WIADOMOŚCI I WIDOKI
19 grudnia 2018
Zidentyfikowano obwody mózgowe kompulsywnego uzależnienia od narkotyków
Badanie na myszach wskazuje na adaptację mózgu, która leży u podstaw kompulsywnego zachowania związanego z uzależnieniem od narkotyków, i która może wyjaśniać, dlaczego niektórzy użytkownicy narkotyków zachowują się kompulsywnie, podczas gdy inni nie.
Narkotyki mają złożone skutki farmakologiczne, które wywołują wiele zmian w funkcjonowaniu mózgu. Jeden z tych efektów, bezpośrednia lub pośrednia aktywacja neuronów uwalniających dopaminę neuroprzekaźnika, jest wspólny dla wszystkich nadużywanych leków i od dawna zakłada się, że przyczynia się do rozwoju uzależnienia. Pisanie w Natura, Pascoli i in.1 opisać mechanizmy neurobiologiczne wywołane przez powtarzającą się aktywację neuronów dopaminowych, które mogą wyjaśniać, dlaczego niektórzy użytkownicy narkotyków szukają nagrody pomimo negatywnych konsekwencji - rodzaj kompulsywnego zachowania, które jest cechą uzależnienia człowieka2.
Autorzy przyjęli podejście optogenetyczne, aby naśladować aktywację systemów dopaminowych mózgu za pomocą narkotyków: wykorzystali światło laserowe dostarczane przez światłowód, aby aktywować neurony dopaminowe w brzusznym obszarze nakrywkowym mózgu (VTA) mózgów myszy modyfikowanych genetycznie. Myszy mogą bezpośrednio stymulować te neurony, naciskając dźwignię, i wykonują tę akcję z zapałem podczas okresu testowego 40 minut dziennie przez prawie 2 tygodni.
W kolejnych dniach myszy otrzymywały krótkotrwały wstrząs elektryczny na nogach w jednej trzeciej przypadkowych naciśnięć dźwigni. Ich zachowanie pod tym warunkiem ujawniło intrygującą zmienność: 40% myszy (określanych jako wyrzeczeni) znacznie zmniejszył częstotliwość naciskania dźwigni, gdy otrzymywał wstrząsy stóp (ryc. 1a), podczas gdy pozostałe 60% (wytrwali) byli skłonni otrzymać bolesne kara za możliwość samostymulacji neuronów dopaminowych (ryc. 1b). Jak pokazali niektórzy z tych autorów3, wytrwałe myszy stanowią model trwałego używania narkotyków, pomimo negatywnych konsekwencji, i równoległy do podzbioru osób używających narkotyków, których zażywanie narkotyków staje się kompulsywne.
Rysunek 1 | Kompulsywna aktywacja neuronów dopaminowych w mózgu. W opracowaniu Pascoli i wsp.1myszy nacisnęły dźwignię, aby aktywować neurony uwalniające dopaminę poprzez dostarczenie światła laserowego prowadzonego przez światłowód. Te neurony, które wystają z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) do brzusznego prążkowia w mózgu, są powiązane z nagrodą. a, Niektóre myszy, określane jako wyrzeczeni, zmniejszyły nacisk na dźwignię, gdy było to związane z bolesnym porażeniem elektrycznym stóp. Siła połączeń między neuronami kory oczodołowo-czołowej (OFC) wystającymi do prążkowia grzbietowego była u tych myszy niska. b, Inne myszy, nazywane wytrwałymi, nadal naciskały dźwignię pomimo kary - cecha kompulsywnego zachowania. Połączenia neuronowe między OFC i prążkowiem grzbietowym były silniejsze u tych myszy niż u wyrzeczeń. Gdy autorzy osłabili te połączenia u wytrwałych myszy, zachowanie kompulsywne zwierząt zmniejszyło się (nie pokazano).
Następnie autorzy próbowali ustalić, co różni się między mózgami wytrwałych i wyrzeczonych. Mierzyli aktywność neuronów łączących różne obszary mózgu w czasie rzeczywistym, aby określić, które sieci były aktywne, gdy myszy nacisnęły dźwignię. Komunikacja między korą oczodołowo-czołową (OFC), obszarem zaangażowanym w podejmowanie decyzji, a prążkowiem grzbietowym, które angażuje się w dobrowolne działanie, wzrosła przed naciskaniem dźwigni u myszy, które chciały uzyskać wstrząsy wraz z samostymulacją dopaminy. Optogenetyczne zahamowanie tego szlaku nerwowego przekształciło wytrwałe myszy w wyrzeczone myszy. Odkrycie to pokazuje, że zwiększona aktywność neuronów wystających z OFC do prążkowia grzbietowego była konieczna dla tej formy kompulsywnej aktywacji neuronów dopaminowych.
Jednak ta zmiana behawioralna była tylko tymczasowa: gdy wyłączono hamowanie optogenetyczne, na wytrwałe myszy powracały zachowania kompulsywne. Autorzy stwierdzili, że długotrwałe zmiany w synapsach - połączenia między neuronami - które łączą OFC i neurony prążkowia grzbietowego mogą powstać w wyniku wielu dni samo-stymulacji neuronów dopaminowych. Gdyby te zmiany wystąpiły tylko u wytrwałych myszy, wyjaśniałoby to ich uporczywe zachowanie kompulsywne.
