Curr Opin Pharmacol. 2009 luty; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Źródło
University of California Irvine, Wydział Mikrobiologii i Genetyki Molekularnej, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstrakcyjny
Sygnalizacja dopaminowa (DA) kontroluje wiele funkcji fizjologicznych, od lokomocji po wydzielanie hormonów i odgrywa kluczową rolę w uzależnieniu. Podniesienie DA, na przykład w odpowiedzi na nadużywanie leków, jednocześnie aktywuje neurony wyrażające różne receptory DA; sposób, w jaki reakcje różnych neuronów / receptorów są koordynowane w generowaniu wyników behawioralnych i komórkowych, wciąż nie jest całkowicie zdefiniowany. Sygnalizacja z receptorów D2 (D2R) jest dobrym przykładem ilustrującym tę złożoność. D2R mają lokalizację i funkcje presynaptyczne i postsynaptyczne, które są wspólne dla dwóch izoform in vivo. Ostatnie wyniki uzyskane u myszy z nokautem wyjaśniają rolę efektów specyficznych dla izoformy i D2, zwiększając nasze zrozumienie tego, jak DA moduluje fizjologię neuronów.
Wprowadzenie
Reakcje na naturalne nagrody (np. Żywność) i uzależniające narkotyki mają wspólne właściwości hedoniczne i podwyższają poziomy dopaminy (DA) w układzie mezolimbicznym w obszarach takich jak NAcc, które okazały się preferencyjnym substratem anatomicznym do nagrody [1 – 3] . Narkotyki wykorzystują układ dopaminergiczny do wywoływania ich behawioralnych i komórkowych efektów oraz poprzez ulepszanie odpowiedzi DA ułatwiających badanie systemu.
Efekty DA są wywoływane przez interakcję z receptorami błonowymi, które należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G [4]. Zatem po przyjęciu leku sygnalizacja DA, kontrolowana przez dowolny z pięciu receptorów DA, jest silnie aktywowana, co prowadzi do stymulacji lub hamowania szlaków regulowanych przez rodzinę receptorów podobnych do D1 (D1 i D5) i D2-podobnych (D2, D3 i D4 ), co przekłada się na aktywację / zahamowanie określonych neuronów i obwodów. W tym artykule skupimy się na sygnałach i funkcjach pośredniczonych przez pre- i postsynaptyczne receptory DA D2 (D2R) in vivo.
D2R, szeroko eksprymowane w mózgu, są zlokalizowane zarówno na presynaptycznych neuronach dopaminergicznych, jak i na neuronach kierowanych przez afery dopaminergiczne (Fig. 1). Oprócz podwójnej lokalizacji, receptory D2 są heterogenną populacją utworzoną przez dwie molekularnie różne izoformy, nazwane D2S (S = krótki) i D2L (L = długi) generowane przez alternatywne składanie tego samego genu [4]. Genetycznie zmodyfikowane myszy usunięte lub zmienione [5 – 9] w ekspresji D2R były krytyczne w identyfikacji funkcji, w których pośredniczy D2R in vivo [10]. Omówimy względny udział mechanizmów pre-versus post-synaptycznych za pośrednictwem D2R w odpowiedzi na podwyższenie DA generowane przez leki nadużywające lub przez agonistów DA przez porównanie wyników z myszy typu dzikiego (WT) i myszy nokautowych.
