Zwiększona impulsywność opóźnia przejście do grzbietowo-bocznej prążkowatej kontroli dopaminy w poszukiwaniu kokainy (2014)

Biological Psychiatry 76 tom, wydanie 1, Strony 15–22, 1 lipca 2014 r

Otrzymano: maj 21, 2013; Otrzymano w zmienionej formie: wrzesień 18, 2013; Zaakceptowano: wrzesień 18, 2013; Opublikowane online: październik 23, 2013
 
 

Tło

Rozwój nieprzystosowawczych nawyków poszukiwania leków występuje w połączeniu z przesunięciem prążkowia brzuszno-grzbietowego w kontroli dopaminergicznej nad zachowaniem. Chociaż nawyki te łatwo rozwijają się w miarę dalszego zażywania narkotyków, wysoka impulsywność przewiduje utratę kontroli nad poszukiwaniem i przyjmowaniem narkotyków. Nie wiadomo jednak, czy impulsywność ułatwia przejście na przyzwyczajenie do kokainy, zależne od dopaminy, prążkowate prążkowane (DLS) lub czy impulsywność i indukowane kokainą zmiany wewnątrzszpikowe są procesami addytywnymi.

Metody

Szczury o wysokim i niskim impulsie, zidentyfikowane w zadaniu z pięciokrotnym czasem reakcji seryjnej, zostały przeszkolone do samodzielnego podawania kokainy (.25 mg / wlew) z wlewami występującymi w obecności bodźca warunkowego światła sygnalizacyjnego. Transmisja dopaminy została zablokowana w DLS po trzech etapach treningu: wczesnym, przejściowym i późnym, przez obustronne wlewy wewnątrzczaszkowe α-flupentiksolu (0, 5, 10 lub 15 μg / bok) podczas 15-min poszukiwanie kokainy sesje testowe, w których każda odpowiedź została wzmocniona przez uwarunkowaną kokainą prezentację bodźca.

Efekt

W badaniach we wczesnym stadium żadna z grup nie była dotknięta blokadą receptora dopaminowego DLS. W testach przejściowych szczury o niskim impulsie wykazywały istotne zależne od dawki zmniejszenie poszukiwania kokainy, podczas gdy szczury o wysokim impulsie nadal nie były narażone na infuzje α-flupentiksolu. W ostatnim, późnym etapie badania, obie grupy wykazały zależną od dawki wrażliwość na blokadę receptora dopaminy.

wnioski

Wyniki pokazują, że wysoka impulsywność jest związana z opóźnionym przejściem na kontrolę uzależnienia od kokainy zależną od DLS-dopaminy. Sugeruje to, że jeśli impulsywność powoduje zwiększoną skłonność do uzależnienia, to nie jest to po prostu szybszy rozwój nawyków, lecz interakcje między procesami kortykostriatalnymi i prążkowia-prążkowia, które ostatecznie prowadzą do nieprzystosowawczych nawyków poszukiwania narkotyków.

Coraz więcej dowodów sugeruje, że uzależnienie wynika z konwergencji różnych adaptacji neurobiologicznych u podatnych osób, co ostatecznie prowadzi do utraty kontroli nad nieprzystosowawczym poszukiwaniem narkotyków (1, 2, 3). Narażenie na uzależniające narkotyki, takie jak kokaina, nie tylko osłabia procesy wykonawcze, powodując deficyty kontroli impulsów i nieelastyczność behawioralną (4), ale także ułatwia rozwój nawyków poszukiwania narkotyków (3, 5, 6), dzięki czemu działania instrumentalne, które są odporne na ich bezpośrednie konsekwencje i znaczenie motywacyjne (6, 7). Uzależniające leki wywołują adaptacje w obrębie obwodów kortykostriatalnych, w tym zmniejszenie aktywności metabolicznej i receptorów dopaminy D2, które początkowo są ograniczone do brzusznych obszarów limbicznych prążkowia i kory przedczołowej, ale ostatecznie obejmują bardziej grzbietowo-boczne, asocjacyjne i poznawcze terytoria tych struktur (8, 9, 10). To postępujące przejście z limbicznych do poznawczych sieci kortykostriatalnych, które pojawia się w trakcie uzależnienia (11) odbywa się obok przejścia od jądra półleżącego do grzbietowo-bocznego prążkowia (DLS) w miejscu kontroli nad poszukiwaniem i przyjmowaniem narkotyków (12) i związany z tym brak równowagi w sprzężeniu funkcjonalnym czołowo-prążkowia i prążkowia-prążkowia (13) wyświetlane przez byłych i obecnych uzależnionych osób.

Badania na zwierzętach wykazały ponadto, że ta brzuszna do DLS zmiana kontroli nad poszukiwaniem narkotyków (14, 15) wiąże się nie tylko z rozwojem nawykowego reagowania na lek, ocenianego za pomocą procedur dewaluacji (3, 6), ale także odzwierciedla pojawienie się kompulsywnego poszukiwania kokainy (16). Ten ostatni, cecha charakterystyczna uzależnienia (17), jest przewidywana przez cechę behawioralną wysokiej impulsywności (18), co jest związane z niską dostępnością receptora dopaminowego D2 / 3 w prążkowiu brzusznym (19). Doprowadziło to do hipotez sugerujących, że impulsywność i przyzwyczajenia, z ich prążkowatymi substratami dopaminergicznymi, oddziałują podczas rozwoju uzależnienia od kokainy, ale neurobiologiczne podstawy tej interakcji nie są znane. Neurokomputacyjne teorie uczenia się, modele aktorów i krytyków funkcji zwojów podstawy mózgu (20) sugerują, że wysoka impulsywność i związana z nią niska dostępność receptora dopaminowego D2 w prążkowiu brzusznym ułatwiają przejście do kontroli DLS nad samopodawaniem leku. Jednakże my i inni sugerowaliśmy, że kompulsywne poszukiwanie narkotyków w uzależnieniu może zamiast tego wynikać ze słabej kontroli hamującej nad raczej niezależnie ustalonym, uzależnionym od narkotyków, nieprzystosowującym się zachętą motywacyjną (4, 21).

