Początkowa wrażliwość receptora dopaminy D2 przewiduje wrażliwość na kokainę i nagrodę u szczurów (2015)

Katarzyna E. Merritt,

Afiliacja: Wydział Psychologii i Neuronauki, University of Colorado, Boulder, Colorado, Stany Zjednoczone Ameryki

Ryana K. Bachtella

[email chroniony]

Afiliacje:Wydział Psychologii i Neuronauki, Uniwersytet Kolorado, Boulder, Kolorado, Stany Zjednoczone Ameryki,
Centrum Neuronauki, Uniwersytet Kolorado, Boulder, Kolorado, Stany Zjednoczone Ameryki,
Instytut Genetyki Behawioralnej, Uniwersytet Kolorado, Boulder, Kolorado, Stany Zjednoczone

PUP
  • Opublikowano: listopad 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstrakcyjny

Wiadomo, że aktywacja receptorów dopaminy w mezolimbicznym układzie dopaminowym bierze udział w inicjacji i utrzymywaniu się zażywania kokainy. Wyrażenie D2 Podtyp receptora dopaminy jest uważany zarówno za czynnik predysponujący, jak i konsekwencję przewlekłego używania kokainy. Nie jest jasne, czy istnieje związek predykcyjny pomiędzy D2 funkcji receptora dopaminowego i wrażliwości na kokainę, które umożliwiłyby nadużywanie kokainy. Dlatego wykorzystaliśmy indywidualne różnice w reakcjach behawioralnych na D2 stymulacja receptora dopaminowego w celu sprawdzenia jego związku z zachowaniami za pośrednictwem kokainy. Niekrewniane samce szczurów Sprague-Dawley początkowo charakteryzowały się reakcją lokomotoryczną na D2 agonista receptora dopaminy, chinpirol, w schemacie wzrastającej dawki-odpowiedzi w ramach sesji (0, 0.1, 0.3 i 1.0 mg/kg, sc). Szczury sklasyfikowano jako wykazujące wysoką lub niską odpowiedź na chinpirol (HD2 i LD2odpowiednio) przez średni podział ich aktywności lokomotorycznej indukowanej chinpirolem. Następnie szczury badano pod kątem różnic w psychostymulującym działaniu kokainy, mierząc zmiany w indukowanej kokainą aktywności lokomotorycznej (5 i 15 mg/kg, ip). Szczury testowano także pod kątem różnic w rozwoju uwarunkowanej preferencji miejsca w porównaniu z niską dawką kokainy (7.5 mg/kg, ip), która nie powoduje w sposób wiarygodny kokainowej preferencji miejsca. Na koniec szczury testowano pod kątem nabywania umiejętności samodzielnego podawania kokainy i reakcji na utrzymanie, odpowiednio w ustalonym stosunku 1 i 5 schematów wzmocnienia. Wyniki pokazują, że HD2 szczury mają zwiększoną wrażliwość na stymulujące lokomotory właściwości kokainy, wykazują większą preferencję miejsca uwarunkowaną kokainą i samodzielnie podają więcej kokainy w porównaniu do LD2 Zwierząt. Odkrycia te sugerują, że indywidualne różnice w D2 wrażliwość receptora dopaminy może przewidywać wrażliwość na kokainę i nagrodę.

Postacie

Rysunek 7

Rysunek 1

Rysunek 2

Rysunek 3

Rysunek 4

Rysunek 5

Rysunek 6

Rysunek 7

Rysunek 1

Rysunek 2

Rysunek 3

   

Cytat:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Wstępne D2 Wrażliwość receptora dopaminy przewiduje wrażliwość na kokainę i nagrodę u szczurów. PLoS ONE 8(11): e78258. doi:10.1371/journal.pone.0078258

Redaktor: Abraham A. Palmer, Uniwersytet w Chicago, Stany Zjednoczone Ameryki

Odebrane: Maj 28, 2013; Przyjęty: Wrzesień 10, 2013; Opublikowano: Listopad 4, 2013

Prawa autorskie: © 2013 Merritt, Bachtell. Jest to artykuł o otwartym dostępie, rozpowszechniany na warunkach licencji Creative Commons Uznanie autorstwa, która pozwala na nieograniczone wykorzystanie, dystrybucję i reprodukcję na dowolnym nośniku pod warunkiem podania oryginalnego autora i źródła.