Rysunek 1
Sygnalizacja przed- i postsynaptyczna pośredniczona przez D2L i D2S
Transdukcja sygnału przez D2L i D2S w różny sposób wpływa na reakcje postsynaptyczne przed i przeciw
Najlepiej scharakteryzowanym wewnątrzkomórkowym efektem DA jest aktywacja szlaku cAMP [4]. Szlak ten jest aktywowany przez receptory podobne do D1 i hamowany przez receptory podobne do D2. W neuronach kolczastych średnich prążkowia (MSN), podwyższenie poziomu cAMP prowadzi do aktywacji kinazy białkowej A (PKA) [11] iw konsekwencji do fosforylacji dużej serii celów komórkowych i co ważne fosfoproteiny regulowanej przez DA i cAMP 32 kDa (DARPP-32), [12] (Rys. 1). Blokada D2R stymuluje zależną od PKA fosforylację DARPP-32. Efekt ten jest najprawdopodobniej mediowany przez hamowanie hamowania wywieranego przez D2R na cyklazę adenylową. Fosforylacja katalizowana przez PKA na Thr34 przekształca DARPP-32 w silny inhibitor PP-1, wzmacniając tym samym odpowiedzi wytwarzane przez aktywację szlaku cAMP / PKA. Co ważne, blokada sygnalizacji za pośrednictwem D2R wywołuje efekt depresji motorycznej, który jest osłabiony w myszach zerowych DARPP-32 [13]. Aktywacja D1R zwiększa fosforylację Thr34 poprzez stymulację za pośrednictwem golfa [14]. I odwrotnie, aktywacja D2R zmniejsza fosforylację DARPP-32 w Thr34 poprzez hamowanie wytwarzania cAMP za pośrednictwem Gi [11]. Ponadto agoniści D2R stymulują aktywność fosfatazy białkowej-2B, zwiększając tym samym defosforylację DARPP-32 w Thr34 [11].
Co ciekawe, SKF81297, agonista D1R, powoduje dziesięciokrotny wzrost stanu fosforylacji DARPP-32 w Thr34, u myszy WT, D2R - / - i D2L - / - myszy [15]. Chinpirol, agonista specyficzny dla D2, przeciwdziała wzrostowi fosforylacji DARPP-32 w Thr34 wytwarzanym przez agonistę dopaminy D1 w WT, ale nie w tkankach D2R - / - lub D2L - / - [15]. Sugeruje to, że izoforma D2L jest odpowiedzialna za regulowaną przez D2 zależną od receptora regulację fosforylacji DARPP-32 w MSN, tym samym demonstrując specyficzne zaangażowanie izoformy tego receptora w przekazywanie sygnałów za pośrednictwem postsynaptycznego D2R.
Odwrotnie w neuronach dopaminergicznych istoty czarnej (SN) i brzusznej powierzchni nakrywkowej (VTA), zmniejszenie fosforylacji hydroksylazy tyrozynowej (TH) na Ser40, indukowane przez agonistów specyficznych dla dopaminy D2, jest utracone w myszach D2R - / -, ale zachowane w D2L - / - jak w tkankach WT [15]. Wskazuje na duży efekt presynaptyczny specyficzny dla D2S.
Swoistość w funkcjach presynaptycznych i postsynaptycznych, w których pośredniczy izoforma, najprawdopodobniej wynika z zdolności D2L i D2S do interakcji z różnymi białkami G i szlakami sygnałowymi [16,17] lub poprzez specyficzne dla izoformy, a jeszcze do rozwikłania interakcji białko-białko.
Ostatnio doniesiono o wpływie kinazy serynowo / treoninowej AKT na sygnalizację pośredniczoną przez DA przez receptory podobne do D2 [18]. Aktywacja tego szlaku jest niezależna od cAMP i pośredniczy poprzez tworzenie kompleksu makrocząsteczkowego zawierającego co najmniej trzy białka, białko rusztowania β-arestynę 2, AKT i fosfatazę PP-2A [18]. Co ciekawe, aktywność psychostymulantów w prążkowiu indukuje szybką regulację w dół fosforylacji i aktywności AKT poprzez aktywność receptora podobną do D2 [18]. Co ważne, fosforylacja AKT nie jest regulowana w dół po leczeniu psychostymulantami w D2R - / - i D2L - / - striata [19], ilustrując specyficzny efekt, w którym pośredniczy D2R, prawdopodobnie zależny od aktywacji D2L.
Przyszłe analizy powinny oceniać, czy zgłaszane efekty sygnalizacji za pośrednictwem D2R na szlakach AKT i PKA są równoległe i czy są aktywowane w tych samych neuronach.
Funkcje pre-synaptyczne za pośrednictwem D2R w neuronach postsynaptycznych
Wpływy nigrostriatalne i mezolimbiczne, odpowiednio z SN i VTA, informacje sensoryczne dotyczące bramy, motoryczne i nagrody do prążkowia. W odpowiedzi na istotne zdarzenia sygnały nagrody glutaminianowej pochodzące z kory oczodołowo-czołowej i jądra podstawno-bocznego docierają do prążkowia brzusznego, gdzie DA jest strażnikiem tych wejść. Podobnie, DA moduluje wejścia glutaminianu do prążkowia grzbietowego z obszarów kory czuciowej i motorycznej [1], gdzie filtruje szum wzmacniający wpływ istotnych bodźców poprzez mechanizm za pośrednictwem D2R [20].
