Utrata fazowej sygnalizacji dopaminowej: nowy marker uzależnienia (2014)

Abstrakcyjny

Jaką rolę odgrywa uzależnienie od dopaminy? To pytanie znalazło się w czołówce badań nad uzależnieniami w ciągu ostatnich czterech dekad. W tym okresie liczne badania wskazywały na mezolimbiczną i nigrostriatalną transmisję dopaminy w nagradzających efektach leków psychostymulujących i uwarunkowanych leków. Równolegle pojawiło się kilka znaczących teorii uzależnień skoncentrowanych na dopaminergii, które twierdzą, że transmisja dopaminy w brzusznym i / lub grzbietowym prążkowiu ma kluczowe znaczenie dla uzależnienia psychostymulującego ^1-5, pojawiły się. Teorie te wywodzą się przede wszystkim z badań z wykorzystaniem uszkodzeń, farmakologii receptorów i technik mikrodializy, które nie mają rozdzielczości czasowej do oceny roli szybkiej fazowej transmisji dopaminy, która ma kluczowe znaczenie dla nagradzania nauki ⁵, w zwierzęcych modelach uzależnienia psychostymulującego. Rozwój szybkiego skanowania in vivo woltamperometria do pomiaru sub-sekundowego fazowego uwalniania dopaminy i późniejszego rozwoju przewlekłych wszczepialnych mikrosensorów ⁶ określenie fluktuacji uwalniania neuroprzekaźników w zachowujących się gryzoniach pozwoliło Willuhnowi i in. ⁷ rozwiązać to pytanie.

W poprzednim badaniu ⁸, grupa badawcza wykorzystała metodologię mikrosensorów przewlekłego wszczepialnego do przetestowania konkretnej prognozy teorii uzależnienia od uczenia się opartej na dopaminie ⁵, który argumentuje, że kontrola dopaminy kokainy w samopodawaniu przesuwa się z brzusznego na grzbietowe z czasem. Odkryli, że w brzusznym prążkowiu szczurów wyszkolonych do samodzielnego podawania kokainy dla 1 godzin dziennie (stan ograniczony dostęp) fazowy sygnał dopaminy natychmiast po naciśnięciu dźwigni w celu wstrzyknięcia kokainy był wyższy w tygodniu 1 niż w tygodniach 2 i 3 . W przeciwieństwie do tego, fazowy sygnał dopaminowy nie był obserwowany w prążkowiu grzbietowym w tygodniu 1, ale pojawił się w tygodniach 2 – 3. Dane te potwierdzają teorię uzależnienia od uczenia się opartą na dopaminach.

W niniejszym badaniu Willuhn i in. ⁷ następnie przetestował tę wpływową teorię, stosując procedurę samodzielnego podawania uzależnienia, w której szczury, którym udzielono przedłużonego dostępu do kokainy (codziennie 6 lub więcej), zwiększają lub zwiększają spożycie kokainy w czasie. Uważa się, że procedura ta modeluje przejście od przerywanego, ograniczonego używania narkotyków do nadmiernego używania narkotyków u ludzi ⁹. Prostym przewidywaniem byłoby, że w procedurze eskalacji rozszerzonego dostępu, fazowy sygnał dopaminy przejdzie „wcześniej” z brzusznego do grzbietowego prążkowia. Wyniki ich badań były jednak sprzeczne z tą prognozą.

Autorzy wszczepili elektrody woltametryczne do prążkowia brzusznego (regionu jądra półleżącego jądra) i prążkowia grzbietowego (regionu grzbietowo-bocznego) szczurów. Następnie wyszkolili ich na tydzień 1 w celu nakłucia nosa (odpowiedź operanta) na dożylną kokainę podczas krótkich sesji dziennych 1-dostęp; wlewy kokainy były sparowane z drugą sygnalizacją tonową 20. Podczas kolejnych tygodni 3 szczury otrzymywały przedłużony, 6-godzinny codzienny dostęp do kokainy. Podczas tych tygodni 3 autorzy zmierzyli fazową sygnalizację dopaminy natychmiast po każdej odpowiedzi na uderzenie nosa. Uważa się, że fazowy sygnał dopaminowy odzwierciedla uwarunkowaną reakcję dopaminy na sygnały związane z lekiem ⁶.

