Sygnalizacja dopaminowa w zachowaniach związanych z nagrodami (2013)

Obwody neuronalne czołowe. 2013 paź 11;7:152.

Źródło

Molecular Neurobiology Laboratory, Department of Life Sciences, Korea University Seul, Korea Południowa.

Abstrakcja

Dopamina (DA) reguluje zachowania emocjonalne i motywacyjne poprzez mezolimbiczny szlak dopaminergiczny. Stwierdzono, że zmiany neurotransmisji mezolimbicznej DA modyfikują reakcje behawioralne na różne bodźce środowiskowe związane z zachowaniami nagradzającymi. Psychostymulanty, narkotyki i naturalna nagroda, taka jak pożywienie, mogą powodować znaczne modyfikacje synaptyczne układu mezolimbicznego DA. Ostatnie badania z wykorzystaniem optogenetyki i DREADD, wraz z manipulacjami genetycznymi specyficznymi dla neuronów lub specyficznymi dla obwodu, poprawiły nasze rozumienie sygnalizacji DA w obwodzie nagrody i zapewniły środki do identyfikacji neuronalnych substratów złożonych zachowań, takich jak uzależnienie od narkotyków i zaburzenia jedzenia. Niniejszy przegląd skupia się na roli systemu DA w uzależnieniu od narkotyków i motywacji żywieniowej, wraz z przeglądem roli receptorów D1 i D2 w kontrolowaniu zachowań związanych z nagrodami.

SŁOWA KLUCZOWE:

dopamina, receptor dopaminy, uzależnienie od narkotyków, nagroda żywnościowa, obwód nagrody

WPROWADZENIE

Dopamina (DA) jest dominującym neuroprzekaźnikiem katecholaminowym w mózgu i jest syntetyzowana przez neurony śródmózgowia w istocie czarnej (SN) i polu brzusznym nakrywki (VTA). Neurony DA powstają w tych jądrach i wysyłają sygnały do prążkowia, kory mózgowej, układu limbicznego i podwzgórza. Poprzez te szlaki DA wpływa na wiele funkcji fizjologicznych, takich jak kontrola ruchów skoordynowanych i wydzielanie hormonów, a także na zachowania motywacyjne i emocjonalne ( Hornykiewicz, 1966 ; Beaulieu i Gainetdinov, 2011 ; Tritsch i Sabatini, 2012 ).

Regulacja układu DA w zachowaniach związanych z nagrodą wzbudziła duże zainteresowanie ze względu na poważne konsekwencje dysfunkcji w tym obwodzie, takie jak uzależnienie od narkotyków i otyłość związana z nagrodą za jedzenie, które stanowią główne problemy zdrowia publicznego. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że po wielokrotnej ekspozycji na substancje uzależniające zachodzą zmiany adaptacyjne na poziomie molekularnym i komórkowym w mezolimbicznym szlaku DA, który jest odpowiedzialny za regulację zachowań motywacyjnych oraz za organizację zachowań emocjonalnych i kontekstowych ( Nestler i Carlezon, 2006 ; Steketee i Kalivas, 2011 ). Uważa się, że te modyfikacje w mezolimbicznym szlaku prowadzą do uzależnienia od narkotyków, które jest przewlekłym, nawracającym zaburzeniem, w którym kompulsywne zachowania poszukiwania i przyjmowania narkotyków utrzymują się pomimo poważnych negatywnych konsekwencji ( Thomas i in., 2008 ).

Najnowsze odkrycia sugerują, że sieci synaptyczne glutaminergiczne i GABAergiczne w układzie limbicznym są również pod wpływem narkotyków, co może zmieniać behawioralne skutki narkotyków uzależniających ( Schmidt i Pierce, 2010 ; Lüscher i Malenka, 2011 ). Znaczne dowody sugerują obecnie, że istotne modyfikacje synaptyczne mezolimbicznego układu dopaminergicznego są związane nie tylko z nagradzającym działaniem psychostymulantów i innych narkotyków, ale także z nagradzającym działaniem naturalnych nagród, takich jak jedzenie; jednak mechanizm, poprzez który narkotyki indukują modyfikację siły synaptycznej w tym obwodzie, pozostaje nieuchwytny . W rzeczywistości sygnalizacja nagrody DA wydaje się niezwykle złożona i jest również powiązana z procesami uczenia się i warunkowania, o czym świadczą badania ujawniające odpowiedź DAergiczną kodującą błąd predykcji w uczeniu się behawioralnym ( Wise, 2004 ; Schultz, 2007 , 2012 ). Sugeruje to potrzebę dokładnej analizy na poziomie obwodów, aby właściwie zrozumieć te motywowane zachowania związane z nagrodą. Najnowsze badania wykorzystujące optogenetykę i manipulacje genetyczne specyficzne dla neuronów lub obwodów pozwalają obecnie lepiej zrozumieć sygnalizację DA w obwodzie nagrody.

W tym przeglądzie przedstawię krótkie podsumowanie sygnalizacji DA w zachowaniach związanych z nagrodami, wraz z przeglądem ostatnich badań dotyczących zachowań związanych z uzależnieniem od kokainy, a także niektórych dotyczących nagradzania żywności w kontekście roli receptorów D1 i D2 w regulacji te zachowania.

RECEPTORY DOPAMINOWE

Dopamina oddziałuje z receptorami błonowymi należącymi do rodziny siedmiu receptorów sprzężonych z białkiem G w domenach transbłonowych, a jej aktywacja prowadzi do powstania drugich przekaźników oraz aktywacji lub represji specyficznych szlaków sygnałowych. Do tej pory sklonowano pięć różnych podtypów receptorów DA u różnych gatunków. Na podstawie ich właściwości strukturalnych i farmakologicznych dokonano ogólnego podziału na dwie grupy: receptory typu D1, które stymulują wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP, obejmujące receptory D1 ( Dearry i in., 1990 ; Zhou i in., 1990 ) i D5 ( Grandy i in., 1991 ; Sunahara i in., 1991 ), oraz receptory typu D2, które hamują wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP, obejmujące receptory D2 ( Bunzow i in., 1988 ; Dal Toso i in., 1989 ), D3 ( Sokoloff i in., 1990 ) i D4 ( Van Tol i in., 1991 ).

Receptory D1 i D2 to najliczniej występujące receptory DA w mózgu. Receptor D2 ma dwie izoformy generowane w wyniku alternatywnego splicingu tego samego genu ( Dal Toso i in., 1989 ; Montmayeur i in., 1991 ). Izoformy te, nazwane D2L i D2S, są identyczne, z wyjątkiem wstawki 29 aminokwasów, obecnej w domniemanej trzeciej pętli wewnątrzkomórkowej D2L – domenie wewnątrzkomórkowej, która prawdopodobnie odgrywa rolę w sprzęganiu tej klasy receptorów ze specyficznymi przekaźnikami wtórnymi.

Receptory D2 są zlokalizowane presynaptycznie, ujawnione przez immunoreaktywność receptora D2, mRNA i miejsca wiązania obecne w neuronach DA w śródmózgowiu (Sesack i in., 1994), z niższym poziomem ekspresji receptora D2 w VTA niż w SN (Haber i in., 1995). Te autoreceptory typu D2 reprezentują autoreceptory somatodendrytyczne, o których wiadomo, że tłumią pobudzenie neuronalney (Lacey i in., 1987, 1988; Chiodo i Kapatos, 1992), lub terminalne autoreceptory, wktóre głównie zmniejszają syntezę DA i pakowanie (Onali i in., 1988; Pothos i in., 1998), ale także hamują zależne od impulsów uwalnianie DA (Cass i Zahniser, 1991; Kennedy i in., 1992; Congar i in., 2002). Dlatego główną rolą tych autoreceptorów jest hamowanie i modulowanie ogólnej neurotransmisji DA; zasugerowano jednak, że w stadium embrionalnym autoreceptor typu D2 może mieć inną funkcję w rozwoju neuronów DA (Kim i wsp., 2006, 2008; Yoon i in., 2011; Yoon i Baik, 2013). Zatem komórkowa i molekularna rola tych presynaptycznych receptorów D2 musi być dalej badana. Ekspresja receptorów D3, D4 i D5 w mózgu jest znacznie bardziej ograniczona i słabsza niż receptorów D1 lub D2.

Istnieje pewna różnica w powinowactwie DA do receptorów D1-podobnych i receptorów D2-podobnych, zgłaszanych głównie na podstawie badań wiązania receptora z ligandem przy użyciu heterologicznie wyrażanych receptorów DA w liniach komórkowych. Na przykład wydaje się, że receptory podobne do D2 mają 10-do 100-krotnie większe powinowactwo do DA niż rodzina podobna do D1, przy czym receptor D1 ma najniższe powinowactwo do DA (Beaulieu i Gainetdinov, 2011; Tritsch i Sabatini, 2012). Różnice te sugerują zróżnicowaną rolę dwóch receptorów, ponieważ neurony DA mogą mieć dwa różne wzory uwalniania DA, „toniczne” lub „fazowe” w oparciu o ich właściwości wypalania (Grace i in., 2007). Zasugerowano, że nieregularne wypalanie neuronów DA o niskiej częstotliwości generuje tonalnie niski poziom DA pozakomórkowej (Grace i in., 2007), podczas gdy strzelanie wybuchowe lub aktywność „fazowa” jest w znacznym stopniu zależna od wejścia aferentnego i uważa się, że jest to funkcjonalnie istotny sygnał wysyłany do miejsc postsynaptycznych, aby wskazać nagrodę i modulować zachowanie ukierunkowane na cel (Berridge i Robinson, 1998; Schultz, 2007; Grace i in., 2007). Dlatego też, pękanie aktywności neuronów DA, prowadzące do przejściowego wzrostu poziomu DA, jest uważane za kluczowy element obwodu nagrody. (Overton i Clark, 1997; Schultz, 2007). W konsekwencji uważa się, że receptor D1, który jest znany jako receptor DA o niskim powinowactwie, jest preferencyjnie aktywowany przez przejściowe, wysokie stężenia DA pośredniczone przez wybuchy fazowe neuronów DA (Goto and Grace, 2005; Grace i in., 2007). Przeciwnie, zakłada się, że receptory podobne do D2, o których wiadomo, że mają wysokie powinowactwo do DA, mogą wykrywać niższe poziomy uwalniania tonicznego DA (Goto i in., 2007). Jednakże, biorąc pod uwagę, że pomiary powinowactwa receptora opierają się na testach wiązania ligandów z heterologicznie wyrażanych receptorów DA i nie odzwierciedlają zdolności sprzęgania receptora do dalszych kaskad sygnałowych, trudno jest wywnioskować, czy receptory podobne do D2 są preferencyjnie aktywowane przez podstawowe pozakomórkowe poziomy DA in vivo. Zatem pozostaje wyjaśnić, w jaki sposób te dwa różne receptory uczestniczą w różnych wzorach aktywności neuronalnej DA in vivo.

ŚCIEŻKI SYGNALIZUJĄCE PRZEZNACZONE PRZEZ RECEPTORY D1 I D2

Klasy receptorów D1 i D2 różnią się funkcjonalnie pod względem modulowanych przez nie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Receptory D1, w tym D1 i D5 , są sprzężone z heterotrimerycznymi białkami G, do których należą białka G Gαs _i Gαolf _, a ich aktywacja prowadzi do wzrostu aktywności cyklazy adenylanowej (AC) i zwiększonej produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) . Szlak ten indukuje aktywację kinazy białkowej A (PKA), co prowadzi do fosforylacji różnych substratów i indukcji natychmiastowej wczesnej ekspresji genów, a także modulacji licznych kanałów jonowych. W przeciwieństwie do tego receptory DA klasy D2 (D2, D3 i D4 ) są sprzężone z białkami Gα1 i Gα0 i _negatywnie regulują _produkcjęcAMP, co powoduje zmniejszenie aktywności PKA, aktywację kanałów K ⁺ i modulację wielu innych kanałów jonowych ( Kebabian i Greengard, 1971 ; Kebabian i Calne, 1979 ; Missale i in., 1998 ; Beaulieu i Gainetdinov, 2011 ).