Finansowanie:Ta praca była wspierana przez R03 DA 029420; Innowacyjny grant nasienny CU. Fundatorzy nie mieli żadnego wpływu na projektowanie badań, gromadzenie i analizę danych, podejmowanie decyzji o publikacji ani przygotowanie manuskryptu.

Konkurencyjne zainteresowania: Autorzy zadeklarowali, że nie istnieją konkurencyjne interesy.

Wprowadzenie

Zrozumienie, dlaczego u niektórych osób dochodzi do nadużywania substancji lub wzorców ich kompulsywnego zażywania, podczas gdy u innych nie, jest jednym z najsłabiej poznanych aspektów rozwoju uzależnienia od narkotyków. Badania epidemiologiczne wskazują, że prawie 17% osób używających kokainy uzależni się od kokainy w ciągu 10 lat od pierwszego zażycia kokainy [1]. Sugeruje to, że niektóre osoby są podatne, podczas gdy inne są odporne na rozwój uzależnienia pomimo zażywania narkotyków w przeszłości. Chociaż istnieje wiele czynników, które mogą przyczyniać się do uzależnienia od narkotyków (np. dostępność narkotyków, presja społeczna itp.), rozbieżność między osobami podatnymi i opornymi można również wyjaśnić indywidualnymi różnicami w funkcjonowaniu systemów neurobiologicznych leżących u podstaw reakcji na narkotyki. nadużywać [2]. Zrozumienie tych różnic może zapewnić wgląd w jedno z najbardziej poszukiwanych pytań dotyczących rozwoju uzależnienia od substancji.

Mezolimbiczny układ dopaminowy (DA) składa się z komórek dopaminy w brzusznym obszarze nakrywkowym, które przesyłają impulsy do średnich neuronów kolczastych w jądrze półleżącym i innych obszarach limbicznych [3]. Kokaina szybko podnosi zewnątrzkomórkowy DA w końcowych obszarach szlaku mezolimbicznego, blokując transporter DA, co przyczynia się do wzmocnienia kokainy [4]. Powszechnie wiadomo, że aktywacja szlaku mezolimbicznego ma związek z inicjacją i utrzymaniem używania kokainy oraz używania innych narkotyków. [5]. Wykazano, że zmiany w obwodach mezolimbicznego DA są zarówno konsekwencją powtarzającego się stosowania środków psychostymulujących, jak i czynnikiem predysponującym. Na przykład przewlekłe używanie kokainy wiąże się ze zmniejszonym poziomem D2 Poziomy receptorów DA w prążkowiu brzusznym osób nadużywających kokainy [6], co sugeruje, że zmniejszono D2 Ekspresja receptora DA jest konsekwencją przewlekłego podawania kokainy. Od dawna toczy się debata na temat tego, czy spadek D2 Ekspresja receptora DA obserwowana u osób nadużywających kokainy jest wynikiem przewlekłego używania kokainy, czy też ta zmiana stanowi wcześniej istniejące uwarunkowanie, które może predysponować osobę do rozwoju uzależnienia od kokainy.

Niedawne prace na ludziach i zwierzętach sugerują, że zmniejszona ilość D2 Ekspresja receptora DA może w rzeczywistości być czynnikiem podatności. Zatem osoby nieuzależnione z niższym poziomem D2 Receptory DA zgłaszają większą „lubię” leku dla psychostymulantu, metylofenidatu [7]. Zmutowane myszy pozbawione D2 Receptor DA samodzielnie podaje więcej kokainy w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego [8], podczas nadmiernej ekspresji D2 Receptory DA w prążkowiu brzusznym zmniejszają samopodawanie kokainy [9]. Łącznie badania te sugerują, że istniejące wcześniej zmiany w D2 Ekspresja receptora DA może przewidywać wzmacniające działanie kokainy, chociaż nadal nie ma pewności co do specyficznej roli D2 Receptory DA jako czynnik podatności.

