Molekularna ścieżka najlepszej odporności
Odporność na stres może pochodzić od jednego białka i jego wielu efektów
Listopad 25, 2014
Większość myszy spędza dużo czasu na zawieraniu znajomości. Ale niektóre myszy prześladowane na łapach innej myszy wolą trzymać się z daleka. Ta podatność na porażkę jest często wykorzystywana w badaniach jako wskaźnik depresji.
Wszyscy doświadczamy stresu, ale niektórzy radzą sobie z tym lepiej niż inni. Wiele badań skupiło się na tym, co sprawia, że zwierzęta i ludzie są podatni na stres i jak to z kolei może wywołać depresję. Sensowne jest badanie stanu, a nie ludzi, którzy go nie doświadczają. Depresja i podatność to złamany stan. Odporność wydaje się normalna w porównaniu.
Ale odporność to nie tylko brak podatności. Okazuje się, że białko zwane beta-kateniną odgrywa aktywną rolę w odporności. Nowe badanie, przeprowadzone przez laboratorium Erica Nestlera w Mount Sinai School of Medicine w Nowym Jorku, określa również wiele nowych celów, które mogą pomóc naukowcom zrozumieć, dlaczego niektórzy ludzie są podatni na stres - i jak mogą być bardziej odporni.
„Kiedy ludzie badają reakcje na stres, często zakładamy, że u zwierzęcia, które jest zestresowane, istnieje aktywny proces, który tworzy takie zachowania przypominające depresję”, mówi Andre Der-Avakian, neurolog z University of California w San Diego. „Jednak to badanie i badania przeprowadzone przez innych wykazały, że odporność jest również aktywnym procesem”.
Połączenia jądro półleżące to obszar mózgu najczęściej związany z nagrodą i przyjemnością z przedmiotów, które lubimy, takich jak jedzenie lub narkotyki. Ale obszar pokazuje również zmiany w ludzie z depresją. „To ma sens - tutaj jest region ważny w reagowaniu na nagrody”, wyjaśnia Nestler. „Jednym z objawów osób z depresją jest to, że nie czerpią przyjemności z życia”.
W badaniach poszukujących celów molekularnych dla depresji i stresu w jądrze półleżącym pojawiają się różne ścieżki. Kilka z tych ścieżek, jak zauważyło laboratorium Nestlera, prowadzi do białka zwanego beta-kateniną. Beta-katenina występuje w całym ciele, gdzie odgrywa ważną rolę w przekształcaniu genów w białka. Ale w mózgu pełni podwójną funkcję, regulując również połączenia między komórkami mózgu, które pomagają naszym neuronom komunikować się.
Wiele funkcji beta-kateniny utrudnia badanie. Trudno, powiedzmy, zwiększyć poziom beta-kateniny w całym mózgu i ustalić, czy jakiekolwiek zmiany wynikły z wpływu na połączenia komórek mózgowych lub wpływ na DNA w jądrze komórki mózgowej.
Laboratorium Nestlera pracowało z wirusem, który wprowadza geny do genomów myszy i zwiększa poziom beta-kateniny. Ale dzięki szczęściu technika ta tylko wzmocniła beta-kateninę w jądrach komórek, a nie w połączeniach między komórkami. Laboratorium może zawęzić funkcje DNA beta-kateniny w mózgu.
Naukowcy wprowadzili wirusa do komórek w jądrze półleżącym myszy, a następnie wystawili myszy na stres społeczny. „Jest to bardzo przydatny i użyteczny model”, mówi Olivier Berton, neurobiolog z Perlman School of Medicine w University of Pennsylvania w Filadelfii. „Dominująca mysz jest wykorzystywana jako tyran do zadawania porażki zwierzęciu eksperymentalnemu. Tak więc podgrupa zwierząt jest narażona na powtarzające się zastraszanie i rozwija zmiany zachowań przypominające depresję. To stres wynikający z interakcji społecznych, który jest bardziej powszechnym rodzajem stresu ludzkiego. ”Myszy podatne na porażkę społeczną stają się antyspołeczne, unikając innych nowych myszy, nawet jeśli te nowe myszy nigdy nie były agresywne.
Podczas gdy myszy kontrolne wykazywały objawy klęski społecznej, myszy z podwyższonym poziomem beta-kateniny w jądrze półleżącym wykazywały odporność. Przeciwnie, blokowanie beta-kateniny uczyniło myszy bardziej podatnymi na stres społeczny.
Laboratorium Nestlera badało również ludzkie mózgi zwłok i odkryło, że ludzie, u których zdiagnozowano depresję, gdy zmarli, mieli niższe poziomy beta-kateniny w jądrze półleżącym niż ci, którzy nie mieli depresji.
