Mózgowa plastyczność i zachowanie w rozwijającym się mózgu (2011)

Etapy rozwoju mózgu

Tabela 1 nakreśla ogólne etapy charakterystyczne dla rozwoju mózgu u wszystkich ssaków. Komórki przeznaczone do produkcji układu nerwowego zaczynają tworzyć się około trzech tygodni po zapłodnieniu u ludzi. Komórki te tworzą cewę nerwową, która jest przedszkolem mózgu, a później nazywana jest strefą podkomorową. Komórki, które są przeznaczone do tworzenia mózgu, rozpoczynają podział w wieku około sześciu tygodni, a około 14 tydzień mózg wygląda wyraźnie na człowieka, chociaż nie zaczyna tworzyć sulci i żyroskopów do około siedmiu miesięcy. Większość neurogenezy jest zakończona o pięć miesięcy, z jednym ważnym wyjątkiem, jakim są komórki w hipokampie, które nadal tworzą neurony przez całe życie. Istnieje około dziesięciu miliardów komórek potrzebnych do utworzenia ludzkiej kory mózgowej na każdej półkuli. Komórki te powstają szybko i szacuje się, że na ich szczycie powstają neurony 250,000 na minutę. Oczywiste jest, że wszelkie zaburzenia mózgu w tym czasie mogą mieć poważne konsekwencje.

 

Tabela 1.

Etapy rozwoju mózgu

Po utworzeniu neuronów zaczynają migrować wzdłuż ścieżek włóknistych utworzonych przez promieniowe komórki glejowe, które rozciągają się od strefy podkomorowej do powierzchni kory mózgowej (Rysunek 1). Strefa subventriucular wydaje się zawierać prymitywną mapę kory, która predysponuje komórki utworzone w określonym regionie podkomorowym do migracji do pewnej lokalizacji korowej. Gdy komórki migrują, mają nieograniczony potencjał losu komórkowego, ale gdy docierają do miejsca przeznaczenia, oddziaływanie genów, dojrzewania i wpływów środowiskowych coraz bardziej kieruje je w kierunku różnicowania do określonego typu komórki. Gdy komórki dotrą do miejsca przeznaczenia, zaczynają dojrzewać przez: (1) rosnące dendryty, aby zapewnić pole powierzchni dla synaps z innymi komórkami; oraz (2) rozciąganie aksonów do odpowiednich celów w celu zainicjowania tworzenia synaps.

 

Rysunek 1.

Komórki migrują ze strefy podkomorowej wzdłuż gleju radialnego do ich ostatecznego miejsca dla dorosłych (Kolb i Whishaw, 2009).

Tworzenie się dendrytów rozpoczyna się prenatalnie u ludzi, ale trwa przez długi czas po urodzeniu. Dendryty u noworodków zaczynają się od pojedynczych procesów wystających z ciała komórki iw ciągu następnych dwóch lat procesy te są opracowywane i powstają kolce, które są miejscem występowania większości synaps pobudzających. Wzrost dendrytyczny jest powolny, rzędu mikrometrów na dzień. Axony rosną około 1000 razy szybciej, czyli około jednego mm dziennie. To zróżnicowane tempo wzrostu jest ważne, ponieważ szybciej rosnące aksony mogą kontaktować się z komórkami docelowymi, zanim dendryty tej komórki zostaną całkowicie utworzone. W rezultacie aksony mogą wpływać na różnicowanie dendrytyczne i tworzenie obwodów mózgowych.

Tworzenie się synaps w ludzkiej korze mózgowej stanowi ogromne wyzwanie, w sumie więcej niż 100,000 bilionów (10¹⁴). Ta ogromna liczba nie mogłaby być określona przez program genetyczny, ale tylko ogólne zarysy połączeń nerwowych w mózgu zostaną genetycznie z góry określone. Ogromny zbiór synaps jest zatem kierowany na miejsce przez różne sygnały i sygnały środowiskowe. Jak zobaczymy, manipulowanie różnymi rodzajami sygnałów i sygnałów może spowodować dramatyczne różnice w obwodach mózgowych.

Ze względu na niepewność co do liczby neuronów, które osiągną odpowiednie miejsce docelowe i odpowiedniość połączeń, które tworzą, mózg nadprodukuje zarówno neurony, jak i połączenia podczas rozwoju, przy czym szczyt formacji synaps wynosi od jednego do dwóch lat, w zależności od region kory mózgowej. Podobnie jak rzeźbiarz, który tworzy posąg z kamiennym blokiem i dłutem, aby usunąć niechciane kawałki, mózg ma równoległy system, w którym niepotrzebne komórki i połączenia są usuwane przez śmierć komórki i przycinanie synaptyczne. Metaforyczne dłuta w mózgu mogą mieć wiele postaci, w tym pewien rodzaj sygnału epigenetycznego, szeroki zakres doświadczeń, hormony gonadalne, a nawet stres.

Efekt tej utraty komórek i cięcia synaptycznego można zaobserwować w zmianach grubości korowej w czasie. Oznacza to, że kora faktycznie staje się wymiernie cieńsza w gradiencie ogonowo-rostrowym rozpoczynającym się około drugiego roku życia i trwającym do co najmniej 20 lat. Możliwe jest skorelowanie przerzedzenia korowego z rozwojem behawioralnym. Na przykład wyniki badań MRI zmian grubości kory wykazały, że zwiększona sprawność ruchowa jest związana ze zmniejszeniem grubości kory w obszarze dłoni lewej kory motorycznej u osób praworęcznych (O'Hare i Sowell, 2008). Jedynym wyjątkiem od cieńszej jest lepsza zasada jest postrzegana w rozwoju niektórych, ale nie wszystkich procesów językowych. Zatem badania MRI wykazały, że pogrubienie lewej dolnej części kory czołowej (w przybliżeniu obszaru Broca) jest związane ze wzmocnionym przetwarzaniem fonologicznym (tj. Zrozumieniem dźwięków mowy). Jednak ten wyjątkowy związek między grubością korową a zachowaniem nie jest charakterystyczny dla funkcji językowych w ogóle. Na przykład rozwój słownictwa jest skorelowany ze zmniejszoną grubością kory w rozproszonych obszarach korowych (O'Hare i Sowell, 2008).

Związek między grubością korową a rozwojem behawioralnym jest prawdopodobnie wyjaśnieniem zmienności w rozwoju umiejętności behawioralnych u dzieci. Na przykład opóźniony rozwój języka u dzieci z normalną inteligencją i sprawnością ruchową (około 1% dzieci) może być wynikiem wolniejszych niż normalne zmian w grubości korowej. Dlaczego to może być nieznane.

Ostatnim etapem rozwoju mózgu jest rozwój glejowy w celu utworzenia mieliny. Narodziny astrocytów i oligodendrocytów rozpoczynają się po zakończeniu neurogenezy i trwają przez całe życie. Chociaż aksony CNS mogą funkcjonować przed mielinizacją, normalna funkcja dorosłego jest osiągnięta dopiero po zakończeniu mielinizacji, która następuje po wieku 18 w regionach takich jak przedczołowa, tylna ciemieniowa i przednia kora skroniowa.