Rośnie zainteresowanie dysocjacją pomiędzy D2 Ekspresja receptora DA i D2 Funkcja i czułość receptora DA. Podczas gdy podawanie kokainy w formie upijania się szczurom podsumowuje zmniejszenie D2 Ekspresja receptora DA, jak zaobserwowano u osób nadużywających kokainy, powoduje nieco paradoksalny wzrost aktywacji białka G w odpowiedzi na D2 Stymulacja receptora DA [10]. Podobnie samopodawanie kokainy zwiększa ekspresję D o wysokim powinowactwie2 Receptory DA [10], [11]. Zmiany te sugerują, że chociaż ekspresja D2 Receptory DA mogą się zmniejszyć, czułość D2 Liczba receptorów DA może wzrosnąć po wielokrotnym podaniu kokainy. Pogląd ten znajduje odzwierciedlenie w kilku paradygmatach behawioralnych, w których przewlekła kokaina powoduje uwrażliwienie krzyżowe na psychostymulujące działanie D2 Agoniści receptora DA [12], [13], [14], [15]i stymulacja D2 Receptory DA powodują silne przywrócenie poszukiwania kokainy w modelach samodzielnego podawania gryzoni [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Nie wiadomo, czy istniejące wcześniej różnice w czułości D2 Receptory DA wiążą się z behawioralnymi skutkami kokainy.

W niniejszych badaniach wykorzystaliśmy model gryzoni, aby określić, w jaki sposób indywidualne różnice we wrażliwości behawioralnej D2 Receptory DA odnoszą się do zachowań wywołanych kokainą. Administracja D2 Agonista receptora DA, chinpirol, powoduje wysoki stopień zmienności reakcji lokomotorycznych u zwierząt nieleczonych wcześniej lekiem. W związku z tym wykorzystaliśmy te indywidualne różnice w początkowej reakcji lokomotorycznej szczura na chinpirol jako model do przetestowania D2 Wrażliwość receptora DA jako czynnik podatności na późniejsze zachowania za pośrednictwem kokainy. Zwierzęta wykazujące znaczny wzrost aktywności indukowanej chinpirolem scharakteryzowano jako mające wysoki poziom D2 wrażliwość receptora DA (HD2), podczas gdy szczury wykazujące skromniejszą aktywację charakteryzowały się niskim poziomem D2 wrażliwość receptora DA (LD2). Po tej wstępnej charakterystyce szczury z każdej grupy porównano pod względem lokomocji wywołanej kokainą, preferencji miejsca wywołanej kokainą i samodzielnego podawania kokainy.

Materiały i Metody

Zwierzęta

Po przybyciu na miejsce samce szczurów Sprague-Dawley (Charles River, Portage, MI) o masie 275–325 g trzymano osobno. Dawano szczury ad libitum żywność i woda, z wyjątkiem przypadków wskazanych. Wszystkie eksperymenty przeprowadzono w okresie światła w cyklu światło/ciemność (12:12).

Oświadczenie o etykiecie

Badania te przeprowadzono zgodnie z wytycznymi określonymi w Przewodniku dotyczącym opieki i wykorzystania zwierząt laboratoryjnych Narodowego Instytutu Zdrowia i zostały zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję ds. Opieki i Wykorzystywania Zwierząt na Uniwersytecie Kolorado w Boulder.

Przyzwyczajenie do nowego środowiska

Aktywność lokomotoryczną rejestrowano w komorach z pleksiglasu (San Diego Instruments, San Diego, Kalifornia, USA) o wymiarach 16 × 16 × 15 cali z 16 parami fotowiązek rozmieszczonych co 1 cal w obu płaszczyznach poziomych. Wszystkie badania lokomotoryczne przeprowadzono w nieoświetlonych komorach aktywności podczas fazy jasnej cyklu światło/ciemność (12:12). Zwierzęta początkowo przyzwyczajano do nowych komór do badań ruchu na 2 godziny przed badaniem narządu ruchu indukowanym chinpirolem (patrz poniżej).

