Zmniejszone hamowanie neuronalne i koordynacja dojrzewania kory przedczołowej podczas motywowanego zachowania (2011)

Wprowadzenie

Okres dojrzewania to czas przystosowania, ponieważ kończy się fizyczne i psychospołeczne przejście do dorosłości (Arnett, 1999). Jest również uważany za okres podatności, ponieważ zbiega się z początkiem objawów kilku poważnych problemów psychiatrycznych, w tym zaburzeń nastroju, schizofrenii i nadużywania narkotyków (Volkmar, 1996; Sosna, 2002; Johnston i in., 2008). W ostatnich latach badania na młodych ludziach i modelach zwierzęcych opisały związane z wiekiem zmiany w komórkowej i molekularnej architekturze mózgu oraz różnice w farmakologicznych skutkach różnych leków (Włócznia i hamulec, 1983; Włócznia, 2000; Adriani i wsp., 2004; Brenhouse i in., 2008; Paus, 2010). Zbadano również różnice behawioralne związane z wiekiem i często się na nich koncentrują, chociaż zachowania nastolatków wydają się być dość podobne do zachowań dorosłych w większości kontekstów, z niewielkimi zmianami w zdolnościach decyzyjnych od połowy wieku dojrzewania (Włócznia, 2000; Doremus-Fitzwater i in., 2009; Figner i in., 2009; Cauffman i in., 2010). Niemniej jednak młodzież może przetwarzać istotne zdarzenia w inny sposób niż dorośli. Na przykład w niedawnym badaniu zaobserwowano większą ekspresję białka c-fos niż u dorosłych w prążkowiu grzbietowym i jądrze półleżącym po ekspozycji na związane z nagrodą wskazówki zapachowe (Friemel i in. 2010). Opisano również różnice w pomiarach aktywności neuronalnej kory przedczołowej (PFC) i ich łączności (Ernst i in., 2006; Galvan i in., 2006; Liston i in., 2006; Geier i in., 2009; Uhlhaas i in., 2009a). Niewiele jednak wiadomo o dokładnym charakterze tych związanych z wiekiem różnic na poziomie neuronalnym.

Aby bezpośrednio porównać dynamiczne przetwarzanie neuronów korowych u młodzieży z neuronami dorosłych, zarejestrowaliśmy aktywność pojedynczego i lokalnego potencjału pola (LFP) z kory oczodołowo-czołowej (OFC) szczurów, ponieważ zachowywali się oni motywacyjnie. OFC był celem ze względu na jego główną rolę w oczekiwaniu na wartość przetwarzania i wcześniejsze dowody na jego niedorozwój u młodzieży (Schultz i wsp., 2000; Galvan i in., 2006; Schoenbaum i wsp., 2009). Zadanie behawioralne wiązało się z działaniem na wyuczonym skojarzeniu rezultatów działania (Sturman i in., 2010), który jest fundamentalnym elementem złożonych zachowań motywowanych. Prostota tego zadania pozwoliła na bardzo podobne miary behawioralne między grupami. Moglibyśmy zatem przetestować hipotezę, że nawet przy podobnej wydajności zadania dorastający OFC koduje istotne informacje związane z zadaniem inaczej niż dorośli. Charakterystyka takich fundamentalnych różnic aktywności neuronowej - i to na poziomie neuronalnym - ma kluczowe znaczenie dla identyfikacji procesów rozwojowych, które mogą być związane z rosnącymi zagrożeniami neuropsychiatrycznymi w okresie dojrzewania, oraz dla przyszłego projektowania strategii interwencji w celu zapobiegania i leczenia takich problemów.