Oprócz MSN, D2R są również wyrażane przez interneurony prążkowia [21] z ważnymi implikacjami fizjologicznymi [22,23]. Komórki te reprezentują jedynie 5% neuronów prążkowia, jednak ich rola jest niezbędna w fizjologicznym przetwarzaniu informacji przekazywanych z ognisk korowych, wzgórzowych i śródmózgowia. Udział interneuronów cholinergicznych w modulacji aktywności MSN poprzez sygnalizację zależną od D2R został wyraźnie pokazany [22,23]. Mechanizmy pośredniczone przez presynaptyczne D2R odgrywają również rolę w uwalnianiu GABA i glutaminianu [20,24,25] z neuronów prążkowia i korowych. Zatem, oprócz funkcji modulującej uwalnianie DA na neuronach dopaminergicznych, D2R działające jako heteroreceptory modulują uwalnianie neuroprzekaźnika z neuronów postsynaptycznych. W ten sposób presynaptyczna modulująca uwalnianie rola D2R wpływa nie tylko na odpowiedź neuronów dopaminergicznych, ale także głęboko modyfikuje tę komórkę docelową.
Presynaptyczna funkcja za pośrednictwem D2R na neuronach dopaminergicznych
Badania na myszach D2R - / - wykazały, że receptory D2 są „bona fide” autoreceptorami regulującymi syntezę i uwalnianie DA [26 – 29]. Co ciekawe, podczas gdy średnie wyjściowe stężenie DA w dializatach prążkowia jest podobne u rodzeństwa WT i D2R - / -, uwalnianie DA wywołanego przez wstrzyknięcie kokainy jest dramatycznie wyższe w mutantach D2R - / - w porównaniu ze zwierzętami WT i znacznie powyżej zakresu wzrostu DA normalnie obserwowanego u zwierząt WT [27]. Podobne wyniki uzyskano również w odpowiedzi na morfinę [27].
Obserwacja, że auto-hamowanie za pośrednictwem D2R odgrywa główną rolę w kontrolowaniu uwalniania DA w warunkach wysokich poziomów pozakomórkowej DA może wyjaśniać duży wpływ D2R na zmiany indukowane przez leki nadużywające, w szczególności przez kokainę poprzez blokadę transportera DA ( DAT). Zatem w normalnych warunkach autoreceptory D2R, które hamują wypalanie i uwalnianie DA, są jedynym pozostałym czynnikiem zdolnym do przeciwdziałania efektowi kokainy.
Co ważne, selektywna ablacja izoformy D2L w myszach D2L - / -, które nadal wyrażają receptory D2S, nie upośledza funkcji autoreceptora za pośrednictwem D2R, na poparcie specyficznej presynaptycznej roli izoformy D2S in vivo [8].
Dlatego deregulacja funkcji autoreceptora D2R, w której pośredniczy D2S, może odgrywać ważną rolę w patofizjologii nadużywania narkotyków, jak również w pośredniczeniu w podatności na leki. Hipotezę tę pośrednio potwierdzają obserwacje u zwierząt spontanicznie podatnych na nadużywanie narkotyków. Zwierzęta te charakteryzują się zwiększonym uwalnianiem DA w odpowiedzi na uzależniające leki [30], a także niższą liczbą miejsc wiązania D2R [31] i mniejszym hamowaniem aktywności uwalniania DA wynikającym ze zmniejszonej wrażliwości autoreceptora somatodendrytycznego [32].
Doniesiono również, że aktywacja D2R reguluje ruch DAT do błony plazmatycznej, poprzez aktywację szlaku MAPK [33], i że D2R fizycznie oddziałują z DAT modulując jego aktywność [34]. Zatem D2R i bardzo prawdopodobne, że izoforma D2S, oprócz regulacji syntezy DA, silnie uczestniczą w kontroli jego uwalniania przez różne mechanizmy, wśród których interakcja z DAT jest z pewnością bardzo znacząca.