W związku z tym badaliśmy bezpośrednio, czy wysoka impulsywność oddziałuje z rekrutacją zależnej od dopaminy kontroli DLS nad zachowaniem w poszukiwaniu kokainy w dłuższym okresie samopodawania kokainy. W tym celu zbadaliśmy wpływ obustronnych wlewów antagonisty receptora dopaminy α-flupentiksolu do DLS szczurów zidentyfikowanych jako wysokie (HI) i niskie impulsywne (LI) w zadaniu szeregowego czasu reakcji 5 (5-CSRTT ), na kontrolowanym przez cue zachowaniu w poszukiwaniu kokainy na wczesnych, przejściowych i późnych etapach szkolenia w ramach harmonogramu drugiego stopnia wzmocnienia kokainy (22). W tych warunkach wykazaliśmy wcześniej, że poszukiwanie kokainy zależy od transmisji dopaminy w DLS (14, 18, 23), a funkcjonalna rekrutacja tego mechanizmu dopaminergicznego jest neurobiologicznym wskaźnikiem pojawienia się nawyków szukających narkotyków (3, 6).

Metody i materiały

Tematy

Czterdzieści samców szczurów Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Wielka Brytania) ważących w przybliżeniu 300 g po przybyciu, przetrzymywano jak opisano wcześniej (23). Eksperymenty przeprowadzono zgodnie z brytyjską ustawą 1986 Animals (Scientific Procedures) Act.

5-CSRTT

Aparatura i procedura. Aparat 5-CSRTT został szczegółowo opisany w innym miejscu (24, 25) (Uzupełnij 1). Procedura szkolenia była identyczna z poprzednio opisaną (18). Każda sesja treningowa rozpoczęła się od oświetlenia komory operacyjnej światłem domu i dostarczeniem granulatu żywnościowego do magazynu. Otwieranie panelu magazynu i zbieranie tego granulatu zainicjowało pierwszą próbę. Po ustalonym interwale międzyprzedziałowym (ITI) światło z tyłu jednego z otworów reakcyjnych zostało na krótko oświetlone. Odpowiedzi w tym otworze w ograniczonym okresie (5 sec) zostały wzmocnione przez dostarczenie peletek z żywnością do magazynu (poprawne odpowiedzi). Odpowiedzi w nieoświetlonej aperturze były rejestrowane jako nieprawidłowe odpowiedzi i były karane przez okres czasu 5-s. Brak odpowiedzi w ograniczonym terminie, traktowanym jako zaniechanie, został również ukarany. Dodatkowe odpowiedzi w dowolnym otworze przed zebraniem pokarmu (odpowiedzi perseweracyjne) były rejestrowane, ale nie karane. Odpowiedzi dokonane w dowolnym otworze przed początkiem bodźca docelowego lub przedwczesnymi odpowiedziami zostały ukarane przez okres czasu 5-s. Podczas sesji treningowych ITI stopniowo zwiększano, a czas trwania bodźca stopniowo się zmniejszał (25). Uważano, że badani osiągnęli zadanie, gdy dokładność wynosiła> 75%, a pominięcia były mniejsze niż 20%, podczas gdy czas trwania bodźca wynosił 5 sekundy z 5-sekundowym ITI.

Po tygodniach stabilnej odpowiedzi 2, szczury przeszły trzy sesje 60-min wyzwania 7-sec ITI (długie interwały międzylaboratoryjne [LITI]), oddzielone wyjściowymi sesjami ITI 5-sec (18, 26). LITI znacznie zwiększają przedwczesne reakcje, ułatwiając w ten sposób identyfikację różnic międzyosobniczych w impulsywności. Liczba przedwczesnych odpowiedzi podczas sesji LITI zapewnia wskaźnik kontroli impulsów (18, 19, 24, 25, 26), który jest używany do identyfikacji szczurów HI lub LI. Pacjenci zostali uszeregowani według średniej liczby przedwczesnych odpowiedzi podczas dwóch ostatnich sesji LITI (10, 18). Te z <20 lub> 50 przedwczesnymi odpowiedziami wybrano odpowiednio jako szczury LI i HI (n = 8 / grupa) (Rysunek S1 in Uzupełnij 1).

Dodatkowo, przedwczesne odpowiedzi, naciski panelu czasopisma, poprawne i nieprawidłowe odpowiedzi, pominięte próby i opóźnienia w zbiorze (milisekundy na zbieranie osadu pokarmowego) uśredniono dla sesji bazowych poprzedzających każdą z dwóch ostatnich sesji LITI, aby porównać wyjściowe wyniki behawioralne w LI i szczury HI

Chirurgia

Szczury poddano następnie standardowym zabiegom dożylnym i wewnątrzsercowym w znieczuleniu ogólnym (Uzupełnij 1). Kaniule implantowano obustronnie 2 mm powyżej grzbietowo-bocznego prążkowia (przednie / tylne + 1.2, przyśrodkowe / boczne ± 3, grzbietowe / brzuszne-3 [15]; Współrzędne AP i ML mierzone od bregma, współrzędne DV z powierzchni czaszki, pasek siekacza przy −3.3 mm [27)].

Narkotyki

Chlorowodorek kokainy (Macfarlan-Smith, Edynburg, Wielka Brytania) rozpuszczono w jałowym roztworze soli fizjologicznej .XNXX. α-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Wielka Brytania) rozpuszczono w wodzie podwójnie destylowanej. Dawki leku podano w postaci soli.

Samorząd administracji kokainą

Aparat. Dwanaście standardowych komór kondycjonujących operanty opisanych szczegółowo w innym miejscu (15) zostały użyte (metody w Uzupełnij 1).

Procedura. Harmonogram procedur samodzielnego podawania przedstawiono w Rysunek 1. W skrócie, sesje treningowe samodzielnego podawania kokainy rozpoczęły się 7 dni po operacji. Kokaina (.25 mg / wlew; .1 mL / 5 s) była dostępna w ustalonym stosunku 1 (FR1) (ciągłe wzmocnienie) harmonogramu zbrojenia, w którym jedno aktywne naciśnięcie dźwigni spowodowało infuzję i zainicjowało 20-sec timeout . Podczas tego 20 sek świeciło się światło sygnalizacyjne (bodziec warunkowy [CS]) powyżej aktywnej dźwigni, światło domu zgasło, a obie dźwignie zostały wycofane. Naciśnięcie nieaktywnej dźwigni zostało zarejestrowane, aby zapewnić wskaźnik ogólnej aktywności, ale nie miał zaprogramowanych konsekwencji. Na tym etapie dostępne było maksimum naparów kokainy 30. Aktywne i nieaktywne przypisanie dźwigni zostało zrównoważone.