W tygodniu 1 autorzy zaobserwowali fazowy sygnał dopaminowy w prążkowiu brzusznym natychmiast po wzmocnionym szturchnięciu nosa; sygnał ten stopniowo spadał podczas tygodni 2 i 3. Dane potwierdzają i poszerzają ich wcześniejsze ustalenia dotyczące szczurów otrzymujących krótki dostęp do kokainy ⁸. Jednakże, w przeciwieństwie do ich wcześniejszych ustaleń dotyczących fazowej sygnalizacji dopaminy w prążkowiu grzbietowym podczas krótkiego dostępu do kokainy, podczas przedłużonego dostępu fazowy sygnał dopaminy słabo pojawił się w drugim tygodniu i całkowicie zniknął w trzecim tygodniu (Rysunek 1). Dane te sugerują, że utrata fazowej sygnalizacji dopaminy w brzusznym, ale nie grzbietowym prążkowiu przewiduje eskalację kokainy w samopodawaniu.

  

Rysunek 1

Porównanie obserwacji in vivo fazowych zmian dopaminy przeprowadzonych przez Willuhna i wsp. 7 z przewidywaniami trzech głównych teorii uzależnień dla fazowej neurotransmisji dopaminy podczas eskalacji kokainy.

Autorzy dalej poparli ten wniosek post-hoc analizy danych z obecnego badania rozszerzonego dostępu ⁷ i poprzednie badanie krótkiego dostępu ⁸, pokazując, że utrata fazowej sygnalizacji dopaminowej w brzusznym, ale nie grzbietowym prążkowiu jest związana z eskalacją kokainy samopodawaniem, niezależnie od codziennych warunków dostępu. Innymi słowy, nie zaobserwowano utraty sygnału dopaminy fazowej w czasie u szczurów z obu warunków dostępu, które utrzymywały stabilne samopodawanie kokainy w okresie 3. Dodatkowym wsparciem dla konkluzji autorów jest prowokacyjna obserwacja, że ​​zastrzyki L-DOPA z prążkowia systemowego lub brzusznego, prekursora dopaminy, zmniejszają samokontrolę kokainy do poziomów „przed eskalacją”, i co niezwykłe, L-DOPA również przywraca fazowy sygnał dopaminowy w prążkowiu brzusznym. Podsumowując, wyniki sugerują, że eskalacja samopodawania kokainy wynika z upośledzonej funkcji dopaminy w brzusznej prążkowiu, co znajduje odzwierciedlenie w utracie fazowej sygnalizacji dopaminy w tym obszarze mózgu. Nieoczekiwane wyniki Willuhna i in. ⁷ może mieć implikacje zarówno dla teorii uzależnień, jak i leczenia uzależnień od kokainy.

Jeśli chodzi o teorie uzależnień, rozważmy stopień, w jakim obecne dane pasują do trzech wpływowych klas teorii uzależnień: uczulenie motywacyjne ³, nieprawidłowe uczenie się nawyków ⁵ i proces przeciwnika ¹⁰ (Rysunek 1). Teoria bodźców motywacyjnych przewiduje, że eskalacja kokainy poprzez samopodawanie wiązałaby się ze zwiększonymi odpowiedziami dopaminergicznymi brzusznej prążkowia na sygnały związane z lekiem, co jest wprost przeciwne do Willuhna i in. dane. Jak wspomniano powyżej, teoria uzależnienia od uczenia się oparta na dopaminach, aberracyjna ⁵ przewiduje, że eskalacja samopodawania kokainy będzie związana ze zwiększoną odpowiedzią dopaminergiczną prążkowia grzbietowego na sygnały związane z lekiem, ta prognoza również nie została potwierdzona. W przeciwieństwie do tego, teorie procesu przeciwnego przewidują, że rozszerzony dostęp do kokainy i eskalacja przyjmowania leków będą związane ze zmniejszoną fazową sygnalizacją dopaminy z powodu indukowanego lekiem stanu hipodopaminergicznego, co doprowadzi do wycofania dysforycznego, które napędza kokainę dążącą do przywrócenia normalnego sygnału dopaminy, naiwne poziomy narkotyków ^{10, 11}. Jednak jest zbyt wcześnie, aby odrzucić którąkolwiek z tych teorii na podstawie wyników Willuhna i in.: ich badanie oceniało tylko jeden aspekt presynaptycznej transmisji dopaminy, a wszystkie oceny ograniczały się do codziennych sesji samodzielnego podawania.