Pobudzający efekt kokainy jest osłabiony przez brak D2S
Kokaina, w dużej mierze wykorzystywana przez ludzi, wywołuje skutki psychomotoryczne i komórkowe poprzez blokowanie aktywności DAT na neuronach dopaminergicznych [35]. Antagoniści glutaminianu i dopaminergicznego znoszą transkrypcyjną aktywację bezpośrednich wczesnych genów (IEG) indukowanych przez kokainę [36,37]. Pod tym względem, aktywacja D1R jest absolutnym wymogiem dla indukcji odpowiedzi komórkowej i behawioralnej na kokainę, jak wykazano w badaniach przeprowadzonych na myszach D1R - / - [38]. Ostatnie badania, z użyciem myszy transgenicznych, w których komórki zawierające D1R i D2R są wizualizowane przez ekspresję białek fluorescencyjnych, dopracowały i poparły te odkrycia, pokazując, że ostra odpowiedź komórkowa na kokainę w większości angażuje neurony D1R-, ale nie wyrażające D2R [ 39].
W tym scenariuszu należałoby się spodziewać, że ablacja genetyczna D2R powinna, jeśli w ogóle, wzmacniać działanie kokainy in vivo, ze względu na raportowaną zależną od D2R rolę hamowania na sygnalizację DA. Jednak to nie jest to, co zaobserwowano.
Wpływ kokainy na myszy D2R - / - oceniano teraz po leczeniu ostrym i przewlekłym, jak również w badaniach samopodawania z wynikami, że myszy D2R - / - mają upośledzoną odpowiedź na lek. Co ważne, nie wynika to z wadliwego przekazywania sygnałów za pośrednictwem D1R, ponieważ obecne są odpowiedzi komórkowe i behawioralne myszy D2R - / - na bezpośrednią stymulację D1R [40,41]. Zgodnie z nie-przeciwstawnym przekazywaniem sygnału za pośrednictwem D1R u myszy D2R - / -, aktywacja c-fos IEG przez agonistów D1R-specyficznych przy stężeniach ligandów D1R, które są nieskuteczne w indukowaniu genu u myszy WT, spowodowała aktywację tego genu w prążkowiu myszy D2R - / - [40].
Niemniej jednak stymulacja aktywności ruchowej przez kokainę jest znacznie osłabiona u myszy D2R - / - w odniesieniu do kontroli WT i nie zwiększa się w sposób zależny od dawki [40,42]. Niespodziewanie, podawanie kokainy w myszach D2R - / - nie wywołuje c-fos (Fig. 2). Prowadzi to do hipotezy, że pod nieobecność D2R ujawnia się obwód hamujący, normalnie kontrolowany przez D2R, co prowadzi do opisywanego tłumienia indukcji c-fos w MSN. GABA i acetylocholina stanowią dobrych kandydatów w tym kontekście, w którym utrata kontroli uwalniania za pośrednictwem D2R może spowodować przepełnienie jednego lub obu neuroprzekaźników [25] na MSN blokujących indukcję c-fos (Fig. 2). Alternatywnie, utrata D2R osłabia tworzenie makromolekularnych kompleksów między D2R i innymi białkami, które normalnie kontrolują komórkową i behawioralną reakcję na kokainę [43].
Rysunek 2
Komórkowe działanie kokainy na neurony prążkowia.
Nagradzanie i wzmacnianie właściwości uzależniających leków w nieobecności D2R
Nagradzające właściwości kokainy u myszy D2R - / -, oceniane na podstawie warunkowej preferencji miejsca (CPP), są osłabione [40]. Jednak badania samodzielnego podawania wykazały, że myszy D2R - / - samodzielnie podają więcej kokainy niż myszy WT [44]. Wkład innych neuromodulatorów (tj. Noradrenaliny, serotoniny) [45] w ekspresję CPP i samopodawanie kokainy w D2R - / - nie może być wykluczony i oczekuje dalszych analiz. Ten punkt ma szczególne znaczenie w świetle licznych danych wskazujących na brak nagradzających efektów kilku innych leków nadużywających u myszy D2R - / -. W szczególności, mutanty D2R - / - nie reagują na nagradzające i wzmacniające właściwości morfiny [46 – 48] i alkoholu [49,50]. Zatem wskazanie, że nienaruszona sygnalizacja za pośrednictwem D2R jest wymagana do wywołania nagradzających i wzmacniających efektów większości leków.
