Dopamina i nagroda: hipoteza anhedonia 30 lat później. (2008)

PEŁNE BADANIE

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Autor informacji ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neurotox Res
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Idź do:

Abstrakcyjny

Hipoteza anhedonii - że dopamina w mózgu odgrywa kluczową rolę w subiektywnej przyjemności związanej z pozytywnymi nagrodami - miała na celu zwrócenie uwagi psychiatrów na rosnące dowody, że dopamina odgrywa kluczową rolę w obiektywnym wzmocnieniu i motywacji motywacyjnej związanej z żywnością i wodą , nagroda za stymulację mózgu oraz stymulator psychomotoryczny i nagroda za opiat. Hipoteza zwróciła uwagę na pozorny paradoks, że neuroleptyki, leki stosowane w leczeniu stanu związanego z anhedonią (schizofrenią), osłabiają u zwierząt laboratoryjnych pozytywne wzmocnienie, które zwykle kojarzymy z przyjemnością. Hipoteza budziła tylko krótkie zainteresowanie psychiatrów, którzy wskazywali, że badania na zwierzętach odzwierciedlają ostry działanie neuroleptyków, podczas gdy leczenie schizofrenii wydaje się wynikać z neuroadaptacji chroniczny podawanie neuroleptyczne i że neuroleptyki łagodzą pozytywne objawy schizofrenii, a nie negatywne objawy obejmujące anhedonię. Być może z tych powodów hipoteza miała minimalny wpływ na literaturę psychiatryczną. Jednak pomimo ograniczonej wartości heurystycznej dla zrozumienia schizofrenii, hipoteza anhedonii miała duży wpływ na biologiczne teorie wzmacniania, motywacji i uzależnienia. Dopamina mózgowa odgrywa bardzo ważną rolę we wzmacnianiu nawyków reakcji, warunkowanych preferencji i plastyczności synaptycznej w komórkowych modelach uczenia się i pamięci. Pogląd, że dopamina odgrywa dominującą rolę we wzmacnianiu, ma fundamentalne znaczenie dla teorii uzależnienia psychomotorycznego, dla większości teorii uzależnienia od neuroadaptacji oraz dla obecnych teorii warunkowego wzmocnienia i przewidywania nagrody. Właściwie rozumiane, jest to również fundamentalne dla ostatnich teorii motywacji motywacyjnej.

Słowa kluczowe: Dopamina, Nagroda, Wzmocnienie, Motywacja, Anhedondia
Idź do:

WPROWADZENIE

Hipoteza anhedonii działania neuroleptycznego (Wise, 1982) było od samego początku (Mądry i in., 1978), konsekwencja szerszych hipotez, hipotezy dopaminy o nagrodzie (Wise, 1978) lub wzmocnienie (Fibiger, 1978). Hipotezy dopaminowe same były odchyleniami od wcześniejszej teorii katecholaminergicznej, noradrenergicznej teorii nagrody (Stein, 1968). W niniejszym przeglądzie przedstawiono tło, początkową odpowiedź i aktualny stan wzajemnie powiązanych hipotez dopaminowych: hipotezę dopaminy o nagrodzie, hipotezę o wzmocnieniu dopaminy i hipotezę anhedonii o działaniu neuroleptycznym.

Idź do:

HIPOTEZY

Pogląd, że zachowanie zwierząt jest kontrolowane przez nagrodę i karę, jest z pewnością starszy niż odnotowana historia (Platon przypisał to swojemu starszemu bratu). Stwierdzenie, że możliwy do zidentyfikowania mechanizm mózgu podporządkowuje tę funkcję, zostało silnie zakotwiczone w fakcie biologicznym dzięki odkryciu Olds and Milner (1954) że szczury będą pracować dla stymulacji elektrycznej niektórych, ale nie innych obszarów przodomózgowia. Doprowadziło to do postulacji przez Olds (1956) „ośrodków przyjemności” w bocznym podwzgórzu i powiązanych obszarach mózgu. Badania stymulacji mózgu wg Sem-Jacobsen (1959) i Heath (1963) potwierdziło, że ludzie będą pracować dla takiej stymulacji i uznają ją za przyjemną (Heath, 1972). Olds (Olds and Olds, 1963) zmapował większość mózgu szczura na miejsca nagród, a nawet jako tytułowe wyrażenie „ośrodki przyjemności” (Olds, 1956) uchwycił umysły pokolenia studentów, nie myślał o izolowanych ośrodkach tak bardzo, jak o połączonych elementach obwodu (Olds, 1956; 1959; Olds and Olds, 1965). Olds (1956) założył, że są to wyspecjalizowane obwody, które „będą pobudzane zaspokojeniem podstawowych popędów - głodu, seksu, pragnienia i tak dalej”.

Pierwsze wskazówki, jakie neuroprzekaźniki mogą przenosić sygnały związane z nagrodami w mózgu, pochodzą z badań farmakologicznych. Olds and Travis (1960) i Stein (1962) stwierdzili, że rezerpina uspokajająca i chlorpromazyna radykalnie osłabiają samoistną stymulację wewnątrzczaszkową, podczas gdy pobudzająca amfetamina nasila ją. Imipramina nasila działanie amfetaminy (Stein, 1962). Wiadomo, że rezerpina zmniejsza noradrenalinę w mózgu, chlorpromazyna jest znana z blokowania receptorów noradrenergicznych, wiadomo, że amfetamina jest substancją uwalniającą noradrenalinę, a imipramina blokuje wychwyt zwrotny noradrenergiczny. W dużej mierze na podstawie tych faktów i lokalizacji miejsc nagradzania w odniesieniu do komórek i włókien noradrenergicznych, Stein (1968) zaproponował, że w funkcji nagrody pośredniczy szlak noradrenergiczny pochodzący z pnia mózgu (co ciekawe, Stein początkowo zidentyfikował grupę komórek A10, która okazała się zawierać neurony dopaminergiczne, a nie noradrenergiczne, jako pierwotne źródło tego układu). Realizując swoją hipotezę, CD Wise and Stein (1969; 1970) odkryli, że hamowanie β-hydroksylazy dopaminy, enzymu, który przekształca dopaminę w noradrenalinę - znosi samo-stymulację i eliminuje działanie amfetaminy zwiększające szybkość; podawanie dokomorowe l-norepinefryna przywróciła autostymulację i przywróciła zdolność dopaminy do jej ułatwienia.

W momencie wstępnego sformułowania noradrenergicznej teorii nagrody dopamina była znana jako prekursor noradrenergiczny, ale nie jako samodzielny nadajnik. Mniej więcej w tym czasie jednak Carlsson i in. (1958) zasugerował, że dopamina może być samym neuroprzekaźnikiem. Odkrycie, że noradrenalina i dopamina mają różne rozmieszczenie w układzie nerwowym (Carlsson, 1959; Carlsson i Hillarp, ​​1962) wydawało się potwierdzać to przypuszczenie i nagradzać miejsca w rejonie komórek zawierających dopaminę śródmózgowia, co skłoniło Crow i innych do zasugerowania, że ​​dwa przekaźniki katecholamin w obwodzie przodomózgowia - noradrenalina i dopamina - mogą każdy zachowuj funkcję nagrody (Crow, 1972; Wrona i in., 1972; Phillips i Fibiger, 1973; Niemiecki i Bowden, 1974).

Dowody, które ostatecznie wykluczyły główną rolę noradrenaliny w stymulacji mózgu i uzależniającej nagrodzie narkotykowej, zaczęły gromadzić się z dwóch źródeł: farmakologii i anatomii. Problem farmakologiczny polegał na tym, czy selektywne blokery noradrenergiczne lub niedobory zaburzały samą funkcję nagrody lub jedynie osłabiały wydajność zwierząt. Na przykład, Roll (1970) donieśli, że hamowanie syntezy noradrenergicznej zakłóciło autostymulację poprzez uśpienie zwierząt; budzenie ich przywracało na pewien czas zachowanie, aż zwierzęta znów zasnęły (Roll, 1970). Antagoniści receptora noradrenergicznego wyraźnie zakłócili samo-stymulację wewnątrzczaszkową w sposób sugerujący osłabienie, a nie utratę wrażliwości na nagrodę (Fouriezos i in., 1978; Franklin, 1978). Ponadto antagoniści noradrenergiczni nie zakłócają dożylnego (IV) samopodawania amfetaminy (Yokel and Wise, 1975; 1976; Risner i Jones, 1976) lub kokainę (de Wit and Wise, 1977; Risner i Jones, 1980). Ponadto uszkodzenia włókien noradrenergicznych wiązki grzbietowej nie zakłóciły samo-stymulacji elektrodami pobudzającymi w pobliżu miejsca występowania, gdzie powstaje wiązka, lub w bocznym podwzgórzu, przez które wiązka projektuje (Corbett i in., 1977). Wreszcie, staranne mapowanie regionu locus coeruleus i trajektoria grzbietowych noradrenergicznych wiązek, które się tam wywodzą, ujawniło, że dodatnie miejsca nagrody w tych regionach nie odpowiadały dokładnej lokalizacji histochemicznie potwierdzonych elementów noradrenergicznych (Corbett and Wise, 1979).