Jednym z najlepiej przebadanych substratów PKA jest fosfoproteina regulowana przez DA i cAMP, Mr ~32 000 (DARPP-32), która jest inhibitorem fosfatazy białkowej i jest głównie ekspresowana w średnich neuronach kolczastych (MSN) prążkowia ( Hemmings i in., 1984a ). Wydaje się, że DARPP-32 działa jako integrator zaangażowany w modulację sygnalizacji komórkowej w odpowiedzi na DA w neuronach prążkowia. Wykazano, że fosforylacja DARPP-32 w treoninie 34 przez PKA aktywuje hamującą funkcję DARPP-32 w stosunku do fosfatazy białkowej (PP1; Hemmings i in., 1984a , b ). W neuronach prążkowia ekspresujących receptor D1, stymulacja receptora D1 skutkuje zwiększoną fosforylacją DARPP-32 w odpowiedzi na aktywację PKA, podczas gdy stymulacja receptorów D2 w neuronach ekspresujących receptor D2 zmniejsza fosforylację DARPP-32 w treoninie 34, prawdopodobnie w wyniku zmniejszonej aktywacji PKA ( Bateup i in., 2008 ). Wydaje się jednak, że szlak niezależny od cAMP również uczestniczy w regulacji DARPP-32 za pośrednictwem receptora D2, biorąc pod uwagę defosforylację treoniny 34 przez zależną od kalmoduliny białkową fosfatazę 2B (PP2B; znaną również jako kalcyneuryna), która jest aktywowana przez zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie Ca ²⁺ po aktywacji receptora D2 ( Nishi i in., 1997 ). Odkrycia te sugerują, że DA wywiera dwukierunkową kontrolę nad stanem fosforylacji DARPP-32, cząsteczki sygnałowej skoncentrowanej na DA. Można zatem przypuszczać, że pod wpływem tonu DA te szlaki sygnałowe, pośredniczone przez obie klasy receptorów, mogą wpływać na pobudliwość neuronów, a w konsekwencji na plastyczność synaptyczną, w odniesieniu do ich sieci synaptycznych w mózgu, biorąc pod uwagę, że ich precyzyjna sygnalizacja różni się w zależności od typu komórek i regionu mózgu, w którym są ekspresjonowane ( Beaulieu i Gainetdinov, 2011 ; Girault, 2012 ).

W przypadku receptorów D2 sytuacja jest jeszcze bardziej skomplikowana, ponieważ receptory D2 są alternatywnie splicingowane, dając początek izoformom o odmiennych właściwościach fizjologicznych i lokalizacjach subkomórkowych . Duża izoforma wydaje się być dominująco ekspresowana we wszystkich obszarach mózgu, chociaż dokładny stosunek dwóch izoform może się różnić ( Montmayeur i in., 1991 ). W rzeczywistości stwierdzono, że fenotyp myszy z całkowitym nokautem (KO) receptora D2 znacznie różni się od fenotypu myszy D2L KO ( Baik i in., 1995 ; Usiello i in., 2000 ), co wskazuje, że te dwie izoformy mogą mieć różne funkcje in vivo . Najnowsze wyniki Moyer i in. (2011) potwierdzają różnicową funkcję in vivo izoform D2 w mózgu człowieka, wykazując rolę dwóch wariantów genu receptora D2 z intronowymi polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (SNP) w alternatywnym splicingu receptora D2 oraz powiązanie genetyczne między tymi SNP a nadużywaniem kokainy u osób rasy białej ( Moyer i in., 2011 ; Gorwood i in., 2012 ).

SYGNALIZACJA DA-MEDIOWANA W AKTYWACJI RODZAJÓW BIAŁEK MITOGENOWYCH

Jednym ze szczególnie interesujących szlaków sygnałowych w neuronach są kinazy białkowe aktywowane mitogenami, kinazy regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK), które są aktywowane przez receptory D1 i D2. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że aktywacja ERK przyczynia się do różnych odpowiedzi fizjologicznych w neuronach, takich jak śmierć i rozwój komórek, a także plastyczność synaptyczna, a modulacja aktywności ERK w OUN może skutkować różnymi odpowiedziami neurofizjologicznymi ( Chang i Karin, 2001 ; Sweatt, 2004 ; Thomas i Huganir, 2004 ). Ponadto aktywacja ERK może być regulowana przez różne układy neuroprzekaźników, a proces ten może być złożony, ale jest precyzyjnie dostrojony w zależności od zróżnicowanej regulacji szlaków sygnałowych pośredniczonych przez różne neuroprzekaźniki. Dlatego interesujące jest, aby zobaczyć, jaki byłby fizjologiczny wynik sygnalizacji ERK po stymulacji DA przez te receptory.

Wyniki uzyskane z systemów hodowli komórek heterologicznych sugerują, że zarówno receptory DA klasy D1, jak i D2 mogą regulować ERK1 i 2 (Choi i in., 1999; Beom i in., 2004; Chen i wsp., 2004; Kim i wsp., 2004; Wang i wsp., 2005). Oddzielanie ERK za pośrednictwem receptora D1 obejmuje interakcję z receptorem glutaminianu NMDA (Valjent i wsp., 2000, 2005), które opisano głównie w prążkowiu. Stymulacja receptora D1 sama w sobie nie jest w stanie pośredniczyć w fosforylacji ERK, ale wymaga endogennego glutaminianu (Pascoli i in., 2011). Z aktywacją receptora D1, aktywowana PKA może pośredniczyć w fosforylacji DARPP-32 w jej Thr-34, jak wspomniano powyżej. Fosforylowany DARPP-32 może działać jako silny inhibitor fosfatazy białkowej PP-1, który defosforyluje inną fosfatazę, fosfatazę tyrozynową wzbogaconą prążkowiem (STEP). Defosforylacja STEP aktywuje jej aktywność fosfatazy, umożliwiając w ten sposób STEP defosforylacji ERK (Paul i wsp., 2003). DARPP-32 działa również w górę od ERK, prawdopodobnie przez hamowanie PP-1, zapobiegając defosforylowaniu PP-1 przez MEK, kinazę górną ERK (Valjent i wsp., 2005). Zatem aktywacja receptora D1 działa w celu zwiększenia fosforylacji ERK przez zapobieganie jej defosforylacji przez STEP, ale również przez zapobieganie defosforylacji kinazy w górę ERK. Ponadto, wzajemna rozmowa między receptorami D1 i NMDA przyczynia się do aktywacji ERK. Na przykład ostatnie badania wykazały, że stymulacja receptorów D1 zwiększa napływ wapnia przez receptory NMDA, proces, który obejmuje fosforylację podjednostki NR2B receptora NMDA przez kinazę tyrozynową z rodziny Src (Pascoli i in., 2011). Ten zwiększony napływ wapnia aktywuje szereg ścieżek sygnałowych, w tym wapń i kinazę II zależną od kalmoduliny, które mogą aktywować ERK za pomocą kaskady Ras-Raf-MEK (Fasano i in., 2009; Shiflett i Balleine, 2011; Girault, 2012). W konsekwencji, aktywacja ERK, w której pośredniczy receptor D1, wykorzystuje kompleksową regulację przez fosfatazy i kinazy oprócz krzyżowej rozmowy z sygnalizacją receptora glutaminianu (Postać Figure11).

RYSUNEK 1

Szlak sygnalizacji aktywacji ERK za pośrednictwem receptora D1. Oddzielanie ERK za pośrednictwem receptora D1 obejmuje oddziaływanie z receptorem glutaminianu NMDA (patrz tekst), który jest wyrażany głównie w prążkowiu. Stymulacja receptorów D1 nie jest w stanie ...

Donoszono o aktywacji ERK za pośrednictwem receptora D2 w heterologicznych systemach hodowli komórkowych ( Luo i in., 1998 ; Welsh i in., 1998 ; Choi i in., 1999 ). Stwierdzono, że aktywacja ERK za pośrednictwem receptora D2 jest zależna od sprzężenia białka Gαi _i wydaje się, że wymaga transaktywacji kinazy tyrozynowej receptora, która aktywuje sygnalizację w dół, aby ostatecznie aktywować ERK ( Choi i in., 1999 ; Kim i in., 2004 ; Wang i in., 2005 ; Yoon i in., 2011 ; Yoon i Baik, 2013 ). Sugerowano również, że arestyna przyczynia się do aktywacji kinazy kreatynowej (ERK) za pośrednictwem receptora D2 ( Beom i in., 2004 ; Kim i in., 2004 ), co może aktywować sygnalizację MAPK poprzez mobilizację endocytozy zależnej od klatryny w sposób zależny od β-arestyny/dynaminy ( Kim i in., 2004 ). Nie można wykluczyć dalszej możliwości sprzężenia receptora D2 z białkami Gq; w tym przypadku aktywacja kinazy kreatynowej (PKC) za pośrednictwem białka Gq mogłaby również indukować aktywację kinazy kreatynowej ( Choi i in., 1999 ; Rysunek 22 ).

RYSUNEK 2

Szlak sygnalizacji aktywacji ERK za pośrednictwem receptora D2. Aktywacja ERK za pośrednictwem receptora D2 zależy od Gα_i sprzęganie białka. Wydaje się również, że aktywacja ERK za pośrednictwem receptora D2 wymaga transaktywacji receptorowej kinazy tyrozynowej, ...

Biorąc pod uwagę fizjologiczną rolę sygnalizacji ERK za pośrednictwem receptora DA, wykazano, że w neuronach śródmózgowia DA aktywuje sygnalizację ERK za pośrednictwem receptorów D2 śródmózgowia, co z kolei aktywuje czynniki transkrypcyjne, takie jak Nurr1, czynnik transkrypcyjny krytyczny dla rozwoju neuronów DA ( Kim i in., 2006 ). Ponadto, nasza niedawna praca wykazała, że STEP lub Wnt5a mogą być zaangażowane w tę regulację poprzez interakcję z receptorami D2 ( Kim i in., 2008 ; Yoon i in., 2011 ). W świetle tych ustaleń intrygujące jest, czy ta sygnalizacja może odgrywać rolę w neurotransmisji DA w mózgu dorosłych.

Jednakże w prążkowiu grzbietowym podanie typowego antagonisty receptora klasy D2, haloperidolu, leku przeciwpsychotycznego stymulowało fosforylację ERK1/2, podczas gdy atypowy lek przeciwpsychotyczny, klozapina, który jest również antagonistą klasy D2, zmniejszał fosforylację ERK1/2, co pokazuje, że haloperidol i klozapina indukują odmienne wzorce fosforylacji w prążkowiu grzbietowym ( Pozzi i in., 2003 ). Zatem fizjologiczne znaczenie sygnalizacji ERK pośredniczonej przez receptor D2 pozostaje kwestią otwartą.

Podsumowując, oczywiste jest, że receptory D1 i D2 indukują aktywację ERK poprzez różne mechanizmy i można sobie wyobrazić, że aktywacja tych receptorów może mieć różne konsekwencje, w zależności od lokalizacji i stanu fizjologicznego neuronów je wyrażających.

ROLA RECEPTORÓW D1 I D2 W ZACHOWANYCH NARKOTYKACH

Rola receptorów D1 i D2 w zachowaniach związanych z nagrodą została zbadana farmakologicznie z wykorzystaniem agonistów i antagonistów specyficznych dla podtypów, a także poprzez analizę genu receptora u myszy KO. Najnowsze postępy w optogenetyce i wykorzystanie wektorów wirusowych z różnymi manipulacjami genetycznymi pozwalają obecnie na udoskonalone badanie funkcjonalnego znaczenia tych receptorów in vivo ( Tabela 11 ).

Rola receptorów dopaminowych D1 i D2 w zachowaniach wywołanych kokainą.

