontroli impulsów. Po dożylnym wstrzyknięciu kokainy, osoby zażywające kokainę faktycznie wykazały poprawę w zakresie zahamowania odpowiedzi ruchowej i jednoczesną zwiększoną aktywację ich prawej grzbietowo-bocznej i dolnej części kory czołowej (Garavan i wsp, 2008). Ponieważ te obszary są uważane za ważne w kontroli impulsów, obserwacja ta sugeruje, że niektóre ostre skutki kokainy mogą w rzeczywistości pośredniczyć w przejściowym odwróceniu przewlekłej niedoczynności w obwodzie sterowania impulsowego.
Inną ważną funkcją, która znajduje się w obszarach czołowo-korowych, jest możliwość wyboru pomiędzy małymi i natychmiastowymi nagrodami w porównaniu z dużymi, ale odroczonymi nagrodami, które można zmierzyć za pomocą zadania opóźnionego dyskontowania. Niedawne badanie wykazało, że objętość szarych części kory czołowej grzbietowo-bocznej i boczno-bocznej jest odwrotnie skorelowana z preferowaniem natychmiastowej gratyfikacji podczas podejmowania decyzji (Bjork i wsp, 2009). Odkrycie to sugeruje, że nieprawidłowości w obszarach czołowo-korowych mogą leżeć u podstaw niezdolności do opóźnienia gratyfikacji, cechy charakterystycznej dla uzależnienia i innych zaburzeń psychicznych.
Neuralne substraty pamięci i warunkowe uczenie się należą do głównych obwodów podlegających nieprawidłowym neuroadaptacjom w odpowiedzi na chroniczną ekspozycję na lek (Volkow i wsp, 2004a). Zaproponowano różne systemy pamięci, które są zaangażowane w uzależnienie od narkotyków, w tym uczenie się warunkowo-motywacyjne (poprzez jądro półleżące i ciało migdałowate), uczenie się nawyków (przez jądro ogoniaste i skorupę) oraz pamięć deklaratywną (przez hipokamp; Biały, 1996), na czym koncentruje się ta sekcja.
W ciągu ostatniej dekady wiele prowokacyjnych badań na zwierzętach sugerowało, że uzależniające leki mogą zaburzać neurogenezę w dorosłym hipokampie (Canales, 2007). Wykazano, że uszkodzenie szczęki brzusznej hipokampa wpływa na samopodawanie kokainy u szczurów (Caine i wsp, 2001). Takie obserwacje dostarczyły informacji na temat możliwego udziału rozregulowanego hipokampa w uzależnieniu od człowieka. Hipoteza ta jest rozszerzeniem aktualnej wiedzy, ponieważ hipokamp jest powszechnie postrzegany jako ważny w warunkowaniu kontekstowym, a mianowicie w przetwarzaniu wskazówek kontekstowych, dzięki którym można uzyskać dostęp i odzyskać wspomnienia. W rzeczywistości pamięć deklaratywna jest od dawna uważana za zaangażowaną w uczenie się i łączenie stanów afektywnych lub okoliczności z doświadczeniami związanymi z zażywaniem narkotyków. Badania PET i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego wykazały, że wywołane przez cue głód, jak również ostre zatrucie aktywuje hipokamp i ciało migdałowate (Volkow i wsp, 2004a). Na przykład, pragnieniu, że osoby zażywające kokainę podczas narażenia na bodźce związane z narkotykami, towarzyszy wzrost przepływu krwi w rozproszonym regionie związany z kilkoma formami pamięci, w tym ciałem migdałowatymChildress i wsp, 1999; Dotacja i wsp, 1996; Kilty i wsp, 2001) i hipokamp (Kilty i wsp, 2001).
Dlatego nowe podejścia do zakłócania ponownej konsolidacji pamięci mogą pomóc w osłabieniu silnych powiązań między kontekstem a lekiem (Lee, 2008; Lee i wsp, 2005). Co ciekawe, β-blokery wykazały już obiecującą zdolność do hamowania uwarunkowanych reakcji zarówno na naturalne wzmacniacze, jak i bodźce awersyjne (Miranda i wsp, 2003). Ponadto wyniki nowszych badań sugerują, że reakcje uwarunkowane lekami mogą być również wrażliwe na β- leczenie blokadą (Milton i wsp, 2008). Podobnie dalsze badania nad lekami wzmacniającymi GABA również wydają się uzasadnione. Stymulacja GABAergiczna, która może złagodzić uwarunkowania Pawłowia, wydaje się zaburzać reakcję na narkotyki u zwierząt (Volkow i wsp, 2004a) i może być użyteczną strategią leczenia uzależnienia u ludzi (Dewey i wsp, 1998).
Rozszerzona Amygdala: Negatywne ścieżki wzmocnienia
Kompulsywnemu używaniu narkotyków zdefiniowanemu przez zwiększone spożycie narkotyków o przedłużonym dostępie towarzyszy przewlekłe zaburzenie homeostazy nagrody za pomocą miar progów nagrody stymulacji mózgu. Zróżnicowana ekspozycja na samopodawanie leków ma dramatyczny wpływ na progi wynagrodzeń, które stopniowo rosną (tj. Zmniejszona nagroda) w rozszerzonym dostępie, ale nie w ograniczonym dostępie, szczurów w kolejnych sesjach samo-podawania (Ahmed i wsp, 2002; Kenny i wsp, 2006; Maleńki i wsp, niepublikowane wyniki). Zwierzęta o rozszerzonym dostępie do kokainy są bardziej wrażliwe na blokadę samopodawania przez antagonistów dopaminy i częściowych agonistów (Ahmed i Koob, 2004; Maleńki i wsp, 2007), a częściowy agonista opioidów, buprenorfina, w sposób zależny od dawki zmniejszył samopodawanie heroiny u szczurów uzależnionych od opioidów o rozszerzonym dostępie (Chen i wsp, 2006b), sugerując, że odwrócenie deficytu nagrody może osłabić motywacyjne popędy narkomanii. Mechanizm ten może leżeć u podstaw korzyści z leczenia metadonem i buprenorfiną w uzależnieniu od heroiny.
Jak wspomniano powyżej, antagoniści CRF blokowali lękowe i awersyjne efekty wycofywania leku, a wycofanie wszystkich leków nadużywanych aktywowało CRF w CeA. Obserwacje te doprowadziły do hipotezy, że aktywacja CRF, w szczególności CRP w stanie pozamózgowym, przyczyniła się do motywacji do napędzania stanu kompulsji z perspektywy negatywnego wzmocnienia (Koob i Le Moal, 2008). Można by zatem przewidzieć, że blokada systemów stresu mózgowego w modelach zwierzęcych rozszerzonego dostępu do leków może blokować motywację do nadmiernego przyjmowania leków. Antagoniści CRF wybiórczo blokowali zwiększone samopodawanie leków związanych z wydłużonym dostępem do dożylnego samodzielnego podawania kokainy, nikotyny (Koob, 2008), heroina (Greenwell i wsp, 2009) i alkohol (Koob, 2008). Szczególnie dramatyczny przykład motywacyjnego wpływu CRF w rozszerzonym ciele migdałowatym w zależności można zaobserwować w zwierzęcych modelach samodzielnego podawania etanolu u zwierząt zależnych, w których CRF1/2 antagonista peptydu wstrzyknięty do ciała migdałowatego zablokował wzrost samo-podawania etanolu podczas odstawienia (Funk i wsp, 2006; Koob, 2008).