Rozwój mózgu składa się zatem z kaskady zdarzeń rozpoczynających się od mitozy i kończących się na tworzeniu mieliny. Wpływ zaburzeń i doświadczeń mózgu będzie się zatem różnić w zależności od dokładnego etapu rozwoju mózgu. Nie powinniśmy być zaskoczeni, na przykład, że doświadczenia i / lub zaburzenia podczas mitozy miałyby zupełnie inne efekty niż podobne zdarzenia podczas synaptogenezy lub później podczas przycinania. Doświadczenia zasadniczo działają na bardzo różne mózgi na różnych etapach rozwoju.

Szczególne cechy rozwoju mózgu

Dwie cechy rozwoju mózgu są szczególnie ważne dla zrozumienia, w jaki sposób doświadczenia mogą modyfikować organizację korową. Po pierwsze, komórki wyścielające strefę podkomorową są komórkami macierzystymi, które pozostają aktywne przez całe życie. Te komórki macierzyste mogą wytwarzać komórki progenitorowe nerwowe lub glejowe, które mogą migrować do mózgu lub istoty szarej, nawet w wieku dorosłym. Komórki te mogą pozostać w tych miejscach przez dłuższy czas w spoczynku, ale można je aktywować, aby wytworzyć neurony i / lub glej. Rola tych komórek jest obecnie słabo poznana, ale prawdopodobnie stanowią podstawę co najmniej jednej formy neurogenezy poporodowej, zwłaszcza po urazie (np. Gregg, Shingo i Weiss, 2001; Kolb i in., 2007). Ponadto mózg ssaków, w tym mózg naczelnych, może generować neurony w wieku dorosłym, które są przeznaczone do opuszki węchowej, formacji hipokampa i ewentualnie innych regionów (np. Eriksson i in., 1998; Gould, Tanapat, Hastings i Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Funkcjonalna rola tych komórek jest nadal kontrowersyjna, ale na ich powstawanie może mieć wpływ wiele czynników, w tym doświadczenie, leki, hormony i urazy.

Druga szczególna cecha polega na tym, że dendryty i kolce wykazują niezwykłą plastyczność w odpowiedzi na doświadczenie i mogą tworzyć synapsy w ciągu godzin, a być może nawet minut po pewnych doświadczeniach (np. Greenough i Chang, 1989). Na pozór wydaje się, że jest to sprzeczne z procesem nadprodukcji synaps, po którym następuje opisane wcześniej przycinanie synaptyczne. Kluczową kwestią jest to, że chociaż przycinanie synaptyczne jest ważną cechą rozwoju mózgu, mózg nadal tworzy synapsy przez całe życie iw rzeczywistości synapsy te są niezbędne do procesów uczenia się i pamięci. Greenough, Black and Wallace (1987) twierdzą, że istnieje zasadnicza różnica między procesami rządzącymi tworzeniem synaps we wczesnym rozwoju mózgu a tymi podczas późniejszego rozwoju mózgu i dorosłości. W szczególności twierdzą, że wczesne formowanie synaps „oczekuje” doświadczeń, które działają, by je odciąć. Nazywają te synapsy „doświadczeniem oczekiwanym” i zauważają, że znajdują się one rozproszone w całym mózgu. Natomiast późniejsze tworzenie synaps jest bardziej ogniskowe i zlokalizowane w regionach zaangażowanych w przetwarzanie określonych doświadczeń. Określają te synapsy jako „zależne od doświadczenia”. Ciekawym aspektem zależnego od doświadczenia wpływu na synapsy jest to, że nie tylko specyficzne doświadczenia prowadzą do selektywnego tworzenia synaps, ale także do selektywnej utraty synaptycznej. Zatem doświadczenia zmieniają sieci neuronowe zarówno przez dodawanie, jak i przycinanie synaps. To prowadzi nas do kwestii plastyczności mózgu.

1. Doświadczenia zmysłowe i ruchowe

Najprostszym sposobem manipulowania doświadczeniem na przestrzeni wieków jest porównywanie struktury mózgu zwierząt żyjących w standardowych klatkach laboratoryjnych ze zwierzętami umieszczonymi w środowiskach zubożałych lub tak zwanych środowiskach wzbogaconych. Wychowywanie zwierząt w ubogich środowiskach, takich jak ciemność, cisza lub izolacja społeczna, wyraźnie opóźnia rozwój mózgu. Na przykład szczenięta psów wychowywane samodzielnie wykazują szeroki zakres nieprawidłowości behawioralnych, w tym wirtualną niewrażliwość na bolesne doświadczenia (Hebb, 1949). Podobnie hodowanie zwierząt tak różnorodnych jak małpy, koty i gryzonie w ciemnościach poważnie zakłóca rozwój systemu wzrokowego. Być może najbardziej znanymi badaniami na temat deprywacji są badania Weisel i Hubel (1963) który zamknął jedną powiekę kociąt, a później pokazał, że gdy oko jest otwarte, trwała utrata widzenia przestrzennego (niedowidzenie) (np. Giffin & Mitchell, 1978). Jednak dopiero niedawno badacze rozważali przeciwne zjawisko, mianowicie dawanie zwierzętom wzbogaconych doświadczeń wizualnych w celu określenia, czy wzrok może być wzmocniony. W jednym eleganckim badaniu Prusky i in. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam i Douglas, 2008) zastosował nowatorską formę stymulacji wzrokowej, w której szczury umieszczono w wirtualnym systemie optokinetycznym, w którym pionowe linie o różnej częstotliwości przestrzennej przemieszczały się obok zwierzęcia. Jeśli oczy są otwarte i skierowane w stronę ruchomej kraty, zwierzęta, w tym ludzie, nie mogą uniknąć śledzenia ruchomych linii, jeśli częstotliwość przestrzenna mieści się w zakresie percepcyjnym. Autorzy umieścili zwierzęta w aparacie przez około dwa tygodnie po dniu otwarcia oczu (dzień poporodowy 15). Testowane pod kątem ostrości wzroku w wieku dorosłym, zwierzęta wykazały około 25% poprawy ostrości widzenia w stosunku do zwierząt bez wczesnego leczenia. Piękno badania Prusky'ego polega na tym, że ulepszona funkcja wizualna nie opierała się na konkretnym szkoleniu, takim jak uczenie się problemu, ale występowała naturalnie w odpowiedzi na zwiększony wkład wizualny.