Obraz miniaturki rysunku 1. Otwiera duży obraz

Rysunek 1

Harmonogram eksperymentów z samorządem. Pacjenci przeszli cewnik dożylny i centralną kaniulę tydzień przed rozpoczęciem treningu behawioralnego. Odbyło się pięć sesji szkolenia 1 (FR1) o stałym stosunku, a następnie testy wczesnego nabycia. Od Days 13 do 17, wymagania dotyczące odpowiedzi zostały zwiększone w trakcie sesji do średnioterminowego harmonogramu treningów FR10 (FR4: S). Szczury pozostawały w tym harmonogramie przez pięć sesji przed przystąpieniem do testów w połowie etapu. Wymóg odpowiedzi został ponownie zwiększony w dniach 30 i 31 do ostatecznego harmonogramu szkoleń drugiego rzędu, FI15 (FR10: S). Szczury zostały ponownie przetestowane po treningach 15 od Days 32 do 46 na końcowym harmonogramie wzmocnienia. Testy na późnym etapie rozpoczęły się w dniu 37. dzień D; FI, stały interwał.

Po pięciu sesjach treningowych w ramach planu wzmocnienia FR1 zbadano zależny od dawki wpływ prążkowia na blokowanie receptora dopaminy na wczesne stadium poszukiwania kokainy. Dwustronne wlewy α-flupentyksolu wprowadzono do DLS. Te sesje testowe 15-min [FI15 (FR10: S)] wprowadziły zmianę przygodności polegającą na tym, że każde naciśnięcie aktywnej dźwigni zaowocowało 1-sec lekką prezentacją CS, a kokaina była dostarczana tylko na pierwszej dźwigni po 15-min interwał (23). W związku z tym wczesne testy wydajności były przeprowadzane wcześniej, a zatem na te sesje nie miały wpływu samodzielne podawanie kokainy, ponieważ zostały one wyraźnie ocenione pod kątem poszukiwania kokainy w ustalonym przedziale, a nie stałym stosunku. Po każdej sesji testowej natychmiast następowała sesja treningowa samodzielnego podawania kokainy FR1 (wzmacniacze 30 w godzinach 2), a szczurom podawano sesję treningową między dniami testowymi, aby potwierdzić i utrzymać stabilną linię bazową przyjmującą kokainę.

Po testach oceniających wczesne wyniki poszukiwania kokainy wymóg odpowiedzi wzrósł w trakcie codziennych sesji szkoleniowych poprzez następujące harmonogramy wzmocnienia: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); następnie do FR10 (FR4: S). W ramach każdego pośredniego harmonogramu drugiego rzędu zakończenie harmonogramu jednostek (podane w nawiasach) dało 1-sec prezentację światła CS; infuzje kokainy i czas oczekiwania 20-sec podano dopiero po zakończeniu ogólnego harmonogramu. W związku z tym, dla oceny w stadium przejściowym, szczury były szkolone w warunkach, które promują związek między instrumentalnymi odpowiedziami i wzmocnionymi wzmocnieniami: warunkowe prezentacje CS związanego z kokainą wystąpiły po odpowiedzi 4 (FR4: S); i kokainę dostarczono po ukończeniu zestawu 10th czterech pras dźwigniowych. Szczury pozostawały w tym harmonogramie przez pięć sesji treningowych przed rozpoczęciem testów na kokainę w fazie przejściowej. Podczas każdej sesji testowej 15-min z infuzjami α-flupentiksolu w DLS, co cztery aktywne naciśnięcia dźwigni nadal powodowały 1-sec lekką prezentację CS, a kokaina była dostarczana tylko na czwartej dźwigni po interwale 15-min [ tj. FI15 (FR4: S)]. Tak więc testy wydajnościowe w fazie przejściowej zostały ponownie przeprowadzone przedtem i nie miały wpływu na codzienną kokainę podawaną samodzielnie. Po każdej sesji testowej natychmiast następowała sesja treningowa samodzielnego podawania kokainy FR10 (FR4: S) (wzmacniacze 30 w godzinach 2), a szczurom podawano sesję treningową między dniami testowymi, aby potwierdzić i utrzymać stabilną linię bazową przyjmującą kokainę .

Po zakończeniu testów oceniających poszukiwanie kokainy na etapie przejściowym wymagania dotyczące odpowiedzi zostały ponownie zwiększone poprzez codzienne sesje szkoleniowe w następujących harmonogramach wzmocnienia: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); i wreszcie do ogólnego ustalonego przedziału (ustalonego stosunku) harmonogramu FI15 (FR10: S) stosowanego w poprzednich badaniach (23, 28). Podczas ostatecznego harmonogramu FI15 (FR10: S), odpowiedź utrzymywano przez warunkową prezentację CS związanego z kokainą po odpowiedzi 10 (FR10: S); kokaina została dostarczona po zakończeniu pierwszych naciśnięć dźwigni 10 po upływie każdego ustalonego interwału 15-min. Na tym ostatnim etapie istniała granica pięciu dostępnych wlewów kokainy. Szczury szkolono w tym schemacie wzmacniania FI15 (FR10: S) dla sesji 15 przed dobrze ugruntowanymi, lub późnymi etapami, testami, w których ponownie oceniano wpływ infuzji α-flupentiksolu w DLS. Pierwszy interwał (FI15) schematu drugiego rzędu zapewnia okres, w którym nie podawano kokainy, a szczury aktywnie poszukują leku. Dwa szczury usunięto przed końcowymi testami z powodu wadliwych cewników. Szczury otrzymały co najmniej jedną sesję treningową w warunkach FI15 (FR10: S) pomiędzy każdym testem infuzji α-flupentiksolu, aby zapewnić wyjściowe stabilne poziomy odpowiedzi.

Wlewy intrastriatalne

Dla wszystkich trzech etapów testowych, infuzje wewnątrzmózgowe (.5 μL / bok) α-flupentiksolu (0, 5, 10 i 15 μg / infuzja w zrównoważonej, łacińskiej kolejności leczenia) wykonano ze stali podskórnej 28 wstrzykiwacze (Plastics One, Roanoke, Virginia) obniżono do miejsc wstrzyknięcia 2 mm brzusznie do końca kaniuli prowadzącej (tj. DV-5 mm). Obustronne wlewy wykonano w 90 za pomocą pompy strzykawkowej (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts), po czym nastąpił okres dyfuzji 60-s przed usunięciem wtryskiwaczy i zastąpieniem obturatorów. Sesje testowe rozpoczęły się 5 min później.

Histologia

Pod koniec eksperymentu histologię przeprowadzono zgodnie z wcześniejszym opisem (23) (Uzupełnij 1).