Istnieje kilka typów komórek w tym obszarze mózgu, ale dwa z najczęściej badanych to komórki, które wyrażają receptory dopaminy D1 i te, które wyrażają receptory dopaminy D2. Receptory D1 i D2 są białkami specyficznymi dla przekaźnika chemicznego dopaminy. Dopamina wiąże się z receptorami, powodując zmiany sygnału. Ale komórki z receptorami D1 i komórka z receptorami D2 mają bardzo różne funkcje. „D1 jest bezpośrednią drogą do istoty czarnej, podczas gdy D2 jest pośrednia” - wyjaśnia Der-Avakian. „Inne laboratoria wykazały, że D1 jest zaangażowany w satysfakcjonujące zachowania, podczas gdy ścieżka D2 jest ważna w zachowaniach awersyjnych i elastycznych”.
Okazuje się, że wpływ beta-kateniny był ograniczony tylko do neuronów, które miały receptory D2, co sugeruje, że beta-katenina była szczególnie istotna dla elastyczności behawioralnej. W tych komórkach beta-katenina rekrutuje białko Dicer. Dicer to enzym, który obcina RNA w drobne fragmenty, zwane mikroRNA.
Te mikroRNA przyłączają się do matrycowych RNA, kodu wymaganego do wytwarzania białek i odcinają ich aktywność. W ten sposób beta-katenina ma moc rekrutacji mnóstwa cząsteczek, które zmieniają białka, które tworzy komórka, przyczyniając się do ścieżki, która czyni mysz bardziej elastyczną w obliczu porażki.
Zatem odporność na stres wiąże się ze wzrostem beta-kateniny w jądrze półleżącym, inicjując kaskadę innych efektów poprzez regulację mikroRNA sposobu wytwarzania białek. Wyniki pokazują, że odporność wymaga zmian w sygnalizacji. To nie tylko brak reakcji na stres. Zamiast tego odporność, podobnie jak podatność, wymaga zmiany.
Berton twierdzi, że odkrycie otwiera „bibliotekę możliwych ścieżek, które mogą być wykorzystane przez innych jako punkt wyjścia do dalszych eksperymentów”.
Prace mogły pokazać naukowcom dużą liczbę celów do przyszłych badań - ale nie pojawiły się żadne nowe pomysły na leczenie. „Trudno jest to przetłumaczyć od razu na leczenie kliniczne ze względu na różne role beta-kateniny w innych typach komórek”, mówi Der-Avakian. „Określa jednak nowe cele molekularne dotyczące podatności i odporności na stres”.
Nestler ma nadzieję, że nowe szczegóły molekularne w tym badaniu pomogą odkryć nowe cele leków na depresję. „Dzisiejsze leki przeciwdepresyjne mają taki sam mechanizm jak leki opracowane kilka pokoleń temu”, mówi. „Potrzebujemy nowego podejścia do znalezienia lepszych metod leczenia, a to badanie daje nam podstawową neurobiologię, dzięki której można znaleźć takie ulepszenia”.
STUDIUM
β-katenina pośredniczy w odporności na stres dzięki regulacji Dicer1 / mikroRNA.
Natura. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Wydanie elektroniczne przed papierowym]
Abstrakcyjny
β-katenina jest wielofunkcyjnym białkiem, które odgrywa ważną rolę w dojrzałym ośrodkowym układzie nerwowym; jego dysfunkcja jest związana z kilkoma zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, w tym depresją. Tutaj pokazujemy, że u myszy β-katenina pośredniczy w działaniu prozdrowotnym i przeciwlękowym w jądrze półleżącym, kluczowym regionie nagrody w mózgu, efektem pośredniczonym przez średnie neurony kolczaste typu D2. Stosując mapowanie wzbogacania β-kateniny w całym genomie, identyfikujemy ważny Dicer1 w małym RNA (na przykład mikroRNA) w biogenezie - jako gen docelowy β-kateniny, który pośredniczy w sprężystości. Profilowanie małego RNA po wycięciu β-kateniny z jądra półleżącego w kontekście przewlekłego stresu ujawnia zależną od β-kateniny regulację mikroRNA związaną z odpornością. Odkrycia te razem tworzą β-kateninę jako kluczowy regulator w rozwoju odporności behawioralnej, aktywując sieć obejmującą Dicer1 i mikroRNA. W ten sposób przedstawiamy podstawy do opracowania nowych celów terapeutycznych w celu promowania odporności na stres.
;