Próbowaliśmy poprawić wrażenia dotykowe przy użyciu procedury opracowanej przez Schanberg and Field (1987). W tych badaniach niemowlętom szczurom podawano dotykową stymulację małym pędzelkiem dla 15 minut trzy razy dziennie dla 10-15 dni rozpoczynających się od urodzenia. Kiedy niemowlęta były badane w wieku dorosłym, wykazywały zarówno zwiększoną sprawność motoryczną i uczenie się przestrzenne, jak również zmiany w organizacji synaptycznej w korze mózgowej (np. Kolb i Gibb, 2010). Chociaż dokładny mechanizm działania stymulacji dotykowej nie jest znany, wykazaliśmy, że stymulacja dotykowa prowadzi do zwiększenia produkcji czynnika neurotroficznego, czynnika wzrostu fibroblastów-2 (FGF-2) w skórze i mózgu (Gibb, 2004). Wiadomo, że FGF-2 odgrywa rolę w prawidłowym rozwoju mózgu i może stymulować powrót do zdrowia po okołoporodowym uszkodzeniu mózgu (np. Comeau, Hastings i Kolb, 2007). Ekspresja FGF-2 jest również zwiększona w odpowiedzi na różnorodne zabiegi, w tym wzbogaconą obudowę i leki psychoaktywne, z których oba stymulują zmiany plastyczne w mózgu (patrz poniżej).

Innym sposobem na wzmocnienie funkcji sensorycznych i motorycznych jest umieszczenie zwierząt w złożonych środowiskach, w których istnieje możliwość interakcji zwierząt ze zmieniającym się środowiskiem czuciowym i społecznym oraz angażowania się w znacznie większą aktywność ruchową niż regularne umieszczanie w klatkach. Takie badania zidentyfikowały szeroki zakres zmian neuronalnych związanych z tą formą „wzbogacania”. Obejmują one wzrost wielkości mózgu, grubości korowej, wielkości neuronów, rozgałęzień dendrytycznych, gęstości kręgosłupa, synaps na neuron, liczby glejowej i złożoności oraz arborizacji naczyń (na przykład Greenough i Chang, 1989; Siervaag i Greenough, 1987). Nie należy lekceważyć skali tych zmian. Na przykład, we własnych badaniach nad skutkami umieszczania młodych szczurów w dniach 60 w środowiskach wzbogaconych, niezawodnie obserwujemy zmiany ogólnej masy mózgu na zamówienie 7 – 10% (np. Kolb, 1995). Ten wzrost masy mózgu odzwierciedla wzrost liczby glejów i naczyń krwionośnych, rozmiarów somatycznych neuronów, elementów dendrytycznych i synaps. Trudno byłoby oszacować całkowitą liczbę zwiększonych synaps, ale jest to prawdopodobnie kolejność 20% w korze, co jest nadzwyczajną zmianą. Co ważne, chociaż takie badania wykazują zmiany zależne od doświadczenia w każdym wieku, istnieją dwa nieoczekiwane zmarszczki. Po pierwsze, dorosłe szczury w każdym wieku wykazują duży wzrost długości dendrytycznej i gęstości kręgosłupa w większości kory mózgowej, podczas gdy młode szczury wykazują podobny zwiększać w długości dendrytycznej, ale a spadek w gęstości kręgosłupa. Oznacza to, że młode zwierzęta wykazują jakościowo inną zmianę w rozmieszczeniu synaps na neuronach piramidowych w porównaniu ze starszymi zwierzętami (Kolb i in., 2003a). Po drugie, gdy ciężarne matki były umieszczane w złożonych środowiskach przez osiem godzin dziennie przed ciążą, a następnie przez trzytygodniową ciążę, analiza dorosłych mózgów ich niemowląt wykazała spadek w długości dendrytycznej i an zwiększać w gęstości kręgosłupa. Zatem nie tylko jest efekt prenatalny doświadczenie, ale efekt był jakościowo różny od doświadczenia w okresie młodzieńczym lub dorosłym. Co ciekawe, wszystkie zmiany w odpowiedzi na złożoną obudowę prowadzą do poprawy funkcji poznawczych i motorycznych.

Istnieją trzy wyraźne komunikaty z tych badań. Po pierwsze, szeroki zakres doznań zmysłowych i ruchowych może powodować długotrwałe zmiany plastyczne w mózgu. Po drugie, to samo doświadczenie może inaczej zmieniać mózg w różnym wieku. Po trzecie, nie ma prostej zależności między szczegółami plastyczności synaptycznej a zachowaniem podczas rozwoju. Pewne jest jednak to, że te wczesne doświadczenia mają silny wpływ na organizację mózgu zarówno podczas rozwoju, jak i w dorosłości.

2. Leki psychoaktywne

Od dawna wiadomo, że wczesna ekspozycja na alkohol jest szkodliwa dla rozwoju mózgu, ale dopiero niedawno wykazano, że inne leki psychoaktywne, w tym leki na receptę, mogą radykalnie zmienić rozwój mózgu. Robinson and Kolb (2004) odkryli, że ekspozycja na stymulanty psychomotoryczne w wieku dorosłym powodowała duże zmiany w strukturze komórek w PFC i jądrze półleżącym (NAcc). W szczególności, podczas gdy te leki (amfetamina, kokaina, nikotyna) powodowały wzrost długości dendrytycznej i gęstości kręgosłupa w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) i NAcc, nastąpił albo spadek tych pomiarów w orbitalnej korze czołowej (OFC), albo w niektórych przypadkach , brak zmiany. Następnie wykazali, że praktycznie każda klasa leków psychoaktywnych powoduje również zmiany w PFC i że efekty są stale różne w dwóch obszarach przedczołowych. Biorąc pod uwagę, że rozwijający się mózg jest często narażony na leki psychoaktywne, zarówno w macicy, jak i podczas rozwoju pourodzeniowego, zapytaliśmy, jakie skutki miałyby te leki na rozwój korowy.

Nasze pierwsze badania dotyczyły wpływu amfetaminy lub metylofenidatu podawanych w okresie młodości (np. Diaz, Heijtz, Kolb i Forssberg, 2003). Oba leki zmieniły organizację PFC. Zmiany dendrytyczne były związane z nieprawidłowym zachowaniem w zabawie u szczurów, którym podawano lek, ponieważ wykazywały one zmniejszoną inicjację zabawy w porównaniu z towarzyszącymi solami zabawkami, jak również pogorszyły wyniki testu pamięci roboczej. Stąd stymulatory psychomotoryczne wydają się zmieniać rozwój PFC, co przejawia się w zaburzeniach behawioralnych zachowań związanych z przedczołem w późniejszym życiu.

Dzieci mogą być również narażone na leki na receptę w macicy lub po urodzeniu. Trzy powszechnie przepisywane klasy leków to leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne i leki przeciwlękowe. Wszystkie trzy mają dramatyczny wpływ na rozwój korowy. Frost, Cerceo, Carroll i Kolb (2009) analizowano architekturę dendrytyczną u dorosłych myszy leczonych paradygmatycznymi typowymi (haloperidol) lub atypowymi (olanzapina) lekami przeciwpsychotycznymi w stadiach rozwojowych odpowiadających stadiom płodowym (dni poporodowe 3-10) lub płodowym i wczesnym dzieciom (dni postnatalne 3-20) u ludzi. Oba leki spowodowały zmniejszenie długości dendrytycznej, złożoności rozgałęzień dendrytycznych i gęstości kręgosłupa zarówno w środkowej korze przedczołowej, jak i oczodołowej. W kolejnym badaniu z wykorzystaniem szczurów autorzy wykazali zaburzenia w zadaniach neuropsychologicznych związanych z PFC, takich jak pamięć robocza.