Charakterystyka zachowań lokomotorycznych wywołanych chinpirolem

Początkowa reakcja lokomotoryczna na sygnał D2 Agonistę receptora DA, chinpirol, zastosowano do klasyfikacji zwierząt na grupy przed dalszymi testami behawioralnymi. Testy rozpoczęto co najmniej 7 dni po przybyciu zwierząt od sprzedawcy i przeprowadzono je w zaciemnionych komorach ruchowych w okresie światła w cyklu światło/ciemność (12:12). Ze wszystkimi zwierzętami kontaktowano się przez około 5 minut dziennie przez 4 dni przed rozpoczęciem tych procedur, aby wyeliminować wszelkie potencjalne zakłócenia. Wszystkie zwierzęta przyzwyczajano najpierw do aparatu do badania ruchu na 2 godziny dziennie przed badaniem na chinpirolu (patrz wyżej). Poruszanie się wywołane chinpirolem oceniano w 5-godzinnym protokole odpowiedzi na dawkę w ramach sesji w następujący sposób: 1-godzinne przyzwyczajanie, a następnie co godzinę podawane rosnące dawki agonisty (0, 0.1, 0.3 i 1.0 mg/kg, sc). Do sklasyfikowania tych szczurów jako szczurów o wysokim D2 respondenci (HD2) lub niskie D2 respondenci (LD2). Procedury te przeprowadzono identycznie w kilku kohortach zwierząt (grupach szczurów pochodzących od tego samego sprzedawcy w identycznym wieku i masie ciała) dla każdego z opisanych środków behawioralnych (tj. poruszania się kokainy, warunkowania miejsca i samodzielnego podawania). W każdej z kohort badano zwierzę z medianą wyniku, ale wykluczano je z dalszych analiz danych. Rozkład wyników w każdej kohorcie był jakościowo dość podobny, ale zaobserwowaliśmy różnice w zakresie i medianie wyników dla aktywności lokomotorycznej indukowanej chinpirolem pomiędzy kohortami zwierząt. Dlatego HD2 i LD2 klasyfikacji dokonano w obrębie każdej indywidualnej kohorty.

Zachowanie lokomotoryczne wywołane kokainą

W jednej kohorcie zwierząt (N = 39) reakcje lokomotoryczne mierzono przy użyciu 3-godzinnego protokołu odpowiedzi na dawkę kokainy w trakcie sesji. Oceny te przeprowadzono w zaciemnionych komorach ruchowych podczas okresu światła w cyklu światło/ciemność (12:12). Zwierzęta badano 5–7 dni po wstępnym scharakteryzowaniu ich wrażliwości na chinpirol w tych samych komorach aktywności. W dniu badania zwierzęta przyzwyczajano do komory ruchowej na 1 godzinę, a następnie podawano im co godzinę rosnące dawki kokainy (5 i 15 mg/kg, ip).