Analizy statystyczne

Przedwczesne odpowiedzi w 5-CSRTT analizowano za pomocą analizy wariancji 2 (ANOVA) z Sesją jako czynnikiem wewnątrzobiektowym, a Grupą (HI lub LI) jako czynnikiem międzyosobniczym. Przedwczesne odpowiedzi były następnie skorelowane z wybranymi miarami treningowymi z 5-CSRTT, a istotne korelacje zostały potwierdzone międzyosobnikami t testów.

Rekrutacja dopaminergicznego DLS w poszukiwaniu kokainy została potwierdzona trójstronną ANOVA z zastosowaniem etapu (wczesny, przejściowy i dobrze ustalony), dawki (0, 5, 10 i 15 μg), a dźwignia (aktywna i nieaktywna) jako czynniki wewnątrzobiektowe. Badano zróżnicowaną rekrutację dopaminergicznego DLS w poszukiwaniu kokainy między szczurami HI i LI za pomocą trójdrożnej ANOVA z planowanymi kontrastami (29) z sesją (wagi na sesji 2 vs. sesja 1) i dawką (wagi na dawkach 10 i 15 µg / bok vs. pojazd) jako czynnikami wewnątrzobiektowymi i Grupą (HI lub LI) jako czynnikiem między podmiotami. Różnice między szczurami HI i LI dla każdego etapu były następnie badane za pomocą ANOVA z dawką i dźwignią jako czynnikami wewnątrzobiektowymi. Znaczące interakcje analizowano dalej za pomocą testów Tukeya uczciwej istotnej różnicy (HSD). Istotność ustawiono na α = .05.

Efekt

5-CSRTT

Szczury wybrane jako HI (n = 8) w 5-CSRTT wykazywał większą czułość na wydłużony czas trwania ITI niż LI (n = 8) szczury wspierane przez wzrost przedwczesnych odpowiedzi dla trzech badań LITI dla HI w porównaniu ze szczurami LI (Rysunek 2) (główne efekty grupy: F1,14 = 65.20, p <001, sesja: F14,196 = 59.34, p <001 i interakcja Grupa × Sesja: F.14,196 = 25.44, p <001). Analiza post hoc ujawniła, że ​​różnice między grupami pojawiły się w wyniku wydłużenia ITI (HSD = 14.477).

Obraz miniaturki rysunku 2. Otwiera duży obraz 

Rysunek 2

Szczury o wysokim impulsie charakteryzują się dużą liczbą przedwczesnych odpowiedzi przed rozpoczęciem bodźca docelowego podczas długich odstępów między próbami (LITI), ale nie podczas sesji wyjściowych (BL). *Znacząca różnica w stosunku do szczurów o niskim impulsie podczas tego samego LITI.

Wyższa impulsywność (mierzona jako poziom przedwczesnych odpowiedzi podczas ostatnich dwóch sesji LITI) była związana z większą ilością śledzenia celu (mierzonego jako panel wpychany do magazynu) i opóźnieniem w gromadzeniu zarobionych granulek, co ujawnia pozytywny związek między przedwczesnymi odpowiedziami a pchanie panelu podczas treningu (τ = .481, p = .010) (Rysunek 3A); potwierdzono to później t test porównujący liczbę naciśnięć panelu u szczurów HI i LI (t14 = 2.36, p = .033). Impulsywność nie była jednak związana z motywacją do wzmocnienia, o czym świadczy zarówno brak związku między liczbą przedwczesnych odpowiedzi, jak i opóźnienie zbierania granulek po prawidłowej próbie (τ = −.211, p = .259) (Rysunek 3B) i brak różnicy w tym ostatnim pomiarze między szczurami HI i LI (t14 = 1.14, p = .273). Podstawowe środki behawioralne zarejestrowane podczas sesji treningowych bezpośrednio poprzedzających LITI 2 i 3 są pokazane w Tabela S1 in Uzupełnij 1.

Obraz miniaturki rysunku 3. Otwiera duży obraz 

Rysunek 3

Przedwczesne odpowiedzi podczas długich sesji interwałowych (LITI) były skorelowane z popychaniem panelu czasopisma (śledzenie celu) () i czas oczekiwania na zbieranie wzmacniaczy (motywacja) (B) podczas sesji treningowych. Wysoce impulsywne szczury wykazywały wyższy poziom interakcji z czasopismem, ale nie były bardziej zmotywowane do uzyskania nagrody niż szczury o niskiej impulsywności.

Oceny histologiczne

Wszystkie szczury miały kaniule umiejscowione obustronnie w DLS (Rysunek 4) (27).

Obraz miniaturki rysunku 4. Otwiera duży obraz 

Rysunek 4

Schematyczne reprezentacje lokalizacji miejsc iniekcji w warunkach wysokiej impulsywności () i nisko impulsywny (B) szczury z kaniulami prowadzącymi umieszczonymi w przednim grzbietowo-bocznym prążkowiu. Przedruk z Paxinos i Watson (27) za zgodą Elsevier, copyright 1998.

Rekrutacja kontroli dopaminy DLS nad poszukiwaniem kokainy

Postępująca rekrutacja zależnych od dopaminy procesów DLS w kontroli nad dobrze ugruntowanym, nawykowym, kontrolowanym przez bodźce zachowaniem kokainowym, obserwowano od wczesnych do późnych etapów badania, co ilustruje postępujący wzrost efektu dwustronnego wewnątrz-DLS α-flupentiksolu infuzje na aktywnych dźwigniach podczas 15-min wolnego od kokainy interwału poszukiwania dawki (Etap × interakcja dawka × dźwignia: F6,78 = 3.50, p = .004), potwierdzając nasze wcześniejsze wyniki (15, 23). Tak więc, chociaż blokada receptora dopaminy w DLS była nieskuteczna we wczesnym stadium poszukiwania kokainy (Rysunek 5A) (efekt dawki: F3,45 = 1.03, p = Interakcja z .389 i dźwignią × Dawka: F3,45 = 1.06, p = .375), to zależnie od dawki zmniejszyło poszukiwanie kokainy, gdy przeprowadzono ją na etapie przejścia (Rysunek 5B) (główny efekt dawki, F3,45 = 3.41, p = .025; i interakcja Dźwignia × Dawka, F3,45 = 3.45, p = .024). Analizy post hoc wykazały, że efekt ten można przypisać dawkom X -UMX i 10-μg / bocznym α-flupentiksolu (HSD = 15). Gdy dobrze kontrolowano poszukiwanie kokainy kontrolowanej przez cue, obustronne wlewy α-flupentiksolowe DLS spowodowały jeszcze wyraźniejszy spadek odpowiedzi w poszukiwaniu kokainy mierzonych podczas przerwy między lekami 26.59-min (Rysunek 5C) (główny efekt dawki: F3,39 = 9.69, p <.001 i Dźwignia × Interakcja dawki: F3,39 = 9.01, p <001). Na tym etapie wszystkie dawki α-flupentiksolu znacznie ograniczyły poszukiwanie kokainy w stosunku do nośnika (HSD = 40.30).