Z drugiej strony, gdy selektywni antagoniści receptorów dopaminy stali się dostępni, dowody zaczęły gromadzić się, że blokada receptora dopaminy zakłóciła autostymulację w sposób, który sugerował dewaluację nagrody, a nie pogorszenie wydajności. Istniała wczesna obawa, że ​​efektem antagonistów dopaminy - neuroleptyków - jest przede wszystkim upośledzenie ruchowe (Fibiger i in., 1976). Nasze pierwsze badania w tym zakresie nie były przedmiotem tej interpretacji, ponieważ neuroleptyki poprawiły wydajność w naszym zadaniu. W naszym badaniu szczury zostały przeszkolone w zakresie naciskania na zastrzyki dożylne amfetaminy, leku powodującego uwalnianie każdego z czterech neuroprzekaźników monoaminowych - noradrenaliny, adrenaliny, dopaminy i serotoniny. Wyszkoliliśmy zwierzęta do samodzielnego podawania IV amfetaminy i prowokowano selektywnymi antagonistami receptorów adrenergicznych lub dopaminergicznych. Zwierzęta leczone niskimi i umiarkowanymi dawkami selektywnych antagonistów dopaminy po prostu zwiększyły swoją odpowiedź (podobnie jak zwierzęta testowane przy niższych niż normalne dawkach amfetaminy), podczas gdy zwierzęta leczone dużymi dawkami zwiększyły odpowiedź w ciągu pierwszej godziny lub dwóch, ale następnie reagowały sporadycznie (tak jak zwierzęta testowany solą fizjologiczną zastępującą amfetaminę) (Yokel and Wise, 1975; 1976). Podobne efekty zaobserwowano u szczurów naciskających na kokainę (de Wit and Wise, 1977). Bardzo różne efekty obserwowano dla selektywnych antagonistów noradrenergicznych; leki te zmniejszyły odpowiedź od samego początku sesji i nie doprowadziły do ​​dalszego spadku, ponieważ zwierzęta zarabiały i doświadczyły leku w tym stanie (Yokel and Wise, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977). Wzrostu odpowiedzi na nagrodę za leki nie można oczywiście przypisać pogorszeniu wyników. Odkrycia zostały zinterpretowane jako odzwierciedlające zmniejszenie skuteczności nagradzania amfetaminy i kokainy, tak że czas trwania nagrody z danego wstrzyknięcia był zmniejszony przez antagonistów dopaminergicznych, ale nie antagonistów noradrenergicznych.

Równolegle z naszymi farmakologicznymi badaniami nagród stymulujących psychomotory, przeprowadziliśmy badania farmakologiczne nagrody stymulacji mózgu. Tutaj jednak antagoniści dopaminy, jak redukcja nagrody, zmniejszają, a nie zwiększają naciskanie dźwigni. Powód, dla którego neuroleptyki zmniejszają odpowiedź na stymulację mózgu i wzrost odpowiedzi na stymulatory psychomotoryczne, jest interesujący i obecnie jest zrozumiały (Lepore i Franklin, 1992), ale w tym czasie zasugerowano zmniejszoną odpowiedź odzwierciedlającą parkinsonowskie skutki uboczne zaburzeń dopaminergicznych (Fibiger i in., 1976). Czas naszego odkrycia zdawał się wykluczać to wyjaśnienie. Śledziliśmy przebieg czasu odpowiedzi u dobrze wyszkolonych zwierząt, które były wcześniej leczone antagonistami dopaminy pimozydem lub butaklamolem. Odkryliśmy, że zwierzęta reagowały normalnie w pierwszych minutach każdej sesji, kiedy oczekiwałyby normalnej nagrody z wcześniejszej historii wzmocnienia, ale spowolniły lub przestały reagować, w zależności od dawki neuroleptycznej, podobnie jak zwierzęta nieoczekiwanie testowane w warunkach zmniejszonej nagroda (Fouriezos and Wise, 1976; Fouriezos i in., 1978). Zwierzęta poddane wstępnej obróbce antagonistą noradrenergicznym fenoksybenzaminy, przeciwnie, wykazywały obniżone naciskanie dźwigni od samego początku sesji i nie zwalniały dalej, gdy zarabiały i doświadczały satysfakcjonującej stymulacji. Wydajność była słaba u zwierząt leczonych fenoksybenzaminą, ale nie pogorszyła się, gdy zwierzęta zdobyły doświadczenie z nagrodą będąc pod wpływem leku.

Że antagoniści dopaminergiczni, ale nie antagoniści noradrenergiczni, upośledzali zdolność nagrody do podtrzymywania zmotywowanej odpowiedzi, potwierdzono u zwierząt testowanych w teście drogi startowej dyskretnej. Tutaj zwierzęta biegły przez dwumetrową alejkę od skrzynki startowej do skrzynki bramkowej, gdzie mogły naciskać, na każdej próbie 10 dziennie, na półsekundowe pociągi z nagrodą za stymulację mózgu. Po kilku dniach treningu zwierzęta testowano po wstępnym leczeniu neuroleptycznym. W trakcie badań 15 w stanie neuroleptycznym zwierzęta przestały opuszczać skrzynkę startową natychmiast po otwarciu drzwi, przestały działać szybko i bezpośrednio do skrzynki bramkowej i przestały naciskać dźwignię w celu stymulacji. Co jednak ważne, odpowiedź superwizyjna - uzyskanie stymulacji po osiągnięciu odpowiedzi w polu bramkowym - pogorszyła się przed reakcjami instrumentalnymi - opuszczenie skrzynki startowej i uruchomienie alejki pogorszyło się. Zwierzęta opuściły skrzynkę startową z normalnym opóźnieniem w pierwszych próbach 10, pracowały normalnie tylko w pierwszych próbach 8, a naciśnięcie dźwigni w normalnych dawkach tylko w pierwszych próbach 7 z sesji testu neuroleptycznego. W ten sposób zwierzęta wykazywały oznaki rozczarowania nagrodą - wskazywaną przez zmniejszoną odpowiedź w polu bramkowym - zanim wykazały brak motywacji wskazany przez podejście odpowiadające.

Te wyniki autostymulacji ponownie były niekompatybilne z możliwością, że nasze dawki neuroleptyczne powodowały po prostu deficyty ruchowe. Zwierzęta wykazywały normalną pojemność na początku sesji i kontynuowały bieganie ulicą z maksymalną prędkością, aż do momentu, gdy okazały się rozczarowane nagrodą w polu bramkowym. Co więcej, w eksperymentach z naciskaniem dźwigni zwierzęta leczone neuroleptycznie czasami wyskakiwały ze swoich otwartych komór testowych i balansowały niepewnie na krawędzi ścian ze sklejki; w ten sposób zwierzęta nadal miały dobrą siłę motoryczną i koordynację (Fouriezos, 1985). Ponadto zwierzęta leczone neuroleptycznie, które przestały reagować po kilku minutach, nie zrobiły tego z powodu wyczerpania; ponownie zainicjowali normalną reakcję, gdy przedstawili przewidywalne bodźce środowiskowe (Fouriezos and Wise, 1976; Franklin i McCoy, 1979). Co więcej, po wygaszeniu jednej wyuczonej odpowiedzi na nagrodę za stymulację mózgu, szczury leczone neuroleptycznie zainicjują, z normalną siłą odpowiedzi, alternatywną, wcześniej poznaną, instrumentalną odpowiedź za tę samą nagrodę (następnie przechodzą stopniowe wygaszanie drugiej odpowiedzi: Gallistel i in., 1982). Wreszcie, umiarkowane dawki neuroleptyków osłabiające nagrody nie narzucają obniżonego pułapu odpowiedzi, podobnie jak zmiany wymagań dotyczących wydajności (Edmonds and Gallistel, 1974); raczej jedynie zwiększają ilość stymulacji (nagrody) niezbędnej do motywowania do odpowiedzi na normalne maksymalne stawki (Gallistel i Karras, 1984). Te wyniki badań farmakologicznych sugerują, że niezależnie od tego, jakie mogą być niedobory uboczne, leki neuroleptyczne obniżają skuteczność stymulacji mózgu i nagród stymulujących psychomotorykę.

Równolegle z naszymi badaniami farmakologicznymi zainicjowaliśmy badania mapowania anatomicznego z dwiema przewagami nad wcześniejszymi podejściami. Najpierw użyliśmy ruchomej elektrody (Wise, 1976) abyśmy mogli przetestować kilka miejsc stymulacji w każdym zwierzęciu. U każdego zwierzęcia mieliśmy kontrole anatomiczne: nieskuteczne miejsca stymulacji powyżej lub poniżej loci, w których stymulacja była satysfakcjonująca. Ruchy elektrod 1 / 8 mm były często wystarczające do pobrania końcówki elektrody z miejsca, w którym stymulacja nie przynosiła korzyści miejscu, w którym się znajdowała lub odwrotnie. To pozwoliło nam zidentyfikować grzbietowo-brzuszne granice obwodu nagrody w pionowej penetracji elektrody u każdego zwierzęcia. Po drugie, wykorzystaliśmy nową metodę histochemiczną (Bloom i Battenberg, 1976) zidentyfikować granice układów katecholaminowych w tym samym materiale histologicznym, który pokazywał ścieżkę elektrody. Wcześniejsze badania opierały się na pojedynczych miejscach elektrod u każdego zwierzęcia i na porównaniach między skrawkami histologicznymi barwionymi nissl i rysunkami liniowymi przedstawiającymi rozmieszczenie układów katecholaminowych. Nasze badania mapowania wykazały, że granice skutecznych stref stymulacji nie odpowiadają granicom grup komórek noradrenergicznych lub wiązek włókien (Corbett and Wise, 1979) i odpowiadał granicom grup komórek dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywkowym i istocie czarnej pars compacta (Corbett and Wise, 1980) i pars lateralis (Wise, 1981). Podczas gdy kolejne prace poruszyły kwestię tego, czy stymulacja nagradzająca aktywuje bezpośrednio wysokoprogowe systemy katecholaminowe, czy raczej aktywuje ich niskoprogowe włókna wejściowe (Gallistel i in., 1981; Bielajew i Shizgal, 1986; Yeomans i in., 1988), badania mapowania skupiały uwagę raczej na dopaminach niż na układach noradrenaliny jako substratach nagrody.