Dowody sugerują, że układy noradrenaliny w rozszerzonym ciele migdałowatym w negatywnym stanie motywacyjnym i zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem są słabiej rozwinięte;Koob, 2009b). Zgodnie z rolą dynorfiny-κ układ opioidowy w awersyjnych skutkach odstawienia narkotyków, κ-opioidowy antagonista blokował nadmierne picie związane z odstawieniem etanolu u zależnych szczurów i selektywnie blokował wzrost współczynnika progresywnego u szczurów z wydłużonym dostępem do kokainy (Koob, 2009b; Maleńki i wsp, 2009).
Neuropeptyd Y ma dramatyczne właściwości przeciwlękowe zlokalizowane w ciele migdałowatym i przypuszcza się, że ma on działanie przeciwne do CRF w negatywnym stanie motywacyjnym odstąpienia od narkotyków (Heilig i wsp, 1994; Heilig i Koob, 2007). NPY podawany do komór mózgowych blokował zwiększone przyjmowanie leku związane z uzależnieniem od etanolu (Thorsell i wsp, 2005a, 2005b). Wtrysk NPY do CeA (Gilpin i wsp, 2008) i ekspresja NPY wzmocniona wektorem wirusowym w CeA również blokowała zwiększone przyjmowanie leku związane z uzależnieniem od etanolu (Thorsell i wsp, 2007).
Zatem wzrost CRF w CeA, który występuje przy ostrym odstawieniu leków, ma znaczenie motywacyjne nie tylko dla niepokoju / podobnych efektów ostrych odstawień, ale także dla zwiększonego przyjmowania leku związanego z uzależnieniem. Ostre odstawienie może również zwiększyć uwalnianie noradrenaliny w BNST i dynorfiny w jądrze półleżącym, które mogą przyczyniać się do negatywnego stanu emocjonalnego związanego z uzależnieniem. Zmniejszona aktywność NPY w CeA może również przyczyniać się do stanu lękowego związanego z uzależnieniem od etanolu. Aktywacja systemów stresowych mózgu (CRF, norepinefryna, dynorfina) w połączeniu z inaktywacją systemów antystresowych mózgu (NPY) w rozszerzonym ciele migdałowatym może wywołać silne rozregulowanie emocjonalne o znaczeniu motywacyjnym dla uzależnienia. Postawiono hipotezę, że wiele innych układów neuroprzekaźnikowych moduluje rozszerzone ciało migdałowate zarówno z domeny indukcji stresu (wazopresyna, substancja P, oreksyna), jak i domeny antystresowej (nocyceptyna, endokannabinoidy; do przeglądu, patrz Koob, 2008). Takie rozregulowanie może być znaczącym wkładem w procesy przeciwnika międzysystemowego, które pomagają utrzymać zależność, a także ustawia scenę dla bardziej długotrwałych zmian stanu emocjonalnego, takich jak przedłużająca się abstynencja.
Badania nad mechanizmami negatywnego wzmacniania w uzależnieniu od ludzi są bardzo ograniczone. Na przykład w przypadku kokainy wykazano, że ciało migdałowate i boczna kora oczodołowo-czołowa są aktywowane przez nieoczekiwane, ale nie oczekiwane infuzje kokainy u aktywnych osób nadużywających kokainy (Kufahl i wsp, 2008), ale abstynencja kokainowa była związana z dużym zmniejszeniem aktywności regionów projekcji dopaminy, w tym ciała migdałowatego (Tomasi i wsp, 2007a). W oczywistym kontraście, abstynencja palenia była związana ze zwiększonym mózgowym przepływem krwi w rozszerzonym ciele migdałowatym, między innymi regionami (Wang i wsp, 2007), podczas gdy donosowy spray nikotynowy zmniejszył regionalny przepływ krwi w prawym ciele migdałowatym i lewej przedniej korze skroniowej zwykłych palaczy poddanych 12h pozbawienia palenia (Zubieta i wsp, 2001).
Ciało migdałowate może być równie ważne dla przetwarzania dodatniej nagrody (Murray, 2007) i oczekiwanie nagrody (Holland and Gallagher, 2004), podobny do przetwarzania ujemnej nagrody. Szczególnie interesujące w kontekście badań obrazowania mózgu będzie zrozumienie funkcji ciała migdałowatego w generowaniu lęku i negatywnych emocji często obserwowanych podczas abstynencji.
Niedawny raport podkreślił znaczenie uzależnienia od układu interoceptywnego, który najprawdopodobniej łączy się z rozszerzonym ciałem migdałowatym i prążkowiem brzusznym. Badanie wykazało, że palacze z uszkodzoną wyspą (ale nie palący ze zmianami zewnątrzgałkowymi) mogli łatwo rzucić palenie i nie doświadczyli ani głodu, ani nawrotu (Naqvi i wsp, 2007). Wyspa, zwłaszcza jej bardziej przednie obszary, jest wzajemnie połączona z kilkoma obszarami limbicznymi (np. Brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa, ciało migdałowate i prążkowia brzuszne) i wydaje się, że ma funkcję interoceptywną, integrując informacje autonomiczne i trzewne z emocją i motywacją oraz zapewniając świadome świadomość tych pragnień (Naqvi i Bechara, 2009). Rzeczywiście, badania uszkodzeń mózgu sugerują, że brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa i wyspa są niezbędnymi składnikami obwodów rozproszonych, które wspierają emocjonalne podejmowanie decyzji (Clark i wsp, 2008). Zgodnie z tą hipotezą wiele badań obrazowych wykazuje zróżnicowaną aktywację wyspy podczas głodu (Naqvi i Bechara, 2009). Sugeruje się, że reaktywność tego regionu mózgu służy jako biomarker pomagający przewidzieć nawrót choroby.
CELE MOLEKULARNE DLA NEUROPLASTYCZNOŚCI: BINGE / INTOXICATION, BEZPIECZEŃSTWO / NEGATYWNY WPŁYW, PREOCCUPACJA / PRZEWIDYWANIE (POTRZEBOWANIE)
W niniejszym przeglądzie skupiono się na neurokonserwacji uzależnienia. Jednak równolegle z neuroplastycznością neurokrążenia, zmiany molekularne zachodzą w tych samych strukturach. Chroniczna ekspozycja na opiaty i kokainę prowadzi do aktywacji białka wiążącego cykliczny monofosforan adenozyny (CREB) w jądrze półleżącym i CeA (Shaw-Lutchman i wsp, 2002; Edwards i wsp, 2007). CREB może być fosforylowany przez kinazę białkową A i kinazę białkową regulowaną przez czynniki wzrostu, stawiając ją w punkcie zbieżności dla kilku wewnątrzkomórkowych szlaków przekaźnikowych, które mogą regulować ekspresję genów. Aktywacja CREB w jądrze półleżącym za pomocą leków psychostymulujących jest związana z motywacyjnymi objawami odstawienia psychostymulującego, takimi jak dysforia, prawdopodobnie poprzez indukcję peptydu opioidowego dynorfiny, który wiąże się z κ-opioidowe receptory i postawiono hipotezę, że reprezentuje mechanizm tolerancji motywacyjnej i zależności (Nestler, 2005). Powtarzająca się aktywacja CREB promuje ekspresję dynorfiny w jądrze półleżącym, co z kolei zmniejsza aktywność dopaminergiczną, które mogą przyczyniać się do negatywnych stanów emocjonalnych. Kinaza regulowana sygnałem pozakomórkowym jest kolejnym kluczowym elementem sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, uważanym za kluczowy element w plastyczności związanej z powtarzanym podawaniem kokainy, szczególnie uczuleniem behawioralnym, nagrodą za kokainę i zależnymi od czasu wzrostami poszukiwania kokainy po wycofaniu (tj. Efekt inkubacji; Lu i wsp, 2006; Li i wsp, 2008).