Obraz miniaturki rysunku 5. Otwiera duży obraz 

Rysunek 5

Postępująca rekrutacja zależnej od dopaminy kontroli grzbietowo-bocznej prążkowia nad kontrolowanym przez kue poszukiwania. Aktywna i nieaktywna dźwignia naciska (± 1 SEM) podczas (bez kokainy) testów poszukiwania leków z zastrzykami α-flupentiksolu do grzbietowo-bocznego prążkowia szczurów o wysokim i niskim impulsie, połączonych na początku (), przejście (B)i dobrze ugruntowany (DO) etapy szkolenia. *Znacząca różnica w aktywnej dźwigni odpowiadająca testowi 0 μg. +Znacząca różnica między aktywnymi i nieaktywnymi odpowiedziami dźwigni dla każdej badanej dawki. FI, stały interwał; FR, stały stosunek.

Impulsywność jest związana z opóźnionym przejściem do kontroli dopaminy DLS nad poszukiwaniem kokainy

Postępująca rekrutacja kontroli dopaminy DLS nad poszukiwaniem kokainy obserwowana w całej populacji była modulowana stanem impulsywności. Zatem szczury HI i LI wykazywały różne przebiegi czasowe pod względem ich wrażliwości na blokadę receptora dopaminowego DLS w czasie przejścia z wczesnego do dobrze ustalonego, nawykowego, kontrolowanego za pomocą cue poszukiwania kokainy (sesja × dawka × kontrasty grupowe: F1,12 = 8.07, p <05). Zatem, podczas gdy wlewy DLS α-flupentiksolu nie miały istotnego wpływu na aktywne naciśnięcia dźwigni w HI (Rysunek 6A) i szczury LI (Rysunek 6B) podczas wczesnych testów (główne efekty interakcji dawka lub dawka × dźwignia: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), zależnie od dawki zmniejszyło poszukiwanie kokainy u szczurów LI (Rysunek 6C) (główny efekt dawki: F3,21 = 3.89, p = .023 i interakcja Dawka × Dźwignia: F3,21 = 3.86, p = .024), ale nie w szczurach HI (Rysunek 6D) (Fs <1) podczas testów poszukiwania przejścia. Analizy post hoc ujawniły, że poszukiwanie kokainy u szczurów LI zmniejszyło się po wlewach 10- i 15-μg / boczną dawkę α-flupentiksolu w stosunku do nośnika i nieaktywnych naciśnięć dźwigni (HSD = 40.62).

Obraz miniaturki rysunku 6. Otwiera duży obraz 

Rysunek 6

Opóźnione przejście do kontroli grzbietowo-bocznej prążkowia nad zachowaniem szukającym kokainy u wysokich impulsywnych szczurów. Aktywne i nieaktywne dźwignie naciskają (± 1 SEM) podczas (bez kokainy) testów poszukiwania leków z zastrzykami α-flupentiksolu do grzbietowo-bocznego prążkowia szczurów nisko i wysoko impulsywnych na początku (A, B, odpowiednio), przejście (C, D, odpowiednio) i dobrze ugruntowane (E, F, odpowiednio) etapy szkolenia. *Znacząca różnica w aktywnej dźwigni odpowiadająca testowi 0 μg. +Znacząca różnica między aktywnymi i nieaktywnymi odpowiedziami dźwigni dla każdej badanej dawki. FI, stały interwał; FR, stały stosunek.

W dobrze sprawdzonych testach poszukiwawczych, po wyszkoleniu szczurów w poszukiwaniu kokainy pod kontrolą przypadkowych prezentacji CS związanych z lekiem, podczas etapu FI15 (FR10: S) schematu drugiego rzędu, odpowiedź była zależna od dawki zmniejszona przez obustronne wlewy α-flupentyksolu do DLS u szczurów HI i LI. Szczury LI nadal wykazywały zależne od dawki działanie wlewów α-flupentiksolu do DLS (Rysunek 6E), podczas gdy ta wrażliwość na blokadę receptora dopaminowego DLS pojawiła się teraz u szczurów HI (Rysunek 6F) (główny efekt dawki: F3,15 = 5.23, p = .011 i F3,21 = 4.11, p = .019, odpowiednio, interakcja dawka × dźwignia: F3,15 = 5.20, p = .012 i F3,21 = 3.59, p = .031, odpowiednio). Tak więc dawki 10 i 15 μg / boczne α-flupentyksolu znacznie zmniejszyły prasy dźwigni czynnej w stosunku do pojazdu, tak że nie obserwowano już znaczących różnic między aktywnym i nieaktywnym naciśnięciem dźwigni (HSD = 69.58 i HSD = 55.62 dla szczurów LI i HI , odpowiednio).

Chociaż zaobserwowano zmianę w czasie rekrutacji zależnej od dopaminy kontroli DLS nad poszukiwaniem kontrolowanej kokainy między szczurami HI i LI, obie grupy nie różniły się ani skłonnością do inicjowania kokainy w samopodawaniu przez pięć sesji akwizycji FR1 (główny efekt sesji: F4,56 = 3.124, p = .022, ale nie ma wpływu na Grupę: F1,14 = 1.606, p = .226 lub Grupa × Sesja interakcji: F <1) ani w ich działaniu na rosnące wymagania behawioralne związane z każdym etapem ustalania harmonogramu wzmocnienia drugiego rzędu dla leku. Rzeczywiście, nie zaobserwowano różnic w odpowiedziach na poszukiwanie kokainy między szczurami HI i LI ani podczas pięciu sesji FR10 (FR4: S), które poprzedzały ocenę etapu pośredniego (wszystkie Fs <1) lub podczas sesji FI15 (FR10: S), które poprzedzały ocenę późnego etapu (efekt główny grupy: F1,12 = 1.367, p = .265 i Grupa × Sesja interakcji: F14,168 = 1.167, p = .305), pomimo ogólnego wzrostu liczby aktywnych naciśnięć dźwigni w trakcie sesji, co wskazuje na postępujący wzrost wpływu prezentacji warunkowych na CS w odpowiedzi na instrumentalne poszukiwania kokainy w czasie (główny efekt sesji: F14,168 = 1.872, p = .033).