Materiały i metody

Zachowanie

Dorosłe i dorastające szczury testowano w aparacie operacyjnym (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), który zawierał lampę domową, magazyn peletek, który mógł dostarczać granulki żywności (wzbogacona dekstroza, 45 mg; Bio-serv, Frenchtown, NJ) do koryto do żywności i trzy otwory do dziobania w nosie ustawione poziomo na ścianie naprzeciw koryta. Po dniach powrotu do zdrowia po 5-6 zwierzęta były łagodnie ograniczone pożywieniem, przeszły przyzwyczajenie do aparatu do badań behawioralnych i rozpoczęły szkolenie dotyczące zadania behawioralnego, które zostało wcześniej scharakteryzowane (Sturman i in., 2010). W skrócie, szczury nauczyły się wkładać do oświetlonego środkowego otworu do dziurkowania nosa w celu wzmocnienia peletek żywności. Próby rozpoczęły się wraz z pojawieniem się światła cue wewnątrz otworu środkowego nosa. Gdy szczur wbił się w ten otwór, światło natychmiast zgasło i pojedyncza peletka została dostarczona do koryta żywności, który następnie został oświetlony. Wsunięcie do koryta z jedzeniem, aby otrzymać pellet, wyłączyło światło przez światło i uruchomiło interwał między próbami 5 (Rysunek 1a). Każda sesja została zakończona po próbach 100 lub przejściu 30 min. Poprzednie prace pokazały, że zadanie to można szybko nauczyć zarówno nastolatków, jak i dorosłych, przy oczekiwanym maksymalnym działaniu do trzeciego dnia szkolenia (Sturman i in., 2010). Główne mierniki wydajności zadaniowej obejmowały liczbę całkowitych prób zakończonych podczas każdej sesji, opóźnienie od cue do instrumentalnego poke oraz opóźnienie od instrumentalnego poke po wejście do jedzenia (pobieranie pelletu). ANOVA z powtarzanymi pomiarami wieku x sesji przeprowadzono dla wszystkich miar wyniku w SPSS (alfa = 0.05). We wszystkich przypadkach, w których załamanie sferyczności zostało naruszone, korekty z dolnymi granicami zastosowano do maksymalnie konserwatywnej korekty stopni swobody.

Rysunek 1

Umiejscowienie elektrod, paradygmat zadań i wydajność behawioralna. A) Dorastające i dorosłe szczury były szkolone w prostym paradygmacie uczenia się instrumentalnego, w którym kojarzyły nozdrza (odpowiedź instrumentalna) z jasną dziurą z kolejnym ...

Analiza elektrofizjologiczna

Dane elektrofizjologiczne analizowano za pomocą własnych skryptów, wykonanych w Matlab (Mathworks, Natick, MA), wraz z przybornikiem chronux (Chronux.org) do analiz LFP i funkcji zmienności szybkości wypalania, które łaskawie udostępnił Churchland i współpracownicy (http://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland i in., 2010). Ogólnie rzecz biorąc, aktywność neuronalna była ograniczona czasowo do określonych zdarzeń zadania: próbnej sygnalizacji, instrumentalnej odpowiedzi na nos i wprowadzania pokarmu. Surowe ślady LFP były czasowo zablokowane dla tych zdarzeń zadań, a próby z artefaktami przycinania zostały wykluczone przed uśrednieniem. Przedstawiono przykładowe ślady napięcia próbnego LFP dla młodzieży i dorosłych w okresie wokół zbrojenia (Rysunek uzupełniający 1). FFT obliczało uśrednione próbnie widmo mocy każdego badanego w ciągu kilku sekund wokół każdego zadania. Dokonano tego przy użyciu 13 wiodących zbieżności, iloczynu szerokości pasma wynoszącego 7 i 1-sekundowego ruchomego okna (w krokach 250 ms). Te parametry, w porównaniu z innymi, które zbadaliśmy, pozwoliły na rozdzielczość częstotliwości około 2 Hz, co generalnie pozwalało na wiele przedziałów częstotliwości w każdym pasmie będącym przedmiotem zainteresowania. Zastosowano podejście multitaper, ponieważ poprawia ono oszacowania spektrogramu w przypadku niekończących się danych szeregów czasowych (Mitra i Pesaran, 1999), chociaż użycie 1, 3 i 9 prowadzi do bardzo podobnych spektrogramów. Każdy przedział częstotliwości (rząd) w widmie mocy był Z-score znormalizowany do średniej mocy widmowej w okresie odniesienia (okno 2-s rozpoczynające 3 przed cue). Znormalizowane widma mocy uśredniono dla młodzieży i dorosłych.