Kolejnym molekularnym celem regulowania plastyczności, która prowadzi do uzależnienia, jest rozregulowanie wymiany cystynowo-glutaminianowej, która, jak się zakłada, promuje patologiczne sygnalizowanie glutaminianem związane z kilkoma składnikami cyklu uzależnień. Tutaj powtarzane podawanie kokainy zmniejsza wymianę cystyny z glutaminianem, prowadząc do zmniejszenia podstawowego i zwiększonego kokainy glutaminianu w jądrze półleżącym, które utrzymuje się przez co najmniej 3 tygodnie po ostatnim leczeniu kokainą (Piekarz i wsp, 2003). Najbardziej przekonująca jest obserwacja, że leczenie N-acetylocysteina, aktywując wymianę cystynowo-glutaminianową, zapobiegając eskalacji wywołanej kokainą i uwrażliwieniu behawioralnemu, przywróciła zdolność do indukowania LTP i długotrwałej depresji jądra półleżącego oraz stępiła przywrócenie u zwierząt i uwarunkowaną reaktywność na sygnały leków u ludzi (Moussawi i wsp, 2009; LaRowe i wsp, 2007; Madayag i wsp, 2007).
CREB i inne przekaźniki wewnątrzkomórkowe mogą aktywować czynniki transkrypcyjne, które mogą zmieniać ekspresję genu i wytwarzać długoterminowe zmiany w ekspresji białka, aw rezultacie funkcję neuronalną. Chociaż ostre podawanie leków może spowodować szybką (w ciągu kilku godzin) aktywację członków rodziny białek Fos, takich jak c-fos, FosB, Fra-1 i Fra-2 w jądrze półleżącym, inne czynniki transkrypcyjne, izoformy ΔFosB, wysoce stabilna forma FosB, wykazywały akumulację przez dłuższe okresy czasu (dni) z powtarzanym podawaniem leku (Nestler, 2005). Zwierzęta z aktywowanym ΔFosB mają przesadną wrażliwość na nagradzające skutki nadużywania narkotyków, a ΔFosB może być trwałym `` przełącznikiem '' molekularnym, który pomaga zainicjować i utrzymać stan uzależnienia (McClung i wsp, 2004). Niezależnie od tego, w jaki sposób (i jak) takie czynniki transkrypcyjne wpływają na funkcję systemów stresowych mózgu, takich jak CRF i opisane powyżej, pozostaje do ustalenia.
PODSUMOWANIE I WNIOSKI
Podsumowując, wiele regionów i obwodów mózgu jest zaburzonych w uzależnieniu od narkotyków i prawdopodobnie przyczyniają się w różny sposób do złożonego fenotypu obserwowanego u osób uzależnionych (Rysunek 5). Chociaż niektóre z tych nieprawidłowości funkcjonalnych mogą występować w większym lub mniejszym stopniu we wszystkich klasach uzależnień od narkotyków, niektóre zmiany mogą być specyficzne dla niektórych rodzajów leków. Na przykład obserwuje się długotrwałe spadki DAT w prążkowiu w metamfetaminie, ale nie w uzależnieniach od alkoholu lub kokainy. I odwrotnie, spadek dopaminy D2 receptory w prążkowiu obserwuje się u osób uzależnionych od wszystkich badanych leków odurzających, aw modelach zwierzęcych podczas ostrego odstawienia wszystkich rodzajów leków obserwowano zwiększoną aktywację układów stresowych mózgu, takich jak CRF. Co ważne, nieprawidłowości neuronalne, które ujawniają się u osoby uzależnionej i które można wykryć za pomocą badań obrazowych i / lub badań neuropsychofarmakologicznych, są odzwierciedleniem nie tylko danej trajektorii chronicznej ekspozycji na lek, ale także specyficznych konstelacji genetycznych, rozwojowych i środowiskowych danej cechy.
PRZYSZŁE KIERUNKI BADAŃ
Postępy przedstawione powyżej wskazują drogę do przyszłych kierunków badań w neurokrążeniach uzależnienia w tych samych ramach koncepcyjnych binge / intoksykacji, wycofania / negatywnego afektu oraz zaabsorbowania / oczekiwania. Bogate zasoby nowoczesnej neurobiologii stosowanej w neurobiologii uzależnienia dają możliwość nie tylko zrozumienia neurokonserwacji procesu uzależnień, ale także dostarczenia kluczy do zrozumienia podatności i leczenia tej niszczycielskiej choroby.
W stadium upojenia / upojenia cyklu uzależnień, jak neuroplastyczność, która zaczyna się od zmiany strzelania w mezolimbiczne neurony dopaminowe podczas początkowej ekspozycji na lek, przekłada się na zaangażowanie prążkowia grzbietowego, zaburzenie funkcji układu czołowego i rekrutację systemów stresowych mózgu i skutkuje szczątkowym silnym dążeniem do zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków nawet w miesiące po wycofaniu się. Na przykład, jaki jest związek między podatnością na impulsywność a późniejszą kompulsywnością w neuroplastyczności obwodów opisanych powyżej? Takie przyszłe badania mogą obejmować molekularne podejścia genetyczne, począwszy od selektywnej hodowli do regulacji w górę lub knockdown mechanizmów molekularnych w określonych obwodach mózgu przy użyciu technologii RNA o krótkich spinkach.
Na etapie wycofania / negatywnego afektu zaangażowanie systemów stresowych mózgu, takich jak CRF, w modelach zwierzęcych należy rozszerzyć na inne interaktywne systemy stresu mózgowego i zbadać w badaniach na ludziach. Liczne inne układy neuroprzekaźników, które oddziałują z systemem stresowym mózgu, są dopiero teraz badane, takie jak dynorfina, NPY, substancja P, nocyceptyna i oreksyna. Praktycznie niezbadane na tym etapie są badania obrazowe tego składnika cyklu uzależnień u ludzi oraz obrazowanie przez człowieka układów neuroprzekaźników mózgowych związanych z motywacyjnymi aspektami odstawienia leku. Opracowanie nowych radioaktywnych ligandów do badań obrazowych u ludzi, które wiążą się z receptorami powyższych układów neuroprzekaźnikowych, byłoby wielkim bodźcem dla tej dziedziny.