Jeśli ta hipoteza jest prawdziwa, siła połączeń synaptycznych między OFC i neuronami prążkowia grzbietowego powinna być większa u wytrwałych niż u osób wyrzeczonych, umożliwiając lepszą aktywację neuronów prążkowia grzbietowego przez neurony OFC. Rzeczywiście, Pascoli i in. dalej pokazał, że siła synaps między neuronami OFC a neuronami prążkowia grzbietowego wzrosła u wytrwałych myszy (ryc. 1). Wyrzecznicy, wraz z myszami, które nigdy nie były narażone na eksperymentalną konfigurację i myszy, które otrzymały wstrząsy, ale nie pozwolono im użyć dźwigni, wszystkie wykazywały niską siłę synaptyczną między OFC i neuronami prążkowia grzbietowego.
Co ciekawe, autorzy stwierdzili, że zachowanie kompulsywne może być tłumione lub indukowane przez odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie siły tego połączenia neuronowego. Osłabienie połączeń synaptycznych między OFC i prążkowiem grzbietowym u wytrwałych myszy zmniejszyło ich gotowość do samostymulacji w obliczu możliwego szoku stopy. Odwrotnie, wyrzeczeni mogą zostać zamienieni w wytrwałych poprzez zwiększenie siły tych połączeń synaptycznych. W przeciwieństwie do tymczasowego odwrócenia obserwowanego po optogenetycznym hamowaniu neuronów OFC wystających do prążkowia grzbietowego, te zmiany siły synaptycznej indukowały zmianę zachowania, która utrzymywała się przez sześć dni.
Pascoli i in. odkryli neuroadaptację, która pozwala myszom zastąpić bolesny bodziec, aby kontynuować aktywację neuronów dopaminowych. Przewlekłe spożywanie narkotyków u ludzi prowadzi do wielokrotnej aktywacji tego samego obwodu wzmacniającego dopaminę, więc podobna neuroadaptacja może spowodować, że będą nadal zażywać leki pomimo negatywnych konsekwencji. Aby przetestować tę propozycję, powinniśmy ustalić, czy zmiany siły połączeń między OFC i neuronami prążkowia grzbietowego pośredniczą w zachowaniach kompulsywnych u myszy naciskających dźwignię w celu otrzymania kokainy, amfetaminy lub opioidów w obliczu możliwego szoku stopy.
Czy optogenetyczna stymulacja neuronów dopaminowych dokładnie naśladuje aktywację neuronów dopaminowych przez narkotyki? Istnieją oczywiste różnice między szybkim włączaniem i wyłączaniem lasera podczas stymulacji optogenetycznej a wolniejszym początkiem i dłuższym czasem działania leku. Niemniej jednak autorzy pokazali wcześniej4 że spożycie kokainy i aktywacja optogenetyczna indukują niemal identyczne adaptacje w neuronach dopaminowych i ich bezpośrednich celach docelowych, zapewniając mocne uzasadnienie dla eksperymentalnego podejścia zastosowanego w obecnym badaniu.
Dlaczego autostymulacja neuronów dopaminowych prowadzi do kompulsywnego zachowania tylko w podgrupie osób? Wytrwałe i wyrzekające się samobudzących myszy przez mniej więcej ten sam czas i przy podobnej liczbie zdarzeń, zanim zaczęły się kary szoku stóp, jednak mózgi obu grup wydają się zmieniać w odmienny sposób. Neurony dopaminowe VTA stymulowane przez myszy nie łączą się bezpośrednio z OFC lub prążkowiem grzbietowym, więc połączenie między tymi regionami musi obejmować wiele połączeń synaptycznych. Opisano multisynaptyczną drogę, przez którą aktywacja neuronów dopaminowych VTA może powodować zmiany w prążkowiu grzbietowym5i zaproponowano, aby u podstaw przejścia z nieobciążającego na kompulsywne zażywanie narkotyków6,7. Istniejące wcześniej różnice w tym obwodzie multisynaptycznym mogą wyjaśniać, dlaczego zachowania kompulsywne i związane z nimi zmiany w połączeniach synaptycznych występują tylko u niektórych myszy.
Zmiany synaptyczne mogą trwać dni, lata lub nawet całe życie. Może zmiany odkryte przez Pascoli i wsp. stanowią podstawę trwałej zmiany behawioralnej, która jest cechą uzależnienia od narkotyków? Rozwiązanie tego pytania będzie wymagało eksperymentalnych dowodów na to, że samopodawanie leku pomimo negatywnych konsekwencji następuje poprzez wzmocnienie połączeń między OFC i prążkowiem grzbietowym, i że to właśnie aktywacja układów dopaminowych uruchamia łańcuch zdarzeń nerwowych, które kulminują w kompulsywnym przyjmowaniu narkotyków.
Natura 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