W równoległym zestawie badań przyjrzeliśmy się wpływowi prenatalnej ekspozycji na diazepam lub fluoksetynę u szczurów (Kolb, Gibb, Pearce i Tanguay, 2008). Oba leki wpłynęły na mózg i rozwój behawioralny, ale na odwrót. Prenatalny diazepam zwiększał długość dendrytyczną i gęstość kręgosłupa w komórkach piramidalnych w korze ciemieniowej i było to związane ze wzmocnionymi wykwalifikowanymi funkcjami motorycznymi. W przeciwieństwie do tego, fluoksetyna zmniejszała miary dendrytyczne, co było skorelowane z upośledzeniem deficytów uczenia się w przestrzeni dorosłej.

Jedno dodatkowe pytanie dotyczy tego, czy wczesna ekspozycja na leki psychoaktywne może zmienić plastyczność mózgu w późniejszym życiu. Wcześniej wykazaliśmy, że jeśli dorosłym szczurom podaje się amfetaminę, kokainę lub nikotynę, a następnie umieszcza się je w złożonym środowisku, zablokowana jest plastyczność neuronów (Hamilton i Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha i Robinson, 2003b). W kolejnym badaniu daliśmy młodocianym szczurom metylofenidat, a następnie w wieku dorosłym umieściliśmy te zwierzęta w złożonych środowiskach i po raz kolejny stwierdziliśmy, że wczesna ekspozycja na lek blokowała oczekiwane zmiany zależne od doświadczenia w korze mózgowej (Comeau i Kolb, 2011). Co więcej, w równoległym badaniu wykazaliśmy, że narażenie na młodzieńczy metylofenidat zaburza działanie zadań neuropsychologicznych wrażliwych na funkcjonowanie przedczołowe.

Podsumowując, narażenie zarówno na leki na receptę, jak i na nadużywanie ma głęboki wpływ na rozwój przedczołowy i zachowania przedczołowe. Efekty te wydają się być trwałe lub trwałe i mogą wpływać na plastyczność mózgu w wieku dorosłym. Nieoczekiwane poważne skutki leków na receptę na rozwój mózgu i zachowania są niewątpliwie ważne w rozwoju ludzkiego mózgu. Oczywiście nie jest prostym wezwaniem, czy ciężarne matki z poważną depresją, psychozą lub zaburzeniami lękowymi powinny być przepisywane na leki, biorąc pod uwagę, że te warunki behawioralne prawdopodobnie wpływają na rozwój mózgu u niemowlęcia, a zwłaszcza w takim stopniu, w jakim występują patologiczne matki interakcje niemowlęce. Badania sugerują jednak, że takie leki powinny być stosowane w tak niskiej skutecznej dawce, jaka może być stosowana, a nie tylko ze względu na ich „uspokajający” wpływ na matki z łagodnym lękiem.

3. Hormony gonadalne

Najbardziej oczywistym efektem narażenia na hormony gonadalne podczas rozwoju jest różnicowanie genitaliów, które rozpoczyna się prenatalnie. W tym przypadku produkcja testosteronu przez samców prowadzi do rozwoju męskich genitaliów. Później w życiu zarówno estrogen, jak i testosteron wpływają na receptory w wielu regionach ciała, w tym w mózgu. Badania MRI nad rozwojem ludzkiego mózgu wykazały duże różnice w tempie rozwoju mózgu u obu płci (O'Hare i Sowell, 2008). W szczególności całkowita objętość mózgu osiąga asymptotę u kobiet w wieku 11 i 15 odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Ale dymorfizm seksualny w mózgu ma więcej niż tempo dojrzewania. Na przykład, Kolb i Stewart (1991) wykazali u szczurów, że neurony w mPFC mają większe pola dendrytyczne u mężczyzn i że neurony w OFC mają większe komórki u samic. Różnice te zniknęły, gdy zwierzęta były gonadektomizowane po urodzeniu. Podobnie, Goldstein i in. (2001) przeprowadził wszechstronną ocenę objętości różnych obszarów mózgu 45 na podstawie skanów MRI zdrowych osób dorosłych. Występowały różnice w objętości w stosunku do całkowitej objętości mózgu, co było szczególnie prawdziwe w PFC: kobiety miały stosunkowo większą objętość grzbietowo-bocznej PFC, podczas gdy mężczyźni mieli stosunkowo większą objętość OFC. Ten dymorfizm płciowy jest skorelowany ze stosunkowo wysokimi regionalnymi poziomami receptorów steroidów płciowych we wczesnym okresie życia u zwierząt laboratoryjnych. Wydaje się więc, zarówno u ludzi, jak i zwierząt laboratoryjnych, że hormony gonadalne zmieniają rozwój kory. Jest to szczególnie ważne, gdy weźmiemy pod uwagę, że skutki innych doświadczeń, takich jak narażenie na złożone warunki mieszkaniowe lub stymulatory psychomotoryczne, są również dimorficzne seksualnie. Wydaje się prawdopodobne, że wiele innych doświadczeń rozwojowych może w różny sposób zmieniać mózg kobiet i mężczyzn, chociaż niewiele badań faktycznie dokonało tego porównania.

4. Relacje rodzic-dziecko

Niemowlęta ssaków, które rodzą się w niedojrzałym stanie, stają przed poważnym wyzwaniem we wczesnym życiu. Są zależni od rodziców i muszą nauczyć się rozpoznawać, zapamiętywać i preferować opiekunów. Chociaż teraz wiemy, że młode zwierzęta (a nawet zwierzęta w okresie prenatalnym) mogą się nauczyć więcej niż wcześniej uznano (patrz przegląd przez Hofer i Sullivan, 2008), nie ma wątpliwości, że relacje rodzic-dziecko są krytyczne i odgrywają kluczową rolę w rozwoju mózgu. Różnice we wzorach wczesnych interakcji między matką a niemowlęciem mogą zapoczątkować długoterminowe efekty rozwojowe, które utrzymują się w dorosłości (Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker i Hofer, 1989). Na przykład badania na gryzoniach wykazały, że czas spędzony na kontakcie, ilość matczynego lizania i pielęgnacji oraz czas, jaki matki spędzają w wysoce stymulującej pozycji spoczynkowej, korelują z różnymi różnicami somatycznymi i behawioralnymi. W ciągu ostatniej dekady Meaney i jego koledzy (np Cameron i in., 2005) byli w stanie wykazać, że te interakcje między matką a niemowlęciem systematycznie modyfikują rozwój odpowiedzi na stres podwzgórzowo-nadnerczowy oraz różnorodne zachowania emocjonalne i poznawcze w wieku dorosłym. Zmiany te są skorelowane ze zmianami receptorów kortykosteronu błony komórkowej hipokampa, które z kolei są kontrolowane przez zmiany w ekspresji genów (Weaver i in., 2006).