Kondycjonowanie miejsca kokainy

W innej kohorcie zwierząt (N = 37) kondycjonowanie miejsca mierzono w nieobciążonym aparacie 3-komorowym, stosując nieobciążoną procedurę 3-fazową. Testowanie rozpoczęto 7 dni po wstępnym scharakteryzowaniu wrażliwości na chinpirol. Dwie komory kondycjonujące (15 cm x 25 cm x 35 cm) różniły się wzorami ścian (szare kontra pionowe białe i czarne paski) oraz teksturą podłogi (siatka kontra dziura). Środkowa komora (15 cm x 10 cm) miała białe ściany i podłogę z pleksiglasu. Komory wyposażone są w fotokomórki na podczerwień, które wykrywają położenie i ruch zwierząt w aparacie. W godzinach 1000:1500–20:92 w dniu poprzedzającym kondycjonowanie (kondycjonowanie wstępne) szczurom umożliwiono dostęp do wszystkich trzech przedziałów na 30 minut w celu sprawdzenia początkowej tendencji. Jedno zwierzę zostało wykluczone z eksperymentu, ponieważ wykazywało początkowe odchylenie wynoszące 30% czasu w jednym przedziale. Szczury otrzymały trzy 7.5-minutowe sesje kondycjonowania solą fizjologiczną i trzy 0800-minutowe sesje kondycjonowania kokainą (1100 mg/kg, ip). Kondycjonowanie solą fizjologiczną miało miejsce w godzinach 1500:1700–7.5:1000, podczas gdy kondycjonowanie kokainą miało miejsce w godzinach 1500:XNUMX–XNUMX:XNUMX. Wybrano dawkę XNUMX mg/kg kokainy, ponieważ wstępne badania przeprowadzone w naszym laboratorium wykazały, że nie powoduje to w sposób wiarygodny preferencji miejsca u wszystkich szczurów. Dlatego ta dawka kokainy była idealna do zidentyfikowania potencjalnych różnic w rozwoju preferencji miejsca między obiema grupami. Końcową sesję testową (kondycjonowanie końcowe) przeprowadzono pomiędzy XNUMX:XNUMX a XNUMX:XNUMX i szczurom ponownie umożliwiono swobodny dostęp do trzech przedziałów, a preferencje określono jako czas spędzony w przedziale z lekiem minus czas spędzony w przedziale z solą fizjologiczną (uwarunkowana preferencja miejsca (punktacja CPP).

Samodzielne podawanie sacharozy i kokainy

Inną grupę zwierząt (N = 29) zbadano pod kątem reakcji operanta na peletki sacharozy po wstępnej charakterystyce wrażliwości na chinpirol. Procedury samodzielnego podawania przeprowadzono w komorach kondycjonowania instrumentalnego (Med-Associates, St Albans, VT) wyposażonych w dwie dźwignie reakcji. Siedem dni po wstępnym teście na chinpirolu, szczurom tym ograniczono pożywienie, aby zapobiec przyrostowi masy ciała, i przeszkolono w zakresie wyciskania dźwigni w celu uzyskania peletek sacharozy według schematu wzmacniania o stałym współczynniku 1 (FR1), aż do osiągnięcia kryteriów nabycia (50 peletek sacharozy). Opóźnienie osiągnięcia tego kryterium wykorzystano jako zmienną zależną w tych eksperymentach. Wszystkie szczury osiągnęły kryterium po około 8 dniach treningu i zostały nakarmione ad libitum odtąd.

Po samodzielnym podaniu sacharozy i co najmniej przez jeden dzień ad libitum karmieniu, zwierzętom wszczepiono cewniki szyjne w znieczuleniu halotanem (1–2.5%), jak opisano w innym miejscu [22]. Po 5–7 dniach rekonwalescencji po operacji zwierzęta samodzielnie podawały kokainę (0.5 mg/kg/100 µl, iv) w ramach FR1, z 20-sekundową przerwą wzmacniającą, podczas 6 codziennych 2-godzinnych sesji. Zwierzęta następnie przeniesiono do harmonogramu wzmacniania FR5 z limitem czasu 20 s na dodatkowe 5 codziennych 2-godzinnych sesji. Wlewy kokainy podawano przez 5 sekund jednocześnie z wyłączeniem światła w domu i zapaleniem światła sygnalizacyjnego nad dźwignią sparowanego leku.

Narkotyki

Chinpirol [(-)-chlorowodorek chinpirolu] i chlorowodorek kokainy zakupiono od Sigma (St. Louis, MO). Wszystkie leki rozpuszczono w sterylnie filtrowanej soli fizjologicznej (0.9%).