Termin „anhedonia” został po raz pierwszy wprowadzony w odniesieniu do badań nagrody żywnościowej (Mądry i in., 1978). Ponownie stwierdziliśmy, że gdy dobrze wyszkolone zwierzęta były najpierw testowane w umiarkowanych dawkach pimozydu, antagonisty dopaminy, zainicjowały normalną reakcję na nagrodę pokarmową. Rzeczywiście, zwierzęta poddane wstępnej terapii pimozydem odpowiedziały tak samo (w 0.5 mg / kg) lub prawie tak samo (w 1.0 mg / kg) pierwszego dnia leczenia pimozydem, jak w przypadku podawania pokarmu bez pimozydu. Jednak po dwóch dniach szkolenia, a następnie po raz drugi w ramach pimozydu, ponownie zareagowali normalnie we wczesnej części sesji 45-min, ale przestali odpowiadać wcześniej niż normalnie, a ich całkowita odpowiedź na tę drugą sesję była znacznie niższa niż na sesji dzień wolny od narkotyków lub pierwszy dzień testu pimozydowego. Po przeszkoleniu i przetestowaniu trzeciego i czwartego czasu w ramach pimozydu zwierzęta nadal inicjowały normalną reakcję, ale przestały reagować stopniowo wcześniej. Normalna odpowiedź w pierwszych kilku minutach każdej sesji potwierdziła, że ​​dawki pimozydu nie były po prostu osłabiające zwierzęta; zmniejszona odpowiedź po degustacji żywności w warunkach pimozydu sugerowała, że ​​satysfakcjonujący (podtrzymujący reakcję) efekt pokarmu został zdewaluowany, gdy system dopaminowy został zablokowany.

W tym badaniu grupa porównawcza była szkolona w ten sam sposób, ale zwierzęta te po prostu nie były nagradzane w ciągu czterech „testowych” dni, kiedy grupy eksperymentalne były wstępnie traktowane pimozydem. Tak jak zwierzęta leczone pimozydem naciskały dźwignię normalnie 200 razy, aby uzyskać granulki pożywienia pierwszego dnia, tak samo zwierzęta bez nagrody naciskały dźwignię normalnie 200 razy pomimo braku normalnej nagrody pożywienia. Jednak w kolejnych dniach testowania naciskanie dźwigni w grupie bez nagrody spadło do 100, 50 i 25 odpowiedzi, pokazując oczekiwany spadek odporności na wyginięcie, który był analogiczny do wzorca obserwowanego u zwierząt leczonych pimozydem. Podobny wzór w kolejnych testach obserwuje się, gdy zwierzęta tresowane w warunkach deprywacji są kilkakrotnie testowane w warunkach sytości; przy pierwszym badaniu zwierzęta reagują i jedzą pokarm, który był swobodnie dostępny przed lub w trakcie testu. Podobnie jak naciskanie dźwigni powodowane nawykiem u zwierząt leczonych pimozydem lub nie nagradzanych, jedzenie kierowane nałogiem w stanie sytości stopniowo maleje wraz z powtarzanymi testami. Morgan (1974) nazwał postępujące pogarszanie się reakcji w stanie sytości „odpornością na nasycenie”, zwracając uwagę na podobieństwo do odporności na wyginięcie. We wszystkich trzech warunkach - reagowaniu pod wpływem neuroleptyków, reagowaniu bez nagrody i odpowiadaniu w stanie sytości - zachowanie jest napędzane przez nawyk reagowania, który zanika, jeśli nie jest wspierany przez normalne wzmocnienie. W naszym eksperymencie dodatkowa grupa porównawcza ustaliła, że ​​nie ma następczego osłabiającego efektu powtarzanych testów z pimozydem, lekiem o długim okresie półtrwania i podlegającym sekwestracji przez tłuszcz. Zwierzęta z tej grupy otrzymywały pimozyd w swoich klatkach domowych, ale nie były testowane przez pierwsze trzy „dni testowe”; pozwolono im naciskać na jedzenie dopiero po czwartej serii zastrzyków pimozydu. Zwierzęta te chciwie zareagowały na pożywienie po czwartym leczeniu pimozydem, podobnie jak zwierzęta, którym dano możliwość naciskania dźwigni na jedzenie, gdy po raz pierwszy podano im pimozyd. Zatem odpowiedź w teście 4 zależała nie tylko od posiadania pimozydu w przeszłości, ale także od posiadania smakowało jedzenie w warunkach pimozydu w przeszłości. Coś w pamięci doświadczenia związanego z jedzeniem pod wpływem pimozydu - nie tylko samego pimozydu - spowodowało stopniowe zanikanie wcześniejszej odpowiedzi obserwowanej, gdy powtarzano testy pimozydu. Fakt, że zwierzęta, którym wcześniej podano pimozyd, chętnie reagowały na pożywienie, dopóki nie skosztowały go w stanie pimozydu, doprowadził nas do postulowania, że ​​jedzenie nie było tak przyjemne w stanie pimozydowym. Istotna cecha tego, co wydawało się dewaluacją nagrody za pimozyd, została uchwycona wcześniej w uwadze George'a Fouriezosa w związku z naszymi eksperymentami ze stymulacją mózgu: „Pimozyd usuwa wstrząsy z woltów”.

Wczesne problemy

Formalne oświadczenie anhedonii pojawiło się kilka lat po studiach nagród za żywność w czasopiśmie, w którym opublikowano komentarze rówieśnicze wraz z artykułami przeglądowymi (Wise, 1982). Dwie trzecie wstępnych komentarzy albo zakwestionowało tę hipotezę, albo zaproponowało jej alternatywę (Wise, 1990). W większości, główne argumenty przeciwko pierwotnej hipotezie odwołują się do deficytów motorycznych lub innych deficytów wydajności (Freed i Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling i in., 1984; Ahlenius, 1985). Były to argumenty przemawiające za odkryciem, że neuroleptyki powodowały zmniejszenie wydajności w nagrodach za jedzenie lub stymulację mózgu, ale w większości nie zajmowały się faktem, że neuroleptyki raczej zakłóciły konserwację niż zainicjowanie odpowiedzi. Nie poradzili sobie również z faktem, że kiedy zwierzęta leczone neuroleptycznie przestały odpowiadać, ich reakcję można przywrócić, narażając je na uprzednio uwarunkowane bodźce przewidujące nagrodę (Fouriezos and Wise, 1976; Franklin i McCoy, 1979). Nie można też pogodzić tych argumentów z faktem, że takie przywrócenie odpowiedzi samo uległy wyraźnemu wyginięciu. Wreszcie nie zajęli się faktem, że neuroleptyki wywołują kompensację wzrosty w nacisku na dźwignię dla nagrody za amfetaminę i kokainę (Yokel and Wise, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977).

Najbardziej krytyczne dowody przeciwko hipotezie ruchowej zostały opracowane przed formalnym stwierdzeniem hipotezy anhedonii. Papier (Mądry i in., 1978) jest ciągle cytowany, ale prawdopodobnie rzadko czytany jest w oryginale. Oryginalne ustalenia podsumowano powyżej, ale nadal unikają uwagi większości pozostałych zwolenników hipotez ruchowych (lub innych hipotez osłabienia); z tego powodu warto przeczytać oryginalny artykuł. Krytyczne odkrycia są takie, że umiarkowane dawki neuroleptyków tylko poważnie osłabiają odpowiedź na pokarm po tym, jak zwierzę doświadczyło tego pokarmu pod wpływem neuroleptyków. Jeśli zwierzę miało doświadczenie z neuroleptykiem przy braku pokarmu, jego późniejszy wpływ na odpowiedź na pokarm jest minimalny; jednak po doświadczeniu z jedzeniem pod wpływem neuroleptycznego, działanie neuroleptyczne staje się stopniowo silniejsze. Podobne efekty można zaobserwować, gdy jedynymi wymaganymi od zwierzęcia odpowiedziami są zbieranie jedzenia, żucie go i połykanie (Wise and Colle, 1984; Wise i Raptis, 1986).

Kilka krytycznych uwag dotyczących hipotezy anhedonii było bardziej znaczących niż znaczących. Zgadzając się, że skutków neuroleptyków nie można wytłumaczyć jako prostego osłabienia motorycznego, kilku autorów zasugerowało inne nazwy tego stanu. Katz (1982) nazwał to „hedonicznym pobudzeniem”; Liebman (1982) nazwał to „neuroleptotezą”; Rech (1982) nazwał to „neurolepsją” lub „stępieniem reaktywności emocjonalnej”; Kornetsky (1985) nazwał to problemem „pobudzenia motywacyjnego”; i Koob (1982) błagał o to, nazywając to problemem motorycznym „wyższego rzędu”. Różne uwagi krytyczne w różny sposób odnosiły się do hipotezy anhedonii, hipotezy wzmocnienia i hipotezy nagrody.

Anhedonia

Hipoteza anhedonii była w rzeczywistości następstwem hipotezy, że dopamina jest ważna dla obiektywnie mierzonej funkcji nagrody. Początkowe stwierdzenie hipotezy brzmiało, że pimozyd neuroleptyczny „wydaje się wybiórczo osłabiać satysfakcjonujący wpływ jedzenia i innych bodźców hedonicznych” (Wise, 1978). Nie była to tak naprawdę hipoteza o subiektywnie doświadczanej anhedonii, ale raczej hipoteza o obiektywnie mierzonej funkcji nagrody. Po raz pierwszy hipoteza została faktycznie nazwana „hipotezą anhedonii” (Wise, 1982), stwierdzono w ten sposób: „najbardziej subtelnym i interesującym efektem neuroleptyków jest wybiórcze osłabienie pobudzenia motywacyjnego, które jest (a) krytyczne dla zachowania ukierunkowanego na cel, (b) zwykle wywoływane przez wzmacniacze i związane z nimi bodźce środowiskowe, oraz (c ) zwykle towarzyszy subiektywnemu doświadczeniu przyjemności ”. Hipoteza łączyła funkcję dopaminy bezpośrednio z pobudzeniem motywacyjnym i wzmocnieniem - dwiema podstawowymi właściwościami nagród - i zakładała jedynie częściową korelację z subiektywnym doświadczeniem przyjemności, która „zwykle” towarzyszy pozytywnemu wzmocnieniu.