Dla każdej jednostki sporządzono histogramy częstotliwości wyzwalania w czasie około zdarzenia w oknach wokół zdarzeń zadania. Średnia częstość wyzwalania w każdej jednostce między próbami była Z-score znormalizowana do okresu wyjściowego. Jednostki klasyfikowano jako „aktywowane” lub „hamowane” w ramach okienek zainteresowania na podstawie tego, czy ich średnia znormalizowana aktywność zawierała trzy kolejne przedziały 50 ms z odpowiednio Z ≥ 2 lub Z ≤ -2. Kryteria te zostały sprawdzone przy użyciu nieparametrycznej analizy ładowania początkowego w okresie bazowym każdej jednostki. Dla każdej jednostki próbkowanie z okna bazowego było losowe, zastępując je 10,000 razy. Odsetek 2-sekundowych okien, których ponownie próbkowana aktywność osiągnęła kryteria istotności, jest miarą oczekiwanego odsetka wyników fałszywie dodatnich dla tej jednostki w dowolnym 2-sekundowym oknie. Doprowadziło to do ogólnego oczekiwanego odsetka fałszywie dodatnich wartości alfa = 0.0034 dla wszystkich jednostek dorastających i alfa = 0.0038 dla wszystkich jednostek dorosłych. Te niskie litery alfabetu wskazują, że fałszywa kategoryzacja jednostek byłaby na tyle rzadka, że ​​nie wpływałaby nadmiernie na statystyczne porównania proporcji kategorii między nastolatkami a dorosłymi. Aby porównać przebieg odpowiedzi jednostek w czasie, przeprowadzono analizę kategoryzacji z ruchomym oknem wokół zdarzeń zadaniowych (rozmiar ruchomego okna 500 ms w krokach 250 ms). Dla okien czasowych szczególnie interesujących dla porównań statystycznych związanych z wiekiem (np. W 1 s po sygnale), przeprowadzono analizy Chi-kwadrat, które obejmowały liczbę aktywowanych, hamowanych i nieistotnych jednostek dorosłych i nastolatków. Po znaczących testach Chi-kwadrat przeprowadzono porównania post-hoc proporcji dla każdej kategorii (np. Jednostki zahamowane między młodzieżą i dorosłymi) przy użyciu testu Z dla dwóch proporcji (Tabela 1). Wcześniejsza praca z tym paradygmatem behawioralnym wykazała, że ​​zarówno młodzież, jak i dorośli wykonują instrumentalną odpowiedź przy stabilnym maksimum w sesji 3 (Sturman i in., 2010). Dlatego też, o ile nie zaznaczono inaczej, analizy elektrofizjologiczne są prezentowane na sesjach 3-6, w którym to momencie połączenie działanie-wynik jest dobrze poznane przez obie grupy. Tu i gdzie indziej hipoteza zerowa została odrzucona, gdy p <0.05.

Tabela 1

Porównanie aktywności jednostki młodzieżowej i dorosłej w wybranych oknach czasowo ograniczone do zdarzeń zadaniowych. Interesujące okna są zablokowane czasowo w pamięci, instrumentalnym poke (Poke) lub wejściu do koryta żywności (FT). Odsetek nastolatków (Adol) i dorosłych ...

Analizy zmienności szybkości wypalania obliczono jako współczynniki Fano (wariancja / średnia liczby impulsów) za pomocą okna ruchomego 80 ms w krokach 50 ms. Dla każdej jednostki obliczono wariancję liczby skoków i średnią liczbę skoków w każdym punkcie czasowym. Nachylenie wariancji regresji i średniej dla wszystkich jednostek określono na każdym etapie okna, zapewniając kurs czasu dla współczynnika Fano wokół zdarzeń zadania. Aby sprawdzić, czy zaobserwowane zmiany w czynniku Fano w czasie (i związane z wiekiem różnice w czynnikach Fano) były spowodowane zmianami średniej szybkości wypalania, a nie wariancją, przeprowadziliśmy metodę dopasowywania średniej opracowaną przez Churchlanda i współpracowników (Churchland i in., 2010). W pierwszej analizie dokonaliśmy dopasowania średniego oddzielnie dla jednostek młodzieży i dorosłych. Ta technika utrzymywała średni rozkład szybkości wypalania stały w każdym punkcie czasowym, przez losowo i wielokrotnie odrzucane jednostki. Szacunki współczynnika Fano dla każdego punktu czasowego były oparte na średniej iteracji 10 tego procesu. Procedura ta została zweryfikowana jako skuteczne podejście do unikania artefaktów ze względu na zmiany szybkości wypalania (Churchland i in., 2010). Oprócz tego przeprowadzono oddzielną analizę dopasowywania średniej, w której największy wspólny średni histogram szybkości wypalania wykorzystano zarówno w czasie w obrębie grupy wiekowej (jak powyżej), jak i między grupami wiekowymi. Obserwacja podobnych surowych i dopasowanych czynników Fano potwierdziłaby, że przedziały czasowe i związane z wiekiem różnice we współczynniku Fano odzwierciedlały zmienność czasu kolca i nie były jedynie artefaktami różnic w średniej szybkości wypalania. Czynniki Fano u młodzieży i dorosłych porównano statystycznie za pomocą testów sumy rang w Matlabie.