Analiza danych

Dane lokomotoryczne wywołane kokainą (przerwy w wiązkach) analizowano za pomocą dwuczynnikowej analizy ANOVA o mieszanym schemacie z grupą chinpirolu (HD2 i LD2) i dawka kokainy (5 i 15 mg/kg) jako czynniki. Przeprowadzono także regresję liniową danych lokomotorycznych, aby określić moc wyjaśniającą wrażliwości na chinpirol w lokomocji kokainy. Dane dotyczące kondycjonowania miejsca (wynik CPP = para leków minus para soli fizjologicznej) analizowano przy użyciu dwuczynnikowej analizy ANOVA o mieszanym schemacie z grupą chinpirolu (HD2 i LD2) i kondycjonowanie (kondycjonowanie wstępne i kondycjonowanie końcowe) jako czynniki. Dane dotyczące samodzielnego podawania kokainy (wlewy kokainy) analizowano zarówno za pomocą dwuczynnikowej mieszanej analizy ANOVA z grupą chinpirolu (HD2 i LD2) i dni jako czynniki lub niezależny test t pomiędzy grupami chinpirolu (HD2 i LD2), gdy wlewy kokainy spadały z dnia na dzień. We wszystkich przypadkach po znaczących efektach głównych i interaktywnych przeprowadzono analizy efektów prostych i testy post hoc (test istotności Bonferroniego). Istotność statystyczna została ustalona na godz p

Efekt

Charakterystyka grup o wysokiej i niskiej wrażliwości na chinpirol

Istnieje duża zmienność odpowiedzi na każdą dawkę chinpirolu podczas badania aktywności lokomotorycznej w odpowiedzi na dawkę w ramach sesji (Rysunek S1). Ogólnie rzecz biorąc, najniższa dawka chinpirolu (0.1 mg/kg, sc) hamuje lokomocję w porównaniu z reakcją pojazdu, podczas gdy wyższe dawki (0.3 i 1.0 mg/kg, sc) aktywują lokomocję. Jest to prototypowa odpowiedź na dawkę chinpirolu, w której niskie dawki chinpirolu prawdopodobnie stymulują D2 autoreceptory na końcach dopaminy i wyższe dawki chinpirolu nasycają D2 autoreceptory i stymulują postsynaptyczną D2 receptory [23], [24], [25]. Próbując uchwycić złożoność behawioralną przed- i postsynaptycznych D2 stymulacji receptora, obliczyliśmy pole pod krzywą (AUC) dla każdego zwierzęcia we wszystkich dawkach chinpirolu (Rysunek S1). Następnie zastosowano wynik AUC dla chinpirolu w celu segregacji każdej kohorty według wysokiej wrażliwości na chinpirol (HD2) i niską wrażliwość na chinpirol (LD2) grupy w oparciu o medianę podziału całej kohorty. Rysunek 1A i 1B ilustrują zarówno rozkład wyników AUC chinpirolu, jak i średnie grupowe po medianie podziału na HD2 i LD2 grup. Rysunek 1C i 1D pokazuje rozkłady i grupowe środki lokomocji przy każdej dawce chinpirolu. Podczas opracowywania grup szczur odpowiadający średniemu wynikowi został wyeliminowany z dalszej analizy, ale pokazano go na wykresie w celu zobrazowania zarówno indywidualnego, jak i średniego zakresu od mediany wyniku.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (314KB)

oryginalny obraz (1.66MB)

Rycina 1. Rozkłady i średnie aktywności lokomotorycznej indukowanej chinpirolem w przypadku LD2 i HD2 grup.