UCZUCIE BEHAVIORALNE WYKONYWANE W KAKAINIE

Narażenie na psychostymulant, taki jak kokaina, wywołuje postępujący i trwały wzrost efektu pobudzającego lokomotorykę kolejnego podania, zjawisko znane jako sensytyzacja ( Robinson i Berridge, 1993 ; Vanderschuren i Kalivas, 2000 ; Kalivas i Volkow, 2005 ; Steketee i Kalivas, 2011 ). Proces sensytyzacji behawioralnej obejmuje dwie odrębne fazy: inicjację i ekspresję. Faza inicjacji odnosi się do okresu, w którym zwiększona odpowiedź behawioralna po codziennym podaniu kokainy jest związana ze wzrostem stężenia pozakomórkowej DA. Sensytyzacja behawioralna nadal wzrasta po zaprzestaniu podawania kokainy, a ta procedura powoduje długotrwałą sensytyzację, znaną jako ekspresja sensytyzacji ( Vanderschuren i Kalivas, 2000 ; Thomas i in., 2001 ; Steketee i Kalivas, 2011 ). Faza ekspresji charakteryzuje się utrzymującą się nadreaktywnością na lek po jego odstawieniu, co jest związane z kaskadą neuroadaptacji ( Kalivas i Duffy, 1990 ; Robinson i Berridge, 1993 ). Podczas gdy zjawisko to badano głównie na zwierzętach laboratoryjnych, uważa się, że neuroplastyczność leżąca u podstaw uwrażliwienia behawioralnego odzwierciedla neuroadaptacje, które przyczyniają się do kompulsywnego głodu narkotykowego u ludzi ( Robinson i Berridge, 1993 ; Kalivas i in., 1998 ). Zasugerowano, że mezolimbiczny układ DA od VTA do jądra półleżącego (NAc) i kory przedczołowej jest ważnym mediatorem tych plastycznych zmian, w powiązaniu z obwodem glutaminergicznym ( Robinson i Berridge, 1993 ; Kalivas i in., 1998 ; Vanderschuren i Kalivas, 2000 ).

Zwierzęta behawioralnie uwrażliwione na kokainę, amfetaminę, nikotynę lub morfinę ( Kalivas i Duffy, 1990 ; Parsons i Justice, 1993 ) wykazują zwiększone uwalnianie DA w NAc w odpowiedzi na ekspozycję na lek. Oprócz zmian w uwalnianiu neuroprzekaźnika, wiązanie DA z jego receptorami odgrywa kluczową rolę w uwrażliwieniu behawioralnym ( Steketee i Kalivas, 2011 ). Na przykład, zwiększona pobudliwość neuronów DA VTA, która występuje przy powtarzającej się ekspozycji na kokainę, jest związana ze zmniejszoną wrażliwością autoreceptora D2 ( White i Wang, 1984 ; Henry i in., 1989 ). Ponadto, powtarzane wstrzyknięcia do VTA małych dawek antagonisty D2, etiklopridu, który prawdopodobnie jest selektywny wobec autoreceptora, nasiliły późniejsze odpowiedzi na amfetaminę ( Tanabe i in., 2004 ).

Wiele badań wykazało, że receptory DA D1 i D2 w różny sposób uczestniczą w zmianach aktywności lokomotorycznej wywołanych kokainą. Na przykład, wstępne badania z wykorzystaniem metod farmakologicznych wykazały, że myszy i szczury wstępnie leczone antagonistą receptora D1, SCH 23390, wykazywały osłabioną odpowiedź lokomotoryczną na ostrą dawkę kokainy, podczas gdy antagoniści receptora D2, haloperidol i rakloprid, nie wywarli takiego efektu ( Cabib i in., 1991 ; Ushijima i in., 1995 ; Hummel i Unterwald, 2002 ). Wyniki te sugerują różną rolę podtypów receptorów DA w modulacji pobudzającego działania kokainy na lokomocję. Jednakże w odniesieniu do uczulenia behawioralnego wywołanego przez powtarzające się zastrzyki kokainy doniesiono, że ogólnoustrojowe podanie antagonisty receptora D1 SCH23390 lub antagonistów receptora D2 sulpirydu, YM-09151-2 lub etikloprydu nie wpływa na indukcję uczulenia na kokainę ( Kuribara i Uchihashi, 1993 ; Mattingly i in., 1994 ; Steketee, 1998 ; White i in., 1998 ; Vanderschuren i Kalivas, 2000 ).

Efekty bezpośredniego podania do półleżącej części mózgu SCH23390 na lokomocję wywołaną kokainą, wąchanie i warunkową preferencję miejsca (CPP) badano u szczurów, a badania te wykazały, że stymulacja receptorów podobnych do D1 w NAc jest niezbędna do lokomocji wywołanej kokainą-CPP, ale nie do lokomocji wywołanej kokainą ( Baker i in., 1998 ; Neisewander i in., 1998 ). Bezpośrednia infuzja do półleżącej części mózgu antagonisty receptora D2/D3 sulpirydu u szczurów wykazała, że blokada receptorów D2 odwraca ostrą lokomocję wywołaną kokainą ( Neisewander i in., 1995 ; Baker i in., 1996 ), ale badania te nie badały wpływu na uwrażliwienie behawioralne wywołane kokainą. Co ciekawe, doniesiono, że wstrzyknięcie agonisty receptora D2, chinpirolu, do śródśrodkowej kory przedczołowej zablokowało inicjację i osłabiło ekspresję behawioralnej sensytyzacji wywołanej kokainą ( Beyer i Steketee, 2002 ).

Myszy pozbawione receptora D1 badano pod kątem zachowań uzależniających, a wstępne badania wykazały, że myszy z mutacją receptora D1 nie wykazywały psychomotorycznego efektu pobudzającego kokainę na zachowania motoryczne i stereotypowe w porównaniu do ich dzikich miotów ( Xu i in., 1994 ; Drago i in., 1996 ). Wydaje się jednak, że KO receptora D1 znosi ostrą odpowiedź lokomotoryczną na kokainę, ale nie zapobiega całkowicie uwrażliwieniu lokomotorycznemu na kokainę przy wszystkich dawkach ( Karlsson i in., 2008 ), co dowodzi, że genetyczne KO receptorów D1 nie jest wystarczające, aby całkowicie zablokować uwrażliwienie na kokainę we wszystkich warunkach.

U myszy z KO receptora D2, ze zmniejszoną ogólną aktywnością lokomotoryczną, poziom aktywności motorycznej wywołanej kokainą jest niski w porównaniu z myszami WT, ale zwierzęta te były podobne pod względem zdolności do wywoływania uwrażliwienia behawioralnego pośredniczonego przez kokainę lub zachowań poszukiwania kokainy z niewielkim spadkiem wrażliwości ( Chausmer i in., 2002 ; Welter i in., 2007 ; Sim i in., 2013 ). Zubożenie receptorów D2 w NAc przez infuzję wektora lentiwirusowego z shRNA przeciwko receptorowi D2 nie wpłynęło na podstawową aktywność lokomotoryczną, ani uwrażliwienie behawioralne wywołane kokainą, ale zapewniło indukowane stresem hamowanie ekspresji uwrażliwienia behawioralnego wywołanego kokainą ( Sim i in., 2013 ). Wyniki te, wraz z wcześniejszymi raportami, silnie wskazują, że blokada receptorów D2 w NAc nie zapobiega uwrażliwieniu behawioralnemu wywołanemu kokainą i że receptor D2 w NAc odgrywa odrębną rolę w regulacji modyfikacji synaptycznych wywołanych stresem i uzależnieniem od narkotyków.

Ostatnie badania z wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych myszy, które wyrażają rekombinazę Cre w sposób specyficzny dla typu komórki, ujawniły pewną rolę MSN wyrażających receptor D1 lub D2 w zachowaniach uzależniających od kokainy. Na przykład, utrata DARPP-32 w komórkach wyrażających receptor D2 skutkowała zwiększoną ostrą odpowiedzią lokomotoryczną na kokainę ( Bateup, 2010 ). Hikida i współpracownicy użyli wektorów AAV do ekspresji czynnika transkrypcyjnego represyjnego dla tetracykliny (tTa) przy użyciu promotorów substancji P (dla MSN wyrażających D1) lub enkefaliny (dla MSN wyrażających D2) ( Hikida i in., 2010 ). Wektory te wstrzyknięto do NAc myszy, u których lekki łańcuch toksyny tężca (TN) był kontrolowany przez element reagujący na tetracyklinę, aby selektywnie znieść transmisję synaptyczną w każdym podtypie MSN. Odwracalna inaktywacja neuronów MSN ekspresujących receptory D1/D2 za pomocą toksyny tężcowej ( Hikida i in., 2010 ) ujawniła dominującą rolę komórek ekspresujących receptor D1 w uczeniu się nagrody i uwrażliwianiu na kokainę, ale nie zaobserwowano zmiany uwrażliwienia spowodowanego inaktywacją komórek ekspresujących receptor D2. Wykorzystując strategie DREADD (receptory projektowane wyłącznie aktywowane przez leki projektowane) z wirusową ekspresją zmodyfikowanego receptora GPCR (G _i/o- sprzężonego ludzkiego receptora muskarynowego M ₄ DREADD, hM ₄ D), który jest aktywowany przez farmakologicznie obojętny ligand, Ferguson i in. (2011) wykazali, że aktywacja neuronów prążkowia ekspresujących receptor D2 ułatwia rozwój uwrażliwienia indukowanego amfetaminą. Jednakże optogenetyczna aktywacja komórek ekspresujących receptor D2 w NAc nie spowodowała żadnej zmiany w wywołanej kokainą wrażliwości behawioralnej ( Lobo, 2010 ).

Optogenetyczna inaktywacja MSN ekspresujących receptor D1 przy użyciu aktywowanej światłem pompy chlorkowej, halorodopsyny eNpHR3.0 (wzmocnionej halorodopsyny 3.0 Natronomonas pharaonis ), podczas ekspozycji na kokainę skutkowała osłabieniem uwrażliwienia lokomotorycznego wywołanego kokainą ( Chandra i in., 2013 ). Ponadto warunkowa rekonstrukcja funkcjonalnego przekazywania sygnału receptora D1 w podregionach NAc u myszy z KO receptora D1 skutkowała ekspresją receptora D1 w regionie rdzenia NAc, ale nie w skorupie, pośrednicząc w uwrażliwieniu na kokainę zależnym od receptora D1 ( Gore i Zweifel, 2013 ). Odkrycia te sugerują, że mechanizmy DA krytycznie pośredniczą w uwrażliwieniu behawioralnym wywołanym kokainą, z odrębną rolą dla receptorów D1 i D2, chociaż dokładny udział receptorów D1 i D2 oraz ich dalszych szlaków sygnałowych pozostaje do ustalenia.

PREFERENCJA MIEJSCA WARUNKOWEGO

Paradygmat CPP to powszechnie stosowany przedkliniczny test behawioralny z klasycznym (Pawłowowskim) modelem warunkowania. W fazie treningu CPP jeden kontekst jest parowany z iniekcjami leku, a inny kontekst – z iniekcjami nośnika ( Thomas i in., 2008 ). Podczas kolejnego testu CPP bez leku zwierzę dokonuje wyboru między kontekstem sparowanym z lekiem a kontekstem sparowanym z nośnikiem. Zwiększona preferencja dla kontekstu leku służy jako miara pawłowowskiego efektu wzmacniającego leku ( Thomas i in., 2008 ).

Chociaż wcześniej donoszono, że zarówno systemowe, jak i do półleżącej podawania antagonisty receptora D1 SCH23390 zapobiegało kokainowemu CPP ( Cervo i Samanin, 1995 ; Baker i in., 1998 ), donoszono, że myszy z mutacją receptora D1 wykazywały normalne odpowiedzi na nagradzające efekty kokainy w paradygmacie CPP ( Miner i in., 1995 ; Karasinska i in., 2005 ). Jeśli chodzi o rolę receptorów D2 w CPP, w literaturze panuje znaczna zgoda, że antagoniści podobni do D2 nie wpływają na preferencję miejsca indukowaną przez kokainę ( Spyraki i in., 1982 ; Shippenberg i Heidbreder, 1995 ; Cervo i Samanin, 1995 ; Nazarian i in., 2004 ). Zgodnie z tymi badaniami farmakologicznymi, myszy z wyłączonym receptorem D2 wykazywały porównywalny wynik CPP do myszy dzikiego typu ( Welter i in., 2007 ; Sim i in., 2013 ). Co więcej, myszy D2L-/- wykształciły CPP w odpowiedzi na kokainę, podobnie jak myszy dzikiego typu ( Smith i in., 2002 ).

