WIADOMOŚCI I WIDOKI
19 December 2018
Zidentyfikowano obwody mózgowe kompulsywnego uzależnienia od narkotyków
Badanie na myszach wskazuje na adaptację mózgu, która leży u podstaw kompulsywnego zachowania związanego z uzależnieniem od narkotyków, i która może wyjaśniać, dlaczego niektórzy użytkownicy narkotyków zachowują się kompulsywnie, podczas gdy inni nie.
Narkotyki mają złożone działanie farmakologiczne, które wywołuje wiele zmian w funkcjonowaniu mózgu. Jeden z tych efektów, bezpośrednia lub pośrednia aktywacja neuronów uwalniających neuroprzekaźnik dopaminę, jest wspólny dla wszystkich narkotyków i od dawna uważa się, że przyczynia się do rozwoju uzależnienia. W artykule opublikowanym w czasopiśmie Nature , Pascoli i in. 1 opisują mechanizmy neurobiologiczne indukowane przez powtarzającą się aktywację neuronów dopaminowych, które mogą wyjaśniać, dlaczego niektórzy użytkownicy narkotyków poszukują nagrody pomimo negatywnych konsekwencji – rodzaj zachowania kompulsywnego, który jest cechą charakterystyczną uzależnienia u ludzi 2.
Autorzy przyjęli podejście optogenetyczne, aby naśladować aktywację systemów dopaminowych mózgu za pomocą narkotyków: wykorzystali światło laserowe dostarczane przez światłowód, aby aktywować neurony dopaminowe w brzusznym obszarze nakrywkowym mózgu (VTA) mózgów myszy modyfikowanych genetycznie. Myszy mogą bezpośrednio stymulować te neurony, naciskając dźwignię, i wykonują tę akcję z zapałem podczas okresu testowego 40 minut dziennie przez prawie 2 tygodni.
W kolejnych dniach myszy otrzymywały krótkie wstrząsy elektryczne w stopy w jednej trzeciej przypadków naciskania dźwigni, losowo. Ich zachowanie w tych warunkach ujawniło intrygującą zmienność: 40% myszy (zwanych wyrzekającymi się) znacznie zmniejszyło częstotliwość naciskania dźwigni po otrzymaniu wstrząsów w stopy (ryc. 1a), podczas gdy pozostałe 60% (wytrwałe) było skłonne przyjąć bolesną karę za możliwość samostymulacji neuronów dopaminowych (ryc. 1b). Jak wykazali wcześniej niektórzy z tych autorów3 , wytrwałe myszy stanowią model uporczywego używania narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji i odpowiadają podgrupie ludzkich użytkowników narkotyków, których używanie staje się kompulsywne.
Rysunek 1 | Kompulsywna aktywacja neuronów dopaminowych w mózgu. W badaniu Pascoli i in . 1 myszy naciskały dźwignię, aby aktywować neurony uwalniające dopaminę poprzez dostarczenie światła laserowego przewodzonego przez światłowód. Te neurony, które projektują z brzusznego obszaru nakrywki (VTA) do brzusznego prążkowia w mózgu, są powiązane z nagrodą. a , Niektóre myszy, określane jako wyrzekające się, zmniejszyły zachowanie naciskania dźwigni, gdy było ono powiązane z bolesnym porażeniem prądem w ich stopy. Siła połączeń między neuronami kory oczodołowo-czołowej (OFC) projektującymi do grzbietowego prążkowia była niska u tych myszy. b , Inne myszy, określane jako wytrwałe, kontynuowały naciskanie dźwigni pomimo kary — cechy charakterystycznej dla kompulsywnego zachowania. Połączenia neuronalne między OFC a grzbietowym prążkowiem były silniejsze u tych myszy niż u wyrzekających się. Gdy autorzy osłabili te połączenia u wytrwałych myszy, kompulsywne zachowania u tych zwierząt zmniejszyły się (nie pokazano).
Następnie autorzy próbowali ustalić, co różni się między mózgami wytrwałych i wyrzeczonych. Mierzyli aktywność neuronów łączących różne obszary mózgu w czasie rzeczywistym, aby określić, które sieci były aktywne, gdy myszy nacisnęły dźwignię. Komunikacja między korą oczodołowo-czołową (OFC), obszarem zaangażowanym w podejmowanie decyzji, a prążkowiem grzbietowym, które angażuje się w dobrowolne działanie, wzrosła przed naciskaniem dźwigni u myszy, które chciały uzyskać wstrząsy wraz z samostymulacją dopaminy. Optogenetyczne zahamowanie tego szlaku nerwowego przekształciło wytrwałe myszy w wyrzeczone myszy. Odkrycie to pokazuje, że zwiększona aktywność neuronów wystających z OFC do prążkowia grzbietowego była konieczna dla tej formy kompulsywnej aktywacji neuronów dopaminowych.
Jednak ta zmiana behawioralna była tylko tymczasowa: gdy wyłączono hamowanie optogenetyczne, na wytrwałe myszy powracały zachowania kompulsywne. Autorzy stwierdzili, że długotrwałe zmiany w synapsach - połączenia między neuronami - które łączą OFC i neurony prążkowia grzbietowego mogą powstać w wyniku wielu dni samo-stymulacji neuronów dopaminowych. Gdyby te zmiany wystąpiły tylko u wytrwałych myszy, wyjaśniałoby to ich uporczywe zachowanie kompulsywne.