Dyskusja

Indukowane kokainą procesy intrastriatalne ostatecznie skutkują nawykami związanymi z poszukiwaniem leków zależnymi od dopaminy DLS (3, 14, 15, 23, 30, 31) są coraz częściej uważane za kluczowy mechanizm podczas rozwoju uzależnienia (16). Chociaż impulsywność charakteryzuje się niską dostępnością receptora dopaminy D2 / 3 w brzusznej prążkowiu (19) został zidentyfikowany jako kluczowy wskaźnik indywidualnej skłonności do przechodzenia od kontrolowanego do kompulsywnego zażywania narkotyków (18), nieznane są sposoby, w jakie impulsywność i leżące u jej podstaw substraty neuronalne oddziałują z indukowanymi lekami adaptacjami wewnątrzszpikowymi. Zgodnie z naszą wcześniejszą spekulacją (28) i obliczeniowy model uzależnienia oparty na funkcji prążkowia (20), cecha wysokiej impulsywności i związanych z nią niskich dopaminowych receptorów dopaminy D2 / 3 brzusznej dopaminy (19) zasugerowano, aby ułatwić indukowaną przez leki rekrutację uzależnionej od DLS kontroli nad zachowaniem polegającym na poszukiwaniu kokainy. Przeciwnie, hipotezy integracyjne sugerują, że uzależnienie rozwija się, gdy neurobiologiczne podłoże upośledzonego kierownictwa, zależne od kory mózgowej, hamujące sterowanie, leżące u podstaw impulsywności, dodają się i zbiegają z tymi związanymi z indukowanymi lekami przesunięciami wewnątrzsercowymi podtrzymującymi rozwój cue- kontrolowany lek-szukanie nawyków (6, 7, 21, 32, 33).

Wyniki niniejszego badania potwierdzają ten ostatni pogląd, dostarczając dowodów, że zwiększona impulsywność nie ułatwia ani nie przyspiesza postępującej rekrutacji zależnej od dopaminy kontroli DLS nad zachowaniem, co jak wykazano, leży u podstaw zarówno nawyków poszukiwania narkotyków, jak i kompulsywnego poszukiwania kokainy (3, 6, 15, 16, 23). Zamiast tego wysoka impulsywność była związana z opóźnieniem neuroadaptacji prążkowia-prążkowia, co prowadziło do postępującej decentralizacji kontroli nad poszukiwaniem kokainy do procesów zależnych od dopaminy DLS. Oznacza to zatem, że interakcja między impulsywnością a wywołaną kokainą rekrutacją zależnej od dopaminy kontroli grzbietowo-bocznej prążkowia nad zachowaniem leżącym u podstaw ewentualnego przejścia na kompulsywne poszukiwanie narkotyków (16) może zależeć od interaktywnych, współwystępujących procesów kortykostriatalnych i prążkowia-prążkowia. Można zatem spekulować, że kompulsywne poszukiwanie narkotyków powstaje w wyniku rozwoju jakościowo anormalnych, sztywnych, nieprzystosowanych nawyków u podatnych osobników, które charakteryzują się przedchorobowymi zmianami w zależnych od kortykosteroidów procesach kontroli hamowania.

Tak więc u szczurów HI nastąpiło przesunięcie w czasie skutków obustronnych wlewów DLS antagonisty receptora dopaminy α-flupentiksolu w celu zmniejszenia aktywnych naciśnięć dźwigni podczas testów prowokacyjnych 15-min. Chociaż blokada receptora dopaminowego DLS nie miała wpływu na kontrolowane przez cue reakcje poszukiwania kokainy we wczesnym etapie testu wydajności, znacznie zmniejszyła nacisk na dźwignię aktywną w późniejszym, zwykłym etapie testowym, w dwóch etapach testowych, gdy nie było istotnych różnic między HI a Szczury LI. Te dane, zgodnie z naszą poprzednią pracą (23), tym samym demonstrując, że - niezależnie od różnic w kontroli impulsów - wszyscy pacjenci ostatecznie rozwijają nawyki poszukiwania kokainy zależne od dopaminy DLS po przedłużającym się okresie poszukiwania leku (3, 8, 15, 23). Jednakże, na pośrednim etapie treningu, reakcje poszukiwania kokainy były zmniejszone przez blokadę receptora dopaminowego DLS szczególnie u szczurów LI, ale nie u szczurów HI.

Ta opóźniona rekrutacja DLS w kontroli nad poszukiwaniem kokainy sugeruje, że niska dostępność receptorów dopaminy D2 w prążkowiu brzusznym może wpływać na indukowane lekiem adaptacje leżące u podstaw postępującej brzusznej do grzbietowej zmiany prążkowia, która występuje w trakcie uzależnienia u ludzi (12, 34) i podczas długich okresów samopodawania kokainy u naczelnych innych niż ludzie (8, 9, 11, 35) i szczury (10). My i inni sugerowaliśmy, że to brzuszne przesunięcie prążkowia grzbietowego zależy od zależnego od dopaminy wznoszącego się obwodu spiralnego (36, 37) funkcjonalnie łącząc brzuszną z grzbietowo-bocznym prążkowiem (13, 15, 31, 38), mimo że mechanizmy, dzięki którym ten obwód jest rekrutowany, pozostają do ustalenia. Dodano do niedawnej demonstracji, że postępująca indukowana kokainą brzuszna do prążkowia zmniejszona ilość receptorów dopaminy D2 i poziomy RNA informacyjnego (mRNA) wykazano u naczelnych (39, 40, 41) i szczury (10) jest również opóźnione w HI w porównaniu ze szczurami LI (10), pomimo niższych poziomów wyjściowych mRNA D2 w jądrze półleżącym i neuronach dopaminergicznych pierwszego (10), niniejsze wyniki sugerują, że niska dostępność receptora D2 w prążkowiu brzusznym opóźnia procesy plastyczności indukowanej kokainą przez prążkowia. Jest to zgodne z wykazaniem, że indywidualna podatność na rozwój uzależnienia od kokainy, którą wykazaliśmy, jest wysoce przewidywalna dzięki wysokiej impulsywności (18), wiąże się z upośledzoną plastycznością indukowaną kokainą w prążkowiu brzusznym (42).