Niedawno opisano wpływ warunkowego presynaptycznego KO receptorów D2 na zachowania uzależniające, a badanie to wykazało, że myszy pozbawione autoreceptorów D2 wykazywały nadwrażliwość na kokainę, zwiększoną preferencję miejsca dla kokainy, a także zwiększoną motywację do nagrody w postaci pożywienia, prawdopodobnie ze względu na brak presynaptycznego hamowania przez autoreceptory, co dodatkowo podnosi pozakomórkowy poziom DA i maksymalizuje stymulację postsynaptycznych receptorów DA ( Bello i in., 2011 ).

Wyniki uzyskane z innego kierunku badań wykazały, że gdy ekspresjonujące D1 neurony MSN są selektywnie aktywowane przez optogenetykę, myszy D1-Cre ekspresjonujące DIO-AAV-ChR2-EYFP w NAc wykazywały istotny wzrost preferencji kokainy/światła niebieskiego w porównaniu z grupą kontrolną ( Lobo, 2010 ). Natomiast myszy D2-Cre ekspresjonujące DIO-AAV-ChR2-EYFP wykazywały istotne osłabienie preferencji kokainy/światła niebieskiego w porównaniu z grupą kontrolną ( Lobo, 2010 ), co implikuje rolę aktywacji ekspresjonujących D1 neuronów MSN w zwiększaniu nagradzającego działania kokainy, podczas gdy aktywacja ekspresjonujących D2 neuronów MSN antagonizuje efekt nagrody kokainą. Hamowanie D1-eksprymujących MSN toksyną tężcową ( Hikida i in., 2010 ) skutkowało zmniejszeniem kokainowego CPP, podczas gdy nie zaobserwowano zmian w kokainowym CPP po zniesieniu transmisji synaptycznej w D2-eksprymujących MSN ( Hikida i in., 2010 ). Zatem te dane wykorzystujące optogenetykę i specyficzną dla typu komórek inaktywację neuronów implikują przeciwstawne role D1- i D2-eksprymujących MSN w CPP, przy czym MSN ekspresujące receptor D1 są zaangażowane w promowanie zarówno reakcji nagrody na psychostymulanty, jak i D2-eksprymujące MSN tłumią te zachowania ( Lobo i Nestler, 2011 ).

KAAINE SAMOZADANIA I ZACHOWANIA KAKAINOWE

Samopodawanie kokainy to model instrumentalny, w którym zwierzęta laboratoryjne naciskają dźwignię (lub wtykają nos) w celu wstrzyknięcia narkotyku. Paradygmat behawioralny „samopodawanie” służy jako zwierzęcy model behawioralny ludzkiej patologii uzależnienia ( Thomas i in., 2008 ). Donoszono, że selektywne uszkodzenie zakończeń DA przez 6-hydroksy DA (6-OHDA) lub neurotoksynę kwas kainowy w NAc znacząco osłabia samopodawanie kokainy, co potwierdza hipotezę, że wzmacniające działanie kokainy zależy od mezolimbicznej DA ( Pettit i in., 1984 ; Zito i in., 1985 ; Caine i Koob, 1994 ). Zgodnie z tymi wynikami, badania mikrodializy in vivo wykazują, że poziomy pozasynaptycznej DA w jądrze półleżącym (Ac) ulegają zwiększeniu podczas samodzielnego podawania kokainy zarówno u szczurów ( Hurd i in., 1989 ; Pettit i Justice, 1989 ), jak i u małp ( Czoty i in., 2000 ). Podsumowując, wyniki te sugerują, że wzmożona transmisja DA w jądrze półleżącym (NAc) odgrywa kluczową rolę w zachowaniu związanym z samodzielnym podawaniem kokainy.

Antagoniści i agoniści receptora DA modulują samopodawanie kokainy, wykazując zależny od dawki efekt dwufazowy. Na przykład selektywni antagoniści receptorów D1 ( Woolverton, 1986 ; Britton i in., 1991 ; Hubner i Moreton, 1991 ; Vanover i in., 1991 ; Caine i Koob, 1994 ) i D2 ( Woolverton, 1986 ; Britton i in., 1991 ; Hubner i Moreton, 1991 ; Caine i Koob, 1994 ) zwiększają samopodawanie kokainy w odpowiedzi na niższe dawki antagonisty, ale zmniejszają samopodawanie w odpowiedzi na wyższe dawki. Ta modulacja wydaje się być specyficzna, gdy jest wstrzykiwana do jądra ogoniastego NAc, ale nie do jądra ogoniastego, co wskazuje na odrębną rolę receptorów DA NAc w zachowaniach samopodawania kokainy.

Później, używając myszy pozbawionych receptorów D1 i D2, zbadano zaangażowanie tych receptorów w samopodawanie kokainy. Co ciekawe, pomimo obserwacji normalnego CPP kokainy u myszy z nokautem receptora D1, samopodawanie kokainy zostało wyeliminowane u tych myszy ( Caine i in., 2007 ). Jednakże u myszy z nokautem receptora D2 samopodawanie niskich do średnich dawek kokainy nie zostało naruszone, podczas gdy samopodawanie umiarkowanych do wysokich dawek kokainy faktycznie wzrosło ( Caine i in., 2002 ). Niedawno Alvarez i współpracownicy donieśli, że wzmocnienie synaptyczne na ekspresujących D2 MSN w NAc występuje u myszy z historią dożylnego samopodawania kokainy ( Bock i in., 2013 ). Hamowanie D2-MSN przy użyciu podejścia chemikogenetycznego zwiększyło motywację do uzyskania kokainy, podczas gdy optogenetyczna aktywacja D2-MSN stłumiła samopodawanie kokainy, co sugeruje, że rekrutacja D2-MSN w NAc pełni funkcję powstrzymującą samopodawanie kokainy ( Bock i in., 2013 ).

Badania dotyczące przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy ujawniły, że podawanie agonistów receptora D2 przywraca zachowanie poszukujące kokainy (Self i in., 1996; De Vries i in., 1999, 2002; Spealman i in., 1999; Khroyan i in., 2000; Fuchs i in., 2002). Zgodnie z tymi odkryciami, antagoniści receptora D2 osłabiają zachowania związane z poszukiwaniem leków wywołane pobudzaniem kokainy (Spealman i in., 1999; Khroyan i in., 2000), podczas gdy wstępne leczenie agonistą podobnym do D2 przed pierwotnym wstrzyknięciem kokainy potęgowało zachowanie (Self i in., 1996; Fuchs i in., 2002). Wydaje się jednak, że agoniści receptora podobnego do D1 nie przywracają zachowania poszukującego kokainy (Self i in., 1996; De Vries i in., 1999; Spealman i in., 1999; Khroyan i in., 2000). W rzeczywistości, ogólnoustrojowo podawani agoniści i antagoniści podobni do D1, zarówno łagodzą zachowania związane z poszukiwaniem leku indukowane przez wstrzykiwanie pierwotnej kokainy (Self i in., 1996; Norman i in., 1999; Spealman i in., 1999; Khroyan i in., 2000, 2003), wykazując zróżnicowane zaangażowanie receptorów D1 i D2 w przywrócenie pierwotnego poszukiwania kokainy.

Wyniki z naszego laboratorium wskazują, że w przypadku braku receptorów D2, powrót do nałogu wywołany kokainą nie był zaburzony ( Sim i in., 2013 ). Sugeruje się, że powrót do nałogu poszukiwania narkotyków może być również przyspieszony przez ponowną ekspozycję na bodźce lub stresory związane z kokainą ( Shaham i in., 2003 ). Po przetestowaniu tej możliwości, wyniki z naszego laboratorium wykazały, że podczas gdy stres wzmacnia powrót do nałogu wywołany kokainą u myszy dzikiego typu, stres hamuje powrót do nałogu wywołany kokainą u zwierząt z mutacją receptora D2, co sugeruje niezbadaną rolę receptorów D2 w regulacji modyfikacji synaptycznych wywołanych stresem i uzależnieniem od narkotyków ( Sim i in., 2013 ).

SYGNALIZACJA DOPAMINY W NAGRODACH W ŻYWNOŚCI

Jedzenie i wskazówki związane z jedzeniem mogą aktywować różne obwody mózgowe zaangażowane w nagrodę, w tym NAc, hipokamp, ciało migdałowate i/lub korę przedczołową i śródmózgowie ( Palmiter, 2007 ; Kenny, 2011 ). Uważa się, że mezolimbiczny układ DA promuje uczenie się powiązań między naturalną nagrodą a środowiskami, w których się znajdują; zatem jedzenie i woda lub wskazówki, które je przewidują, promują szybkie wyładowania neuronów DA i ułatwiają zachowania skierowane na zdobycie nagrody ( Palmiter, 2007 ). Rzeczywiście myszy z niedoborem DA wykazują utratę motywacji do jedzenia ( Zhou i Palmiter, 1995 ), podczas gdy myszy pozbawione receptora D1 wykazują opóźniony wzrost i niską przeżywalność po odstawieniu od piersi; Ten fenotyp można uratować, zapewniając myszom KO łatwy dostęp do smacznego pożywienia, co sugeruje, że brak receptora D1 jest bardziej związany z deficytem motorycznym ( Drago i in., 1994 ; Xu i in., 1994 ). Natomiast myszy z KO receptora D2 wykazują zmniejszone spożycie pokarmu i masę ciała wraz ze zwiększonym podstawowym poziomem wydatkowania energii w porównaniu do ich dzikiego typu miotu ( Kim i in., 2010 ). Dlatego trudno jest określić dokładną rolę układu DA i podtypów receptorów w nagrodzie pokarmowej. Niemniej jednak większość badań na ludziach wskazuje na znaczenie receptora D2 w regulacji nagrody pokarmowej w powiązaniu z otyłością.

EKSPRESJA RECEPTORA D2 W NAGRODACH SPOŻYWCZYCH

Coraz więcej dowodów sugeruje, że zmiany w receptorach DA i uwalnianiu DA odgrywają rolę w przejadaniu się i otyłości, szczególnie w powiązaniu z funkcją i ekspresją receptora prążkowia D2 ( Stice i in., 2011 ; Salamone i Correa, 2013 ). W badaniach na zwierzętach wykazano, że karmienie zwiększa pozakomórkowe stężenie DA w NAc ( Bassareo i Di Chiara, 1997 ), w sposób podobny do narkotyków. Jednak w przeciwieństwie do wpływu na zachowania związane z uzależnieniem od narkotyków, samo wyczerpanie DA w NAc nie zmienia zachowania żywieniowego ( Salamone i in., 1993 ). Wydaje się, że farmakologiczna blokada receptorów D1 i D2 w NAc wpływa na zachowania motoryczne, ilość i czas trwania karmienia, ale nie zmniejsza ilości spożywanego pokarmu ( Baldo i in., 2002 ). Co ciekawe, najnowsze dane wykazały, że napady objadania się zostały złagodzone przez jednostronną stymulację głębokiej warstwy mózgu za pomocą powłoki NAc, a efekt ten był częściowo mediowany przez aktywację receptora D2, podczas gdy głęboka stymulacja grzbietowego prążkowia nie miała wpływu na to zachowanie ( Halpern i in., 2013 ) u myszy. Jednakże doniesiono, że po ekspozycji na tę samą wysokotłuszczową dietę, myszy z mniejszą gęstością receptorów D2 w skorupie wykazują większy przyrost masy ciała niż myszy z większą gęstością receptorów D2 w tym samym regionie ( Huang i in., 2006 ). W badaniu tym porównano gęstość receptorów DAT i D2 u myszy kontrolnych z przewlekłą otyłością wywołaną dietą wysokotłuszczową, opornych na otyłość i karmionych dietą niskotłuszczową i stwierdzono, że gęstość receptorów D2 była istotnie niższa w części rostralnej skorupy jądra ogoniastego u myszy z przewlekłą otyłością wywołaną dietą wysokotłuszczową w porównaniu do myszy kontrolnych opornych na otyłość i karmionych dietą niskotłuszczową ( Huang i in., 2006 ). Ten niski poziom receptora D2 może być związany ze zmienionym uwalnianiem DA, a doniesiono również, że spożywanie diety wysokotłuszczowej i wysokocukrowej prowadzi do zmniejszenia ekspresji receptorów D2 ( Small i in., 2003 ) i zmniejszonego obrotu DA ( Davis i in., 2008 ).