Efekt

Lokalne potencjały pola

Zapis elektrofizjologiczny LFP, środka, który ma odzwierciedlać aktywność regionalnych neuronów aferentnych, ujawnił nieco podobne schematy dla młodzieży i dorosłych dzięki znacznej części zadania, z zauważalnymi różnicami w mocy widmowej natychmiast po wejściu do żywności przez wejście do wzmocnienia (Rysunek 2a). W tym czasie dorośli wykazywali większą moc alfa (8-12 Hz) i beta (13-30 Hz). Moc theta (4-7 Hz) i niska gamma (31-75 Hz) była podobna między grupami, podczas gdy młodzież miała większą moc wyższą gamma (76-100 Hz) niż dorośli (Rysunek 2b).

Rysunek 2

Młodzieży i dorosłych LFP OFC podczas sesji 3-6. A) Widma mocy LFP dla młodzieży i dorosłych w oknach wokół kluczowych zdarzeń zadania zostały znormalizowane do okresu odniesienia (3 do 1 sekund przed początkiem cue) dla każdej częstotliwości. Przebieg czasu znormalizowany ...

Analiza współczynnika fano

Różnice związane z wiekiem zaobserwowano w zmienności szybkości wypalania związanej z konkretnymi zdarzeniami zadania. Współczynnik Fano, który jest nachyleniem relacji między wariancją liczby skoków a średnią liczbą skoków (Churchland i in. 2010), został obliczony w celu zbadania zmienności czasu impulsów w próbach (Rysunek 3). Młodzież (8 szczurów 265 jednostek) miała istotnie większe czynniki Fano niż dorośli (4 szczury 184 jednostki) podczas sesji 3-6 (porównania przeprowadzone z testami sumy rang) podczas 2-sekundowego okresu podstawowego Z = 6.90, p <0.01, w okresie 1-sekundowe okienko bezpośrednio po rozpoczęciu próby Z = 5.48, p <0.01, w 1-sekundowym oknie wyśrodkowanym wokół odpowiedzi instrumentalnej Z = 3.12, p <0.01 oraz w jednej sekundzie prowadzącej do odzyskania zbrojenia Z = 3.77 , p <0.01, XNUMX (Rysunek 3). Ponieważ obliczenia współczynnika Fano zależą od rozmiaru okna i kroku, zmieniliśmy te parametry w okresie wokół instrumentu, aby wykazać, że chociaż wpływ na wielkość i gładkość obliczeń pozostaje, ogólny przebieg czasu i różnice związane z wiekiem pozostają (Rysunek uzupełniający 2). Wykonaliśmy technikę średniego dopasowania (Churchland i in. 2010) utrzymywać średnią szybkość zapłonu w przybliżeniu stałą w czasie, tak aby czasowe zmiany szybkości zapłonu nie przesłaniały naszej interpretacji współczynnika Fano jako miary zmienności (Dodatkowy rysunek 3a). Podobnie wyrównaliśmy rozkłady szybkości wypalania między grupami wiekowymi (Rysunek uzupełniający 3b). Surowe czynniki Fano były bardzo podobne do tych obliczonych za pomocą jednej z metod dopasowania średnich, potwierdzając, że obserwowany przebieg czasowy współczynnika Fano odzwierciedla zmienność taktowania kolca bez względu na średnią dynamikę szybkości wypalania. Jedynym wyjątkiem od tej pory było odzyskiwanie zbrojenia, kiedy to dorośli wykazywali większe surowe czynniki Fano (Rysunek 3). Różnica ta wynikała przynajmniej częściowo ze zmian średniej szybkości wypalania, ponieważ nie było statystycznie istotnej różnicy w średnich współczynnikach Fano w tym okresie (Rysunek uzupełniający 3). Odkrycia te wskazują, że najistotniejsze zdarzenia prowadzą do zmniejszenia zmienności taktowania impulsów zarówno u młodzieży, jak i dorosłych, i co ciekawe, czas młodzieńczego piku neuronowego OFC jest na ogół bardziej zmienny niż u dorosłych przez większą część zadania. Uważa się, że redukcja współczynnika Fano zależna od bodźca jest ogólną właściwością architektury korowej (Churchland i in. 2010). Tak więc, wyższe czynniki Fano mogą sugerować wewnętrzną tendencję do taktowania spajków w mniej ścisłej kontroli w OFC młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

Rysunek 3

Analiza współczynnika Fano porównująca zmienność szybkości wypalania młodzieży i dorosłych. Współczynnik Fano jest nachyleniem wariancji zliczania spike-to-trial i średniej liczby skoków dla wszystkich jednostek. Przy użyciu okna przesuwnego obliczono tę zmienność w punktach czasowych ...