Skutki różnic w opiece nad matką nie są jednak ograniczone do hipokampa i mogą być dość powszechne. Na przykład, Fenoglio, Chen i Barum (2006) wykazali, że zwiększona opieka matek w pierwszym tygodniu życia spowodowała trwałe zmiany w szlakach sygnalizacji komórkowej w podwzgórzu i amgydali (patrz także przegląd przez Fenoglio, Bruson i Barum, 2006).

Nie jesteśmy świadomi podobnych badań dotyczących plastyczności kory nowej, a zwłaszcza przedczołowej, w odpowiedzi na różnice w interakcjach między matką a niemowlęciem, ale takie zmiany wydają się prawdopodobne. Pokazaliśmy, na przykład, codzienną separację matek, która jest procedurą, która została użyta do zwiększenia interakcji między matką a niemowlęciem w Fenoglio i in. (2006) badania, zwiększa długość dendrytyczną i gęstość kręgosłupa zarówno w mPFC, jak i OFC u dorosłych szczurów (Muhammad i Kolb, 2011).

5. Relacje rówieśnicze

Wiadomo, że związki rówieśników wpływają na zachowanie dorosłych od czasu badań Harlowa (np. Harlow & Harlow, 1965). Jedną z najpotężniejszych relacji partnerskich jest zabawa, która okazała się ważna dla rozwoju kompetencji społecznych dorosłych (np. Pellis i Pellis, 2010). Płat czołowy odgrywa zasadniczą rolę w zachowaniu podczas zabawy. Uszkodzenie niemowlęcia w kompromisie mPFC i OFC wpływa na zachowanie, chociaż na różne sposoby (np. Pellis i in., 2006). W świetle takich wyników postawiliśmy hipotezę, że rozwój i późniejsze funkcjonowanie dwóch obszarów przedczołowych będzie różnie zmienione, jeśli w trakcie rozwoju manipuluje się zachowaniem zabaw. Młode szczury miały zatem możliwość zabawy z dorosłymi szczurami 1 lub 3 lub innymi młodymi zwierzętami 1 lub 3. Praktycznie nie było zabawy z dorosłymi zwierzętami, ale zachowanie w zabawie było zwiększone u bardziej młodych zwierząt, które były obecne. Analiza komórek w PFC wykazała, że ​​neurony OFC reagowały na liczbę obecnych rówieśników, a nie na to, czy wystąpiły, czy nie, podczas gdy neurony mPFC odpowiedziały na ilość gry, ale nie na liczbę konspiracyjnych (Bell, Pellis i Kolb, 2010). Następnie w serii badań wykazaliśmy, że różnorodne wczesne doświadczenia zmieniają zachowania szczurów, w tym stres prenatalny, poporodową stymulację dotykową i młodzieńczą ekspozycję na metylofenidat (np. Muhammad, Hossain, Pellis i Kolb, 2011), aw każdym przypadku występują nieprawidłowości w rozwoju przedczołowym. Może tu być ważna lekcja, gdy weźmiemy pod uwagę warunki, w których ludzkie dzieciństwo nie jest normalne, takie jak autyzm lub zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD). Nieprawidłowości w zachowaniu w grze mogą wpływać na rozwój przedczołowy i późniejsze zachowanie dorosłych.

6. Wczesny stres

W ciągu ostatnich lat 60 zgromadzono ogromną literaturę, która pokazuje wpływ stresu na mózg i zachowanie dorosłych, ale dopiero niedawno doceniono rolę stresu okołoporodowego u niemowląt. Obecnie wiadomo, że stres ciążowy i niemowlęcy predysponuje jednostki do różnorodnych zachowań nieprzystosowawczych i psychopatologii. Na przykład stres prenatalny jest czynnikiem ryzyka rozwoju schizofrenii, ADHD, depresji i narkomanii (Anda i in., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Badania eksperymentalne na zwierzętach laboratoryjnych potwierdziły te odkrycia, przy czym ogólne wyniki wskazują, że stres okołoporodowy u gryzoni, a także u naczelnych innych niż ludzie, wywołuje nieprawidłowości behawioralne, takie jak podwyższona i długotrwała reakcja na stres, upośledzone uczenie się i pamięć, niedostatki uwagi, zmienione rozpoznanie zachowanie, zmienione zachowania społeczne i zabawy oraz zwiększone preferencje dla alkoholu (np. przegląd przez Weinstock, 2008).

Jednak zmiany plastyczne w organizacji synaptycznej mózgów zwierząt poddanych stresowi okołoporodowemu są słabiej zbadane, a efekty wydają się być związane ze szczegółami stresującego doświadczenia. Na przykład, Murmu i in. (2006) donosi, że umiarkowany stres prenatalny w trzecim tygodniu ciąży spowodował zmniejszenie gęstości kręgosłupa i długości dendrytycznej zarówno w mPFC, jak i OFC dorosłego degusu. W przeciwieństwie, Muhammad i Kolb (2011) odkryli, że łagodny stres prenatalny w drugim tygodniu ciąży zmniejszył gęstość kręgosłupa w mPFC, ale nie miał wpływu na OFC i zwiększył gęstość kręgosłupa u NAcc dorosłych szczurów. Analiza długości dendrytycznej wykazała nieco inny wzór, ponieważ nastąpił wzrost długości dendrytycznej w mPFC i NAcc, ale spadek OFC. Ciekawie, Mychasiuk, Gibb i Kolb (2011) odkryli, że łagodny stres w drugim tygodniu ciąży zwiększał gęstość kręgosłupa zarówno w mPFC, jak i OFC, gdy mózgi były badane u młodych, a nie dorosłych szczurów. Podsumowując, badania te pokazują, że różnice w czasie stresu prenatalnego i wieku, w którym badany jest mózg, powodują różne zmiany plastyczne w obwodach neuronalnych. Jedna rzecz jest jednak jasna, że ​​skutki stresu prenatalnego wydają się być różne od stresu dorosłych. Na przykład, Liston i in. (2006) Po raz pierwszy wykazano, że stres u dorosłych doprowadził do zmniejszenia rozgałęzień dendrytycznych i gęstości kręgosłupa w mPFC, ale do wzrostu OFC.

Wiemy tylko o jednym badaniu, które analizuje wpływ wczesnego stresu poporodowego (separacji matczynej) na organizację synaptyczną w mózgach dorosłych. A zatem, Muhammad i Kolb (2011) stwierdzili, że separacja matek zwiększa gęstość kręgosłupa w mPFC, OFC i NAcc u dorosłych szczurów. Po stresie prenatalnym lub niemowlęcym należy jeszcze określić, w jaki sposób te różnice w zmianach synaptycznych odnoszą się do zachowań późniejszych lub jak plastyczne będą neurony w odpowiedzi na inne doświadczenia, takie jak złożone relacje mieszkaniowe, zabawy lub relacje niemowlę-rodzic. Takie badania z pewnością będą źródłem przyszłych badań.