(A) Rozkłady grupowe obliczonego obszaru pod krzywą (AUC) chinpirolu stosowane do klasyfikacji szczurów według LD2 i HD2 grupy. Linia przerywana przedstawia średni wynik (M = 15460). (B) Średnie grupowe (± sem) wyniku AUC chinpirolu użyte do wygenerowania LD2 i HD2 grupy. Linia przerywana przedstawia średni wynik (M = 15460). (C) Rozkład wyników aktywności lokomotorycznej (przerwy w wiązce/godz.) podczas badania odpowiedzi na dawkę chinpirolu w obrębie LD w ramach rosnącej sesji2 (szare kółka) i HD2 (czerwone kółka) grupy. (D) Średnie grupowe (± sem) krzywej odpowiedzi na dawkę chinpirolu dla LD2 i HD2 grup.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Biorąc pod uwagę, że na przypisanie grup wpływa przede wszystkim aktywacja lokomotoryczna wytwarzana przez aktywację chinpirolową postsynaptycznego D2 receptorów, chcieliśmy także ustalić, czy grupy różniły się reakcją na niską, hamującą narząd ruchu dawkę chinpirolu (0.1 mg/kg). Aby w pełni uchwycić wielkość tłumiącego działania małej dawki chinpirolu, obliczyliśmy hamujące działanie chinpirolu jako procent wartości wyjściowej (aktywność wywołana solą fizjologiczną; Rysunek S2). Nie stwierdzono różnic w wywołanej chinpirolem supresji narządu ruchu wywołanej przez 0.1 mg/kg chinpirolu (t36 = 1.01, p = 0.3183), co sugeruje, że zróżnicowana wrażliwość na chinpirol pomiędzy HD2 i LD2 zwierzęta w dużej mierze odzwierciedla wrażliwość postsynaptycznego D2 Receptory DA.

Wysoka wrażliwość na chinpirol przewiduje zwiększoną lokomocję wywołaną kokainą

Wykorzystując medianę przypisań grup podzielonych dla odpowiedzi na chinpirol, sprawdziliśmy, czy wrażliwość na chinpirol była powiązana z właściwościami kokainy aktywującymi lokomotorykę. Rysunek 2 ilustruje to HD2 zwierzęta wykazywały większą aktywność lokomotoryczną wywołaną kokainą po dawce 15 mg/kg kokainy, ale nie po dawce 5 mg/kg kokainy. Dwuczynnikowa ANOVA o mieszanym schemacie tych danych ujawnia znaczącą interakcję między dawką kokainy a grupą chinpirolu (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) i główne skutki kokainy (F1,36 = 88.43, p<0.0001) i grupa (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Rysunek 2 przedstawia również wyniki regresji liniowych przeprowadzonych dla każdej dawki kokainy w całej populacji zwierząt. Występowała istotna zależność pomiędzy wrażliwością na chinpirol a aktywnością lokomotoryczną indukowaną 15 mg/kg kokainy (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), ale nie aktywność lokomotoryczną wywołaną kokainą w dawce 5 mg/kg (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Zatem początkowa wrażliwość na chinpirol wydaje się przewidywać indukowaną kokainą lokomocję do wysokiej dawki kokainy aktywującej lokomotorykę.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (279KB)

oryginalny obraz (1.67MB)

Rysunek 2. HD2 zwierzęta wykazują większą wrażliwość na aktywność lokomotoryczną wywołaną kokainą.