Aktywność jednostki

Analiza aktywności neuronowej pojedynczej jednostki podczas zadania ujawniła istotne różnice specyficzne dla zdarzenia między młodzieżą a dorosłymi. Podczas sesji 1, przed nauczeniem się skojarzeń rezultatów akcji, aktywność jednostki zmieniła się niewiele w przypadku zdarzeń zadaniowych w obu grupach. Jednak gdy zadanie zostało już dobrze opanowane (sesje szkoleniowe 3-6), zdarzenia związane z zadaniami wywołały spójne wzorce aktywności neuronowej (Rysunek 4). Współczynniki wystrzelenia linii bazowej znormalizowane dla każdej jednostki czasu zablokowanej na zdarzenia zadania są pokazane w Rysunek 5a, ilustrujące zakres i zakres aktywności neuronalnej fazowej. U dorosłych (szczury 4, jednostki 184), ale nie nastolatków (szczury 8, jednostki 265), średnia aktywność była zmniejszona w chwili i poprzedzała odpowiedź instrumentalną (Rysunek 5b). Po odpowiedzi, znormalizowana aktywność populacji obu grup podobnie spadła, przy czym młodzież odbijała się bardziej niż dorośli. W okolicach czasu wzmocnienia aktywności ludności wzrosła, przy czym dorośli osiągnęli szczyt wcześniej i na niższym poziomie niż młodzież. Maksymalną aktywność młodzieży osiągnięto w momencie wejścia do żywności; w tym momencie średnia aktywność dorosłych była znacznie niższa. Chociaż zbyt mała liczba osób, aby wyciągnąć mocne wnioski, przypuszczalne interneurony dorastające (FS = NNXXX) i dorosłe (n = 8) wykazywały podobny ogólny wzorzec aktywności wokół wydarzeń będących przedmiotem zainteresowania, jak ogólna populacja jednostek podczas sesji 5 - 3 (Rysunek uzupełniający 4). Porównania proporcji aktywności fazowej pobudzającej i hamującej do zdarzeń zadaniowych (Rysunek 5c) ogólnie ujawniły zmniejszone odpowiedzi hamujące i podobne lub zwiększone odpowiedzi pobudzające u młodzieży. W 1 s po sygnale dorośli mieli znacznie większy odsetek zahamowanych jednostek niż młodzież z porównywalnym udziałem aktywowanych jednostek (Tabela 1). Po reakcji instrumentalnej, gdy młodzież i dorośli mieli podobne zmniejszenie aktywności populacji, zaobserwowano podobne proporcje jednostek aktywowanych i zahamowanych. Analiza kategoryzacji z ruchomymi oknami, wykorzystywana do wizualizacji przebiegu czasowego rekrutacji neuronalnej, wykazała, że ​​wokół odpowiedzi instrumentalnej, zahamowane jednostki dorosłe zostały wcześniej zahamowane i utrzymywały się dłużej niż u nastolatków (Rysunek 5c). Potwierdza to badanie proporcji jednostek hamowanych w oknach czasowych 0.5 s przed i 1-1.5 s po odpowiedzi instrumentalnej (Tabela 1). Chociaż wydaje się, że aktywowane jednostki dorosłe również są rekrutowane przed jednostkami nastolatków, różnice te nie były istotne statystycznie. Proporcje jednostek zaklasyfikowanych jako aktywowane i zahamowane różniły się zasadniczo wokół wzmocnienia, przy czym osoby dorosłe miały większy odsetek jednostek zahamowanych, a nastolatki miały większy odsetek jednostek aktywowanych. Po 0.5 - 1 s po wzmocnieniu nie było różnic w kategoryzacji jednostek związanych z wiekiem. Odkrycia te pokazują, że chociaż podobne proporcje jednostek adolescentów i dorosłych mogą być aktywowane lub hamowane w różnym czasie (np. Poke instrumentalny), w większości zadań młodzież miała mniejszy odsetek jednostek zahamowanych.