7. Jelitowa flora bakteryjna

Zaraz po urodzeniu ssaki są szybko zasiedlane przez szereg rodzimych drobnoustrojów. Mikroby te wpływają na rozwój wielu funkcji organizmu. Na przykład mikroflora jelitowa ma ogólnoustrojowy wpływ na czynność wątroby (np. Björkholm i in., 2009). Ponieważ istnieje znany związek między zaburzeniami neurorozwojowymi, takimi jak autyzm i schizofrenia, a zakażeniami mikroorganizmów patogennych w okresie okołoporodowym (np. Finegold i in., 2002; Mittal, Ellman i Cannon, 2008), Diaz Heijtz i in. (w prasie) zastanawiał się, czy takie infekcje mogą zmienić rozwój mózgu i zachowania. Oni robią. Autorzy porównali miary zarówno zachowania motorycznego, jak i mózgu u myszy, które rozwinęły się z lub bez normalnej mircrobioty jelitowej. Autorzy stwierdzili, że bakterie jelitowe wpływają na szlaki sygnalizacyjne, obrót neuroprzekaźników oraz produkcję białek związanych z synaptami w korze i prążkowiu u rozwijających się myszy i zmiany te były związane ze zmianami funkcji motorycznych. Jest to ekscytujące odkrycie, ponieważ zapewnia wgląd w sposób, w jaki infekcje podczas rozwoju mogą zmieniać rozwój mózgu i późniejsze zachowania dorosłych.

8. Dieta

Istnieje obszerna literatura na temat wpływu diet o ograniczonej zawartości białka i / lub kalorii na rozwój mózgu i zachowania (np. Lewis, 1990), ale znacznie mniej wiadomo na temat wpływu zwiększonej diety na rozwój mózgu. Ogólnie przyjmuje się, że organizm lepiej się leczy, gdy otrzymuje dobre odżywianie, więc rozsądne jest przewidywanie, że rozwój mózgu może być wspomagany przez suplementy witaminowe i / lub mineralne. Dietetyczna suplementacja choliny w okresie okołoporodowym powoduje szereg zmian zarówno w zachowaniu, jak iw mózgu (Meck i Williams, 2003). Na przykład okołoporodowa suplementacja choliny prowadzi do zwiększonej pamięci przestrzennej w różnych przestrzennych testach nawigacyjnych (np. Meck i Williams, 2003; Tees i Mohammadi, 1999) i zwiększa poziom czynnika wzrostu nerwów (NGF) w hipokampie i korze nowej (np. Sandstrom, Loy i Williams, 2002). Halliwell, Tees i Kolb (2011) przeprowadził podobne badania i odkrył, że suplementacja choliny zwiększa długość dendrytyczną w korze mózgowej iw hipokampowych neuronach piramidowych CA1.

Halliwell (2011) badał także wpływ dodatku suplementu witaminowo-mineralnego na pokarm karmiących szczurów. Wybrała suplement diety, o którym donoszono, że poprawia nastrój i agresję u dorosłych i młodzieży z różnymi zaburzeniami (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) i zmniejszył gniew, poziom aktywności i wycofanie społeczne w autyzmie wraz ze wzrostem spontaniczności (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul i Kaplan, 2010). Analiza dorosłego potomstwa szczurów karmiących piersią tego samego suplementu wykazała wzrost długości dendrytycznej w neuronach w mPFC i korze ciemieniowej, ale nie w OFC. Ponadto dieta była skuteczna w odwracaniu skutków łagodnego stresu prenatalnego na zmniejszenie długości dendrytycznej w OFC.

Wiele pozostaje do nauczenia się o skutkach zarówno ograniczenia diety, jak i suplementacji na rozwój sieci neuronalnych i zachowania. Obie procedury zmieniają rozwój mózgu, ale podobnie jak w wielu innych omawianych tutaj czynnikach, nie mamy jasnego obrazu tego, jak wczesne doświadczenia będą oddziaływać na późniejsze doświadczenia, takie jak leki psychoaktywne, w celu zmiany mózgu i zachowania.

Pragniemy podziękować zarówno NSERC, jak i CIHR za ich długoterminowe wsparcie dla badań związanych z naszą pracą omawianą w tym przeglądzie. Dziękujemy także Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Dance, Grażynie Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammadowi i Kehe Xie za ich wkład w badania.

• Anda RF, Felitti VJ, Bremner JD, Walker JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. Trwałe skutki nadużyć i związanych z nimi niekorzystnych doświadczeń w dzieciństwie. Zbieżność dowodów z neurobiologii i epidemiologii. Europejskie Archiwa Psychiatrii i Neurologii Klinicznej. 2006; 256: 174 – 186. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Baranauskas G. Plastyczność wywołana bólem w rdzeniu kręgowym. W: Shaw CA, McEachern J, redaktorzy. W stronę teorii neuroplastyczności. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. str. 373 – 386.
• Bell HC, Pellis SM, Kolb B. Doświadczenie rówieśników młodocianych oraz rozwój kory oczodołowo-czołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej. Behavioral Brain Research. 2010; 207: 7 – 13. [PubMed]
• Czarny JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V, Greenough WT. Patologia neuronów piramidowych warstwy V w korze przedczołowej pacjentów ze schizofrenią. American Journal of Psychiatry. 2004; 161: 742 – 744. [PubMed]
• Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR. Nowa granica dla rozwojowej neurologii behawioralnej. W: Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR, redaktorzy. Oxford Handbook of Developmental Behavioral Neuroscience. New York, NY: Oxford University Press; 2010. str. 1 – 6.
• Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Mikrobiota jelitowa reguluje metabolizm ksenobiotyków w wątrobie. PLoS ONE. 2009; 4: e6958. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Cameron NM, Champagne FA, Carine P, Fish EW, Ozaki-Kuroda K, Meaney M. Programowanie indywidualnych różnic w odpowiedziach obronnych i strategiach reprodukcyjnych u szczura poprzez zmiany w opiece nad matką. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne. 2005; 29: 843 – 865. [PubMed]
• Comeau W, Hastings E, Kolb B. Zróżnicowany wpływ pre- i postnatalnego FGF-2 po przyśrodkowym uszkodzeniu kory przedczołowej. Behavioral Brain Research. 2007; 180: 18 – 27. [PubMed]
• Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Zmiany wywołane uczeniem się w przedczołowych obwodach korowych. Behavioral Brain Research. 2010; 214: 91 – 101. [PubMed]
• Comeau W, Kolb B. Młodzieńcza ekspozycja na metylofenidat blokuje późniejszą zależną od doświadczenia plastyczność w wieku dorosłym. 2011. Rękopis w nadesłaniu.
• Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Czy terapeutyczna dawka amfetaminy w okresie przed dojrzewaniem może modyfikować wzór organizacji synaptycznej w mózgu? European Journal of Neuroscience. 2003; 18: 3394 – 3399. [PubMed]
• Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Normalna mikroflora jelitowa moduluje rozwój mózgu i zachowanie. Materiały z National Academy of Science (USA) (w druku). [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogeneza w dorosłym ludzkim hipokampie. Medycyna Naturalna. 1998; 4: 1313 – 1317. [PubMed]
• Fenoglio KA, Brunson KL, Baram TZ. Neuroplastyczność hipokampa wywołana stresem wczesnego życia: aspekty funkcjonalne i molekularne. Granice w neuroendokrynologii. 2006; 27: 180 – 192. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. Neuroplastyczność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza we wczesnym okresie życia wymaga nawracającej rekrutacji regionów mózgu regulujących stres. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 2434 – 2442. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Badania mikroflory przewodu pokarmowego w autyzmie późnego początku. Kliniczne choroby zakaźne. 2002; 35 (Suppl 1): S6 – S16. [PubMed]
• Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Wczesna ekspozycja na haloperidol lub olanzapinę indukuje długotrwałe zmiany formy dendrytycznej. Synapsa. 2009; 64: 191 – 199. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Gibb R. Doświadczenie okołoporodowe i powrót do zdrowia po urazie mózgu. 2004. Niepublikowana praca doktorska, Uniwersytet w Lethbridge, Kanada.
• Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Stymulacja dotykowa ułatwia regenerację po urazie korowym u dorosłych szczurów. Behavioral Brain Research. 2010; 214: 102 – 107. [PubMed]
• Giffin F, Mitchell DE. Szybkość odzyskania wzroku po wczesnym niedowładzie jednoocznym u kociąt. Journal of Physiology. 1978; 274: 511 – 537. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Cainess VS, Tsuang MT. Normalny dymorfizm płciowy dorosłego ludzkiego mózgu oceniany przez obrazowanie rezonansu magnetycznego in vivo. Kora mózgowa. 2001; 11: 490 – 497. [PubMed]
• Gould E, Tanapat P, Hastings NB, Shors TJ. Neurogeneza u dorosłych: możliwa rola w uczeniu się. Trendy w kognitywistyce. 1999; 3: 186 – 192. [PubMed]
• Greenough WT, Black JE, Wallace CS. Doświadczenie i rozwój mózgu. Psychobiologia rozwojowa. 1987; 22: 727 – 252. [PubMed]
• Greenough WT, Chang FF. Plastyczność struktury synaps i wzoru w korze mózgowej. W: Peters A, Jones EG, redaktorzy. Kora mózgowa, Vol 7. Nowy Jork, NY: Plenum Press; 1989. str. 391 – 440.
• Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Neuralne komórki macierzyste przodomózgowia ssaków. Sympozjum Towarzystwa Biologii Eksperymentalnej. 2001; 53: 1 – 19. [PubMed]
• Halliwell CI. Interwencje terapeutyczne po stresie prenatalnym i urazie noworodkowym. 2011. Niepublikowana praca doktorska, Uniwersytet w Lethbridge, Kanada.
• Halliwell C, Tees R, Kolb B. Prenatalne leczenie choliną poprawia regenerację po okołoporodowym uszkodzeniu czołowym u szczurów. 2011. Rękopis w nadesłaniu.
• Hamilton D, Kolb B. Nikotyna, doświadczenie i plastyczność mózgu. Neurobiologia behawioralna. 2005; 119: 355 – 365. [PubMed]
• Harlow HF, Harlow MK. Systemy uczuciowe. W: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, redaktorzy. Zachowanie naczelnych innych niż ludzkie. Vol. 2. New York, NY: Academic Press; 1965.
• Hebb DO. Organizacja zachowań. New York, NY: McGraw-Hill; 1949.
• Hofer MA, Sullivan RM. W stronę neurobiologii przywiązania. W: Nelson CA, Luciana M, redaktorzy. Handbook of Developmental Cognitive Neuroscience. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. str. 787 – 806.
• Jacobs B, Scheibel AB. Ilościowa analiza dendrytyczna obszaru Wernickego u ludzi. I. Zmiany długości życia. Journal of Comparative Neurology. 1993; 327: 383 – 396. [PubMed]
• Kempermann G, Gage FH. Nowe komórki nerwowe dla mózgu dorosłego. Amerykański naukowiec. 1999; 280 (5): 48 – 53. [PubMed]
• Kolb B. Plastyczność i zachowanie mózgu. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
• Kolb B, Cioe J, Comeau W. Kontrastowe efekty zadań uczenia się ruchowego i wzrokowego na arborację dendrytyczną i gęstość kręgosłupa u szczurów. Neurobiologia uczenia się i pamięci. 2008; 90: 295 – 300. [PubMed]
• Kolb B, Gibb R. Stymulacja dotykowa ułatwia regenerację czynnościową i zmianę dendrytyczną po noworodkowych zmianach czołowych lub tylnych ciemieniowych u szczurów. Behavioral Brain Research. 2010; 214: 115 – 120. [PubMed]
• Kolb B, Gibb R, Gorny G. Zależne od doświadczenia zmiany w altanie dendrytycznej i gęstości kręgosłupa w korze nowej różnią się w zależności od wieku i płci. Neurobiologia uczenia się i pamięci. 2003a; 79: 1 – 10. [PubMed]
• Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamina lub kokaina ograniczają zdolność późniejszego doświadczenia do promowania plastyczności strukturalnej w korze nowej i jądrze półleżącym. Materiały National Academy of Science (USA) 2003b, 100: 10523 – 10528. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Prenatalna ekspozycja na leki na receptę zmienia zdrowie po wczesnym uszkodzeniu mózgu u szczurów. Society for Neuroscience Abstracts. 2008; 349: 5.
• Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Stymulowane czynnikiem wzrostu wytwarzanie nowej tkanki korowej i regeneracja funkcji po uszkodzeniu udaru w korze ruchowej szczurów. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2007; 27: 983 – 997. [PubMed]
• Kolb B, Stewart J. Różnice związane z płcią w rozgałęzieniu dendrytycznym komórek w korze przedczołowej szczurów. Journal of Neuroendocrinology. 1991; 3: 95 – 99. [PubMed]
• Kolb B, Whishaw IQ. Podstawy ludzkiej neuropsychologii. 6th edycja. Nowy Jork, NY: Worth; 2009.
• Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. Czy prenatalna suplementacja mikroskładnikami odżywczymi poprawia rozwój umysłowy dzieci? Przegląd systematyczny. BCM Poród ciążowy. 2011; 11: 1 – 12. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Lewis PD. Odżywianie i anatomiczny rozwój mózgu. W: van Gelder NM, Butterworth RF, Drujan BD, redaktorzy. (Mal) Nutrition and the Infant Brain. New York, NY: Wiley-Liss; 1990. str. 89 – 109.
• Liston C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. Wywołane stresem zmiany w morfologii dendrytycznej kory przedczołowej przewidują selektywne upośledzenie przesunięcia nastawienia uwagi percepcyjnej. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 7870 – 7874. [PubMed]
• Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. In: W stronę teorii neuroplastyczności. Shaw CA, McEachern J, redaktorzy. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. str. 402 – 426.
• Meck WH, Williams CL. Metaboliczne imprintowanie choliny przez jej dostępność w czasie ciąży: implikacje dla pamięci i przetwarzania uwagi przez cały okres życia. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne. 2003; 27: 385 – 399. [PubMed]
• Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Mikroskładniki odżywcze a standardowe leczenie lekami w autyzmie: naturalistyczne badanie kliniczno-kontrolne. Journal of Child Adolescent Psychopharmacology. 2010; 20: 95 – 103. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Interakcja gen-środowisko i współzmienność w schizofrenii: rola powikłań położniczych. Biuletyn Schizofrenii. 2008; 34: 1083 – 1094. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. Dotykowa stymulacja podczas rozwoju osłabia uczulenie na amfetaminę i zmienia morfologię neuronów. Neurobiologia behawioralna. 2011; 125: 161 – 174. [PubMed]
• Muhammad A, Kolb B. Łagodny stres prenatalny moduluje zachowanie i gęstość kręgosłupa neuronalnego bez wpływu na uczulenie na amfetaminę. Developmental Neuroscience (w druku). [PubMed]
• Muhammad A, Kolb B. Rozdzielanie matek zmieniło zachowanie i gęstość kręgosłupa neuronalnego bez wpływu na uczulenie na amfetaminę. Behavioral Brain Research. 2011; 223: 7 – 16. [PubMed]
• Murmu M, Salomon S, Biała Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. Zmiany gęstości kręgosłupa i złożoności dendrytycznej w korze przedczołowej u potomstwa matek narażonych na stres podczas ciąży. European Journal of Neuroscience. 2006; 24: 1477 – 1487. [PubMed]
• Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. Prenatalny stres obserwatora indukuje zmiany neuroanatomiczne w korze przedczołowej i hipokampie rozwijającego się potomstwa szczura. Brain Research. 2011; 1412: 55 – 62. [PubMed]
• Myers MM, Brunelli SA, Squire JM, Shindledecker R, Hofer MA. Zachowanie matek szczurów SHR w stosunku do ciśnienia krwi u potomstwa. Psychobiologia rozwojowa. 1989; 22: 29 – 53. [PubMed]
• Nemati F, Kolb B. Uszkodzenie kory ruchowej ma różne efekty behawioralne i anatomiczne u młodych i młodzieńczych szczurów. Neurobiologia behawioralna. 2010; 24: 612 – 622. [PubMed]
• O'Hare ED, Sowell ER. Obrazowanie zmian rozwojowych w istocie szarej i białej w ludzkim mózgu. W: Nelson CA, Luciana M, redaktorzy. Handbook of Developmental Cognitive Neuroscience. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. str. 23 – 38.
• Pellis SM, Hastings E, Takeshi T, Kamitakahara H, Komorowska J, Forgie ML, Kolb B. Wpływ uszkodzeń kory ocznej czołowej na modulację reakcji obronnych szczurów w zabawnych i niepoczytalnych kontekstach społecznych. Neurobiologia behawioralna. 2006; 120: 72 – 84. [PubMed]
• Pellis S, Pellis V. Zabawny mózg. New York, NY: Oneworld Publications; 2010.
• Prusky GT, Silver BD, Tschetter WW, Alam NM, Douglas RM. Plastyczność zależna od doświadczenia dzięki otwarciu oczu umożliwia trwałe, zależne od kory wzrokowej wzmocnienie widzenia. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 9817 – 9827. [PubMed]
• Raison C, Capuron L, Miller AH. Cytokiny śpiewają bluesa: zapalenie i patogeneza depresji. Trendy w immunologii. 2006; 27: 24 – 31. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. Wpływ wzbogacenia środowiska na ekspresję genów w mózgu. Materiały z National Academy of Science (USA) 2000; 97: 12880 – 12884. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Robinson TE, Kolb B. Plastyczność strukturalna związana z narkotykami. Neuropharmakologia. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
• Sandstrom NJ, Loy R, Williams CL. Prenatalna suplementacja choliny zwiększa poziomy NGF w hipokampie i korze czołowej młodych i dorosłych szczurów. Brain Research. 2002; 947: 9 – 16. [PubMed]
• Schanberg SM, Field TM. Stres deprywacji sensorycznej i dodatkowa stymulacja u szczurów i wcześniaków przedwcześnie urodzonych. Rozwój dziecka. 1987; 58: 1431 – 1447. [PubMed]
• Sirevaag AM, Greenough WT. Wielowymiarowe statystyczne zestawienie pomiarów plastyczności synaptycznej u szczurów narażonych na złożone, społeczne i indywidualne środowiska. Brain Research. 1987; 441: 386 – 392. [PubMed]
• Tees RC, Mohammadi E. Wpływ suplementacji diety choliną u noworodków na przestrzenne i konfiguracyjne uczenie się dorosłych i pamięć u szczurów. Psychobiologia rozwojowa. 1999; 35: 226 – 240. [PubMed]
• Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. Rozpalenie korowe jest związane z przeciwstawnymi zmianami morfologii dendrytycznej w warstwie V kory nowej i prążkowiu z warstwy III korowej. Synapsa. 2006; 59: 1 – 9. [PubMed]
• Teskey GC. Wykorzystanie podpałki do modelowania zmian neuroplastycznych związanych z uczeniem się i pamięcią, zaburzeniami neuropsychiatrycznymi i padaczką. W: Shaw CA, McEachern JC, redaktorzy. W kierunku teorii neuroplastyczności. Filadelfia, PA: Taylor i Francis; 2001. str. 347 – 358.
• van den Bergh BR, Marcoen A. Wysoki niepokój matczyny w okresie przedporodowym jest związany z objawami ADHD, problemami z eksternalizacją i lękiem u dzieci w wieku 8 i 9. Rozwój dziecka. 2004; 75: 1085 – 1097. [PubMed]
• Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Programowanie epigenetyczne przez zachowanie matki. Natura Neuroscience. 2004; 7: 847 – 854. [PubMed]
• Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Wpływ opieki matki na transkryptom matczyny i zachowania związane z lękiem u potomstwa, które są odwracalne w wieku dorosłym. Materiały z National Academy of Science (USA) 2006; 103: 3480 – 3486. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Weinstock M. Długoterminowe konsekwencje behawioralne stresu prenatalnego. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne. 2008; 32: 1073 – 1086. [PubMed]
• Wiesel TN, Hubel DH. Odpowiedzi jednokomórkowe w korze prążkowanej kociąt pozbawionych widzenia w jednym oku. Journal of Neurophysiology. 1963; 26: 1003 – 1017. [PubMed]