Jeśli ta hipoteza jest prawdziwa, siła połączeń synaptycznych między OFC a neuronami prążkowia grzbietowego powinna być większa u myszy wytrwałych niż u myszy wyrzekających się, co umożliwi lepszą aktywację neuronów prążkowia grzbietowego przez neurony OFC. Co więcej, Pascoli i wsp. wykazali, że siła połączeń synaptycznych między neuronami OFC a neuronami prążkowia grzbietowego wzrosła u myszy wytrwałych (ryc. 1). U myszy wyrzekających się, a także u myszy, które nigdy nie były narażone na działanie eksperymentu, oraz u myszy, które otrzymały wstrząsy, ale nie mogły użyć dźwigni, wszystkie wykazywały niską siłę połączeń synaptycznych między OFC a neuronami prążkowia grzbietowego.
Co ciekawe, autorzy stwierdzili, że zachowanie kompulsywne może być tłumione lub indukowane przez odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie siły tego połączenia neuronowego. Osłabienie połączeń synaptycznych między OFC i prążkowiem grzbietowym u wytrwałych myszy zmniejszyło ich gotowość do samostymulacji w obliczu możliwego szoku stopy. Odwrotnie, wyrzeczeni mogą zostać zamienieni w wytrwałych poprzez zwiększenie siły tych połączeń synaptycznych. W przeciwieństwie do tymczasowego odwrócenia obserwowanego po optogenetycznym hamowaniu neuronów OFC wystających do prążkowia grzbietowego, te zmiany siły synaptycznej indukowały zmianę zachowania, która utrzymywała się przez sześć dni.
Pascoli i wsp. odkryli neuroadaptację, która pozwala myszom zignorować bodziec bólowy i kontynuować aktywację neuronów dopaminowych. Przewlekłe zażywanie narkotyków przez ludzi prowadzi do powtarzającej się aktywacji tego samego obwodu dopaminowego, więc podobna neuroadaptacja może powodować, że będą oni kontynuować zażywanie narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji. Aby zweryfikować tę hipotezę, powinniśmy ustalić, czy zmiany w sile połączeń między OFC a neuronami prążkowia grzbietowego pośredniczą w zachowaniach kompulsywnych u myszy naciskających dźwignię w celu podania kokainy, amfetaminy lub opioidów w obliczu potencjalnego porażenia prądem stopy.
Czy optogenetyczna stymulacja neuronów dopaminowych dokładnie naśladuje aktywację neuronów dopaminowych pod wpływem narkotyków? Istnieją oczywiste różnice między szybkim włączaniem i wyłączaniem lasera podczas stymulacji optogenetycznej a wolniejszym początkiem i dłuższym czasem działania narkotyku. Niemniej jednak autorzy wykazali wcześniej [4] , że spożycie kokainy i aktywacja optogenetyczna indukują niemal identyczne adaptacje w neuronach dopaminowych i ich bezpośrednich dalszych celach, co stanowi mocne uzasadnienie dla podejścia eksperymentalnego zastosowanego w niniejszym badaniu.
Dlaczego samostymulacja neuronów dopaminowych prowadzi do kompulsywnych zachowań tylko u pewnej podgrupy osobników? Myszy wytrwałe i wyrzekające się samostymulowały się przez mniej więcej taki sam czas i podobną liczbą zdarzeń, zanim rozpoczęto kary w postaci wstrząsów elektrycznych, jednak mózgi obu grup wydają się zmieniać w rozbieżny sposób. Neurony dopaminowe VTA stymulowane przez myszy nie łączą się bezpośrednio z OFC ani z grzbietowym prążkowiem, więc połączenie między tymi regionami musi obejmować wiele połączeń synaptycznych. Wielosynaptyczna droga, poprzez którą aktywacja neuronów dopaminowych VTA może powodować zmiany w grzbietowym prążkowiu, została wcześniej opisana5 i zaproponowano ją jako leżącą u podstaw przejść od niekompulsywnego do kompulsywnego przyjmowania narkotyków6 , 7. Wcześniej istniejące różnice w tym wielosynaptycznym obwodzie mogą wyjaśniać, dlaczego kompulsywne zachowania i związane z nimi zmiany w połączeniach synaptycznych występują tylko u niektórych myszy.
Zmiany synaptyczne mogą trwać dniami, latami, a nawet całe życie. Czy zmiany odkryte przez Pascoliego i wsp . mogą stanowić podstawę trwałej zmiany zachowania, która jest cechą charakterystyczną uzależnienia od narkotyków? Rozwiązanie tego pytania będzie wymagało dowodów eksperymentalnych, że samopodawanie narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji następuje poprzez wzmocnienie połączeń między korą przedczołową (OFC) a grzbietowym prążkowiem, a także że to właśnie aktywacja układów dopaminowych uruchamia łańcuch zdarzeń neuronalnych, który kończy się kompulsywnym zażywaniem narkotyków.
Natura 564 , 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z