Wyniki niniejszego badania rodzą pytania do przyszłych badań. Jedno pytanie dotyczy tego, czy fazowe sygnalizowanie dopaminy w brzusznym i / lub grzbietowym prążkowiu pojawi się ponownie w okresach abstynencji, gdy reakcja na sygnały kokainy stopniowo wzrasta z czasem. Innym pytaniem jest to, czy utrata sygnału dopaminy z dopaminy w prążkowiu brzusznym mogłaby przewidzieć eskalację samopodawania opiatów (np. Heroiny). Dowody wskazują, że dopamina w prążkowiu brzusznym nie odgrywa kluczowej roli w samopodawaniu heroiny ¹², przewidujemy, że tak nie będzie.

Wreszcie prowokacyjne wyniki przewlekłego podawania L-DOPA wykazane przez Willuhna i in. ⁷ może mieć wpływ na rozwój leków na uzależnienie od kokainy. Nie ma jeszcze żadnych zatwierdzonych przez FDA leków na uzależnienie od kokainy. Jednak kilka badań klinicznych sugeruje, że leczenie substytucyjne oparte na agonistach (np. Doustna amfetamina na receptę) zmniejsza nielegalne zażywanie kokainy ¹³. Dane Willuhna i in. ⁷ dostarczyć dodatkowych przedklinicznych dowodów na użyteczność tej metody leczenia opartej na agonistach.

Rysunek 1 Porównanie obserwacji in vivo fazowych zmian dopaminy przez Willuhna i in. ⁷ z przewidywaniami trzech znaczących teorii uzależnień dla fazowej neurotransmisji dopaminy podczas eskalacji kokainy. Przewidywania dotyczące uczulenia motywacyjnego (cieniowanie niebieskie), teorii uczenia się nieprawidłowego (cieniowanie pomarańczowe) i teorii procesów przeciwnika (cieniowanie czerwone), jak również obserwowane fazowe zmiany dopaminy Willuhna i in. (cieniowanie turkusowe, odważne ślady) dla prążkowia brzuszno-przyśrodkowego (VMS, niebieski obszar mózgu i ślady) i grzbietowo-boczne prążkowie (DLS, czerwony obszar mózgu i ślady). Fazowy sygnał dopaminowy jest dopasowywany (czas 0) do wzmocnionych odpowiedzi na uderzenia nosa u szczurów, co skutkuje dostarczeniem wlewu kokainy w połączeniu z sygnałem tonowym. Wszystkie ślady związane z przewidywaniami teorii są hipotetyczne, a ślady empiryczne są reprezentatywne dla ustaleń Willuhna i in. Początek: tydzień 1 rozszerzonego 6-godzinnego dostępu do kokainy samopodawania. Środek: tydzień 2. Na dole: tydzień 3. Obserwowane zmiany dopaminy w VMS najbardziej pasują do przewidywań teorii procesów przeciwnych. CC, ciało modzelowate. W uwrażliwienie motywacyjne teorie, uzależniające leki zwiększają neurotransmisję dopaminy w mezolimbicznym układzie dopaminowym, który przypisuje stymulację do kontekstów i wskazówek. Długotrwałe adaptacje leków w układzie dopaminergicznym wywołane lekami powodują, że są one nadwrażliwe na leki i sygnały związane z lekami ^2-4, w aberrant-learning teorie, powtarzająca się ekspozycja na leki potęguje reakcję Pawłowa i instrumentalną na sygnały związane z narkotykami poprzez działania w prążkowiu brzusznym ⁴, prążkowie prążkowane ¹⁴ lub obie ^{5, 15}. Podwyższona zdolność reagowania jest niewrażliwa na dewaluację wyników, prowadząc do ciągłego zażywania narkotyków pomimo niekorzystnych konsekwencji, procesu pośredniczonego przez postępującą zależną od dopaminy brzuszno-grzbietową zmianę prążkowia w kontroli nad poszukiwaniem leków i przyjmowaniem ⁵, w proces przeciwnika teorie, początkowe zażywanie narkotyków jest przede wszystkim kontrolowane przez nagradzające efekty narkotyku, ale przewlekłe używanie narkotyków wiąże się ze zmniejszonym funkcjonowaniem mezolimbicznego układu nagrody dopaminy, co prowadzi do dysforycznego stanu odstawienia, który napędza kokainę w celu przywrócenia funkcji dopaminy do normalnego, wcześniej nie używanego leku poziomy ^{10, 11}. Uwaga: nie wskazujemy przewidywań sygnału dopaminy w prążkowiu grzbietowym dla teorii bodźców motywujących, ponieważ teorie te jedynie przewidywały specyficzne prognozy dotyczące dopaminy w prążkowiu brzusznym.

Przypisy

Referencje