W badaniach na ludziach, zarówno osoby otyłe, jak i narkomani wykazują zmniejszoną ekspresję receptorów D2 w obszarach prążkowia, a badania obrazowe wykazały, że podobne obszary mózgu są aktywowane przez wskazówki związane z jedzeniem i narkotykami ( Wang i in., 2009 ). Badania tomografii pozytonowej (PET) sugerują, że dostępność receptorów D2 była zmniejszona u osób otyłych proporcjonalnie do ich wskaźnika masy ciała ( Wang i in., 2001 ), co sugeruje, że niedobór DA u osób otyłych może utrwalać patologiczne odżywianie jako sposób kompensacji zmniejszonej aktywacji obwodów nagrody zależnych od DA. Volkow i współpracownicy donieśli również, że osoby otyłe w porównaniu do szczupłych dorosłych wykazują mniejsze wiązanie receptorów D2 w prążkowiu i że jest to dodatnio skorelowane z metabolizmem w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej, przyśrodkowej oczodołowo-czołowej, przednim zakręcie obręczy i korze czuciowo-somatycznej ( Volkow i in., 2008 ). Obserwacja ta doprowadziła do dyskusji na temat tego, czy zmniejszenie liczby receptorów prążkowia D2 może przyczyniać się do przejadania się poprzez modulację szlaków prążkowia przedczołowego, które uczestniczą w kontroli hamującej i przypisywania wyrazistości, oraz czy związek między receptorami prążkowia D2 a metabolizmem w korze czuciowo-somatycznej (regionach przetwarzających smakowitość) może leżeć u podstaw jednego z mechanizmów, za pośrednictwem których DA reguluje właściwości wzmacniające pożywienia ( Volkow i in., 2008 ).

Stice i współpracownicy użyli funkcjonalnego obrazowania rezonansu magnetycznego (fMRI), aby wykazać, że osoby mogą się przejadać, aby zrekompensować niedoczynność grzbietowego prążkowia, szczególnie te z genetycznymi polimorfizmami allelu A1 genu receptora TaqIA w D2 ( DRD2/ANKK1) , który jest powiązany z niższą gęstością receptora D2 w prążkowiu i osłabioną sygnalizacją DA w prążkowiu ( Stice i in., 2008a , b ). Obserwacje te wskazują, że osoby, które wykazują stępioną aktywację prążkowia podczas spożycia pokarmu, są narażone na otyłość, szczególnie te, które są również narażone genetycznie na upośledzoną sygnalizację DA w obszarach mózgu zaangażowanych w nagrodę za jedzenie ( Stice i in., 2008a , 2011 ). Jednakże ostatnie dane wykazały, że dorośli otyli z lub bez zaburzeń objadania się mieli wyraźny polimorfizm genetyczny genu receptora TaqIA D2 ( DRD2/ANKK1 ) ( Davis i in., 2012 ); w związku z tym prawdopodobne jest, że podobne układy DA w mózgu ulegają zaburzeniu zarówno w przypadku motywacji związanej z jedzeniem, jak i uzależnienia od narkotyków, chociaż nie jest jeszcze jasne, co te dane dotyczące receptorów DA oznaczają z perspektywy funkcjonalnej neurotransmisji DA w mózgu.

Podobnie jak u osób otyłych, niska dostępność receptora D2 jest związana z przewlekłym nadużywaniem kokainy u ludzi ( Volkow i in., 1993 ; Martinez i in., 2004 ). Natomiast nadmierna ekspresja receptorów D2 zmniejsza samopodawanie alkoholu u szczurów ( Thanos i in., 2001 ). U ludzi odnotowano wyższą niż normalnie dostępność receptora D2 u niealkoholowych członków rodzin alkoholowych ( Volkow i in., 2006 ; Gorwood i in., 2012 ), co potwierdza hipotezę, że niskie poziomy receptorów D2 mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń uzależnieniowych. Dlatego możliwe jest, że w mózgach zarówno osób otyłych, jak i przewlekle nadużywających narkotyków występują niskie podstawowe stężenia DA i okresowe nadmierne uwalnianie DA związane z przyjmowaniem pokarmów lub narkotyków, wraz z niską ekspresją lub dysfunkcją receptorów D2.

Poziomy ekspresji receptorów dopaminowych w innych obszarach mózgu mogą być również istotne. Na przykład Fetissov i in. (2002) zaobserwowali, że otyłe szczury Zucker, które wykazują schemat żywienia składający się z dużych porcji posiłków i małej ich liczby, mają stosunkowo niski poziom ekspresji receptora D2 w podwzgórzu brzuszno-przyśrodkowym (VMH). Co ciekawe, w ich badaniu, gdy selektywny antagonista receptora D2, sulpiryd, został wstrzyknięty do VMH szczurów otyłych i szczupłych, odpowiedź hiperfagiczną wywołano tylko u szczurów otyłych, co sugeruje, że poprzez zaostrzenie już niskiego poziomu receptorów D2 możliwe było zwiększenie spożycia pokarmu. Ta niska ekspresja receptora D2 może powodować nadmierne uwalnianie DA u szczurów otyłych podczas spożywania pokarmu i zmniejszony efekt sprzężenia zwrotnego sytości DA, co ułatwiałoby uwalnianie DA do obszarów mózgu „pragnących” DA ( Fetissov i in., 2002 ).

Niedawno w eleganckim badaniu przeprowadzonym przez Johnsona i Kenny'ego (2010) zaobserwowano, że zwierzęta karmione „dietą stołową” składającą się z wybranych, bardzo smacznych i bogatych w energię pokarmów przybierały na wadze, wykazując kompulsywne zachowania żywieniowe. Oprócz nadmiernej otyłości i kompulsywnego jedzenia, szczury na diecie stołowej miały również zmniejszoną ekspresję receptora D2 w prążkowiu. Co zaskakujące, lentiwirusowe obniżenie ekspresji receptorów D2 w prążkowiu szybko przyspieszyło rozwój deficytów nagrody podobnych do uzależnienia i początek kompulsywnego poszukiwania pożywienia u szczurów z przedłużonym dostępem do smacznego, wysokotłuszczowego pożywienia ( Johnson i Kenny, 2010 ), co ponownie wskazuje, że wspólne mechanizmy hedonistyczne mogą zatem leżeć u podstaw otyłości i uzależnienia od narkotyków. Jednak nasze własne laboratorium uzyskało nieco nieoczekiwane wyniki, pokazujące, że myszy D2 KO mają szczupły fenotyp z nasiloną podwzgórzową sygnalizacją leptyny w porównaniu z myszami WT ( Kim i in., 2010 ). Dlatego nie możemy wykluczyć, że receptor D2 odgrywa rolę w homeostatycznej regulacji metabolizmu w powiązaniu z regulatorem homeostazy energetycznej, takim jak leptyna, oprócz jego roli w zachowaniu motywującym do jedzenia. Model zwierzęcy z genetycznie zmodyfikowaną, warunkową restrykcją receptora D2, na przykład w komórkach ekspresujących receptor leptyny lub innych komórkach neuronalnych związanych z nagrodą, wraz z narzędziami integracji neuronalnej, mógłby potencjalnie wyjaśnić rolę układu DA poprzez receptory D2 w nagrodzie za jedzenie i homeostatycznej regulacji pobierania pokarmu.

DOPAMINERGICZNE SYGNALIZACJE ZWROTNE POWIĄZANE Z OBWODEM ŻYWIENIA HOMEOSTATYCZNEGO

Coraz więcej dowodów wskazuje, że homeostatyczne regulatory pobierania pokarmu, takie jak leptyna, insulina i grelina, kontrolują i oddziałują na obwód nagrody pobierania pokarmu, a tym samym regulują behawioralne aspekty pobierania pokarmu i warunkują zachowania bodźców pokarmowych ( Abizaid i in., 2006 ; Fulton i in., 2006 ; Hommel i in., 2006 ; Baicy i in., 2007 ; Farooqi i in., 2007 ; Palmiter, 2007 ; Konner i in., 2011 ; Volkow i in., 2011 ). Najnowsze odkrycia ujawniają, że hormony zaangażowane w regulację homeostazy energetycznej oddziałują również bezpośrednio na neurony DA; na przykład leptyna i insulina bezpośrednio hamują neurony DA, podczas gdy grelina je aktywuje ( Palmiter, 2007 ; Kenny, 2011 ).

Hommel i współpracownicy wykazali, że neurony VTA DA wyrażają mRNA receptora leptyny i odpowiadają na leptynę aktywacją wewnątrzkomórkowego szlaku JAK-STAT (kinaza Janusowa – przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji), który jest głównym szlakiem zaangażowanym w przekazywanie sygnału przez receptor leptyny, a także zmniejszeniem częstotliwości wyładowań neuronów DA ( Hommel i in., 2006 ). Badanie to wykazało, że bezpośrednie podanie leptyny do VTA spowodowało zmniejszenie spożycia pokarmu, podczas gdy długotrwałe obniżenie ekspresji receptorów leptyny w VTA za pomocą RNAi doprowadziło do zwiększenia spożycia pokarmu, aktywności lokomotorycznej i wrażliwości na bardzo smaczne jedzenie. Dane te potwierdzają kluczową rolę receptorów leptyny VTA w regulacji zachowań żywieniowych i dostarczają funkcjonalnych dowodów na bezpośrednie działanie obwodowego sygnału metabolicznego na neurony VTA DA. Wyniki te są zgodne z teorią, że sygnalizacja leptyny w VTA normalnie tłumi sygnalizację DA, a w konsekwencji zmniejsza zarówno spożycie pokarmu, jak i aktywność lokomotoryczną. Sugeruje to fizjologiczną rolę sygnalizacji leptyny w VTA, chociaż autorzy nie wykazali, że wpływ wstrzyknięcia wirusa na karmienie był bezpośrednio skorelowany ze zwiększoną sygnalizacją DA ( Hommel i in., 2006 ).

Fulton i współpracownicy zbadali również funkcjonalne znaczenie działania leptyny w neuronach DA w VTA, aby poszerzyć wiedzę na temat wielorakiego działania leptyny w obwodzie nagrody DA ( Fulton i in., 2006 ). Stosując immunohistochemię podwójnego znakowania, zaobserwowali zwiększoną fosforylację STAT3 w VTA po obwodowym podaniu leptyny. Te neurony pSTAT3-dodatnie kolokalizowały się z neuronami DA, a w mniejszym stopniu z markerami neuronów GABA. Wsteczne śledzenie neuronów z NAc ujawniło kolokalizację znacznika z pSTAT3, co wskazuje, że podzbiór neuronów DA w VTA, które eksprymują receptory leptyny, projektuje do NAc. Kiedy oceniali funkcję leptyny w VTA, odkryli, że myszy ob/ob miały zmniejszoną odpowiedź lokomotoryczną na amfetaminę i brakowało im uwrażliwienia lokomotorycznego na powtarzane zastrzyki amfetaminy, przy czym oba defekty zostały odwrócone przez infuzję leptyny, co wskazuje, że szlak DA mezoacumbens, krytyczny dla integracji motywowanego zachowania, reaguje również na ten sygnał pochodzący z tkanki tłuszczowej ( Fulton i in., 2006 ). Te linie dowodów istotnie sugerowały działanie leptyny w układzie nagrody DA. Jednakże, biorąc pod uwagę, że fizjologiczny poziom ekspresji receptora leptyny wydaje się być bardzo niski w śródmózgowiu, normalne poziomy krążącej leptyny wydają się mieć niewielki wpływ na sygnalizację receptora leptyny w VTA. Tak więc, czy leptyna in vivo może wywierać znaczący wpływ na hamowanie aktywności neuronów DA poprzez ich receptory w VTA, pozostaje wątpliwe ( Palmiter, 2007 ).