Sugestia, że ​​dopamina może być ważna dla samej przyjemności, wynikała częściowo z subiektywnych raportów pacjentów (Healy, 1989) lub normalne przedmioty (Hollister i in., 1960; Bellmaker and Wald, 1977) biorąc pod uwagę leczenie neuroleptyczne. Dysforia spowodowana przez neuroleptyki jest całkowicie zgodna z sugestią, że osłabiają normalne przyjemności życia. Zgodnie z tym poglądem były to leki, takie jak kokaina i amfetamina - leki, które przynajmniej częściowo uzależniają z powodu euforii, którą wywołują (Bijerot, 1980) - zwiększenie pozakomórkowych poziomów dopaminy (vanRossum i in., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Doniesiono, że neuroleptyczny pimozyd, konkurencyjny antagonista receptorów dopaminowych (i neuroleptyczny stosowany w naszych badaniach na zwierzętach) zmniejsza euforię wywoływaną przez amfetaminę IV u ludzi (Jönsson i in., 1971; Gunne i in., 1972).

Zdolność neuroleptyków do blokowania subiektywnych efektów euforii została zakwestionowana na podstawie doniesień klinicznych dotyczących ciągłego nadużywania amfetaminy i kokainy u pacjentów leczonych schizofrenią leczonych neuroleptykami oraz na podstawie najnowszych badań dotyczących subiektywnych skutków normalnych ludzi leczonych neuroleptycznie . Obserwacje kliniczne są trudne do zinterpretowania ze względu na kompensacyjne dostosowania do przewlekłej blokady receptora dopaminowego oraz ze względu na zmienność przyjmowania leku, dawkę neuroleptyczną i zgodność z leczeniem w okresach stosowania stymulantów. Nowsze kontrolowane badania wpływu pimozydu na euforię amfetaminy (Brauer i de Wit, 1996; 1997) są również problematyczne. Po pierwsze, istnieją problemy z dawką pimozydu: wysoka dawka wczesnych badaczy to 20 mg (Jönsson i in., 1971; Gunne i in., 1972), podczas gdy z powodu obaw o pozapiramidowe skutki uboczne, wysoka dawka w nowszych badaniach wynosiła 8 mg. Bardziej kłopotliwe są różnice w leczeniu amfetaminą pomiędzy oryginalnymi i nowszymi badaniami. W oryginalnych badaniach 200 mg amfetaminy podawano dożylnie zwykłym użytkownikom amfetaminy; w nowszych badaniach 10 lub 20 mg podawano normalnym ochotnikom doustnie w kapsułkach. Należy się zastanowić, czy normalni ochotnicy czują i oceniają tę samą euforię ze swoich kapsułek 20 mg, jak odczuwają chroniczni użytkownicy amfetaminy po wstrzyknięciu 200 mg IV (Grace, 2000; Volkow i Swanson, 2003).

Pogląd, że neuroleptyki łagodzą przyjemność z nagrody żywnościowej, został również zakwestionowany na podstawie badań na szczurach (Treit i Berridge, 1990; Pecina i in., 1997). Tutaj wyzwanie opierało się na teście reaktywności smakowej, przypuszczalnie sprawdzeniu hedonicznego wpływu słodkiego smaku (Berridge, 2000). Test został użyty do bezpośredniego zakwestionowania hipotezy, że „pimozyd i inni antagoniści dopaminy wytwarzają anhedonię, swoistą redukcję zdolności do odczuwania przyjemności” (Pecina i in., 1997, s. 801). Wyzwanie to wiąże się jednak z poważnymi zastrzeżeniami: „Używając reaktywności smaku jako miary„ upodobania ”lub hedonistycznego wpływu, ważne jest, aby mieć jasność co do potencjalnego zamieszania. Użycie takich terminów jak „lubię” i „nie lubię” nie nie niekoniecznie oznacza, że ​​wzorce reaktywności smaku odzwierciedlają subiektywne doświadczenie przyjemności wyprodukowany przez żywność ”(Berridge, 2000, s. 192, podkreślenie jak w oryginale), oraz że „„ lubimy ”i„ chcąc ”umieścimy w cudzysłowie, ponieważ nasze użycie różni się w istotny sposób od zwykłego użycia tych słów. W swoim zwykłym znaczeniu słowa te zazwyczaj odnoszą się do subiektywnego doświadczenia świadomej przyjemności lub świadomego pragnienia ”(Berridge i Robinson, 1998, s. 313). Wydaje się mało prawdopodobne, aby test reaktywności smaku bezpośrednio mierzył subiektywną przyjemność z jedzenia, ponieważ „normalną” reaktywność smakową w tym paradygmacie obserwuje się u szczurów pozbawionych kory (Grill i Norgren, 1978) i podobne reakcje obserwuje się u dzieci bezmózgowych (Steiner, 1973). Wydaje się zatem, że wstępna interpretacja testu reaktywności smakowej (Berridge and Grill, 1984) była poprawna: test mierzy ustalone wzorce działania po spożyciu lub odrzuceniu pokarmu - bardziej jako część przełykania niż uśmiechu - odzwierciedlając hedoniczny wpływ tylko w takim stopniu, w jakim odzwierciedla pozytywną lub negatywną wartość płynu wstrzykniętego do pyska biernego zwierzęcia.

Anhedonia vs Wzmocnienie

Hipoteza anhedonii opierała się na obserwacji, że wiele nagród nie jest w stanie utrzymać normalnych poziomów instrumentalnego zachowania u dobrze wytrenowanych zwierząt leczonych neuroleptycznie. Nie uznano tego za dowód anhedonii indukowanej przez neuroleptyki, ale raczej za dowód osłabienia wzmocnienia dodatniego wywołanego przez neuroleptyki. Zwierzęta poddane leczeniu neuroleptycznemu wykazywały normalną inicjację, ale postępujące spadki odpowiedzi zarówno w obrębie powtarzanych prób, jak i pomiędzy nimi, a te spadki zbiegały się we wzorcu, jeśli nie w stopniu, z podobnymi spadkami obserwowanymi u zwierząt, którym po prostu pozwolono odpowiedzieć w warunkach braku nagrody (Mądry i in., 1978). Ponadto, naiwne szczury nie nauczyły się normalnie naciskać na jedzenie, jeśli były wcześniej leczone neuroleptycznie podczas sesji treningowych (Wise and Schwartz, 1981). Tak więc nawykowy efekt jedzenia jest poważnie osłabiony przez blokadę dopaminy. Odkrycia te nie zostały zakwestionowane, ale zostały raczej powtórzone przez krytyków tego, co zostało nazwane hipotezą anhedonii (Tombaugh i in., 1979; Mason i in., 1980), którzy twierdzili, że w swoich warunkach neuroleptyki powodują niedobory wydajności ponad i poza wyraźne braki w wzmocnieniu. Biorąc pod uwagę fakt, że neuroleptyki blokują wszystkie systemy dopaminowe, z których niektóre uważa się za zaangażowane w funkcje motoryczne, nie było to zaskakujące ani kwestionowane (Wise, 1985).

Wyraźne podobieństwa między skutkami braku nagrody a skutkami nagrody w ramach leczenia neuroleptycznego są dodatkowo zilustrowane przez dwa znacznie bardziej subtelne paradygmaty. Pierwszy to paradygmat częściowego wzmocnienia. Powszechnie wiadomo, że zwierzęta reagują bardziej w warunkach wyginięcia, jeśli zostaną przeszkolone, by nie oczekiwać nagrody za każdą udzieloną odpowiedź. To, że zwierzęta reagują bardziej wyginięciem, jeśli zostały wyszkolone pod przerywanym wzmocnieniem, jest znane jako efekt wymierania częściowego wzmocnienia (Robbins, 1971). Ettenberg i Camp odkryli częściowe efekty wymierania wzmocnienia z wyzwaniami neuroleptycznymi związanymi z nawykami żywieniowymi i wodą. Testowali zwierzęta w celu wygaśnięcia zadania na drodze startowej po treningu w każdym z trzech warunków. Zwierzęta pozbawione pożywienia lub wody zostały przeszkolone, jedna próba dziennie, aby uruchomić 155 cm na pasie startowym prostej alei do jedzenia (Ettenberg i Camp, 1986b) lub woda (Ettenberg i Camp, 1986a) nagroda. Jedna grupa była szkolona według „ciągłego” harmonogramu wzmacniania; to znaczy, otrzymywali wyznaczoną nagrodę w każdym z 30 dni szkolenia. Druga grupa została przeszkolona z częściowym wzmocnieniem; otrzymali wyznaczoną nagrodę tylko w 20 z 30 dni szkolenia; w 10 dniach losowo rozłożonych w okresie szkolenia zwierzęta nie znalazły pożywienia ani wody, kiedy dotarły do ​​bramki. Trzecia grupa otrzymywała pożywienie lub wodę w każdym badaniu, ale okresowo podawano jej neuroleptyczny haloperidol; w 10 próbach treningowych znaleźli jedzenie lub wodę w bramce, ale po wstępnym leczeniu haloperidolem w tamtych dniach doświadczyli jedzenia lub wody w warunkach blokady receptora dopaminy. Konsekwencje tych schematów treningowych oceniano w 22 kolejnych codziennych próbach „wyginięcia”, w których każdej grupie pozwolono biegać, ale nie otrzymała nagrody w polu bramkowym. Wszystkie zwierzęta rozwijały się stopniowo wolniej w miarę kontynuacji prób wymierania. Jednak wydajność zwierząt, które były trenowane w warunkach warunkowego wzmocnienia pogarszała się z dnia na dzień znacznie szybciej niż zwierzęta, które były trenowane w warunkach częściowego wzmocnienia. Zwierzęta, które były trenowane w warunkach „częściowego” haloperydolu, również przetrwały dłużej niż zwierzęta poddane ciągłemu treningowi wzmacniającemu; zwierzęta z przerywanym haloperidolem miały opóźnienia startu i czasy przebiegu, które były identyczne jak u zwierząt trenowanych z częściowym wzmocnieniem. Oznacza to, że zwierzęta, które wstępnie traktowano haloperidolem w 1/3 ich dni szkolenia, wykonywały ćwiczenia na wyginięciu, tak jakby nie doświadczyły żadnej nagrody w 1/3 swoich dni szkolenia. Nie ma tu żadnej możliwości zakłócenia w postaci osłabienia, po pierwsze dlatego, że wyniki zwierząt leczonych haloperidolem były lepsze niż u zwierząt kontrolnych, a po drugie, ponieważ haloperidol nie był podawany w dni testowe, tylko w niektóre dni szkolenia.

Drugim subtelnym paradygmatem jest paradygmat dyskryminacji narkotykowej z dwoma dźwigniami. Tutaj zwierzęta są szkolone, aby kontynuować odpowiadanie na jednej z dwóch dźwigni, o ile ta dźwignia daje nagrodę pokarmową, i przesuwa się na drugą dźwignię, gdy nie jest już nagradzana. Przy niskich dawkach haloperidolu zwierzęta w niewytłumaczalny sposób przechodzą na niewłaściwą dźwignię, tak jakby nie zarabiały na jedzeniu przy pierwszym naciśnięciu dźwigni (Colpaert i in., 2007). Oznacza to, że szczury leczone haloperidolem, które zarabiały na początkowej prasie dźwigniowej, zachowywały się jak normalne szczury, którym nie udało się zdobyć pożywienia na ich początkowym naciśnięciu dźwigni. Nie było to odzwierciedleniem jakiejś formy deficytu motorycznego indukowanego haloperidolem, ponieważ dowody na to, że jedzenie nie było satysfakcjonujące pod haloperidolem, nie wiązały się z brakiem odpowiedzi, lecz raczej z zainicjowaniem odpowiedzi: reakcją na drugą dźwignię.

Dlatego coraz wyraźniej widać, że niezależnie od tego, co robią, neuroleptyki zmniejszają wzmacniającą skuteczność szeregu normalnie pozytywnych nagród.

Wzmocnienie a motywacja

Ostatnie wyzwanie dla hipotezy anhedonii pochodzi od teoretyków, którzy twierdzą, że podstawowym deficytem motywacyjnym powodowanym przez neuroleptyki jest niedobór siły lub motywacji do znalezienia lub zdobycia nagrody, a nie wzmocnienie towarzyszące otrzymaniu nagrody (Berridge i Robinson, 1998; Salamone i Correa, 2002; Robinson i in., 2005; Baldo i Kelley, 2007). Sugestia, że ​​dopamina odgrywa ważną rolę w pobudzeniu motywacyjnym, została w rzeczywistości podkreślona silniej w pierwotnym stwierdzeniu hipotezy anhedonii niż sama anhedonia: „Najbardziej subtelnym i interesującym efektem neuroleptyków jest selektywne osłabienie pobudzenia motywacyjnego, które jest a) krytyczne dla zachowania ukierunkowanego na cel… ”(Wise, 1982). To, że podwyższenie pozakomórkowej dopaminy może motywować wyuczone sekwencje zachowań, być może najlepiej ilustruje efekt „torowania”, który jest widoczny, gdy zwierzę otrzymuje nagrodę za darmo, które chwilowo nie reaguje w zadaniu instrumentalnym (Howarth i Deutsch, 1962; Pickens i Harris, 1968). Efekt ten najlepiej ilustruje wywołane przez narkotyki przywrócenie odpowiedzi u zwierząt, które przeszły powtarzające się próby wymierania (Stretch i Gerber, 1973; de Wit i Stewart, 1983). Jednym z najpotężniejszych bodźców do przywrócenia odpowiedzi u zwierząt, które wygasły nawyk poszukiwania kokainy lub nawyku poszukiwania heroiny, jest niezarobkowy zastrzyk bromokryptyny agonisty dopaminy (Mądry i in., 1990). Włączenie pobudzenia motywacyjnego jest główną cechą, która odróżnia hipotezę dopaminy o nagrodzie od węższej hipotezy wzmocnienia dopaminy (Wise, 1989; 2004).

Chociaż istnieje wiele dowodów na to, że dopamina może nasilać lub zwiększać pobudzenie motywacyjne, istnieją równie liczne dowody na to, że leki neuroleptyczne nie blokują normalnego pobudzenia motywacyjnego, które jest zapewniane dobrze wyszkolonemu zwierzęciu przez sygnały przewidywania nagrody w środowisku. Jak omówiono powyżej, zwierzęta leczone neuroleptycznie mają tendencję do normalnego wywoływania nawyków odpowiedzi. Takie zwierzęta zaczynają, ale zwykle nie naciskają, biegają lub jedzą w komorach operacyjnych, pasach startowych lub testach swobodnego karmienia. Przy podawaniu w próbie dyskretnej próby, zwierzęta leczone haloperidolem normalnie biegają podczas próby, gdy podaje się haloperidol; ich deficyt motywacyjny pojawia się dopiero następnego dnia, kiedy haloperidol został zmetabolizowany i wszystko, co pozostało z leczenia, to pamięć próby leczenia (McFarland i Ettenberg, 1995; 1998). Sygnały ze skrzynki startowej nie uruchamiają pasa startowego na jedzenie lub heroinę nie w dniu, w którym zwierzęta są pod wpływem haloperidolu, ale następnego dnia, kiedy tylko pamiętają, jaka była nagroda w dniu haloperidolu. Tak więc podniecenie motywacyjne zwierzęcia w dniu, w którym robi się leczenie haloperidolem, nie jest zagrożone przez leczenie; raczej musi to być pamięć zdegradowanej nagrody, która zniechęca zwierzę do następnego dnia po próbie leczenia. Jest to najbardziej istotny komunikat z badań nad wpływem neuroleptyków na zachowanie instrumentalne w zakresie zadań; neuroleptyki w odpowiednich dawkach nie zakłócają zdolności wyuczonych bodźców do podżegać zmotywowane zachowanie do momentu, gdy bodźce zaczną tracić zdolność utrzymać to zachowanie z powodu doświadczenia nagrody w stanie neuroleptycznym (Fouriezos and Wise, 1976; Fouriezos i in., 1978; Mądry i in., 1978; Wise i Raptis, 1986; McFarland i Ettenberg, 1995; 1998).

Nie oznacza to, że dopamina jest całkowicie nieistotna dla zmotywowanych zachowań, a jedynie gwałtowne wzrosty dopaminy, które są wywoływane przez predyktory nagrody (Schultz, 1998) są na razie niepotrzebne dla normalnej motywacji zwierząt o bezkompromisowej historii wzmocnienia. Dobrze wyszkolone zwierzęta reagują z przyzwyczajenia i robią to nawet w warunkach blokady receptora dopaminy. Jeśli mózg jest dopaminą całkowicie wyczerpane, jednak są bardzo dramatyczne skutki dla zmotywowanych zachowań (Ungerstedt, 1971; Stricker i Zigmond, 1974). Jest to oczywiste na podstawie badań na zmutowanych myszach, które nie syntetyzują dopaminy; te zwierzęta, podobnie jak zwierzęta z eksperymentalnymi niedoborami dopaminy, nie poruszają się, jeśli nie są pobudzone przez ból lub stres, agonistę dopaminy lub kofeinę stymulującą niezależną od dopaminy (Robinson i in., 2005). Zatem minimalne poziomy funkcjonalnej dopaminy są konieczne dla wszystkich normalnych zachowań; zwierzęta z niedoborem dopaminy, jak pacjenci z chorobą Parkinsona zubożoną w dopaminę (Hornykiewicz, 1979), są prawie całkowicie nieaktywne, chyba że są zestresowane (Zigmond i Stricker, 1989). Do podstawowych deficytów związanych z niedoborem dopaminy należą afagia i adypia, które mają zarówno elementy motywacyjne, jak i motoryczne (Teitelbaum and Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker i Zigmond, 1974). Jednak dawki neuroleptyków blokujące nagrody nie dają głębokiej katalepsji spowodowanej głębokim niedoborem dopaminy.