Chociaż przedłużająca się ekspozycja na kokainę powoduje znaczące obniżenie poziomów receptora dopaminy i mRNA prążkowia D2, sugerowana adaptacja przyczyniła się do rozwoju uzależnienia (39, 43, 44, 45), samopodawanie kokainy u szczurów HI, które wykazują spontaniczne niskie mRNA D2 i poziomy receptorów w prążkowiu brzusznym, powoduje normalizację poziomów receptora D2 (46), co odpowiada zmniejszeniu impulsywności. Ta obserwacja sugeruje zatem, że potencjalne opóźnienie rekrutacji prążkowia grzbietowego po ekspozycji na kokainę u szczurów HI można przypisać wywołanej kokainą remediacji niskich receptorów dopaminy D2 w prążkowiu brzusznym i związanej z tym impulsywności, która pojawia się na początku po podaniu kokainy. Rzeczywiście, hipoteza ta jest poparta ostatnim badaniem topografii emisji mikro pozytonów u szczurów LI i HI (46). Ma to istotne implikacje na poziomie psychologicznym, ponieważ sugeruje, że w przypadku szczurów HI, instrumentalne działania na kokainę mogą pozostać ukierunkowane na cel dłużej niż u szczurów LI, co jest częściowo zdeterminowane stanem niedoboru dopaminy w prążkowiu brzusznym. Jest to zgodne z obserwacją, że szczury HI są bardziej skoncentrowane na celu żywieniowym niż szczury LI, spędzając więcej czasu w magazynie dostarczania żywności, gdy są szkolone w 5-CSRTT. Co więcej, osoby śledzące cele w warunkowym podejściu Pawłowskim motywowanym przez jedzenie były bardziej impulsywne w zadaniu dyskontowania opóźnień niż osoby śledzące znaki (47), wymiar impulsywności wyrażany również przez szczury HI wybrane w 5-CSRTT (48). Obserwacje te wskazują, że impulsywność wiąże się z dominacją zachowań ukierunkowanych na cel podczas wczesnych doświadczeń w zadaniach instrumentalnych i Pawłowskich.

Obecne wyniki pokazują, że mechanizmy psychologiczne, dzięki którym impulsywność i przyzwyczajenia przyczyniają się do uzależnienia, nie zależą od ułatwienia rozwoju tego drugiego przez pierwsze. Kluczowe jest jednak oddzielenie skłonności do rozwijania nawyków, które same w sobie nie są nieprawidłowym procesem, od niezdolności do odzyskania kontroli nad nieprzystosowawczymi nawykami, które stały się nieelastyczne, takie jak te, które obserwuje się u uzależnionych osób, które kompulsywnie szukają i biorą leki. To dalej sugeruje, że podatność na uzależnienie nie polega na skłonności jednostki do rozwijania nawyków, lecz na sztywnej naturze nawyków poszukiwania narkotyków i niezdolności jednostki do odzyskania kontroli nad tymi nieprzystosowawczymi nawykami. Ta nieelastyczność nawyków związanych z poszukiwaniem narkotyków może wynikać z korowej (49) lub prążkowia składowe słabej kontroli hamującej lub utrzymywania się nieprawidłowych adaptacji neurobiologicznych, które nagromadziły się podczas rekrutacji grzbietowo-bocznej kontroli prążkowia nad zachowaniem w celu przezwyciężenia widocznego braku neuroplastyczności prążkowia, która charakteryzuje szczury HI (10).

Praca ta była wspierana przez granty Medical Research Council (MRC) dla BJE i JWD (G1002231, G0701500) oraz wspólną nagrodę podstawową od MRC i Wellcome Trust (MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) w celu wsparcia Instytutu Behawioralnej i Klinicznej Neuroscience na Uniwersytecie Cambridge.

Uznajemy wsparcie finansowe w ramach strategicznego klastra uzależnień MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) (G1000018). DB jest członkiem Groupe de Recheche (GDR) 3557 i jest wspierany przez grant INSERM AVENIR, ANR „heraddictstress”, IREB i University of Poitiers. Dziękujemy Emily Jordan, Davidowi Theobaldowi i Alanowi Lyonowi za pomoc techniczną.

Autorzy nie zgłosili żadnych biomedycznych interesów finansowych ani potencjalnych konfliktów interesów.