Na etapie zaabsorbowania / antycypacji badania neuroobrazowe u ludzi wykazują, że kora przedczołowa (czołowo-oczodołowa, przyśrodkowa przedczołowa, prelimbiczna / zakrętu obręczy) i podstawno-boczne ciało migdałowate mają decydujące znaczenie w głodowaniu indukowanym lekami i wskazówkami. Nie wiadomo, czy takie skojarzenia odzwierciedlają zakłócenia czołowych obszarów mózgu wtórne do zmian aktywności dopaminy w prążkowiu lub alternatywnie odzwierciedlają pierwotne zaburzenie obszarów czołowych, które regulują aktywność komórek dopaminy. Nowe podejścia do badania konsolidacji pamięci mogą pomóc w wyjaśnieniu silnych związków między kontekstem a lekiem. Znaczenie uzależnienia obwodu interoceptywnego obejmującego wyspę i inne regiony, które najprawdopodobniej łączą się z wydłużonym ciałem migdałowatym i prążkowiem brzusznym, pozostaje do ustalenia. Reaktywność tych obwodów mózgu może służyć jako biomarker pomagający przewidzieć nawrót i pomóc przewidzieć skuteczność leczenia. Badania pośmiertne u ludzi, badania laboratoryjne na ludziach i badania neurokardiograficzne w równoległych modelach zwierzęcych prawdopodobnie przyniosą obiecujące wyniki w tej dziedzinie.
Wreszcie, molekularne i genetyczne zmiany, które przenoszą zmiany aktywności neurokrążków we wszystkich trzech etapach opisanego powyżej cyklu uzależnień, dopiero teraz są wyjaśnione. Zmiany w systemach regulacyjnych nadajnika, czynnikach transkrypcyjnych, a nawet regulacji genów na poziomie epigenetycznym mogą wyjaśniać, w jaki sposób rozregulowane są obwody, pozostają rozregulowane i zapewniają początkową lub długą abstynencję podatność na rozregulowanie. Ostatecznie cele neurobiologiczne wyjaśnione w ramach neurokonstrukcji uzależnienia zapewnią cele identyfikacji podatności genetycznej w populacji ludzkiej, a podatność genetyczna w badaniach na ludziach może zidentyfikować nowe cele, które należy zbadać na poziomie mechanistycznym w badaniach na zwierzętach.
Podziękowanie
Jest to numer publikacji 20084 z The Scripps Research Institute. Przygotowanie tej pracy było wspierane przez Centrum Badań nad Alkoholizmem i Uzależnieniami Pearson oraz dotacje National Institutes of Health AA12602, AA08459 i AA06420 z National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism; DA04043, DA04398 i DA10072 z National Institute on Drug Abuse; DK26741 z Krajowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek; i 17RT-0095 z programu badań chorób związanych z tytoniem ze stanu Kalifornia. Dziękujemy Michaelowi Arendsowi i Rubenowi Balerowi za pomoc w przygotowaniu papieru.
Referencje
- Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Deficyty poznawcze przewidują niską retencję leczenia u pacjentów uzależnionych od kokainy. Drug Alcohol Depend. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiczne dowody na allostazę hedoniczną związaną z eskalacją używania kokainy. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania leków: zmiana wartości hedonicznej nauka 282Badanie 298 – 300.300 To badanie wykazało, że szczury, którym udzielono przedłużonego dostępu do kokainy, nasilają spożycie i wykazują zachowanie zgodne ze wzrostem wartości hedonicznej (niższa nagroda) dla leku. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Zmiany w odpowiedzi na antagonistę dopaminy u szczurów z rosnącym spożyciem kokainy. Psychofarmakologia. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Utrzymujący się wzrost motywacji do przyjmowania heroiny u szczurów z historią eskalacji narkotyków. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala i rozszerzone ciało migdałowateW: Paxinos G (wyd.).Układ nerwowy szczura Academic Press: San Diego; 495 – 578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsywność i historia uzależnienia od narkotyków. Drug Alcohol Depend. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 1994. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2000. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders4th edn, wersja tekstowaAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Nabycie, utrzymanie i przywrócenie dożylnego samopodawania kokainy w ramach schematu wzmocnienia drugiego rzędu u szczurów: skutki uwarunkowanych sygnałów i stały dostęp do kokainy. Psychofarmakologia. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, i in. Neuroadaptacje w wymianie cystynowo-glutaminianowej leżą u podstaw nawrotu kokainy. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Motywacja do używania narkotyków: psychobiologiczna analiza pragnieńIn: River PC (ed).Alkohol i uzależniające zachowanie(tytuł serii: Nebraska Symposium on Motivation, vol 34). University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 257 – 323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF odwraca „anksjogenną” odpowiedź na odstawienie etanolu u szczurów. Psychofarmakologia. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Wycofanie po powtarzającym się narażeniu d-amfetamina zmniejsza odpowiedź na roztwór sacharozy, mierzony według progresywnego stosunku wzmocnienia. Psychofarmakologia. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Zwyczaje związane z poszukiwaniem kokainy zależą od połączenia seryjnego zależnego od dopaminy łączącego brzuszną z prążkowiem grzbietowym Neuron 57Badanie 432 – 441.441 To badanie wykazało, że interakcje między prążkowiem brzusznym a grzbietowym mają kluczowe znaczenie dla rozwoju zachowań związanych z kokainą, które przypominają kompulsywne poszukiwania. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Przejście od kontrolowanego do kompulsywnego zażywania narkotyków wiąże się z utratą uczulenia. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Zmniejszenie opóźnienia koreluje z proporcjonalnymi objętościami bocznej kory czołowej. Biol Psychiatry. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Zaburzenia kory oczodołowo-czołowej u abstynentów nadużywających kokainy wykonujących zadania decyzyjne. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Neuron zawierający dopaminę: maestro lub prosty muzyk w orkiestrze uzależnienia. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Uczulenie behawioralne na kokainę jest związane ze zwiększoną ekspresją powierzchni receptora AMPA w jądrze półleżącym. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Trwałe zmiany funkcji poznawczych i receptorów dopaminy D2 przedczołowej po rozszerzonym, ale nieograniczonym dostępie do kokainy podawanej samodzielnie. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Upośledzenie rozpoznawania przedmiotów w następstwie przedłużającego się wycofania z samokontroli kokainy o rozszerzonym dostępie. Neuronauka. 2008b;155: 1-6. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Wpływ antagonisty dopaminy D-1 SCH 23390 na mikroiniekcję w półleżące, migdałowate lub prążkowie na samopodawanie kokainy u szczura. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Działanie behawioralne stymulatorów psychomotorycznych u szczurów ze zmianami podsiatków grzbietowych lub brzusznych: poruszanie się, samopodawanie kokainy i hamowanie przedwczesne przestrachu. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. Brak samodzielnego podawania kokainy w dopaminie D1 myszy z nokautem receptora. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Wycofanie się z samodzielnego podawania kokainy powoduje długotrwałe deficyty odwracalnego uczenia się orbitofrontalnego u szczurów. Dowiedz się mem. 2007;14: 325-328. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Canales JJ. Neurogeneza dorosłych i wspomnienia narkomanii. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Wzmacniające i subiektywne skutki metylofenidatu u ludzi. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. Stymulacja receptora dopaminy D1 zwiększa ekspresję powierzchniową GluR1 w neuronach jądra półleżącego. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM i in. Kokaina, ale nie naturalna nagroda, samopodawanie ani bierna infuzja kokainy powodują utrzymywanie się LTP w VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Zlikwidowano nagrodę kokainową u myszy za pomocą transportera dopaminy niewrażliwego na kokainę. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Nieograniczony dostęp do samopodawania heroiny: niezależne markery motywacyjne uzależnienia od opiatów Neuropsychopharmacology 312692 – 2707.2707 (sprostowanie: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klasycznie uwarunkowane odpowiedzi w uzależnieniu od opioidów i kokainy: rola w nawrocieW: Ray BA (red.).Czynniki uczenia się w nadużywaniu substancji(tytuł serii: NIDA Research Monograph, vol 84). National Institute on Drug Abuse: Rockville, MD; 25 – 43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Aktywacja limbiczna podczas wywołanego przez cue pragnienia kokainy. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Różnicowe efekty zmian kory przedczołowej w obrębie wysp i brzusznych na ryzykowne podejmowanie decyzji. Brain. 2008;131: 1311-1322. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Collins RJ, Tygodnie JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Przewidywanie odpowiedzialności za nadużywanie narkotyków przy podawaniu dożylnym przez szczury. Psychofarmakologia. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. Tworzenie się receptorów AMPA pozbawionych półleżących GluR2 pośredniczy w inkubacji głodu kokainowego. Natura. 2008;454: 118-121. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Rola układu dopaminowego przodomózgowia w stereotypowych zachowaniach szczurów indukowanych amfetaminą. Psychofarmakologia. 1974;39: 345-357.