Accumbens vs inne pola dopaminowe

Pole końcowe dopaminy, które otrzymało największą uwagę w odniesieniu do funkcji nagrody, to jądro półleżące. Najpierw zwrócono uwagę na jądro półleżące, ponieważ uszkodzenia tego, ale nie innych układów katecholaminowych zakłóciły samopodawanie kokainy (Roberts i in., 1977). Dalszą uwagę zwrócono na sugestie, że jądro półleżące należy uznać za przedłużenie limbiczne prążkowia, a nie za przedłużenie przegrody (Nauta i in., 1978a,b) i że jest to interfejs między układem limbicznym - koncepcyjnie powiązanym z funkcjami motywacji i emocji - a pozapiramidowym układem motorycznym (Mogenson i in., 1980). Badania nagrody opiatowej sugerowały również, że to mezolimbiczny układ dopaminowy - układ wystający głównie z brzusznego obszaru nakrywkowego do jądra półleżącego - jest powiązany z funkcją nagrody. Aktywowano morfinę w brzusznym obszarze nakrywkowym (Gysling i Wang, 1983; Matthews i niemiecki, 1984), poprzez ich odhamowanie (Johnson i North, 1992), neurony dopaminergiczne i mikroiniekcje morfiny w tym regionie wzmocniły nagrodę za stymulację mózgu (Broekkamp i in., 1976), wygenerował warunkowe preferencje miejsca (Phillips i LePiane, 1980) i samodzielnie zarządzały sobą (Bozarth and Wise, 1981).

Jedno wyzwanie dla hipotez dopaminowych powstało zatem w wyniku odkrycia, że ​​uszkodzenia jądra półleżącego nie zakłóciły wszystkich zachowań instrumentalnych (Salamone i in., 1997). Oprócz problemu, że uszkodzenie jądra półleżącego jest prawie niemożliwe, a jednocześnie całkowicie, istnieją inne powody, by przypuszczać, że zmiany w jądrze półleżącym nie powinny eliminować wszystkich działań motywacyjnych dopaminy. Po pierwsze, kokaina jest podawana bezpośrednio nie tylko do jądra półleżącego (Carlezon i in., 1995; Ikemoto, 2003), ale także - i gorliwie - do środkowej kory przedczołowej (Goeders and Smith, 1983; Goeders i in., 1986) i guzek węchowy (Ikemoto, 2003). Nagroda kokainy dożylnej jest osłabiona nie tylko przez mikroiniekcje D1 antagonista w brzusznej okolicy nakrywkowej (Ranaldi i Wise, 2001), ale także przez podobne zastrzyki do istoty czarnej (Quinlan i in., 2004). Wreszcie, po próbie uwalniania dopaminy w prążkowiu grzbietowym wzmacnia konsolidację uczenia się i pamięci (Biały i Viaud, 1991), a blokada dopaminy w prążkowiu grzbietowym upośledza długoterminowe wzmocnienie (model komórkowy uczenia się i pamięci) w tym regionie (Centonze i in., 2001). Potencjał konsolidacji pamięci jest w istocie substancją wzmocnienia (Landauer, 1969) i dopamina wydaje się nasilać konsolidację pamięci w prążkowiu grzbietowym i wielu innych strukturach (Biały, 1989; Wise, 2004).

Zatem z różnych powodów hipoteza dopaminy nie powinna być zredukowana do hipotezy jądra półleżącego. Nucleus accumbens jest tylko jednym z pól dopaminowych związanych z funkcją nagrody.

Bieżące problemy

Podczas gdy stale gromadzono dowody na ważną rolę dopaminy w funkcji nagrody, rolę, którą pierwotnie podsumowaliśmy luźno jako „pobudzenie motywacyjne”, nasze zrozumienie dokładnej natury tej funkcji wciąż rozwija się w subtelny i złożony sposób. W najnowszej literaturze, poza wariacjami na temat starej hipotezy motorycznej, pojawiły się cztery kwestie.

Motywacja czy wysiłek?

Jedna sugestia, jako bezpośrednie wyzwanie dla hipotezy anhedonii i hipotezy dopaminy o nagrodzie (Salamone i in., 1994; 1997; 2005) jest to, że to, co zmniejszają neuroleptyki, to nie motywacja ani wzmocnienie, ale raczej chęć zwierzęcia do wysiłku (Salamone i in., 2003). Ta sugestia jest jedynie semantyczna. Gotowość do wywierania wysiłku jest istotą tego, co rozumiemy przez motywację lub popęd, pierwszy element w początkowym trzyczęściowym stwierdzeniu hipotezy anhedonii (Wise, 1982).

Konieczne czy wystarczające?

Badania zmutowanych myszy pozbawionych dopaminy w neuronach dopaminergicznych (ale zachowujących ją w neuronach noradrenergicznych) pokazują, że dopamina w mózgu nie jest absolutnie konieczna do uczenia się instrumentalnego nagradzanego żywnością. Jeśli podano im kofeinę, aby je pobudzić, myszy z niedoborem dopaminy mogą nauczyć się wybierać odpowiednie ramię labiryntu T na nagrodę za jedzenie (Robinson i in., 2005). Implikuje to dopaminę w pobudzeniu motywacyjnym, którego brakuje u myszy z niedoborem dopaminy, które nie są leczone kofeiną, i wskazuje, że dopamina nie jest niezbędna - choć zwykle w dużym stopniu przyczynia się - do satysfakcjonujących efektów jedzenia. Warto jednak zauważyć, że kofeina - wymagana, jeśli zmutowane myszy mają w ogóle zachowywać się bez dopaminy - również przywraca odpowiedź żywieniową, która zostaje utracona po neurotoksycznych uszkodzeniach neuronów dopaminowych u dorosłych zwierząt (Stricker i in., 1977). Mechanizm działania kofeiny nie jest w pełni zrozumiały, ale kofeina wpływa na te same kolczaste neurony prążkowia średniej wielkości, które są normalnymi celami neuronalnymi włókien dopaminergicznych czarnopłatkowych i mezo-limbicznych układów dopaminowych. Działa tam jako inhibitor fosfodiesterazy, który zwiększa wewnątrzkomórkowe cykliczne AMP (Greengard, 1976) i jako antagonista receptora adenozynowego (Snyder i in., 1981). Ponadto receptory adenozynowe blokowane przez kofeinę normalnie tworzą heteromery z receptorami dopaminy i wpływają na odpowiedź wewnątrzkomórkową na działanie dopaminy na te receptory (Ferre i in., 1997; Schiffmann i in., 2007). Złożone interakcje receptorów dopaminowych i adenozynowych w prążkowiu zwiększają możliwość, że kofeina umożliwia naukę u myszy z niedoborem dopaminy, zastępując dopaminę we wspólnej lub nakładającej się wewnątrzkomórkowej kaskadzie sygnalizacyjnej.

Przewidywanie nagrody lub nagrody?

Schultz i współpracownicy wykazali, że brzuszne neurony dopaminowe związane z funkcją nagrody reagują nie tylko na samą nagrodę pokarmową, ale także, w wyniku doświadczenia, na predyktory nagrody żywnościowej (Romo i Schultz, 1990; Ljungberg i in., 1992). Gdy zwierzę dowiaduje się, że bodziec środowiskowy przewiduje nagrodę pokarmową, wybuch milisekundowy 200 odpalania dopaminergicznego nerwu, który został początkowo wywołany przez samą prezentację pokarmu, wiąże się natomiast z poprzedzającym go bodźcem prognostycznym żywności. Jeśli bodziec przewidujący żywność przewiduje jedzenie tylko w ułamku prób, wówczas neurony dopaminergiczne pękają, w mniejszym stopniu, w odpowiedzi zarówno na predyktor, jak i na pożywienie; im większe prawdopodobieństwo przewidywania, tym silniejsza jest odpowiedź na predyktor i słabsza odpowiedź na prezentację żywności.

Fakt, że neurony dopaminergiczne przestają reagować na samą żywność i zamiast tego reagują na predyktory żywności, rodzi pytanie, czy sam smak żywności nie jest jedynie predyktorem nagrody (Wise, 2002). Niektóre smaki wydają się być bezwarunkowymi wzmacniaczami od urodzenia (Steiner, 1974), ale inni zyskują znaczenie motywacyjne poprzez skojarzenie ich smaku z ich następstwami po spożyciu (Sclafani i Ackroff, 1994).

Dopamina i „Stamping in”.

Pojęcie „wzmocnienia” to pojęcie „wtłaczania” stowarzyszeń (Thorndike, 1898). Czy związek między bodźcem uwarunkowanym i bezwarunkowym (Pavlov, 1928), bodziec i odpowiedź (Thorndike, 1911) lub odpowiedź i wynik (Skinner, 1937), wzmocnienie odnosi się do wzmocnienia związku poprzez doświadczenie. Innym sposobem spojrzenia na to jest to, że wzmocnienie jest procesem, który wzmacnia konsolidację śladu pamięci dla skojarzenia (Landauer, 1969). Badania aktywacji dopaminergicznej po próbie sugerują, że dopamina służy do wzmacniania lub wzmacniania śladu pamięciowego w ostatnio doświadczonych zdarzeniach i skojarzeniach, i że ma to miejsce w wielu różnych polach dopaminowych (Biały i Milner, 1992). Kilka linii dowodów (Reynolds i in., 2001; Wise, 2004; Hyman i in., 2006; Wickens i in., 2007) obecnie sugerują modulującą rolę dopaminy w komórkowych modelach uczenia się i pamięci, co jest zgodne z poglądem, że dopamina odgrywa ważną rolę we wzmacnianiu.

Idź do:

AKTUALNY STAN

Podczas gdy wariacje hipotezy anhedonii lub hipotezy dopaminy o nagrodzie lub wzmocnieniu nadal się pojawiają, hipoteza, jak pierwotnie stwierdzono, nadal odzwierciedla zakres zaangażowania dopaminy w teorię motywacyjną. Normalne poziomy dopaminy w mózgu są ważne dla normalnej motywacji, podczas gdy fazowe podwyższenia dopaminy odgrywają ważną rolę we wzmocnieniu, które ustanawia nawyki reakcji i stemple w związku między bodźcami nagrody i przewidywania nagrody. Subiektywna przyjemność jest normalnym korelatem nagradzających zdarzeń, które powodują fazowe podwyższenie dopaminy, ale stresujące wydarzenia mogą również powodować podwyższenie dopaminy; w ten sposób przyjemność nie jest koniecznym korelatem wysokości dopaminy lub nawet samego wzmocnienia (Kelleher i Morse, 1968).

Idź do:

Referencje

  • Ahlenius S. Funkcjonalne uwzględnienie anatomicznych połączeń między zwojami podstawnymi a wzgórzem sugeruje, że leki przeciwpsychotyczne hamują inicjację ruchu. Behav. Mózg Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamina: metabolizm, usposobienie fizjologiczne i jego wpływ na przechowywanie katecholamin. W: Costa E, Garattini S, redaktorzy. Amfetaminy i związki pokrewne. Nowy Jork: Raven Press; 1970. str. 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Dyskretne kodowanie neurochemiczne rozróżnialnych procesów motywacyjnych: wgląd z jądra półleżącego kontrola żywienia. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol w normalnych br. J. Psychiatria. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Pomiar wpływu hedonicznego na zwierzęta i niemowlęta: mikrostruktura wzorców reaktywności afektywnego smaku. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Smaki izoedoniczne wspierają dwuwymiarową hipotezę smakowitości. Apetyt. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrody, czy zachęta motywacyjna? Brain Res. Obrót silnika. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Dowody wskazujące na zstępujące włókna w samo-stymulacji wiązki przyśrodkowej przodomózgowia. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Uzależnienie od przyjemności: biologiczna i społeczno-psychologiczna teoria uzależnienia. W: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktorzy. Teorie na temat narkomanii: wybrane współczesne perspektywy. Rockville, MD: National Institute on Drug Abuse; 1980. str. 246 – 255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Szybka, prosta i czuła metoda demonstracji centralnych neuronów i aksonów zawierających katecholaminy za pomocą fluorescencji indukowanej kwasem glioksylowym. II. Szczegółowy opis metodologii. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Wewnątrzczaszkowe samopodawanie morfiny do brzusznej powierzchni nakrywkowej u szczurów. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subiektywne odpowiedzi na d-amfetaminę samodzielnie i po wstępnym leczeniu pimozydem u zdrowych, zdrowych ochotników. Biol. Psychiatria. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Wysoka dawka pimozydu nie blokuje euforii wywołanej przez amfetaminę u normalnych ochotników. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Oddzielenie hamującego i stymulującego działania morfiny na zachowanie autostymulacji przez mikroiniekcje wewnątrzmózgowe. Eur. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Działania siedliskowe nomifensyny w jądrze półleżącym. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Występowanie, rozmieszczenie i fizjologiczna rola katecholamin w układzie nerwowym. Pharmacol. Obrót silnika. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamina i mózgowe katecholaminy. W: Costa E, Garattini S, redaktorzy. Amfetaminy i związki pokrewne. Nowy Jork: Raven Press; 1970. str. 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. W obecności 3-hydroksytyraminy w mózgu. Science. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Komórkowa lokalizacja monoamin mózgowych. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Suppl: 1 – 28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminergiczna kontrola plastyczności synaptycznej w prążkowiu grzbietowym. Eur. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Induction by antpsychotics of „win-shift” in the drug definition paradygmat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Samo-stymulacja wewnątrzczaszkowa w stosunku do wstępujących noradrenergicznych układów włóknistych mostka tegmentum i ogonowego śródmózgowia: badanie mapowania ruchomych elektrod. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Samoaktywacja wewnątrzczaszkowa w odniesieniu do wstępujących układów dopaminergicznych śródmózgowia: badanie mapowania ruchomych elektrod. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Uszkodzenia pęczków grzbietowych noradrenergicznych nie zakłócają auto-stymulacji z regionu locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. Mapa śródmózgowia szczura do elektrycznej stymulacji własnej. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Wewnątrzczaszkowa autostymulacja elektrodami w obszarze locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Przywrócenie narkotyków wzmocnionej heroiną odpowiedzi u szczura. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blokada wzmocnienia kokainy u szczurów z pimozydem blokującym receptor dopaminy, ale nie z blokerami noradrenergicznymi fentolaminy lub fenoksybenzaminy. Mogą. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Analiza parametryczna nagrody stymulacji mózgu u szczura: III. Wpływ zmiennych wydajności na funkcję sumowania nagród. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Częściowy efekt wygaszania wzmocnienia u szczurów wzmocnionych wodą, przerywanych okresowo haloperidolem. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol wywołuje u szczurów efekt częściowego wygaszenia wzmocnienia: implikacje dla udziału dopaminy w nagradzaniu pokarmem. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S., Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Interakcje receptor adenozynowo-dopaminowy-receptor jako mechanizm integracyjny w zwojach podstawy mózgu. Trendy Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Leki i mechanizmy wzmacniające: krytyczny przegląd teorii katecholamin. Annu. Rev. Pharmacol. Toksykol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Zmniejszona wewnątrzczaszkowa autostymulacja po neuroleptykach lub 6-hydroksydopaminie: dowody mediacji raczej przez deficyty ruchowe niż przez zmniejszoną nagrodę. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Skoki wywołane sedacją? Behav. Mózg Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Wywołane przez pimozyd wygaszanie samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej: wzorce odpowiedzi wykluczają deficyty motoryczne lub wydajnościowe. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Indukowane neuroleptycznie osłabienie nagrody stymulacji mózgu u szczurów. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Katecholaminy i autostymulacja: dysocjacja efektów nagrody i wydajności. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Wygaśnięcie indukowane pimozydem u szczurów: kontrola bodźców w odpowiedzi wyklucza deficyt motoryczny. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Kryteria wykluczenia sedacji jako interpretacji efektów neuroleptycznych. Behav. Mózg Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide i amfetamina mają przeciwny wpływ na funkcję sumowania nagrody. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Portret podłoża do samo-stymulacji. Psychol. Obrót silnika. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Czy pimozyd blokuje wzmacniający efekt stymulacji mózgu? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Niemiecki DC, Bowden DM. Układy katecholaminowe jako substrat nerwowy do samoistnej stymulacji wewnątrzczaszkowej: hipoteza. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Zaangażowanie korowe dopaminergiczne we wzmacnianie kokainy. Science. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Neuropharmakologiczna ocena samopodawania kokainy do przyśrodkowej kory przedczołowej. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. Model toniczno-fazowy regulacji układu dopaminowego i jego implikacje dla zrozumienia alkoholu i głodu pobudzającego. Nałóg. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Niektóre efekty pimozydu na szczurach bez opieki, lizanie roztworów sacharozy w paradygmacie anhedonii. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Możliwa rola nukleotydów cyklicznych i fosforylowanych białek błonowych w postsynaptycznych działaniach neuroprzekaźników. Natura. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Test reaktywności smakowej. II. Odpowiedzi mimetyczne na bodźce smakowe u przewlekłych szczurów wzgórzowych i przewlekłych. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Ęnggard E, Jönsson LE. Badania kliniczne z lekami blokującymi amfetaminę. Psychiatr. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Indukowana przez morfinę aktywacja neuronów dopaminowych A10 u szczura. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neuroleptyki i obojętność psychiczna: przegląd. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Heath RG. Wewnątrzczaszkowa autostymulacja u człowieka. Science. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Przyjemność i aktywność mózgu u człowieka. J. Nerv. Ment. Nieład. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azine u pacjentów niepsychotycznych z gruźlicą płuc. Rano. Rev. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Dopamina mózgowa w chorobie Parkinsona i innych zaburzeniach neurologicznych. W: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktorzy. Neurobiologia dopaminy. New York: Academic Press; 1979. str. 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Zanik popędu: przyczyna szybkiego „wygaśnięcia” nawyków wyuczonych do stymulacji mózgu. Science. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuronowe mechanizmy uzależnienia: rola uczenia i pamięci związanej z nagrodą. Annu. Ks. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Zaangażowanie guzka węchowego w nagrodę kokainową: badania samorządowe wewnątrzczaszkowe. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioidy pobudzają neurony dopaminowe poprzez hiperpolaryzację miejscowych interneuronów. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Ęnggard E, Gunne L L. Blokada dożylnej euforii amfetaminy u człowieka. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedoniczne pobudzenie, pamięć i motywacja. Behav. Mózg Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Harmonogram przy użyciu szkodliwych bodźców. 3. Reagowanie utrzymane w odpowiedzi spowodowało wstrząsy elektryczne. J. Exp. Analny. Behav. 1968;11: 819-838. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Hipoteza dopaminy anhedonia: farmakologiczna frenologia. Behav. Mózg Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Leki neuroleptyczne mogą osłabiać przyjemność w komorze operacyjnej, ale w głowie schizofrenika mogą po prostu zmniejszać pobudzenie motywacyjne. Behav. Mózg Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Wzmocnienie jako konsolidacja. Psychol. Obrót silnika. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modelowanie kinetyki leku z pobudzeniem mózgu: antagoniści dopaminy zwiększają auto-stymulację. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Zrozumieć neuroleptyki: od „anhedonii” do „neuroleptotezy”. Behav. Mózg Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Odpowiedzi małpich neuronów dopaminowych podczas uczenia się reakcji behawioralnych. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Wywołane przez pimozyd tłumienie odpowiedzi: dowody przeciwko blokowi nagrody żywnościowej. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, niemiecki DC. Dowody elektrofizjologiczne na pobudzenie neuronów dopaminergicznych brzusznej strefy nakrywkowej szczura przez morfinę. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol w różny sposób wpływa na wzmacnianie i procesy motywacyjne u szczurów biegnących w alei w celu podania dożylnej heroiny. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol nie wpływa na procesy motywacyjne w modelu drogi startowej operanta zachowań związanych z poszukiwaniem żywności. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Od motywacji do działania: funkcjonalny interfejs między układem limbicznym a układem motorycznym. Wałówka. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Odporność na nasycenie. Animal Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Skrzyżowania obwodów limbicznych i prążkowia: połączenia podwzgórzowo-nigralne. W: Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktorzy. Mechanizmy limbiczne. New York: Plenum Press; 1978a. str. 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Skuteczne połączenia i nigral aferents jądra półleżącego septi u szczura. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Centra przyjemności w mózgu. Sci. Rano. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Eksperymenty autostymulacyjne i zróżnicowane systemy nagród. W: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktorzy. Formacja siatkowa mózgu. Boston: Little, Brown and Company; 1959. str. 671 – 687.
  • Olds J, Milner PM. Pozytywne wzmocnienie wytworzone przez elektryczną stymulację obszaru przegrody i innych obszarów mózgu szczura. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Analiza podejścia-unikania szczurzego międzymózgowia. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Napędy, nagrody i mózg. W: Newcombe TM, redaktor. Nowe kierunki w psychologii. Nowy Jork: Holt, Rinehart i Winston; 1965. str. 327 – 410.
  • Olds J, Travis RP. Wpływ chlorpromazyny, meprobamatu, pentobarbitalu i morfiny na autostymulację. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Wykłady na temat warunkowych refleksów. New York: International Publishers; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozyd nie zmienia smakowitości: oddzielenie anhedonii od tłumienia czuciowo-ruchowego przez reaktywność smakową. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Substraty dopaminergiczne i noradrenergiczne o pozytywnym wzmocnieniu: zróżnicowane efekty d- i l-amfetaminy. Science. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Wzmacnianie efektów mikroiniekcji morfiny do brzusznej okolicy nakrywki. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Samo podawanie d-amfetaminy przez szczury. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blokada receptorów istoty czarnej dopaminy D1 zmniejsza dożylną nagrodę kokainową u szczurów. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blokada D1 receptory dopaminy w brzusznym obszarze nakrywkowym zmniejszają nagrodę kokainową: możliwa rola uwolnionej dendrytycznie dopaminy. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonia lub osłabienie emocjonalnej reaktywności. Behav. Mózg Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Mechanizm komórkowy uczenia się związanego z nagrodami. Natura. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Rola procesów noradrenergicznych i dopaminergicznych w samopodawaniu amfetaminy. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Dożylne samodzielne podawanie kokainy i norkokainy przez psy. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Częściowe wzmocnienie: selektywny przegląd literatury alleyway od 1960. Psychol. Byk. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Rola wznoszących się układów katecholaminergicznych w dożylnym samopodawaniu kokainy. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Rozróżnienie, czy dopamina reguluje lubienie, pragnienie i / lub uczenie się o nagrodach. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Rzuć SK. Wewnątrzczaszkowa autostymulacja i czuwanie: efekt manipulowania otaczającymi mózgowymi katecholaminami. Science. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Neurony dopaminowe śródmózgowia małpy: nieprzewidziane reakcje na aktywny dotyk podczas samoczynnych ruchów ramion. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motywacyjne poglądy na wzmocnienie: implikacje dla zrozumienia funkcji behawioralnych jądra półleżącego dopaminy. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Bucher S. Anhedonia czy anergia? Wpływ haloperidolu i jądra akumu- lacyjnego powoduje zmniejszenie wyczerpania dopaminy przy selekcji odpowiedzi instrumentalnej w procedurze T / Labirynt kosztów / korzyści. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Funkcje behawioralne jądra półleżącego dopaminy: problemy empiryczne i koncepcyjne z hipotezą anhedonii. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dopamina i regulacja wysiłku w zachowaniu polegającym na poszukiwaniu pożywienia: implikacje dla badań nad naturalną motywacją, psychiatrią i nadużywaniem narkotyków. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Poza hipotezą nagrody: alternatywne funkcje jądra półleżącego dopaminy. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A.2A receptory i fizjologia zwojów podstawy mózgu. Wałówka. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 Czerwiec 26. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Schultz W. Predykcyjny sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Preferencje smakowe uwarunkowane glukozą i fruktozą u szczurów: smak a kondycja postestestacyjna. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Głębokie elektrograficzne obserwacje u pacjentów psychotycznych: system związany z emocjami i zachowaniem. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412–416. [PubMed]
  • Skinner BF. Dwa typy odruchu warunkowego: odpowiedź dla Konorskiego i Millera. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Receptory adenozynowe i działania behawioralne metyloksantyn. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981;78: 3260-3264. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Stein L. Wpływ i interakcje imipraminy, chlorpromazyny, rezerpiny i amfetaminy na autostymulację: możliwa neurofizjologiczna podstawa depresji. W: Wortis J, redaktor. Najnowsze postępy w psychiatrii biologicznej. Nowy Jork: Plenum; 1962. str. 288 – 308.
  • Stein L. Chemia nagrody i kary. W: Efron DH, redaktor. Materiały z American College of NeuroPsychophar-macology. Waszyngton, DC: Biuro Rządowe USA; 1968. str. 105 – 123.
  • Steiner JE. Odpowiedź gustofacialna: obserwacja noworodków normalnych i bezmózgowych. Symp. Ustny Sensat. Percept. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Wrodzona, dyskryminująca mimika twarzy do stymulacji smaku i zapachu. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Wywołane przez narkotyki przywrócenie zachowania samokontroli amfetaminy u małp. Mogą. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Wpływ na homeostazę dokomorowych iniekcji 6-hydroksydopaminy u szczurów. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Kofeina przywraca odpowiedź pokarmową na 2-deoksy-D-glukozę u szczurów traktowanych hydroksydopaminą 6. Natura. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Zespół bocznego podwzgórza: powrót do pożywienia i picia po bocznych zmianach podwzgórzowych. Psychol. Obrót silnika. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Inteligencja zwierząt: eksperymentalne badanie procesów asocjacyjnych u zwierząt. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Inteligencja zwierząt. Nowy Jork: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Wpływ blokady receptora dopaminy na zachowania pokarmowe: spożycie żywności w klatkach domowych, trening czasopism, nabywanie operantów i wydajność. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Porównanie czynników benzodiazepinowych, serotoninowych i dopaminowych w modelu reaktywności smakowej. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia i afagia po indukowanej przez 6-hydroksydopaminę degeneracji układu dopaminowego nigro-prążkowia. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95–122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Mechanizm działania kokainy i amfetaminy w mózgu. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Zmienne, które wpływają na kliniczne zastosowanie i nadużywanie metylofenidatu w leczeniu ADHD. Rano. J. Psychiatria. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Biały NM. Nagroda lub wzmocnienie: jaka jest różnica? Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Biały NM, Milner PM. Psychobiologia wzmacniaczy. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Biały NM, Viaud M. Localized dopata D dopaminy2 aktywacja receptora w okresie po treningu poprawia pamięć dla wzrokowych lub węchowych uwarunkowań emocjonalnych u szczurów. Behav Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminergiczne mechanizmy w działaniach i nawykach. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Ułatwienie samostymulacji mózgu przez centralne podawanie noradrenaliny. Science. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Mądry CD, Stein L. Amfetamina: ułatwienie zachowania poprzez zwiększone uwalnianie noradrenaliny z pęczka przyśrodkowego przodomózgowia. W: Costa E, Garattini S, redaktorzy. Amfetaminy i związki pokrewne. Nowy Jork: Raven Press; 1970. str. 463 – 485.
  • Mądry RA. Ruchoma elektroda do przewlekłej stymulacji mózgu u szczura. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Mądry RA. Katecholaminowe teorie nagrody: krytyczny przegląd. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Mądry RA. Wewnątrzczaszkowa autostymulacja: mapowanie na boczne granice komórek dopaminergicznych istoty czarnej. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Mądry RA. Neuroleptyki i zachowanie operantów: hipoteza anhedonii. Behav. Mózg Sci. 1982;5: 39-87.
  • Mądry RA. Hipoteza anhedonii: Mark III. Behav. Mózg Sci. 1985;8: 178-186.
  • Mądry RA. Mózg i nagroda. W: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktorzy. Neuropharmakologiczne podstawy nagrody. Oxford: Oxford University Press; 1989. str. 377 – 424.
  • Mądry RA. Narkotyki przeciw przyjemności. Curr. Zawartość. 1990;22: 20.
  • Mądry RA. Obwód nagrody za mózg: wgląd w nieuzasadnione zachęty. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Mądry RA. Dopamina, nauka i motywacja. Nat. Wielebny Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Mądry RA, Colle LM. Pimozyd łagodzi swobodne karmienie: analiza najlepszych wyników ujawnia niedobór motywacyjny. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Mądre RA, Raptis L. Wpływ naloksonu i pimozydu na środki inicjujące i podtrzymujące swobodnego karmienia. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozyd osłabia nabywanie dźwigni naciskając na jedzenie u szczurów. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neuroleptyczna „anhedonia” u szczurów: pimozyd blokuje jakość pożywienia. Science. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Samodzielne podawanie bromokryptyny i bromokryptyna - przywracanie u szczurów wyszkolonych za pomocą kokainy i trenowanych heroiną dźwigni. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Właściwości pobudliwości aksonów wiązki przyśrodkowej przodomózgowia komórek dopaminowych A9 i A10. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Zwiększona siła nacisku na amfetaminę po pimozydie u szczurów: implikacje dla dopaminy w teorii nagrody. Science. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Tłumienie dożylnego wzmocnienia amfetaminą przez centralną blokadę dopaminy u szczurów. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Modele zwierzęce parkinsonizmu z wykorzystaniem selektywnych neurotoksyn: implikacje kliniczne i podstawowe. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]