Co ważne, myszy D2L - / -, które nadal wyrażają D2S i utrzymują funkcje autoreceptora za pośrednictwem D2R [8,9,27], mają odpowiedzi lokomotoryczne i nagradzające na kokainę podobną do tej u zwierząt WT [40]. Oznacza to przeważającą rolę D2S w behawioralnej i komórkowej odpowiedzi na narkotyki.
Sugeruje to, że presynaptyczne efekty, w których pośredniczy D2R, działające nie tylko na uwalnianie DA, ale także na GABA [25,51,52], glutaminian [20] i acetylocholinę [22] mogą odgrywać rolę w odpowiedzi na nadużywanie leków.
Ostatecznie, specyficzne zaangażowanie D2S i D2L odpowiednio w czynnościach przed- i postsynaptycznych pozostawia otwartą kwestię roli innej izoformy w każdej lokalizacji, ponieważ obie izoformy ulegają ekspresji w neuronach eksprymujących D2R. Jedną z trudnych hipotez jest to, że przemieszczenie obu izoform na błonę może nie być w równym stopniu regulowane [53]. Rozwój technologii myszy i generowanie nowych modeli i narzędzi zwierzęcych powinny pomóc wyjaśnić ten punkt.
wnioski
Wyniki uzyskane z analizy mutantów D2R dostarczyły dowodów na różne zaangażowanie D2L i D2S w sygnalizację za pośrednictwem D2R wywołaną przez leki nadużywające i bezpośrednich agonistów. Brak sygnalizacji za pośrednictwem D2L upośledza regulację szlaków PKA i AKT przez D2R, ale nie wpływa na odpowiedź motoryczną i nagradzającą na kokainę. Odwrotnie, sygnalizacja za pośrednictwem D2S wydaje się być bezwzględnym wymogiem dla motorycznego i satysfakcjonującego działania kokainy i bardzo prawdopodobnych innych leków. Przyszłe analizy i modele są wymagane, aby dalej analizować, który składnik presynaptyczny jest zaangażowany w te odpowiedzi, czy to obecne na neuronach dopaminergicznych czy postsynaptycznych.
Podziękowania
Prace w laboratorium E Borrelli związane z tym przeglądem były wspierane przez fundusze NIDA (DA024689) i Wspólnoty Europejskiej (EC LSHM-CT-2004-005166).
Referencje
1. Mądry RA. Podłoże przodomózgowia nagrody i motywacji. J Comp Neurol. 2005; 493: 115 – 121. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. System nagród i uzależnienie: co robi dopamina, a czego nie. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Neurobiologia uzależnienia: widok neuroadaptacyjny istotny dla diagnozy. Uzależnienie. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergiczne mutanty myszy: badanie roli różnych podtypów receptora dopaminy i transportera dopaminy. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145 – 197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Zaburzenia ruchowe przypominające chorobę Parkinsona u myszy bez receptorów dopaminowych D2. Natura. 1995; 377: 424 – 428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Przysadkowa laktotrofia przysadki i przewlekła hiperprolaktynemia u myszy z niedoborem receptora dopaminy D2. Neuron. 1997; 19: 103 – 113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potentacja zmutowanego fenotypu motorycznego D2 u myszy bez receptorów dopaminowych D2 i D3. Neuroscience. 1999; 91: 911 – 924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Różne funkcje dwóch izoform receptorów dopaminy D2. Natura. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Myszy z niedoborem receptora dopaminy D2 wykazują zmiany w funkcjach zależnych od prążkowia. J Neurosci. 2000; 20: 8305 – 8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamina w neurotoksyczności i neuroprotekcji: co mają z tym wspólnego receptory D2? Trendy Neurosci. 2006; 29: 167 – 174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Dwukierunkowa regulacja fosforylacji DARPP-32 przez dopaminę. J Neurosci. 1997; 17: 8147 – 8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Cell specyficzna regulacja fosforylacji DARPP-32 przez leki psychostymulujące i przeciwpsychotyczne. Nat Neurosci. 2008; 11: 932 – 939. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: regulator skuteczności neurotransmisji dopaminergicznej. Nauka. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Poziomy Galpha (olf) są regulowane przez użycie receptora i kontrolują działanie dopaminy i adenozyny w prążkowiu. J Neurosci. 2001; 21: 4390 – 4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Odrębne role izoform receptora dopaminy D2L i D2S w regulacji fosforylacji białek w miejscach presynaptycznych i postsynaptycznych. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305 – 4309. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
16. Senogles SE. Izoformy receptora dopaminowego D2 sygnałują przez różne białka Gi alfa w celu zahamowania cyklazy adenylowej. Badanie z ukierunkowanymi mutantami białek Gi alfa. J Biol Chem. 1994; 269: 23120 – 23127. [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Alternatywne składanie receptora dopaminy D2 kieruje specyficzność sprzęgania z białkami G. J Biol Chem. 1995; 270: 7354 – 7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Kompleks sygnalizacyjny Akt / beta-arrestin 2 / PP2A pośredniczy w neurotransmisji dopaminergicznej i zachowaniu. Komórka. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Ten artykuł identyfikuje nową niezależną od białka G ścieżkę transdukcji dopaminy regulującą aktywność AKT i pośredniczoną przez receptory podobne do D2. Sygnalizacja szlaku AKT jest indukowana przez tworzenie kompleksu makrocząsteczkowego zawierającego AKT, β-arrestin2 i fosfatazę białkową PP2A. Jest to pierwsze badanie pokazujące związek między sygnalizacją za pośrednictwem dopaminy i AKT.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Regulacja sygnalizacji Akt przez receptory dopaminy D2 i D3 in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Wykorzystując mutanty receptora dopaminy autorzy ci identyfikują D2R jako głównych aktorów w regulacji szlaku AKT.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosynaptyczna neurotransmisja dopaminy wybiera zestawy końców kortykostriatalnych. Neuron. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Stosując podejścia optyczne, elektrochemiczne i elektrofizjologiczne, autorzy ci wykazują, że dopamina poprzez presynaptyczny mechanizm za pośrednictwem D2R reguluje uwalnianie glutaminianu z końców kortykostriatalnych. Proponuje się, aby ten mechanizm działał jako filtr zmniejszający hałas powodowany przez mniej aktywne terminale.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ultrastrukturalna lokalizacja immunocytochemiczna receptora dopaminy D2 w neuronach GABAergicznych prążkowia szczura. Brain Res. 1997; 746: 239 – 255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Dzień M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. W dopaminergicznej kontroli długotrwałej depresji synaptycznej kortykostriatalnej w średnich neuronach kolczastych pośredniczą neurony interneuronowe. Neuron. 2006; 50: 443 – 452. [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 i D2 modulacja receptora dopaminy w prążkowiu sygnalizacji glutaminergicznej w neuronach kolczastych średnich prążkowia. Trendy Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Różnicowy udział receptorów dopaminy D2S i D2L w modulacji glutaminianu i transmisji GABA w prążkowiu. Neuroscience. 2004; 129: 157 – 166. [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokaina i amfetamina obniżają prążkowia GABAergiczną transmisję synaptyczną przez receptory dopaminy D2. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26: 164 – 175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Myszy z niedoborem receptora dopaminy D2 wykazują zmniejszoną funkcję transportera dopaminy, ale bez zmian w uwalnianiu dopaminy w prążkowiu grzbietowym. J Neurochem. 1999; 72: 148 – 156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Zmiany pozakomórkowej dopaminy indukowanej przez morfinę i kokainę: kluczowa kontrola przez receptory D2. J Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Hamowanie uwalniania dopaminy przez presynaptyczne receptory D2: przebieg czasowy i cechy funkcjonalne in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134 – 9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Zmieniona kinetyka uwalniania i wychwytu dopaminy u myszy pozbawionych receptorów D2. J Neurosci. 2002; 22: 8002 – 8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Wyższy i dłuższy indukowany stresem wzrost stężeń dopaminy w jądrze półleżącym zwierząt predysponowanych do samodzielnego podawania amfetaminy. Badanie mikrodializy. Brain Res. 1993; 602: 169 – 174. [PubMed]
31. Haki MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Indywidualne różnice w zachowaniach wywołanych harmonogramem i uwarunkowanych. Behav Brain Res. 1994; 60: 199 – 209. [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Zwiększona podatność na samodzielne podawanie kokainy wiąże się z podwyższoną aktywnością impulsów neuronów dopaminowych śródmózgowia. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. Receptory D2 regulują funkcję transportera dopaminy poprzez kinazy regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym 1 i mechanizm niezależny od kinazy 2 i fosfoinozytyd 3. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222 – 1232. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Lokalizacja na powierzchni transportera dopaminy ułatwiona przez bezpośrednią interakcję z receptorem dopaminy D2. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] W tym artykule po raz pierwszy opisano związek między D2R a DAT, który moduluje aktywność DAT i stężenie dopaminy w synapsie.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Transportery monoamin: od genów do zachowania. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261 – 284. [PubMed]