Dodatek A. Informacje dodatkowe

Referencje

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW i Bonci, A. Ratowanie indukowanej kokainą hipoaktywności kory przedczołowej zapobiega kompulsywnemu poszukiwaniu kokainy. Natura. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., i Everitt, BJ Zmniejszona transmisja serotoniny z przodomózgowia jest przyczynowo zaangażowana w rozwój kompulsywnego poszukiwania kokainy u szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Zobacz w artykule
  4. Zobacz w artykule
  5. Zobacz w artykule
  6. Zobacz w artykule
  7. Zobacz w artykule
  8. Zobacz w artykule
  9. Zobacz w artykule
  10. Zobacz w artykule
  11. Zobacz w artykule
  12. Zobacz w artykule
  13. Zobacz w artykule
  14. Zobacz w artykule
  15. Zobacz w artykule
  16. Zobacz w artykule
  17. Zobacz w artykule
  18. Zobacz w artykule
  19. Zobacz w artykule
  20. Zobacz w artykule
  21. Zobacz w artykule
  22. Zobacz w artykule
  23. Zobacz w artykule
  24. Zobacz w artykule
  25. Zobacz w artykule
  26. Zobacz w artykule
  27. Zobacz w artykule
  28. Zobacz w artykule
  29. Zobacz w artykule
  30. Zobacz w artykule
  31. Zobacz w artykule
  32. Zobacz w artykule
  33. Zobacz w artykule
  34. Zobacz w artykule
  35. Zobacz w artykule
  36. Zobacz w artykule
  37. Zobacz w artykule
  38. Zobacz w artykule
  39. Zobacz w artykule
  40. Zobacz w artykule
  41. Zobacz w artykule
  42. Zobacz w artykule
  43. Zobacz w artykule
  44. Zobacz w artykule
  45. Zobacz w artykule
  46. Zobacz w artykule
  47. Zobacz w artykule
  48. Zobacz w artykule
  49. Zobacz w artykule
  50. Zobacz w artykule
  51. Zapata, A., Minney, VL i Shippenberg, TS Przejście od szukania kokainy ukierunkowanej na celową po długotrwałe doświadczenie u szczurów. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD i Taylor, JR Impulsywność wynikająca z dysfunkcji czołowo-czołowej w nadużywaniu narkotyków: implikacje dla kontroli zachowania przez bodźce związane z nagrodami. Psychofarmakologia. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N. i Smith, J. Poszukiwanie alkoholu przez szczury: działanie lub nawyk ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. i Janak, PH Zwyczajowe poszukiwanie alkoholu: przebieg czasowy i udział subregionów prążkowia grzbietowego. Biol Psychiatry. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. and Robbins, T. Neuronowe systemy wzmacniania uzależnienia od narkotyków: od działań po przyzwyczajenia. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR i Nader, MA Rozszerzające się efekty kokainy: badania nad samoleczeniem kokainowym naczelnym. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Samo podawanie kokainy powoduje postępujące zaangażowanie domen limbicznych, asocjacyjnych i sensomotorycznych prążkowia. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW i in. Modulacja kokainy ekspresji czołowo-prążkowatej receptorów zif268, D2 i 5-HT2c u szczurów o wysokim i niskim impulsie. Neuropschofarmakologia. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA i Beveridge, TJ Skutki kokainy: zmienny cel w trakcie uzależnienia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. i in. Początkowe, nawykowe i kompulsywne spożywanie alkoholu charakteryzuje się przesunięciem przetwarzania sygnału z brzusznego na grzbietowe. Uzależnienie. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. i in. Niezrównoważone powiązanie funkcjonalne między sieciami wyceny w abstynujących podmiotach zależnych od heroiny [opublikowane online przed drukiem grudzień 4]. Mol Psychiatry. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. i Everitt, BJ Udział prążkowia grzbietowego w poszukiwaniu kokainy kontrolowanej za pomocą cue. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. i Everitt, BJ Zwyczaje poszukujące kokainy zależą od zależnej od dopaminy łączności szeregowej łączącej brzuszną z prążkowiem grzbietowym. Neuron. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. i Everitt, BJ Ról różnicowych prążkowia grzbietowo-bocznego i środkowo-bocznego u karanych poszukiwań kokainy. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T. i Everitt, B. Wysoka impulsywność przewiduje zmianę na kompulsywne przyjmowanie kokainy. Nauka. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. i in. Nucleus accumbens D2 / 3 receptory przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Nauka. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. i Mokri, A. Indywidualne różnice w jądrze półleżącym receptory dopaminy przewidują rozwój zachowania uzależniającego: podejście obliczeniowe. Neural Comput. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE i Everitt, BJ Uzależnienie: brak kontroli nad nieprzystosowawczymi nawykami motywacyjnymi. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. and Robbins, T. Harmonogramy drugiego rzędu wzmacniania leku u szczurów i małp: Pomiar skuteczności wzmacniającej i zachowania związanego z poszukiwaniem leku. Psychofarmakologia. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D. i Everitt, BJ Podwójna dysocjacja grzbietowo-przyśrodkowej i grzbietowo-bocznej kontroli prążkowia nad nabyciem i wydajnością poszukiwania kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. Zadanie szeregowego czasu reakcji 5: farmakologia behawioralna i neurochemia czynnościowa. Psychofarmakologia. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J. i Robbins, T. Zastosowanie zadania szeregowego czasu reakcji 5 do oceny procesów uwagi wzrokowej i kontroli impulsów u szczurów. Protokół przyrody. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ i Belin, D. Impulsywność przypominająca cechy nie przewiduje eskalacji samopodawania heroiny u szczurów. Psychofarmakologia. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. i Watson, C. The Brain Rat w Stereotaxic Coordinates, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. i Robbins, TW Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw podatności na rozwój kompulsywnych nawyków i uzależnienia od narkotyków. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Żywopłoty, LV Stałe modele efektów. w: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Handbook of Research Synthesis. Russell Sage Foundation, Nowy Jork; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. i Everitt, BJ Uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym podczas zachowania poszukującego kokainy pod kontrolą wskazań związanych z narkotykami. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ i Phillips, PE Hierarchiczna rekrutacja fazowej sygnalizacji dopaminy w prążkowiu podczas postępu używania kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ i Belin, D. Przesunięcia intrastriatalne pośredniczą w przejściu od działań mających na celu poszukiwanie narkotyków do nawyków. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ i Robbins, TW Od brzusznej do grzbietowej prążkowia: przekazywanie poglądów na temat ich roli w narkomanii [opublikowane online przed drukiem luty 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR i in. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu uzależnienia od kokainy. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP i Porrino, L. Postęp zmian gęstości miejsca wiązania transportera dopaminy w wyniku samopodawania kokainy u małp rezus. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL i McFarland, NR Striatonigrostriatalne szlaki u naczelnych tworzą wstępującą spiralę od powłoki do grzbietowo-bocznego prążkowia. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Obwód nagrody dopaminy: Dwa systemy projekcji od brzusznego śródmózgowia do kompleksu jądra półleżącego - guzka węchowego. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. i Gutkin, B. Niezrównoważona hierarchia decyzji u uzależnionych pojawiających się po porwanym przez narkotyki obwodzie spiralnym dopaminy. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. i Hitzemann, R. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. i Friedman, DP Wpływ samopodawania kokainy na receptory dopaminy D2 u małp rezus. Synapsa. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. i in. Obrazowanie PET receptorów dopaminy D2 podczas przewlekłego samopodawania kokainy u małp. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. i Piazza, PV Przejście do uzależnienia wiąże się z uporczywym upośledzeniem plastyczności synaptycznej. Nauka. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ i Goldstein, RZ Rola dopaminy, kory czołowej i obwodów pamięci w narkomanii: wgląd z badań obrazowych. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. i Telang, F. Obrazowanie roli dopaminy w narkomanii i uzależnieniu. Neuropharmakologia. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. i in. Dostępność receptora dopaminy D2 w prążkowiu przewiduje trzykrotną odpowiedź przedczołową wzgórza i przyśrodka na nagrodę u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Zależne od stanu wyjściowego skutki wstępnej ekspozycji na kokainę na impulsywność i dostępność receptora D2 / 3 w prążkowiu szczura: Możliwe znaczenie dla zespołu nadpobudliwości psychoruchowej. Neuropsychofarmakologia. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. i in. Zwierzęcy model genetycznej podatności na behawioralne odhamowanie i reakcję na sygnały związane z nagrodami: implikacje dla uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER i in. Charakterystyka behawioralna wysokiej impulsywności w zadaniu czasu reakcji szeregowego wyboru 5: Specyficzne deficyty w „oczekiwaniu” w porównaniu z „zatrzymaniem”. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. i in. Dopaminergiczne i GABA-ergiczne markery impulsywności u szczurów: dowody lokalizacji anatomicznej w prążkowiu brzusznym i korze przedczołowej. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528