Istnieją również badania na ludziach pokazujące, że leptyna może rzeczywiście kontrolować reakcje nagradzania. Farooqi i współpracownicy donieśli, że pacjenci z wrodzonym niedoborem leptyny wykazywali aktywację celów mezolimbicznych DA ( Farooqi i in., 2007 ). W stanie niedoboru leptyny, obrazy lubianych potraw wywoływały większą reakcję pragnienia, nawet gdy osoba badana została właśnie nakarmiona, podczas gdy po leczeniu leptyną, obrazy lubianych potraw wywoływały tę reakcję tylko w stanie postu, efekt zgodny z reakcją u osób kontrolnych. Leptyna zmniejsza aktywację w jądrze ogoniastym NAc i aktywację mezolimbiczną ( Farooqi i in., 2007 ). Zatem badanie to sugeruje, że leptyna zmniejszała reakcje nagradzania na jedzenie, działając na układ DA ( Farooqi i in., 2007 ; Volkow i in., 2011 ). Inne badanie fMRI przeprowadzone przez Baicy i wsp., również z udziałem pacjentów z wrodzonym niedoborem leptyny, wykazało, że podczas oglądania bodźców związanych z jedzeniem, substytucja leptyny zmniejszała aktywację neuronów w obszarach mózgu związanych z uczuciem głodu (korze wyspy, ciemieniowej i skroniowej), jednocześnie zwiększając aktywację w obszarach związanych z hamowaniem i sytością (korze przedczołowej; Baicy i wsp., 2007 ). Wydaje się zatem, że leptyna działa hamująco na obwody neuronalne zaangażowane w uczucie głodu i sytości.

Inny hormon peptydowy, grelina, produkowany w żołądku i trzustce, znany jest ze zwiększania apetytu i spożycia pokarmu ( Abizaid i in., 2006 ). Receptor greliny, receptor hormonu wzrostu typu 1 (GHSR), występuje w ośrodkach podwzgórza, a także w VTA. Abizaid i współpracownicy wykazali, że u myszy i szczurów grelina wiązała się z neuronami VTA, gdzie powodowała wzrost aktywności neuronów DA, tworzenie synaps i obrót DA w NAc, w sposób zależny od GHSR. Ponadto wykazali, że bezpośrednie podanie greliny do VTA również wywoływało zachowanie żywieniowe, podczas gdy podanie selektywnego antagonisty receptora GHSR do VTA zablokowało oreksygeniczny wpływ krążącej greliny i osłabiło efekt odbicia po poście, co sugeruje, że obwód nagrody DA jest celem działania greliny w celu wpływania na motywację do jedzenia ( Abizaid i in., 2006 ).

Insulina, która jest jednym z kluczowych hormonów biorących udział w regulacji metabolizmu glukozy i hamuje karmienie, wykazała również regulację układu DA w mózgu. Receptory insuliny są wyrażone w obszarach mózgu bogatych w neurony DA, takich jak prążkowie i śródmózgowie ( Zahniser i in., 1984 ; Figlewicz i in., 2003 ), co sugeruje funkcjonalną interakcję między insuliną a układami DA. Rzeczywiście wykazano, że insulina działa na neurony DA, a wlew insuliny do VTA zmniejsza spożycie pokarmu u szczurów ( Figlewicz i in., 2008 ; Bruijnzeel i in., 2011 ). Niedawne badania nad selektywnym usuwaniem receptorów insuliny w neuronach DA śródmózgowia u myszy wykazały, że ta manipulacja skutkuje zwiększeniem masy ciała, zwiększeniem masy tłuszczu i hiperfagią ( Konner i in., 2011 ). Podczas gdy insulina ostro stymulowała częstotliwość wyładowań w 50% dopaminergicznych neuronów VTA/SN, odpowiedź ta została zniesiona u myszy z selektywnie usuniętym receptorem insuliny w neuronach DA. Co ciekawe, u tych myszy ekspresja receptora D2 w VTA była zmniejszona w porównaniu do myszy kontrolnych. Ponadto myszy te wykazywały zmienioną odpowiedź na kokainę w warunkach ograniczenia pożywienia ( Konner i in., 2011 ). Inne niedawne doniesienie wskazuje, że insulina może indukować długotrwałą depresję (LTD) pobudzających synaps myszy na neurony DA VTA ( Labouèbe i in., 2013 ). Ponadto po słodzonym posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu, który podnosi poziom endogennej insuliny, indukowana insuliną LTD jest zablokowana. Wreszcie, insulina w VTA zmniejsza zachowanie antycypacyjne pożywienia u myszy i CPP na pożywienie u szczurów. Badanie to porusza interesującą kwestię dotyczącą tego, w jaki sposób insulina może modulować obwody nagrody i sugeruje nowy typ plastyczności synaptycznej indukowanej przez insulinę w neuronach DA VTA ( Labouèbe i in., 2013 ).

WNIOSKI I PRZYSZŁE KIERUNKI

Przegląd ten skupił się na roli systemu DA, koncentrując się głównie na rolach receptorów D1 i D2 w zachowaniach związanych z nagrodami, w tym na uzależnieniu i motywacji żywieniowej. Jednak dobrze wiadomo, że układ DA w tym obwodzie nagrody jest drobno modulowany przez układy glutaminergiczne, GABAergiczne i inne neurotramistery, które tworzą specyficzne obwody do kodowania neuronalnych korelatów zachowań. Ostatnie przełomy w narzędziach optogenetycznych do zmiany odpalania neuronów i funkcjonowania światła, a także DREADD, wraz z genetyczną manipulacją określonych komórek lub obwodów neuronowych, pozwalają nam teraz dopracować nasz wgląd w obwody nagradzające w uzależnieniu i hedoniczną wartość spożycia żywności . Nie ulega wątpliwości, że te linie badań dostarczyły podstawy dla przyszłego kierunku naszych badań nad neurokrążeniem systemu DA w tych zachowaniach. Przyszłe badania mogą obejmować rozszerzone manipulacje ważnymi cząsteczkami sygnalizacyjnymi, na przykład cząsteczkami sygnalizacyjnymi związanymi z kaskadami sygnalizacyjnymi receptora D1 i D2, w celu zbadania wpływu tych cząsteczek na indukcję i ekspresję określonych zachowań nagrody. Biorąc pod uwagę, że te dwa receptory wykorzystują odrębne szlaki sygnałowe, w zakresie ich odpowiedniego sprzęgania z białkiem G, jak również w aktywacji wspólnych cząsteczek rozdzielających, takich jak ERK, zróżnicowana dystrybucja receptorów, jak również ich dalszych cząsteczek sygnałowych może skutkować inny rodzaj reakcji fizjologicznej. Dodatkowo, dzięki tej konceptualnej i technicznej ewolucji systemu DA w zachowaniach, badania te będą miały istotne implikacje w badaniach klinicznych powiązanych zaburzeń neurologicznych i chorób psychicznych. Dlatego nasze dalsze wysiłki w celu identyfikacji i scharakteryzowania organizacji i modyfikacji funkcji synaptycznych DA u zwierząt i ludzi przyczynią się do wyjaśnienia obwodów nerwowych leżących u podstaw patofizjologii uzależnienia od narkotyków i zaburzeń odżywiania.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autor oświadcza, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Podziękowanie

Praca ta była wspierana przez grant National Research Foundation of Korea (NRF) finansowany przez rząd Korei (MSIP; nr 2011-0015678, nr 2012-0005303), MSIP: Ministerstwo Nauki, ICT i Planowania Przyszłości oraz grant koreańskiego projektu badawczo-rozwojowego w dziedzinie technologii medycznych (A111776) Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej Republiki Korei.