36. Konradi C. Molekularne podstawy interakcji dopaminy i glutaminianu w prążkowiu. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729 – 733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Regulacja kaskady fosfatazy białkowej pozwala zbieżnym sygnałom dopaminy i glutaminianu aktywować ERK w prążkowiu. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Eliminacja wywołanej kokainą nadpobudliwości i neurofizjologicznych efektów zależnych od dopaminy u myszy z mutacją receptora dopaminy D1. Komórka. 1994; 79: 945 – 955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Przeciwstawne wzorce aktywacji sygnalizacji w neuronach prążkowia wyrażających receptory dopaminy D1 i D2 w odpowiedzi na kokainę i haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed] Stosując nowo wygenerowane myszy wyrażające białka fluorescencyjne pod kontrolą promotorów dopaminy D1R lub D2R, autorzy ci wykonują elegancką analizę odpowiedzi molekularnej na kokainę i haloperidol in vivo. Wyniki pokazują, że ostra kokaina aktywuje głównie MSN eksprymujące D1R oszczędzające komórki eksprymujące D2R.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Brak receptorów dopaminy D2 ujawnia hamującą kontrolę obwodów mózgu aktywowanych przez kokainę. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Używając myszy D2R - / - i D2L - / - autorzy ci pokazują, że reakcje motoryczne i komórkowe na kokainę są poważnie osłabione przy braku obu izoform D2R. Te nieoczekiwane wyniki sugerują, że sygnalizacja za pośrednictwem D2R wywiera działanie hamujące na określenie obwodów mózgu. Co ważne, obecność tylko D2S, jak u myszy D2L - / -, jest w stanie przywrócić normalną odpowiedź bardzo prawdopodobną dzięki zachowanym funkcjom presynaptycznym.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Aktywność lokomotoryczna u myszy z niedoborem receptora dopaminy D2 jest określona przez dawkę genu, podłoże genetyczne i adaptacje rozwojowe. J Neurosci. 1998; 18: 3470 – 3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Indukowana kokainą aktywność lokomotoryczna i rozróżnianie kokainy u myszy ze zmutowanym receptorem dopaminy D2. Psychopharmacology (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Modulacja interakcji D2R-NR2B w odpowiedzi na kokainę. Neuron. 2006; 52: 897 – 909. [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Rola receptorów dopaminopodobnych D2 w samopodawaniu kokainy: badania z myszami z mutacją receptora D2 i nowym receptorem D2 antagoniści. J Neurosci. 2002; 22: 2977 – 2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Samo podawanie kokainy u myszy pozbawionych transportera dopaminy. Nat Neurosci. 1998; 1: 132 – 137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Brak efektów nagradzania opiatów u myszy bez receptorów dopaminowych D2. Natura. 1997; 388: 586 – 589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Brak podania dożylnej morfiny jako skutecznego instrumentalnego wzmocnienia w myszach z knock-outem receptora dopaminy D2. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Stymulacja mózgu i morfina nagradzają niedobory u myszy z niedoborem receptora dopaminy D2. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Preferencje i wrażliwość na alkohol są znacznie zmniejszone u myszy pozbawionych receptorów dopaminy D2. Nat Neurosci. 1998; 1: 610 – 615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Brak samodzielnego podawania etanolu przez operanta u myszy z nokautem receptora dopaminy D2. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Ułatwiona transmisja glutaminergiczna w prążkowiu myszy z niedoborem receptora dopaminy D2. J Neurophysiol. 2001; 85: 659 – 670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Rozwój prążkowanych szybkich interneuronów GABAergicznych. Prog Brain Res. 2007; 160: 261 – 272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Sygnalizacja przez dopaminę reguluje przemieszczanie się receptorów D2 na błonie. Cykl komórkowy. 2008; 7: 2241 – 2248. [PubMed]
;