- Crow TJ. Neurony zawierające katecholaminy i samostymulacja elektryczna: 2. Interpretacja teoretyczna i niektóre implikacje psychiatryczne. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neurochronne i promujące abstynencję działanie akamprozatu: wyjaśnienie mechanizmu działania. CNS Drugs. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina w brzusznym przodomózgowiu ma kluczowe znaczenie dla niechęci wywołanej wycofaniem opiatów. Natura. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, i in. Nowatorska strategia leczenia uzależnienia od kokainy. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają stężenia synaptycznej dopaminy w mezolimbicznym systemie swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA i in. Wywołane amfetaminą uwalnianie dopaminy w ludzkim prążkowiu brzusznym koreluje z euforią. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, i in. Badanie fMRI interakcji stresu i sygnałów kokainy na głód kokainowy u mężczyzn uzależnionych od kokainy. Jestem J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Dowody, że ciało migdałowate jest zaangażowane w hamujące działanie 5-HT3 antagoniści receptora na picie alkoholu u szczurów. Alkohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Tolerancja specyficzna dla regionu na zależną od kokainy fosforylację białek zależną od cAMP po przewlekłym samopodawaniu. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Przejrzeć. Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw podatności na rozwój kompulsywnych nawyków i uzależnienia od narkotyków. Phil Trans Royal Soc Londyn B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Neuronowe systemy wzmocnienia dla uzależnienia od narkotyków: od działań po nawyki do przymusu Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Uzależnienie od stymulatora psychomotorycznego: perspektywa systemów nerwowych J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Plastyczność neuronalna i behawioralna związana z przejściem od kontrolowanego do eskalowanego zażywania kokainy. Biol Psychiatry. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Szybkie wchłanianie i długotrwałe wiązanie metamfetaminy w ludzkim mózgu: porównanie z kokainą. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Aktywacja limbiczna do palenia papierosów niezależnie od odstawienia nikotyny: badanie perfuzyjne fMRI. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Wypalanie właściwości neuronów dopaminergicznych istoty czarnej u swobodnie poruszających się szczurów. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Czynnik uwalniający kortykotropinę w centralnym jądrze ciała migdałowatego pośredniczy we wzmożonym samopodawaniu etanolu u wycofanych szczurów zależnych od etanolu J Neurosci 26Badanie 11324 – 11332.11332 To badanie wykazało, że blokowanie receptorów CRF w obszarze jądra centralnego ciała migdałowatego blokuje zwiększone spożycie alkoholu związane z uzależnieniem, ale nie spożyciem alkoholu u zwierząt niezależnych. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Ostre efekty kokainy na neurobiologię kontroli poznawczej. Phil Trans Royal Soc Londyn B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 aktywacja układu pośredniczy w indukowanych przez odstawienie wzrostach samopodawania nikotyny u szczurów zależnych od nikotyny. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy powoduje długotrwałe zaburzenia pamięci operacyjnej zależne od kory przedczołowej. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Przegląd: neurobiologia uzależnienia od alkoholu z naciskiem na mechanizmy motywacyjne. Alkohol Res Health. 2008;31: 185-195. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptyd Y w centralnym jądrze ciała migdałowatego tłumi wzrost picia alkoholu spowodowany uzależnieniem. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: neuroobrazowe dowody na udział kory czołowej. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Wzór użycia i subiektywne efekty Salvia divinorum wśród użytkowników rekreacyjnych. Drug Alcohol Depend. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grace AA. Model toniczno-fazowy regulacji układu dopaminowego i jego implikacje dla zrozumienia alkoholu i głodu psychostymulującego. Nałóg. 2000;95 (Suppl 2: S119 – S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. Wiek rozpoczęcia zażywania narkotyków i jego związek z nadużywaniem i uzależnieniem od narkotyków DSM-IV: wyniki National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. Częstość występowania 12 i trendy w nadużywaniu i uzależnieniu od alkoholu w DSM-IV: Stany Zjednoczone, 1991 – 1992 i 2001 – 2002. Drug Alcohol Depend. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. Antagoniści receptora 1 uwalniającego kortykotropinę zmniejszają samopodawanie heroiny u szczurów o długim, ale nie krótkim dostępie. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Ręka TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Odwrotne właściwości blokady receptora opiatów: dowody wyłącznie na centralną mediację u szczurów naiwnych i zależnych od morfiny. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Podręcznik psychologii3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M, Koob GF. Kluczowa rola dla czynnika uwalniającego kortykotropinę w uzależnieniu od alkoholu. Trendy Neurosci. 2007;30: 399-406. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Czynnik uwalniający kortykotropinę i neuropeptyd Y: rola w integracji emocjonalnej. Trendy Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. Łącząc zagadkę anatomii podstawnego przodomózgowiaW: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (red.).Basal Forebrain: Anatomy to Function(tytuł serii: Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii, tom 295). Plenum Press: Nowy Jork; 1 – 42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Supresja czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym osłabia awersyjne konsekwencje odstawienia morfiny. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. 2004. Korelacja między receptorami dopaminy D (2) w prążkowiu brzusznym a centralnym przetwarzaniem sygnałów alkoholowych i głodu alkoholu Am J Psychiatry 1611783 – 1789.1789 (errata: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Przedłużająca się stymulacja wiązki przyśrodkowej przodomózgowia szczura: konsekwencje neurochemiczne i behawioralne. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Centralne podawanie antagonisty opiatów zmniejsza podawanie doustne etanolu samemu szczurom. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Ułatwienie uwarunkowanego wzmocnienia jako mechanizmu stymulacji psychomotorycznejIn: Cost E, Garattini S (eds).Amfetaminy i związki pokrewne Raven Press: Nowy Jork; 781 – 795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Nagroda morfinowa u myszy z niedoborem dopaminy. Natura. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala - interakcje czołowe i oczekiwanie nagrody. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Bladość brzuszna odgrywa rolę w pośredniczeniu w podawaniu kokainy i heroiny samemu szczurowi. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuronowe mechanizmy uzależnienia: rola uczenia i pamięci związanej z nagrodą. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. Antagonizm receptora GABA-A w rozszerzonym ciele migdałowatym zmniejsza samo-podawanie etanolu u szczurów. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym podczas zachowania poszukującego kokainy pod kontrolą wskazań związanych z narkotykami. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Zaburzenia odwracalnego uczenia się i perseweracji odpowiedzi po powtarzających się, sporadycznych podawaniach kokainy małpom. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Plastyczność synaptyczna i uzależnienie od narkotyków. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- Czerwiec HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC, et al. Wzmacniające właściwości alkoholu są pośredniczone przez receptory GABA (A1) w bladej części brzusznej. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Samodzielne podawanie delta9-tetrahydrokannabinolu (THC) przez naiwne małpy wiewiórki. Psychofarmakologia. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Systemy glutaminianu w uzależnieniu od kokainy. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Uzależnienie od narkotyków jako patologia stopniowanej neuroplastyczności. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Synaptyczna plastyczność i uzależnienie. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. Selektywne indukowane przez 6-OHDA zniszczenie mezolimbicznych neuronów dopaminowych: zniesienie indukowanej psychostymulantem aktywności lokomotorycznej u szczurów. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Uwarunkowane odstawienie napędza konsumpcję heroiny i zmniejsza wrażliwość na nagrody. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Aktywność neuronalna związana z głodem narkotykowym w uzależnieniu od kokainy. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalacja samopodawania metamfetaminy u szczurów: funkcja efektu dawki. Psychofarmakologia. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Narkotyki: anatomia, farmakologia i funkcja ścieżek nagrody. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Allostatyczne spojrzenie na motywację: implikacje dla psychopatologiiW: Bevins RA, Bardo MT (eds).Czynniki motywacyjne w etiologii nadużywania narkotyków(tytuł serii: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50). University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 1 – 18.18.
- Koob GF. Neurochirurgia uzależnienia: implikacje dla leczenia. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Rola systemów stresu mózgowego w uzależnieniu. Neuron. 2008;59: 11-34. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Koob GF. Substraty neurobiologiczne dla ciemnej strony kompulsywności w uzależnieniu. Neuropharmacology. 2009a;56 (Suppl 1: 18 – 31. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Systemy stresu mózgowego w ciele migdałowatym i uzależnieniu brain Res(w prasie).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Nagroda, motywacja i uzależnienieW: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Podstawowa neuronauka3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987 – 1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Patofizjologia uzależnieniaW: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (eds).Psychiatria3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354 – 378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stres, rozregulowanie ścieżek nagrody za leki i przejście do uzależnienia od narkotyków. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy nauka 27852 – 58.58 Ten przegląd teoretyczny dowodził, że uzależnienie od narkotyków wiąże się ze zmniejszeniem homeostazy hedonicznej (rozregulowanie funkcji nagrody), spowodowanej zarówno zmniejszoną aktywnością ścieżek nagrody, jak i rekrutacją systemów stresu mózgowego. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Plastyczność nagłych obwodów nerwowych i „ciemna strona” narkomanii. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Neurobiologia uzależnienia. Academic Press: London; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Addiction i system antireward mózgu. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Rozwój farmakoterapii uzależnienia od narkotyków: podejście Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologia uzależnienia od narkotyków. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Nagroda za stymulację mózgu: model euforii wywołanej narkotykamiW: Adler MW, Cowan A (eds).Testowanie i ocena narkotyków(tytuł serii: Modern Methods in Pharmacology, vol 6) .Wiley-Liss: Nowy Jork; 211 – 231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Leki euforyczne: wpływ na ścieżki nagrody w mózgu. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Doświadczenie z kokainą kontroluje dwukierunkową plastyczność synaptyczną jądra półleżącego. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G i in. Oczekiwanie moduluje odpowiedzi ludzkiego mózgu na ostrą kokainę: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Biol Psychiatry. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, et al. Ostry wpływ dawki podtrzymującej metadonu na odpowiedź FMRI mózgu na sygnały związane z heroiną. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Czy pragnienie kokainy zmniejsza się N-acetylocysteina. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Uszkodzenia jądra nakłucia szypułkowego blokują efekty nagradzające i ujawniają niechciane działanie nikotyny w brzusznym obszarze nakrywkowym. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Obwody emocji w mózgu. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic sieć dopaminergiczna: funkcje funkcjonalne i regulacyjne. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Rekonolidacja pamięci pośredniczy we wzmacnianiu pamięci poprzez dodatkowe uczenie się. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Zakłócanie rekonsolidacji wspomnień narkotykowych zmniejsza zachowania związane z poszukiwaniem kokainy. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. Centralny szlak sygnalizacji kinazy centralnego ciała migdałowatego regulowany sygnałem pozakomórkowym ma kluczowe znaczenie dla inkubacji głodu opiatowego. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsywność i kontrola hamowania. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Rola ERK w uzależnieniu od kokainy. Trendy Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. Powtarzający się NPodawanie -acetylocysteiny zmienia zależne od plastyczności działanie kokainy. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Przewlekłe podawanie kokainy „napad” zmienia podstawowe poziomy zewnątrzkomórkowe u samców szczurów: in vivo badanie mikrodializ. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hierarchiczna kontrola wzorców wypalania neuronów dopaminowych przez receptory nikotynowe. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Podobieństwa neurobiologiczne w depresji i uzależnieniu od narkotyków: hipoteza samoleczenia. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. 2004. Uzależnienie od kokainy i dostępność receptora d2 w podjednostkach funkcjonalnych prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy Neuropsychopharmacology 291190 – 1202.1202 (errata: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, i in. Uzależnienie od alkoholu wiąże się z tępym przekazywaniem dopaminy w prążkowiu brzusznym. Biol Psychiatry. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, i in. Uwolnienie dopaminy wywołane przez amfetaminę: wyraźnie ograniczone w uzależnieniu od kokainy i przewidywanie wyboru samopodawania kokainy. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizacja mechanizmów wzmacniania mózgu: badania wewnątrzczaszkowego samopodawania i warunkowania miejsc wewnątrzczaszkowych. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h abstynencja palenia wzmaga aktywację fMRI-BOLD do sygnałów palenia w korze mózgowej i prążkowiu grzbietowym. Psychofarmakologia. 2009;204: 25-35. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekularny przełącznik do długoterminowej adaptacji w mózgu. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Obwody pośredniczące w przywróceniu zachowania narkotykowego wywołanego kokainą J Neurosci 21W badaniu 8655 – 8663.8663 ustalono kluczową rolę obwodu grzbietowego kory mózgowo-rdzeniowej półleżącego obwodu brzuszno-brzusznego w przywróceniu indukowanym kokainą. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Przedczołowe uwalnianie glutaminianu do rdzenia jądra półleżącego pośredniczy w wywołanym kokainą przywróceniu zachowania poszukiwania leku. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Antagonizm dopaminergiczny w jądrze półleżącym lub w ciele migdałowatym wywołuje zróżnicowane skutki przy podawaniu kokainy dożylnie w ustalonych i progresywnych stosunkach wzmocnienia. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Zaangażowanie mezopallidalnego układu dopaminowego we wzmacnianie etanolu. Alkohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Hipoteza dopaminy uzależnienia od narkotyków: stan hipodopaminergiczny. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Rekonolidacja apetycznych wspomnień zarówno dla wzmocnienia naturalnego, jak i dla leku zależy od receptorów β-adrenergicznych. Dowiedz się mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokada receptorów noradrenergicznych w jądrze podstawno-bocznym osłabia pamięć smakową. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatryczne aspekty impulsywności. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Zmniejszony niepokój doświadczalny i dobrowolne spożycie etanolu u szczurów po centralnych, ale nie podstawno-bocznych zmianach ciała migdałowatego. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A i in. N-acetylocysteina odwraca indukowaną kokainą metaplastyczność. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Murray EA. Ciało migdałowate, nagroda i emocje. Trendy Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Ukryta wyspa uzależnienia: wyspa. Trendy Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Uszkodzenie wyspy zakłóca uzależnienie od palenia papierosów nauka 315Badanie 531 – 534.534 To badanie wykazało, że uszkodzenie wyspy u ludzi palących było związane z zaprzestaniem palenia, ustanawiając związek między wyspą a uzależnieniem od nikotyny. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Jądra podwzgórza i połączenia włókienW: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (red.).Podwzgórze Charles C Thomas: Springfield, IL; 136 – 209.209.
- Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Uczuleniu behawioralnemu na amfetaminę nie towarzyszą zmiany w ekspresji powierzchniowej receptora glutaminianu w jądrze półleżącym szczura. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Czy istnieje wspólna molekularna ścieżka uzależnienia Nat Neurosci 8Przegląd 1445 – 1449.1449 podsumowuje prace charakteryzujące rolę zmian molekularnych pośredniczących w przejściu od przyjmowania leku do uzależnienia, ze szczególnym naciskiem na nagromadzenie czynnika transkrypcyjnego ΔFosB w jądrze półleżącym po przewlekłej ekspozycji na lek. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Ciało migdałowate i uporczywy ból. Neurobiolog. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Efekt pozbawienia nikotyny u szczurów z przerywanym 23-godzinnym dostępem do dożylnego samodzielnego podawania nikotyny. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Pozytywne wzmocnienie wytworzone przez elektryczną stymulację obszaru przegrody i innych obszarów mózgu szczura. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Częściowy agonista dopaminy odwraca odstawienie amfetaminy u szczurów. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Powtarzająca się kokaina wzmaga pobudzającą transmisję aminokwasów w jądrze półleżącym tylko u szczurów o rozwiniętym uczuleniu behawioralnym. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisuryd zmniejsza opóźnienie psychomotoryczne podczas odstawienia od przewlekłego dożylnego podawania samemu amfetaminy u szczurów. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Zaangażowanie, wybór i samokontrola. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Robbins TW. Związek między wzmacnianiem nagrody a stereotypowymi efektami leków pobudzających psychomotorykę. Natura. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmierne picie etanolu po historii uzależnienia: zwierzęcy model allostazy. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. Substraty neuronowe pośredniczące we wzmacnianiu kokainy: rola układów monoaminowychW: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (red.).Kokaina: farmakologia, fizjologia i strategie kliniczne CRC Press: Boca Raton, FL; 73 – 90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. Podstawy neuronalne głodu narkotykowego: teoria nałogowo-uwrażliwiająca na motywację. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Dwa odrębne obszary projekcyjne jądra półleżącego różnie pośredniczą w samopodawaniu kokainy u szczura. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, i in. Samo podawanie kokainy u myszy pozbawionych transportera dopaminy. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Znaczne hamowanie uwalniania dopaminy mezolimbicznej: wspólna cecha abstynencji etanolu, morfiny, kokainy i amfetaminy u szczurów. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Czym jest zależnośćW: Edwards G (ed).Narkotyki i uzależnienie od narkotyków Lexington Books: Lexington, MA; 182 – 187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Narkotyki i stres wywołują wspólną adaptację synaptyczną w neuronach dopaminowych Neuron 37577 – 582.582 (errata: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Funkcje związane z wysiłkiem jądra accumbensa dopaminy i związanych z nią obwodów przodomózgowia. Psychofarmakologia. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Ocena behawioralna wzmacniania narkotyków i funkcji uzależniających u gryzoni: przegląd. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brain corticotropin-release factor pośredniczy w zachowaniu podobnym do lęku wywołanym odstawieniem kokainy u szczurów. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Szczury doświadczone kokainą wykazują deficyty uczenia się w zadaniu wrażliwym na uszkodzenia kory oczodołowo-czołowej. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, AC Morse'a, Koob GF, Everitt BJ. Kondycjonowanie i wycofanie opiatów: ciało migdałowate łączy neutralne bodźce z agonią przezwyciężania uzależnienia od narkotyków. Natura. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidyna blokuje nabywanie, ale nie ekspresję warunkowego odstawienia opiatów u szczurów. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Wiele funkcji dopaminy w różnych przebiegach czasowych. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Model przywrócenia nawrotu leku: historia, metodologia i główne odkrycia. Psychofarmakologia. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neurobiologia nawrotów w poszukiwaniu heroiny i kokainy: przegląd Pharmacol Rev 541 – 42.42 Niniejszy przegląd podsumowuje neurokrążenia związane z nawrotem wywołanym lekami, wskazówkami i stresem, określone na podstawie obszernej pracy z modelami zwierzęcymi. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In vivo obrazowanie mózgu narażenia człowieka na nikotynę i tytoń. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. Regionalne i komórkowe mapowanie transkrypcji za pośrednictwem elementu odpowiedzi cAMP podczas wytrącania morfiny przez precypitację naltreksonu. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. Przeciwno-procesowa teoria motywacji: 1. Czasowa dynamika afektu. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Wpływ i interakcje imipraminy, chlorpromazyny, rezerpiny i amfetaminy na autostymulację: możliwa neurofizjologiczna podstawa depresji. Najnowsze Adv Psychiatry Biol. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina i CRF1 antagonista blokuje nabywanie wywołanej przez opiat uwarunkowanej miejscowej awersji u szczurów. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Administracja ds. Nadużywania substancji i zdrowia psychicznego 2008. Wyniki krajowego badania 2007 dotyczącego używania narkotyków i zdrowia: wyniki krajowe(Urząd statystyki stosowanej, seria NSDUH H-34, publikacja DHHS nr SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Wywołana ekstynkcją regulacja w górę w receptorach AMPA zmniejsza zachowanie związane z poszukiwaniem kokainy. Natura. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Aktywacja kannabinoidów i heroiny przez mezolimbiczną transmisję dopaminy przez powszechny μ1 mechanizm receptora opioidowego. Science. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D i wsp. Nadekspresja NPY ciała migdałowatego wywołana przez wektory wirusowe odwraca zwiększone spożycie alkoholu spowodowane powtarzającymi się niedoborami u szczurów Wistar. Brain. 2007;130: 1330-1337. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Wpływ neuropeptydu Y i czynnika uwalniającego kortykotropinę na spożycie etanolu u szczurów Wistar: interakcja z chroniczną ekspozycją na etanol. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Wpływ neuropeptydu Y na zachowania apetyczne i konsumpcyjne związane z piciem alkoholu u szczurów Wistar z historią ekspozycji na etanol. Alcohol Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Wyzwania w manipulacji, ocenie i interpretacji pożądanych zmiennych. Nałóg. 2000;95 (Suppl 2: s177 – s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Nagroda mózgu regulowana przez podjednostki receptora AMPA w jądrze półleżącym. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, i in. Powszechne zakłócenie wzorców aktywacji mózgu do zadania pamięci roboczej podczas abstynencji od kokainy. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, i in. Dysfunkcja wzgórzowo-korowa u osób nadużywających kokainy: implikacje uwagi i percepcji. Psychiatry Res. 2007b;155: 189-201. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. Samo-zażywanie kokainy „bingi”: przejście od regulacji behawioralnej i autonomicznej do dysregulacji homeostatycznej u szczurów. Psychofarmakologia. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista czynnika uwalniającego kortykotropinę, α-kosmiczny CRF9-41, odwraca uwarunkowany nikotyną uwarunkowany, ale nie bezwarunkowy niepokój. Psychofarmakologia. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Mierzenie nagrody za pomocą warunkowego paradygmatu preferencji miejsca: kompleksowy przegląd skutków działania narkotyków, ostatnich postępów i nowych problemów. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Pojedyncza ekspozycja na kokainę in vivo indukuje długotrwałe wzmocnienie w neuronach dopaminowych. Natura. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Zwiększone samopodawanie etanolu i zachowanie podobne do lęku podczas ostrego odstawienia i przedłużającej się abstynencji: regulacja przez czynnik uwalniający kortykotropinę. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej Am J Psychiatry 1582015 – 2021.2021 To badanie pokazuje związek między zmniejszeniem funkcji dopaminy w uzależnieniu i zmniejszoną funkcją kory oczodołowo-czołowej, ustanawiając kluczowy związek między upośledzoną aktywnością prążkowia a dysfunkcją oczodołowo-czołową w uzależnieniu. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Rola dopaminy w terapeutycznym i wzmacniającym działaniu metylofenidatu u ludzi: wyniki badań obrazowych. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ i in. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Uzależniony ludzki mózg widziany w świetle badań obrazowych: obwodów mózgu i strategii leczenia. Neuropharmacology. 2004a;47 (Suppl 1: 3 – 13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamina w narkomanii i uzależnieniu: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Mol Psychiatry. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, i in. Metabolizm glukozy w mózgu u chronicznych użytkowników marihuany na początku badania i podczas zatrucia marihuaną. Psychiatry Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Zmienne, które wpływają na kliniczne zastosowanie i nadużywanie metylofenidatu w leczeniu ADHD. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Terapeutyczne dawki doustnego metylofenidatu znacznie zwiększają pozakomórkową dopaminę w ludzkim mózgu. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN i in. Związek między subiektywnymi skutkami zażywania kokainy i transportera dopaminy. Natura. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Osoby nadużywające kokainy wykazują tępą reakcję na zatrucie alkoholem w limbicznych obszarach mózgu. Life Sci. 2000;66: PL161 – PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J i wsp. Związek między „wysokim” wywołanym psychostymulantem a obłożeniem transportera dopaminy. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ i in. Związek głodu indukowanego metylofenidatem ze zmianami w prawidłowym metabolizmie prążkowato-oczodołowo-czołowym u osób nadużywających kokainy: implikacje w uzależnieniu. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Zwiększona wrażliwość na benzodiazepiny u aktywnych osób nadużywających kokainy: badanie PET. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 1997b. Zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna prążkowia u osobników uzależnionych od kokainy Natura 386830-833.833 To badanie z zastosowaniem PET wykazało zmniejszone uwalnianie dopaminy w prążkowiu i zmniejszone „wysokie” wytwarzane przez metylofenidat, co sugeruje upośledzenie układu dopaminy w prążkowiu w uzależnieniu. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS, et al. Aktywacja oczodołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w grupie kontrolnej: znaczenie dla uzależnienia. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Oczekiwanie zwiększa regionalny metabolizm mózgu i wzmacniające działanie stymulantów u osób nadużywających kokainy. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu uzależnienia od kokainy. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Zwiększenie dopaminy w prążkowiu nie wywołuje głodu u osób nadużywających kokainy, chyba że są one połączone z sygnałami kokainowymi. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksyfikowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołowo-czołowe. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Brak snu zmniejsza wiązanie [11C] rakloprid do dopaminy D2/D3 receptory w ludzkim mózgu. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Dostępność receptora dopaminy D2 u osobników zależnych od opiatów przed i po odstawieniu spowodowanym naloksonem. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP i in. Neuronowe substraty wywołanych abstynencją głodu papierosowego u przewlekłych palaczy. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Nagroda i zmiany somatyczne podczas gwałtownego odstawienia nikotyny u szczurów: efekty pośrednie i obwodowe. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Wpływ arypiprazolu, częściowy D2 agonista receptora, na zwiększoną szybkość samo- podawania metamfetaminy u szczurów z przedłużonym dostępem. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Hamowanie receptorów opioidowych kappa osłabia zwiększoną motywację do kokainy u szczurów z przedłużonym dostępem do kokainy Psychopharmacology(w prasie).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, i in. 2001. Kompulsywne zachowanie związane z poszukiwaniem narkotyków i nawrót: neuroadaptacja, stres i czynniki warunkująceW: Quinones-Jenab V (wyd.).Biologiczne podstawy uzależnienia od kokainy(tytuł serii: Annals of the New York Academy of Sciences, tom 937) New York Academy of Sciences: New York; 1 – 26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Podstawowe pozakomórkowe poziomy dopaminy w jądrze półleżącym zmniejszają się podczas odstawiania kokainy po nieograniczonym dostępie do samopodawania. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, i in. Samo-podawanie etanolu przywraca związane z odstawieniem braki w uwalnianiu dopaminy i hydroksytryptaminy w osoczu u zależnych szczurów. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Biały NM. Uzależniające leki jako wzmacniacze: wielokrotne częściowe działania w systemach pamięci. Nałóg. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Ekscytotoksyczne uszkodzenia ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego upośledzają nabywanie zachowania poszukującego kokainy w schemacie wzmocnienia drugiego rzędu. Psychofarmakologia. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Wikler A. Badanie psychodynamiczne pacjenta podczas eksperymentalnego samoregulującego ponownego uzależnienia od morfiny. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Mądry RA. Katecholaminowe teorie nagrody: krytyczny przegląd. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Uzależnienie: połączenie między zmianami behawioralnymi a plastycznością neuronów w określonych ścieżkach. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Stymulatory psychomotoryczne i plastyczność neuronalna. Neuropharmacology. 2004;47 (Suppl 1: 61 – 79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM i in. Identyfikacja PSD-95 jako regulatora plastyczności synaptycznej i behawioralnej za pośrednictwem dopaminy. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Zarówno receptory nikotynowe, jak i muskarynowe w brzusznym obszarze nakrywkowym przyczyniają się do nagrody za stymulację mózgu. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Rola prążkowia grzbietowo-przyśrodkowego w warunkowaniu instrumentalnym. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Zwiększone wiązanie receptora opioidowego mu wykryte przez PET u mężczyzn uzależnionych od kokainy jest związane z głodem kokainowym. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, et al. Wpływ nikotyny na regionalny przepływ krwi w mózgu u nocnych abstynentów palących. Biol Psychiatry. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;