LITERATURA

Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD i in. (2006). Grelina moduluje aktywność i synaptyczną organizację wprowadzania neuronów dopaminowych śródmózgowia, jednocześnie promując apetyt. J. Clin. Inwestować. 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et al. (2007). Zastępowanie leptyny zmienia odpowiedź mózgu na sygnały pokarmowe u dorosłych z niedoborem leptyny. Proc. Natl. Acad Sci. USA 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., i in. (1995). Zaburzenia ruchowe przypominające chorobę Parkinsona u myszy bez receptorów dopaminowych D2. Nature 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). Wpływ podawania dożylnego SCH-23390 na indukowaną kokainą lokomocję i warunkową preferencję miejsca. Synapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Zróżnicowane skutki wewnątrzbuchów z użyciem pochodnej syropu na indukowaną kokainą lokomocję i warunkową preferencję miejsca. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392-401. [PubMed]
Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Wpływ selektywnej blokady dopaminy D1 lub D2 receptora w podregionach półleżących jądra półleżącego na zachowania pokarmowe i związaną z tym aktywność motoryczną. Behav. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Różnicowy wpływ mechanizmów uczenia się asocjacyjnego i niesocjacyjnego na reakcję przedczołowej i półleżącej transmisji dopaminy na bodźce pokarmowe u szczurów karmionych ad libitum. J. Neurosci. 17 851 – 861. [PubMed]
Bateup HS (2010). Odrębne podklasy średnich neuronów kolczastych różnie regulują zachowania motoryczne prążkowia. Proc. Natl. Acad Sci. USA 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., et al. (2008). Specyficzna dla komórek regulacja fosforylacji DARPP-32 przez leki psychostymulujące i przeciwpsychotyczne. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fizjologia, sygnalizacja i farmakologia receptorów dopaminy. Pharmacol. Obrót silnika. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, Low MJ, et al. (2011). Nadwrażliwość na kokainę i zwiększona motywacja do nagrody u myszy bez autoreceptorów dopaminy D (2). Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Badania porównawcze mechanizmów molekularnych receptorów dopaminy D2 i D3 do aktywacji kinazy regulowanej sygnałem pozakomórkowym. J. Biol. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Cross Ref]
Berridge KC, Robinson TE (1998). Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się na nagrodę lub zachęta? Brain Res. Brain Res. Obrót silnika. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
Beyer CE, Steketee JD (2002). Uczulenie na kokainę: modulacja przez receptory dopaminy D2. Cereb. Kora 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Cross Ref]
Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF, i in. (2013). Wzmocnienie pośredniej ścieżki pośredniej sprzyja odporności na kompulsywne zażywanie kokainy. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Dowody na zaangażowanie zarówno receptorów D1, jak i receptorów D2 w utrzymaniu samopodawania kokainy. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref]
Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Wpływ insuliny i leptyny na brzuszny obszar nakrywkowy i łukowate jądro podwzgórza na przyjmowanie pokarmu i funkcję nagradzania mózgu u samic szczurów. Behav. Brain Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., et al. (1988). Klonowanie i ekspresja cDNA receptora dopaminy szczura D2. Nature 336783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). Antagoniści receptora D1 i D2 różnie wpływają na indukowaną kokainą nadpobudliwość ruchową u myszy. Psychopharmacology (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Cross Ref]
Caine SB, Koob GF (1994). Wpływ antagonistów dopaminy D-1 i D-2 na samopodawanie kokainy w różnych schematach wzmocnienia u szczura. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209-218. [PubMed]
Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., i in. (2002). Rola receptorów dopaminopodobnych D2 w samopodawaniu kokainy: badania z myszami z mutacją receptora D2 i nowymi antagonistami receptora D2. J. Neurosci. 22 2977-2988. [PubMed]
Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. (2007). Brak samodzielnego podawania kokainy myszom z nokautem receptora dopaminy D1. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Cass WA, Zahniser NR (1991). Blokery kanału potasowego hamują dopaminę D2, ale nie adenozynę A1, hamowane przez receptor hamowanie uwalniania dopaminy z prążkowia. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
Cervo L., Samanin R. (1995). Wpływ antagonistów receptora dopaminergicznego i glutaminergicznego na nabywanie i ekspresję preferencji miejsca warunkowania kokainą. Brain Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Cross Ref]
Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH, et al. (2013). Optogenetyczne hamowanie D1R zawierających jądra neuronów półleżących zmienia regulowaną przez kokainę regulację Tiam1. Z przodu. Mol. Neurosci. 24: 6 – 13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Chang L., Karin M. (2001). Kaskady sygnalizacyjne kinazy ssaczej MAP. Nature 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Cross Ref]
Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Indukowana kokainą aktywność lokomotoryczna i rozróżnianie kokainy u myszy ze zmutowanym receptorem dopaminy D2. Psychopharmacology (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Cross Ref]
Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). Receptor dopaminy D1 pośredniczy w cytotoksyczności indukowanej dopaminą poprzez kaskadę sygnału ERK. J. Biol. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Cross Ref]
Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Właściwości błon zidentyfikowanych śródmózgowia neuronów dopaminowych w pierwotnej zdysocjowanej hodowli komórkowej. Synapse 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). Aktywowana przez białko G aktywowana mitogenem kinaza białkowa przez dwa receptory dopaminy D2. Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Cross Ref]
Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). Receptory D2 hamują proces wydzielniczy poniżej dopływu wapnia w neuronach dopaminergicznych: wpływ kanałów K +. J. Neurophysiol. 87 1046-1056. [PubMed]
Czoty PW, Justice JB, Jr., Howell LL (2000). Indukowane kokainą zmiany pozakomórkowej dopaminy określone przez mikrodializę u obudzonych małp wiewiórczych. Psychopharmacology (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Cross Ref]
Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., i in. (1989). Receptor dopaminy D2: dwie formy molekularne generowane przez alternatywny splicing. EMBO J. 8 4025-4034. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Zaburzenie objadania się i receptor dopaminy D2: genotypy i subfenotypy. Wałówka. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatria 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. (2008). Narażenie na podwyższony poziom tłuszczu w diecie osłabia nagrodę psychostymulującą i mezolimbiczny obrót dopaminy u szczura. Behav. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, et al. (1990). Klonowanie molekularne i ekspresja genu dla ludzkiego receptora dopaminy D1. Nature 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Nawrót do zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy i heroiny za pośrednictwem receptorów dopaminy D2 jest zależny od czasu i związany z uczuleniem behawioralnym. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref]
De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Mechanizmy dopaminergiczne pośredniczące w zachęcaniu do poszukiwania kokainy i heroiny po długotrwałym odstawieniu leku dożylnego. Psychopharmacology (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Cross Ref]
Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Zmieniona funkcja prążkowia u zmutowanej myszy bez receptorów dopaminowych D1A. Proc. Natl. Acad Sci. USA 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). Mysz z niedoborem receptora dopaminy D1: indukowana kokainą regulacja ekspresji wczesnego genu i substancji P w prążkowiu. Neuroscience 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref]
Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptyna reguluje regiony prążkowia i zachowania żywieniowe człowieka. Nauka 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Cross Ref]
Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H., et al. (2009). Czynnik uwalniający nukleotyd Ras-guaniny 1 (Ras-GRF1) kontroluje aktywację sygnalizacji kinazy regulowanej przez sygnał pozakomórkowy (ERK) w prążkowiu i długoterminowe reakcje behawioralne na kokainę. Biol. Psychiatria 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., et al. (2011). Przejściowe hamowanie neuronów ujawnia przeciwstawne role pośrednich i bezpośrednich szlaków w uczulaniu. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Ekspresja receptorów dopaminergicznych w podwzgórzu chudych i otyłych wskaźników Zuckera i spożycie pokarmu. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 283 905-910. [PubMed]
Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Insulina działa w różnych miejscach ośrodkowego układu nerwowego, aby zmniejszyć ostre przyjmowanie sacharozy i samodzielne podawanie sacharozy u szczurów. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Ekspresja receptorów insuliny i leptyny w brzusznym obszarze nakrywkowym / istocie czarnej (VTA / SN) szczura. Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref]
Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). Wpływ 7-OH-DPAT na zachowania związane z poszukiwaniem kokainy i na przywrócenie kokainy do samodzielnego podawania. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref]
Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. (2006). Regulacja leptyny szlaku dopaminowego mesoaccumbens. Neuron 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
Girault JA (2012). Integracja neurotransmisji w neuronach kolczastych średnich prążkowia. Adv. Exp. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref]
Gore BB, Zweifel LS (2013). Rekonstrukcja sygnalizacji receptora dopaminowego D1 w jądrze półleżącym ułatwia naturalne i lekowe reakcje nagrody. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genetyka receptorów dopaminowych i uzależnienie od narkotyków. Szum. Genet. 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
Przejdź do Y., Grace AA (2005). Dopaminergiczna modulacja napędu limbicznego i korowego jądra półleżącego w zachowaniu ukierunkowanym na cel. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Yin i Yang uwalniania dopaminy: nowa perspektywa. Neuropharmacology 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Regulacja odpalania neuronów dopaminergicznych i kontrola zachowań ukierunkowanych na cel. Trendy Neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Cross Ref]
Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., et al. (1991). Wiele ludzkich genów receptora dopaminy D5: funkcjonalny receptor i dwa pseudogeny. Proc. Natl. Acad Sci. USA 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Podzbiory neuronów dopaminergicznych śródmózgowia u małp są rozróżniane przez różne poziomy mRNA dla transportera dopaminy: porównanie z mRNA dla receptora D2, hydroksylaza tyrozynowa i immunoreaktywność kalbindyny. J. Comp. Neurol. 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Cross Ref]
Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Polepszenie obżarstwa przez jądro półleżące w głębokiej stymulacji mózgu u myszy wymaga modulacji receptora D2. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Hemmings HC, Jr., Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, dopaminergiczna fosfoproteina neuronalna, jest silnym inhibitorem fosfatazy białkowej 1. Nature 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Cross Ref]
Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, 30 dopaminy i adenozyny: fosfoproteina neuronalna regulowana przez 50-monofosforan. II. Porównanie kinetyki fosforylacji DARPP-32 i inhibitora fosfatazy 1. J. Biol. Chem. 259 14491-14497. [PubMed]
Henry DJ, Greene MA, White FJ (1989). Efekty elektrofizjologiczne kokainy w układzie dopaminowym mesoaccumbens: powtarzane podawanie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833-839. [PubMed]
Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Odrębne role transmisji synaptycznej w bezpośrednich i pośrednich ścieżkach prążkowia do zachowań nagradzających i awersyjnych. Neuron 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Cross Ref]
Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB i in. (2006). Sygnalizacja receptora leptyny w neuronach dopaminowych śródmózgowia reguluje karmienie. Neuron 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Cross Ref]
Hornykiewicz O. (1966). Dopamina (3-hydroksytyramina) i funkcja mózgu. Pharmacol Rev. 18 925-964. [PubMed]
Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., et al. (2006). Gęstości wiązania transportera dopaminy i receptora D2 u myszy podatnych lub opornych na przewlekłą otyłość o wysokiej zawartości tłuszczu w diecie. Behav. Brain Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
Hubner CB, Moreton JE (1991). Wpływ selektywnych antagonistów dopaminy D1 i D2 na samopodawanie kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Cross Ref]
Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 receptor dopaminy: domniemany związek neurochemiczny i behawioralny z działaniem kokainy. J. Celi. Physiol. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Cross Ref]
Hurd YL, Weiss F., Koob GF i NE, Ungerstedt U. (1989). Wzmocnienie kokainy i zewnątrzkomórkowy przelew dopaminy w jądrze półleżącym szczura: badanie mikrodializy in vivo. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref]
Johnson PM, Kenny PJ (2010). Receptory dopaminy D2 w uzależniającej dysfunkcji nagrody i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Kalivas PW, Duffy P. (1990). Wpływ ostrego i codziennego leczenia kokainą na zewnątrzkomórkową dopaminę w jądrze półleżącym. Synapse 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Cross Ref]
Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Rola uwrażliwienia na głód i nawrót w uzależnieniu od kokainy. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Cross Ref]
Kalivas PW, Volkow ND (2005). Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Rano. J. Psychiatry 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Cross Ref]
Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Delecja receptorów dopaminy D1 i D3 w różny sposób wpływa na samoistne zachowanie i indukowaną kokainą aktywność lokomotoryczną, nagrodę i fosforylację CREB. Eur. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Cross Ref]
Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Porównanie myszy z nokautem receptora dopaminy D1 i D5 pod względem uczulenia na lokomotorę kokainy. Psychopharmacology (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Kebabian JW, Calne DB (1979). Wielokrotne receptory dopaminy. Nature 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Cross Ref]
Kebabian JW, Greengard P. (1971). Cyklaza adenylowa wrażliwa na dopaminę: możliwa rola w transmisji synaptycznej. Nauka 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Cross Ref]
Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Dynamiczna obserwacja efektów autoreceptora dopaminy w skrawkach prążkowia szczura. J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
Kenny PJ (2011). Wspólne mechanizmy komórkowe i molekularne otyłości i narkomanii. Nat. Wielebny Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Mechanizmy receptora dopaminowego D1 i D2-podobnego w nawrocie do zachowania poszukującego kokainy: działanie selektywnych antagonistów i agonistów. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680-687. [PubMed]
Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Osłabienie nawrotu do poszukiwania kokainy przez agonistów i antagonistów receptora dopaminy D1 u naczelnych innych niż ludzie. Psychopharmacology (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Cross Ref]
Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.-Y., Shin SW, i in. (2010). Zwiększona sygnalizacja leptyny podwzgórza u myszy bez receptorów dopaminy D2. J. Biol. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Wyraźna regulacja internalizacji i aktywacji mitogennej kinazy białkowej przez dwie izoformy receptora dopaminy D2. Mol. Endokrynol. 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Cross Ref]
Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, i in. (2006). Receptor dopaminy D2 reguluje rozwój neuronów dopaminergicznych za pośrednictwem kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym i aktywacji Nurr1. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., i in. (2008). Wzbogacona w prążki białkowa fosfataza tyrozynowa reguluje dopaminergiczny rozwój neuronów poprzez sygnalizację kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym. Exp. Neurol. 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., i in. (2011). Rola sygnalizacji insuliny w neuronach katecholaminergicznych w kontrolowaniu homeostazy energii. Cell Metab. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Antagoniści dopaminy mogą hamować uczulenie na metamfetaminę, ale nie uczulają na kokainę, gdy ocenia się je aktywnością ambulatoryjną u myszy. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Cross Ref]
Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., i in. (2013). Insulina wywołuje długotrwałą depresję neuronów dopaminowych brzusznej okolicy nakrywkowej przez endokannabinoidy Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Cross Ref]
Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987). Dopamina działa na receptory D2, zwiększając przewodnictwo potasowe w neuronach istoty czarnej szczura zona compacta. J. Physiol. (Lond.) 392 397-416. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1988). Na temat wzrostu przewodnictwa potasowego aktywowanego przez receptory GABAB i dopaminy D2 w neuronach istoty czarnej szczura. J. Physiol. (Lond.) 401 437-453. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Lobo MK (2010). Specyficzna dla komórek utrata sygnalizacji BDNF naśladuje optogenetyczną kontrolę nagrody kokainowej. Nauka 330 385 – 390. doi: 10.1126 / science.1188472. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Lobo MK, Nestler EJ (2011). Równoważenie prążkowia w uzależnieniu od narkotyków: odrębne role pośredniej i bezpośredniej ścieżki średnich kolczastych neuronów. Z przodu. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). Receptory dopaminy D2 stymulują mitogenezę poprzez białka G wrażliwe na toksynę krztuśca i szlaki ERK i SAP / JNK związane z Ras w szczurzych komórkach glejaka C6-D2L. J. Neurochem. 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Cross Ref]
Lüscher C., Malenka RC (2011). Sztuczna synaptyczna plastyczność w uzależnieniu: od zmian molekularnych do przebudowy obwodu. Neuron 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., i in. (2004). Uzależnienie od kokainy i dostępność receptora d2 w podjednostkach funkcjonalnych prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy. Neuropsychopharmacology 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). Selektywny antagonizm receptorów dopaminowych D i D nie blokuje rozwoju uczulenia behawioralnego na kokainę. Psychopharmacology 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Cross Ref]
Miner LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). Zachowane preferencje miejsca uzależnione od kokainy w niedoborze receptora D1. Neuroreport 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Cross Ref]
Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Receptory dopaminy: od struktury do funkcjonowania. Physiol. Obrót silnika. 78 189-225. [PubMed]
Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Różnicowa ekspresja mysich izoform receptora dopaminy D2. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, et al. (2011). Introniczne polimorfizmy wpływające na alternatywne składanie ludzkiego receptora dopaminy D2 są związane z nadużywaniem kokainy. Neuropsychopharmacology 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). Rola receptorów D1 i D2 w preferencyjnym położeniu kokainy u samców i samic szczurów. Brain Res. Byk. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). Wpływ SCH-23390 na obłożenie receptora dopaminowego D1 i poruszanie się wywołane infuzją kokainy wewnątrzmacicznej. Synapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]
Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Lokalizacja podtypów receptora dopaminy zajmowanych przez antagonistów wewnątrz półleżących, które odwracają lokomocję indukowaną kokainą. Brain Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Cross Ref]
Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Mezolimbiczny obwód nagrody dopaminy w depresji. Biol. Psychiatria 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Dwukierunkowa regulacja fosforylacji DARPP-32 przez dopaminę. J. Neurosci. 17 8147-8155. [PubMed]
Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Próg początkowy: nowy ilościowy pomiar przywrócenia kokainy do samodzielnego podawania. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref]
Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Dowody na to, że adenozyna A2 i autoreceptory dopaminy antagonistycznie regulują aktywność hydroksylazy tyrozynowej w synaptosomach prążkowia szczura. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
Overton PG, Clark D. (1997). Błyskawiczna strzelanina w neuronach dopaminergicznych śródmózgowia. Brain Res. Obrót silnika. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref]
Palmiter RD (2007). Czy dopamina jest fizjologicznie istotnym mediatorem zachowania żywieniowego? Trendy Neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
Parsons LH, Justice JB, Jr (1993). Uczulenie serotoniną i dopaminą w jądrze półleżącym, brzusznym obszarze nakrywkowym i grzbietowym jądrze zgryzu po wielokrotnym podaniu kokainy. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Cross Ref]
Pascoli V., Besnard A., Herve D., Pages C., Heck N., Girault JA, et al. (2011). Cykliczna fosforylacja tyrozyny niezależna od monofosforanu adenozyny NR2B pośredniczy w indukowanej kokainą aktywacji kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym. Biol. Psychiatria 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Cross Ref]
Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). Aktywacja fosfatazy tyrozynowej za pośrednictwem NMDA STEP reguluje czas trwania sygnalizacji ERK. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Cross Ref]
Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Zniszczenie dopaminy w jądrze półleżącym wybiórczo osłabia kokainę, ale nie samopodawanie heroiny u szczurów. Psychopharmacology (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Cross Ref]
Pettit H. O, Justice JBJ (1989). Dopamina w jądrze półleżącym podczas samodzielnego podawania kokainy, jak badano w mikrodializie in vivo. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref]
Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Presynaptyczna rejestracja kwantów z neuronów dopaminowych śródmózgowia i modulacja wielkości kwantowej. J. Neurosci. 18 4106-4118. [PubMed]
Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P., et al. (2003). Przeciwna regulacja przez typowe i nietypowe leki przeciwpsychotyczne fosforylacji ERK1 / 2, CREB i Elk-1 w prążkowiu grzbietowym myszy. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Cross Ref]
Robinson TE, Berridge KC (1993). Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiająca. Brain Res. Brain Res. Obrót silnika. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Cross Ref]
Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamina i uzależnienie od żywności: leksykon jest bardzo potrzebny. Biol. Psychiatria 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Niedobory dopaminy w prążkowiu przewlekłym zaburzają karmienie i jedzenie u szczurów. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
Schmidt HD, Pierce RC (2010). Neuroadaptacje wywołane kokainą w transmisji glutaminianu: potencjalne cele terapeutyczne dla głodu i uzależnienia. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Cross Ref]
Schultz W. (2007). Zachowawcze sygnały dopaminowe. Trendy Neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
Schultz W. (2012). Aktualizacja sygnałów nagrody dopaminy. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Cross Ref]
Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Przeciwna modulacja zachowania poszukiwania kokainy przez agonistów receptora dopaminy D1 i D2. Nauka 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Cross Ref]
Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Ultrastrukturalna lokalizacja immunoreaktywności podobnej do receptora D2 w neuronach dopaminowych śródmózgowia i ich celach prążkowia. J. Neurosci. 14 88-106. [PubMed]
Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Model przywrócenia nawrotu leku: historia, metodologia i główne ustalenia. Psychopharmacology (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
Shiflett MW, Balleine BW (2011). Wkład sygnalizacji ERK w prążkowiu do instrumentalnego uczenia się i wydajności. Behav. Brain Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Uczulenie na uwarunkowane nagradzające efekty kokainy: właściwości farmakologiczne i czasowe. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808-815. [PubMed]
Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, et al. (2013). Rola receptorów dopaminy D2 w plastyczności zachowań uzależniających wywołanych stresem. Nat. Commun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
Mały DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). Wywołane karmieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Myszy z nokautem receptora dopaminowego D2L wykazują niedobory dodatnich i ujemnych właściwości wzmacniających morfiny i unikania uczenia się. Neuroscience 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref]
Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Klonowanie molekularne i charakterystyka nowego receptora dopaminy (D3) jako celu dla neuroleptyków. Nature 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Farmakologiczne i środowiskowe uwarunkowania nawrotu zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref]
Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Wywołane kokainą warunkowanie preferencji miejsca: brak działania neuroleptyków i uszkodzeń 6-hydroksydopaminy. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
Stice E., Spoor S., Bohon C., Small DM (2008a). Związek między otyłością a osłabioną odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowany przez allel TaqIA A1. Nauka 322 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM (2008b). Relacja nagrody od spożycia pokarmu i przewidywanego spożycia do otyłości: funkcjonalne badanie obrazowania rezonansu magnetycznego. J. Abnorm. Psychol. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Reakcja na obwody nagrody na bazie dopaminy, genetyka i przejadanie się. Curr. Top. Behav. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Cross Ref]
Steketee JD (1998). Wstrzyknięcie SCH 23390 do brzusznego obszaru nakrywkowego blokuje rozwój neurochemicznego, ale nie behawioralnego uczulenia na kokainę. Behav. Pharmacol. 9 69-76. [PubMed]
Steketee JD, Kalivas PW (2011). Brak leków: uczulenie behawioralne i nawrót do zachowania poszukującego narkotyków. Pharmacol. Obrót silnika. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991). Klonowanie genu dla ludzkiego receptora dopaminy D5 o wyższym powinowactwie do dopaminy niż D1. Nature 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
Sweatt JD (2004). Kinazy białkowe aktywowane mitogenami w plastyczności synaptycznej i pamięci. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Cross Ref]
Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). Blokada receptorów dopaminowych D2 w VTA wywołuje długotrwałe wzmocnienie działania aktywującego amfetaminę. Behav. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Cross Ref]
Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., i in. (2001). Nadekspresja receptorów dopaminowych zmniejsza samopodawanie alkoholu. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Cross Ref]
Thomas GM, Huganir RL (2004). Sygnalizacja kaskadowa MAPK i plastyczność synaptyczna. Nat. Wielebny Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Cross Ref]
Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Długotrwała depresja jądra półleżącego: neuronalny korelator uczulenia behawioralnego na kokainę. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplastyczność mezolimbicznego układu dopaminowego i uzależnienia od kokainy. Br. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Dopaminergiczna modulacja transmisji synaptycznej w korze i prążkowiu. Neuron 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Udział systemów dopaminowych D1 i D2 w behawioralnym wpływie kokainy na szczury. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Cross Ref]
Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Wyraźne funkcje dwóch izoform receptorów dopaminy D2. Nature 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
Valjent E., Corvol JC, Strony C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Udział kaskady kinaz regulowanych sygnałem pozakomórkowym w celu uzyskania właściwości wspomagających kokainę. J. Neurosci. 20 8701-8709. [PubMed]
Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC, et al. (2005). Regulacja kaskady fosfatazy białkowej pozwala zbieżnym sygnałom dopaminy i glutaminianu aktywować ERK w prążkowiu. Proc. Natl. Acad Sci. USA 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychopharmacology (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Cross Ref]
Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Blokada różnicujących efektów bodźców kokainy u małp rezusów za pomocą antagonistów dopaminy D (1) SCH-39166 i A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Cross Ref]
Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB i in. (1991). Klonowanie genu ludzkiego receptora dopaminy D4 o wysokim powinowactwie do klozapiny przeciwpsychotycznej. Nature 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993) Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapse 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Cross Ref]
Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Nagroda, dopamina i kontrola spożycia żywności: implikacje dla otyłości. Trendy Cogn. Sci. 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., et al. (2006). Wysoki poziom receptorów dopaminy D2 u nienaruszonych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Łuk. Gen. Psychiatry 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Cross Ref]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., et al. (2008). Receptory D2 prążkowia o niskiej zawartości dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych osób: możliwe czynniki przyczyniające się. Neuroimage 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Stymulacja receptora dopaminowego D2 kinaz białkowych aktywowanych mitogenami za pośrednictwem zależnej od typu transaktywacji receptorowych kinaz tyrozynowych. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Cross Ref]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., i in. (2001). Dopamina mózgowa i otyłość. Lancet 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Obrazowanie szlaków dopaminowych mózgu: implikacje dla zrozumienia otyłości. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Walijski GI, Hall DA, Warnes A., Strange PG, Proud CG (1998). Aktywacja kinazy białkowej związanej z mikrotubulami (Erk) i p70, kinazy S6 przez receptory dopaminy D2. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Cross Ref]
Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Brak receptorów dopaminy D2 ujawnia hamującą kontrolę nad obwodami mózgu aktywowanymi przez kokainę. Proc. Natl. Acad Sci. USA 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
White FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Antagoniści receptora dopaminy nie zapobiegają indukcji uczulenia na kokainę. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref]
White FJ, Wang RY (1984). Dowody elektrofizjologiczne na nadwrażliwość autoreceptora dopaminy A10 po przewlekłym leczeniu D-amfetaminą. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref]
Wise RA (2004). Dopamina, nauka i motywacja. Nat. Wielebny Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
Woolverton WL (1986). Wpływ D1 i antagonisty dopaminy D2 na samopodawanie kokainy i piribedilu przez małpy rezus. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref]
Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Eliminacja indukowanej kokainą nadpobudliwości i efektów neurofizjologicznych za pośrednictwem dopaminy u myszy ze zmutowanym receptorem dopaminy D1. Komórka 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref]
Yoon S., Baik JH (2013). Transaktywacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu dopaminy D2 poprzez dezintegrację i metaloproteazę reguluje rozwój neuronów dopaminergicznych poprzez aktywację kinazy związanej z sygnałem zewnątrzkomórkowym. J. Biol. Chem. [Epub przed drukiem] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Oddziaływania Wnt5a-dopaminy D2 regulują rozwój neuronów dopaminowych poprzez aktywację kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK). J. Biol. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Charakterystyka i regulacja receptorów insuliny w mózgu szczura. J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Cross Ref]
Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., et al. (1990). Klonowanie i ekspresja ludzkich i szczurzych receptorów dopaminy D1. Nature 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
Zhou QY, Palmiter RD (1995). Myszy z niedoborem dopaminy są ciężko hipoaktywne, adypijne i afagiczne. Komórka 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref]
Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Zakłócenia samopodawania kokainy i heroiny po uszkodzeniach kwasu kainowego jądra półleżącego. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref]