Utrata fazowej sygnalizacji dopaminowej: nowy marker uzależnienia (2014)

Abstrakcja

Jaką rolę odgrywa dopamina w uzależnieniu? To pytanie pozostawało w centrum badań nad uzależnieniami przez ostatnie cztery dekady. W tym okresie liczne badania powiązały mezolimbiczną i nigrostriatalną transmisję dopaminy z nagradzającym działaniem leków psychostymulujących i warunkowym działaniem leków. Równocześnie pojawiło się kilka prominentnych teorii uzależnienia skoncentrowanych na dopaminie, które dowodzą, że transmisja dopaminy w prążkowiu brzusznym i/lub grzbietowym ma kluczowe znaczenie dla uzależnienia od psychostymulantów1–5 ^{. Teorie te} wywodzą się głównie z badań wykorzystujących lezję, farmakologię receptorów i techniki mikrodializy, które nie mają rozdzielczości czasowej pozwalającej ocenić rolę szybkiej, fazowej transmisji dopaminy, która jest kluczowa dla uczenia się przez nagradzanie5 ^, w zwierzęcych modelach uzależnienia od psychostymulantów. Rozwój szybkiej woltamperometrii in vivo do pomiaru uwalniania dopaminy w fazie subsekundowej i późniejszy rozwój przewlekle wszczepialnych mikrosensorów6 ^w celu określenia wahań uwalniania neuroprzekaźników u zachowujących się gryzoni w czasie pozwoliły Willuhnowi ⁱ in.7 zająć się tym zagadnieniem.

W poprzednim badaniu8 ^grupa badawcza wykorzystała metodologię chronicznego wszczepialnego mikrosensora do przetestowania specyficznej prognozy teorii uzależnienia od aberracyjnego nawyku uczenia się opartej na dopaminie5 ^, która dowodzi, że kontrola dopaminy nad samopodawaniem kokainy przesuwa się z prążkowia brzusznego do grzbietowego z czasem. Stwierdzili, że w prążkowiu brzusznym szczurów trenowanych do samodzielnego podawania kokainy przez 1 godzinę dziennie (warunek ograniczonego dostępu) fazowy sygnał dopaminy bezpośrednio po naciśnięciu dźwigni w celu wstrzyknięcia kokainy był wyższy w tygodniu 1 niż w tygodniach 2 i 3. Natomiast fazowy sygnał dopaminy nie był obserwowany w prążkowiu grzbietowym w tygodniu 1, ale pojawił się w tygodniach 2–3. Dane te potwierdzają teorię uzależnienia od aberracyjnego nawyku uczenia się opartego na dopaminie.

W niniejszym badaniu Willuhn i in. ⁷ przetestowali dalej tę wpływową teorię, stosując procedurę samopodawania, istotną dla uzależnienia, w której szczury, którym zapewniono przedłużony dostęp do kokainy (6 godzin lub więcej dziennie), zwiększały lub eskalowały przyjmowanie kokainy w miarę upływu czasu. Uważa się, że procedura ta modeluje przejście od przerywanego, ograniczonego używania narkotyków do ich nadmiernego używania u ludzi ⁹ . Prostą prognozą byłoby to, że w procedurze eskalacji z przedłużonym dostępem, fazowy sygnał dopaminy przemieści się „wcześniej” z prążkowia brzusznego do grzbietowego. Wyniki ich badania były jednak sprzeczne z tą prognozą.

Autorzy wszczepili elektrody woltametryczne do prążkowia brzusznego (obszar jądra półleżącego) i prążkowia grzbietowego (obszar grzbietowo-boczny) szczurów. Następnie przez tydzień trenowali je do wkłuwania się w nos (reakcja instrumentalna) w celu uzyskania dożylnej kokainy podczas krótkich, godzinnych sesji dziennie; wlewy kokainy łączono z 20-sekundowym sygnałem świetlnym. Przez kolejne 3 tygodnie szczury otrzymywały przedłużony, 6-godzinny, dzienny dostęp do kokainy. W ciągu tych 3 tygodni autorzy mierzyli fazową sygnalizację dopaminy bezpośrednio po każdej reakcji wkłucia w nos. Uważa się, że fazowy sygnał dopaminy odzwierciedla warunkową odpowiedź dopaminową na bodźce związane z ^narkotykiem6.

W tygodniu 1 autorzy zaobserwowali fazowy sygnał dopaminy w prążkowiu brzusznym bezpośrednio po wzmocnionym szturchnięciu nosem; sygnał ten stopniowo zanikał w tygodniach 2 i 3. Dane potwierdzają i rozszerzają ich wcześniejsze ustalenia dotyczące szczurów, którym zapewniono krótkotrwały dostęp do kokainy8 ^. Jednak w przeciwieństwie do ich wcześniejszych ustaleń dotyczących fazowej sygnalizacji dopaminy w prążkowiu grzbietowym podczas krótkiego dostępu do kokainy, podczas przedłużonego dostępu fazowy sygnał dopaminy słabo pojawił się w drugim tygodniu i całkowicie zanikł w trzecim tygodniu ( Rysunek 1 ). Dane te sugerują, że utrata fazowej sygnalizacji dopaminy w prążkowiu brzusznym, ale nie w grzbietowym, przewiduje eskalację samopodawania kokainy.

  

Rysunek 1

Porównanie obserwacji in vivo fazowych zmian dopaminy przeprowadzonych przez Willuhna i wsp. 7 z przewidywaniami trzech głównych teorii uzależnień dla fazowej neurotransmisji dopaminy podczas eskalacji kokainy.

Autorzy dodatkowo poparli ten wniosek analizami post hoc danych zarówno z obecnego badania o rozszerzonym dostępie7 ^, jak i poprzedniego badania o krótkim dostępie8 ^, wykazując, że utrata fazowej sygnalizacji dopaminy w prążkowiu brzusznym, ale nie grzbietowym, jest związana z eskalacją samopodawania kokainy, niezależnie od codziennych warunków dostępu. Innymi słowy, nie było utraty fazowego sygnału dopaminy w czasie u szczurów z obu warunków dostępu, które utrzymywały stabilne samopodawanie kokainy w okresie 3 tygodni. Dodatkowym wsparciem dla wniosku autorów jest prowokacyjna obserwacja, że ​​systemowe lub brzuszne wstrzyknięcia L-DOPA, prekursora dopaminy, zmniejszają eskalowane samopodawanie kokainy do poziomów „przedeskalowanych” i co niezwykłe, L-DOPA przywróciła również fazowy sygnał dopaminy w prążkowiu brzusznym. Podsumowując, wyniki sugerują, że nasilone samodzielne przyjmowanie kokainy jest spowodowane upośledzoną funkcją dopaminy w prążkowiu brzusznym, co znajduje odzwierciedlenie w utracie fazowej sygnalizacji dopaminowej w tym obszarze mózgu. Nieoczekiwane wyniki Willuhna i wsp. ⁷ mogą mieć implikacje zarówno dla teorii uzależnienia, jak i leczenia uzależnienia od kokainy.

Odnośnie teorii uzależnienia, rozważmy stopień, w jakim obecne dane pasują do trzech wpływowych klas teorii uzależnienia: uwrażliwienia na bodźce3 ^, aberracyjnego uczenia się ^nawyku5 i procesu przeciwstawnego10 ⁽ Rysunek 1 ). Teoria uwrażliwienia na bodźce przewiduje, że eskalacja samopodawania kokainy będzie związana ze wzmożoną reakcją dopaminergiczną prążkowia brzusznego na bodźce związane z narkotykiem, co jest przewidywaniem całkowicie przeciwnym do danych Willuhn i in . Jak wspomniano powyżej, oparta na dopaminie teoria uzależnienia od uczenia się aberracyjnego ^nawyku5 przewiduje, że eskalacja samopodawania kokainy będzie związana ze wzmożoną reakcją dopaminergiczną prążkowia grzbietowego na bodźce związane z narkotykiem, to przewidywanie również nie zostało potwierdzone. Natomiast teorie procesu przeciwstawnego przewidują, że rozszerzony dostęp do kokainy i eskalacja przyjmowania narkotyku będą związane ze zmniejszoną fazową sygnalizacją dopaminy z powodu wywołanego lekiem stanu hipodopaminergicznego, co prowadzi do dysforycznego odstawienia, które powoduje, że kokaina stara się przywrócić sygnalizację dopaminy do normalnych, niepodlegających narkotykowi poziomów10 ^{, 11. Jest jednak} za wcześnie, aby odrzucić którąkolwiek z tych teorii na podstawie wyników Willuhn i in.: ich badanie oceniało tylko jeden aspekt presynaptycznej transmisji dopaminy, a wszystkie oceny ograniczały się do codziennych sesji samodzielnego podawania.

Wyniki niniejszego badania rodzą pytania dotyczące przyszłych badań. Jedno z nich dotyczy tego, czy fazowa sygnalizacja dopaminy w prążkowiu brzusznym i/lub grzbietowym powróci w okresach abstynencji, gdy reakcja na bodźce kokainowe stopniowo narasta z czasem. Innym pytaniem jest, czy utrata fazowej sygnalizacji dopaminy w prążkowiu brzusznym może przewidywać eskalację samopodawania opiatów (np. heroiny). Ponieważ dowody sugerują, że dopamina w prążkowiu brzusznym nie odgrywa kluczowej roli w samopodawaniu heroiny[ ^12] , przewidujemy, że może to nie być prawdą.

Wreszcie, prowokacyjne rezultaty przewlekłego podawania L-DOPA zademonstrowane przez Willuhn i wsp. ⁷ mogą mieć implikacje dla rozwoju leków na uzależnienie od kokainy. Jak dotąd nie ma zatwierdzonych przez FDA leków na uzależnienie od kokainy. Jednak kilka badań klinicznych sugeruje, że leczenie substytucyjne oparte na agonistach (np. amfetamina na receptę doustna) zmniejsza nielegalne używanie kokainy13 ^. Dane Willuhn i wsp. ⁷ dostarczają dodatkowych dowodów przedklinicznych na użyteczność tej metody leczenia opartej na agonistach.

Rycina 1. Porównanie obserwacji fazowych zmian dopaminy in vivo autorstwa Willuhn i in. ⁷ z przewidywaniami trzech czołowych teorii uzależnienia dotyczących fazowej neurotransmisji dopaminy podczas eskalacji samopodawania kokainy. Przewidywania dotyczące uwrażliwienia na bodźce (niebieskie cieniowanie), teorii aberracyjnego uczenia się (pomarańczowe cieniowanie) i teorii procesu przeciwstawnego (czerwone cieniowanie), a także obserwowane fazowe zmiany dopaminy autorstwa Willuhn i in. (turkusowe cieniowanie, pogrubione ślady) dla prążkowia brzuszno-przyśrodkowego (VMS, niebieski obszar mózgu i ślady) oraz prążkowia grzbietowo-bocznego (DLS, czerwony obszar mózgu i ślady). Fazowy sygnał dopaminy jest zgodny (czas 0) ze wzmocnionymi reakcjami szczurów na wkładanie nosa, co skutkuje podaniem wlewu kokainy w połączeniu z sygnałem tonowo-światłowym. Wszystkie ślady związane z przewidywaniami teorii są hipotetyczne, a ślady empiryczne są reprezentatywne dla ustaleń Willuhn i in. Góra: tydzień 1 rozszerzonego 6-godzinnego dostępu do samopodawania kokainy. Środek: tydzień 2. Dół: tydzień 3. Obserwowane zmiany dopaminy w VMS najbardziej odpowiadają przewidywaniom teorii procesu przeciwstawnego. CC, spoidło wielkie. W teoriach uwrażliwienia na bodźce , narkotyki uzależniające zwiększają neurotransmisję dopaminy w mezolimbicznym układzie dopaminowym ^, który przypisuje wyrazistość bodźców kontekstom i wskazówkom. Długotrwałe adaptacje wywołane lekami w układzie dopaminergicznym czynią go nadwrażliwym na leki i wskazówki związane z lekami ^{2–4 .} W teoriach uczenia się aberracyjnego , powtarzająca się ekspozycja na leki zwiększa pawłowowską i instrumentalną reakcję na wskazówki związane z lekami poprzez działania w prążkowiu brzusznym ⁴ , prążkowiu grzbietowym ¹⁴ lub obu ^{5 , 15} . Podwyższona reaktywność jest niewrażliwa na dewaluację wyników, co prowadzi do dalszego używania narkotyków pomimo niekorzystnych konsekwencji, procesu pośredniczonego przez postępującą, zależną od dopaminy zmianę prążkowia brzusznego na grzbietowy w kontroli nad poszukiwaniem i przyjmowaniem narkotyków ⁵ . W teoriach procesu przeciwnika , początkowe używanie narkotyków jest kontrolowane przede wszystkim przez nagradzające efekty narkotyku, ale przewlekłe używanie narkotyków jest związane ze zmniejszonym funkcjonowaniem mezolimbicznego układu nagrody dopaminowej, co prowadzi do dysforycznego stanu odstawienia, który powoduje, że kokaina stara się przywrócić funkcję dopaminy do normalnych, nienaruszalnych poziomów ^{10 , 11} . Uwaga: nie wskazujemy przewidywań sygnału dopaminy w prążkowiu grzbietowym dla teorii uwrażliwienia na bodźce, ponieważ te teorie te jedynie formułowały specyficzne przewidywania dotyczące dopaminy w prążkowiu brzusznym.

Przypisy

Referencje