Rysunek 4

Średni znormalizowany współczynnik wypalania + 1 sem (cieniowanie) dla wszystkich jednostek dorosłych i młodzieży, zablokowany czasowo na zadania podczas każdej z sześciu sesji. Mediana współczynnika zwalniania dla całego zadania dla wszystkich nastolatków wynosiła 4.66Hz, a dla wszystkich dorosłych osób 5.18Hz. ...

Rysunek 5

Fazowa populacja OFC i aktywność pojedynczych jednostek podczas sesji 3-6. A) Wykresy cieplne przedstawiają znormalizowaną wyjściowo częstość wypalania dla każdego nastolatka (n = 265; górne wykresy) i dorosłego (n = 184; dolne wykresy). Każdy wiersz to indywidualna działalność jednostki ...

Dyskusja

Zarówno na poziomie populacji, jak i na poziomie pojedynczej jednostki, młodzieniec OFC przetwarzał zachowania motywowane nagrodami inaczej niż zachowania dorosłych, przy czym najbardziej znaczącym rozróżnieniem było mniej wyraźne zmniejszenie aktywności neuronalnej w czasie nagród i innych istotnych zdarzeń. Młodzież wykazywała również większą zmienność czasu skoku podczas większości zadania. Podczas wzmacniania, oprócz mniejszego zmniejszenia aktywności, był większy odsetek jednostek młodzieży, które zwiększały ich aktywność, jak również różnice w mocy LFP alfa, beta i gamma w porównaniu z dorosłymi. Ważne jest, aby te związane z wiekiem różnice w przetwarzaniu neuronowym były obserwowane, nawet jeśli wykonanie zadania było podobne, co wskazuje, że takie różnice nie odzwierciedlają jedynie zamieszania behawioralnego (Schlaggar i in., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Nawet jeśli dodanie dodatkowych osób miało ujawnić różnice behawioralne podczas wczesnego treningu, zarówno młodzież, jak i dorośli wykonywali to zadanie na maksymalnym poziomie od trzeciej sesji. Nasze analizy elektrofizjologiczne skupiły się na tych późniejszych sesjach, kiedy to skojarzenie działanie-wynik zostało dobrze poznane przez obie grupy. Wybraliśmy zadanie behawioralne, które, choć na tyle proste, że można się go nauczyć w krótkim okresie dorastania szczurów, można uznać za podstawowy element składowy bardziej złożonych zachowań motywowanych. Odkrycia te wskazują zatem, że nawet gdy nastolatkowie zachowują się tak samo motywacyjnie jak dorośli, ich neuronowe kodowanie istotnych zdarzeń i pozornej wydajności przetwarzania (w odniesieniu do zmienności czasu kolca) zasadniczo się różni.

Młodzieżowe neurony wykazywały mniejszą aktywność niż dorośli podczas ważnych zdarzeń behawioralnych, takich jak sygnał próbny, przed reakcją instrumentalną oraz przed i podczas nagrody. Takie związane z wiekiem różnice mogą wynikać z mniejszego hamowania neuronów OFC w tych czasach. Hamowanie neuronów odgrywa kluczową rolę w synchronizacji aktywności oscylacyjnej (Fries i in., 2007; Cardin i in., 2009; Sohal i in., 2009), kontrolowanie precyzyjnego pomiaru czasu i poprawienie wydajności komunikacji neuronalnej (Buzsaki i Chrobak, 1995). Takie oscylacje, mierzone za pomocą EEG i LFP, są rytmicznymi fluktuacjami pobudliwości neuronalnej, uważanymi za odzwierciedlające interakcje wewnętrznych właściwości komórkowych i obwodów (Buzsaki i Draguhn, 2004), który precyzyjnie dostosowuje taktowanie impulsu wyjściowego (Frytki, 2005). Synchronizacja oscylacji może stanowić kanał komunikacji grup neuronalnych (Frytki, 2005) i może mieć kluczowe znaczenie dla wiązania percepcyjnego i innych procesów (Uhlhaas i in., 2009b). Miary synchronizacji neuronów w określonych pasmach częstotliwości korelują z wydajnością poznawczą w wielu kontekstach (Basar i in., 2000; Hutcheon i Yarom, 2000) i są zredukowane w kilku stanach patologicznych, takich jak schizofrenia (Uhlhaas i Singer, 2010). Uhlhaas i współpracownicy odkryli różnice w oscylacjach EEG związanych z zadaniami między młodzieżą i dorosłymi (Uhlhaas i in., 2009a). Zgodnie z tymi odkryciami stwierdziliśmy mniejszy wzrost mocy alfa i beta w OFC młodzieży podczas wzmacniania. Uważa się, że te pasma częstotliwości są ważne dla komunikacji neuronowej na większe odległości (Pfurtscheller i in., 2000; Brovelli i in., 2004; Klimesch i in., 2007), które mogą być mniej skuteczne u nastolatków. Interpretacja ta jest spójna z badaniami wykazującymi, że funkcjonalna łączność zmienia się z bardziej lokalnej na bardziej rozproszoną poprzez rozwój (Fair i in., 2009; Somerville i Casey, 2010).

Zaobserwowaliśmy również związane z wiekiem różnice w zmienności szybkości wypalania w różnych badaniach, ocenianych za pomocą analizy czynników Fano. Ostatnie prace wykazały, że w wielu regionach korowych aktywność wzmagania neuronów jest stabilizowana przez bodźce lub zachowania instrumentalne, co znajduje odzwierciedlenie w zmniejszonych czynnikach Fano (Churchland i in., 2010). Rzeczywiście zaobserwowaliśmy, że w OFC zachowanie instrumentalne, podejście / oczekiwanie nagrody i wzmocnienie (u dorosłych) doprowadziły do ​​zmniejszenia naszej miary zmienności szybkości wypalania. Największe zmniejszenie zmienności wystąpiło, gdy szczury wykonywały odpowiedź instrumentalną oraz w okresie przed wzmocnieniem. Większa zmienność szybkości wypalania byłaby oczekiwana, gdyby czas fazowej aktywności neuronalnej był mniej ściśle kontrolowany, co może mieć miejsce w przypadku OFC młodzieży. Młodzież przez większą część zadania miała większe czynniki Fano niż dorośli, z wyjątkiem okresu 1-a bezpośrednio po wejściu do karmy. Wyniki te wskazują, że młodzież ma większą zmienność szybkości wypalania, co może sugerować zmniejszoną wydajność kodowania neuronowego. Oznacza to, że większe czynniki Fano wskazują, że młodzież neuronów OFC koduje te same istotne zdarzenia o większej zmienności, od próby do próby, co z kolei może oznaczać niższy stosunek sygnału do szumu w odpowiednim kodzie częstości w porównaniu z dorosłymi. Jest to zgodne ze stwierdzeniem, że potencjał związany z wydarzeniami u dzieci i młodzieży ma niższy stosunek sygnału do szumu niż u dorosłych, co może wynikać z „niestabilności wewnątrzosobniczej” regionów mózgu wytwarzających te sygnały (Segalowitz i in., 2010). Tak jak hamowanie neuronalne ma kluczowe znaczenie dla porywających oscylacji, tak sieci hamujące zapewniają precyzyjne synchronizowanie impulsów głównych komórekBuzsaki i Chrobak, 1995). Tak więc może istnieć związek między tendencją jednostek młodzieżowych do wykazywania mniejszego hamowania fazowego na istotne zdarzenia, a większą zmiennością szybkości wypalania jednostek młodzieży. Musimy jednak wyrazić ostrożność, że takie powiązanie nie jest prawdopodobne bezpośrednio, ponieważ momentem największych różnic w czynnikach Fano nie był także czas największych różnic w hamowaniu fazowym.

Ogromne zmiany neurorozwojowe występują w okresie dojrzewania. W tym okresie dochodzi do zmniejszenia istoty szarej i zwiększenia istoty białej (Benes i in., 1994; Paus i in., 1999; Paus i in., 2001; Sowell i in., 2001; Sowell i in., 2002; Sowell i in., 2003; Gogtay i in., 2004). Receptory dla kilku neuromodulatorów, takich jak dopamina, ulegają ekspresji na wyższych poziomach u młodzieży niż u dorosłych w PFC i zwojach podstawnych (Gelbard i in., 1989; Lidow i Rakic, 1992; Teicher i wsp., 1995; Tarazi i wsp., 1999; Tarazi i Baldessarini, 2000). U znieczulonych szczurów spontaniczna aktywność neuronalna neuronów dopaminowych jest większa u młodzieży niż u młodocianych lub dorosłych (McCutcheon i Marinelli, 2009). W skrawkach korowych działanie aktywujące agonisty receptora dopaminy D2 występuje tylko w późnym okresie dojrzewania lub we wczesnej dorosłości, kiedy to obserwuje się nagłe przesunięcie (Tseng i O'Donnell, 2007). Ekspresja receptorów NMDA na neuronach z szybkim skokiem (FS) również zmienia się dramatycznie w PFC młodzieży. Większość nastoletnich interneuronów FS nie wykazuje prądów za pośrednictwem synaptycznych receptorów NMDA. Te komórki, które je mają, wykazują znacznie niższy stosunek NMDA: AMPA (Wang i Gao, 2009). Badania te wykazują fundamentalne różnice w architekturze i fizjologii dorastających regionów mózgu i przekaźników związanych z motywowanym zachowaniem i podatnością psychiczną. Obecne badania, które według naszej wiedzy jako pierwsze wykorzystują pozakomórkowe zapisy elektrofizjologiczne u obudzonych, zachowujących się młodych zwierząt, zwiększają znaczenie funkcjonalne tych odkryć komórkowych i molekularnych poprzez wykazanie, że związana z zadaniami aktywność neuronalna jest zasadniczo różna u nastolatków podczas przetwarzania najistotniejszych wydarzenia.

Badania na ludzkim fMRI wykazały, że młodzież przetwarza nagrody i przewidywanie nagród inaczej niż dorośli na poziomie regionalnym na większą skalę (Ernst i in., 2005; Galvan i in., 2006; Geier i in., 2009; Van Leijenhorst i in., 2009). Aktualne wyjaśnienia niektórych słabości behawioralnych nastolatków obejmują pogląd, że PFC jest „słabo rozwinięty” pod względem aktywności i / lub funkcjonalnej łączności z modulacją struktur podkorowych (Ernst i in., 2006; Casey i in., 2008; Steinberg, 2008). W niniejszym badaniu stwierdzono, że różnice rozwojowe są zauważalne nawet podczas bardzo podstawowego zachowania motywowanego nagrodą i są zasadniczo manifestowane na poziomie pojedynczej jednostki przez zmniejszoną skłonność do zmniejszonej aktywności neuronalnej w młodocianych OFC do większości, ale nie wszystkich, istotnych zdarzeń. Podczas gdy przyszłe prace są potrzebne do ustanowienia takiego związku, różnice na poziomie pojedynczej jednostki w proporcjach odpowiedzi hamujących mogą być źródłem niektórych różnic między nastolatkami obserwowanych w zakresie mocy oscylacyjnej i zmienności czasu kolca. Ze względu na znaczenie inhibicji w kontrolowaniu dokładnego czasu kolców, oscylacji porywających, a tym samym ułatwiających sprawną komunikację grup neuronalnych (Buzsaki i Chrobak, 1995; Fries i in., 2007), zmniejszone hamowanie PFC u młodzieży jest zgodne z obserwacją dużych różnic w przetwarzaniu korowym obserwowanych w tym badaniu i innych. Jednak tendencja u nastolatków do mniejszego zmniejszenia jednostkowej aktywności wokół istotnych zdarzeń może wynikać z mniejszego zmniejszenia aktywności pobudzających aferentów, jak również zmniejszonego hamowania.

Zmieniona aktywność hamowania korowego może wpływać na hamowanie behawioralne (Chudasama i wsp., 2003; Narayanan i Laubach, 2006) i był związany z niektórymi stanami patologicznymi (Chamberlain i in., 2005; Lewis i in., 2005; Behrens i Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). Na przykład osoby ze schizofrenią mają zmniejszoną ekspresję mRNA GAD67, enzymu zaangażowanego w syntezę hamującego neuroprzekaźnika GABA (Akbarian i in., 1995). Pacjenci ze schizofrenią również zmniejszyli ilość transporterów aksonów GABA błonowych (GAT-1) w PFC (Woo i in., 1998). Ma to szczególne znaczenie dla badań u młodzieży, ponieważ immunoreaktywne wkłady GAT-1 (które są również immunoreaktywne na parwalbuminę) osiągają szczyt tuż przed okresem dojrzewania, a następnie ulegają dramatycznemu skróceniu przez późną młodość (Cruz i in., 2003), typowy czas początku schizofrenii. Przyszłe prace określające dokładne źródło aktywności fazowej związanej z wiekiem podczas normalnego rozwoju mogą być bezpośrednio związane z patofizjologią i objawowym przebiegiem czasowym chorób psychicznych, które pojawiają się w okresie dojrzewania.

Materiał uzupełniający

Podziękowanie

Referencje