(A) Szczury testowano na dwóch dawkach kokainy (5 i 15 mg/kg, ip) w ramach procedury w ramach sesji. HD2 zwierzęta wykazywały znacznie większą aktywność lokomotoryczną wywołaną kokainą w przypadku kokainy w dawce 15 mg/kg, ale nie w przypadku kokainy w dawce 5 mg/kg. *HD2 istotne z LD2, p<0.05 (B i C) Przeprowadzono analizy całej kohorty w celu określenia związku pomiędzy wynikami AUC chinpirolu a lokomocją wywołaną kokainą. Zidentyfikowano nieistotną pozytywną zależność dla aktywności indukowanej kokainą przy niskiej dawce (B, 5 mg/kg kokainy) oraz istotną pozytywną zależność dla aktywności indukowanej kokainą przy dużej dawce (C, 15 mg/kg kokainy ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Poprzednie prace wykazały, że poruszanie się wywołane nowościami pozwala przewidzieć przyszłą reakcję na kokainę [26], [27]. Dlatego chcieliśmy ocenić, czy istnieją różnice między LD2 i HD2 grupy w aktywności lokomotorycznej wywołanej nowością. Nie było żadnej różnicy pomiędzy HD2 i LD2 grupy poruszające się pod wpływem nowości przez całą sesję (Rysunek 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) lub w ciągu pierwszych 30–60 minut (Rysunek 3B), gdy różnice w reagowaniu na nowości są zazwyczaj największe. Aby ustalić, czy aktywność lokomotoryczna wywołana nowością była czynnikiem predykcyjnym wystąpienia D2 wrażliwości receptora DA, ponownie scharakteryzowaliśmy nasze szczury jako mające niską lub wysoką aktywność lokomotoryczną indukowaną nowością. W ten sposób stworzyliśmy szczury o niskiej odpowiedzi (LR) i szczury o wysokiej odpowiedzi (HR) w oparciu o medianę podziału ich początkowej reakcji lokomotorycznej na aparat do badania lokomotorycznego podczas fazy przyzwyczajenia badania. Następnie ustaliliśmy, czy grupy te różniły się aktywnością lokomotoryczną indukowaną chinpirolem. Jak pokazano w Rysunek 3, szczury LR i HR nie różniły się istotnie przy żadnej z dawek chinpirolu (Grupa: F1,108<1, NS; Chinpirol: F3,108 = 69.61, p<0.0001; Interakcja: (F3,108<1, NS), chociaż grupy istotnie różniły się pod względem lokomocji wywołanej kokainą (Grupa: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokaina: F1,36 = 84.86, p<0.0001; Interakcja: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Łącznie dane te sugerują, że chociaż lokomocja wywołana nowościami pozwala przewidzieć reakcję na kokainę, mechanizmy związane z tą zależnością mogą różnić się od tych związanych z D.2 Czułość receptora DA.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (313KB)

oryginalny obraz (1.61MB)

Rycina 3. Wrażliwość na chinpirol nie jest powiązana z aktywnością lokomotoryczną wywołaną nowością.

Ocena lokomocji wywołanej nowością w fazie przyzwyczajania nie wykazała znaczących różnic między LD2 i HD2 grupy. (A) Rozkład wyników aktywności lokomotorycznej wywołanej nowością w 2-godzinnym okresie testowym. (B) Przebieg czasu przedstawiający aktywność lokomotoryczną wywołaną nowością między LD2 i HD2 grupy. Zwierzęta z tej kohorty ponownie sklasyfikowano do grupy o niskiej odpowiedzi (LR) i grupy o wysokiej odpowiedzi (HR) w oparciu o ich aktywność lokomotoryczną wywołaną nowością. (C) Szczury LR i HR nie przewidywały różnic w aktywności lokomotorycznej w testach reakcji na dawkę chinpirolu. (D) Szczury HR wykazywały znacznie większą aktywność lokomotoryczną indukowaną kokainą w obu dawkach kokainy. *HR istotny w stosunku do LR, p<0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Ponieważ wykazano również, że indywidualne różnice w początkowej reakcji lokomotorycznej na kokainę odpowiadają zmianom w rozwoju uczulenia na kokainę, nagrody za kokainę i samodzielnego podawania kokainy, ponownie scharakteryzowaliśmy nasze szczury jako mające niską lub wysoką aktywność lokomotoryczną indukowaną kokainą [28], [29], [30], [31]. Tę ponowną charakterystykę oparto na obliczeniu AUC dla lokomocji wywołanej kokainą dla obu dawek kokainy podczas badania reakcji na dawkę kokainy w trakcie sesji. Szczury mające wartości AUC poniżej mediany umieszczono w grupie o niskiej odpowiedzi na kokainę (LCR), podczas gdy te mające wartości AUC powyżej mediany umieszczono w grupie o wysokiej odpowiedzi na kokainę (HCR). Następnie ustaliliśmy, czy początkowa lokomocja wywołana kokainą przewidywała aktywność indukowaną chinpirolem. Szczury HCR wykazywały większą ogólną aktywność indukowaną chinpirolem w porównaniu ze szczurami LCR przy użyciu wyniku AUC chinpirolu (t36 = 3.585, p<0.0010, danych nie pokazano). Analiza aktywności w badaniach odpowiedzi na dawkę chinpirolu sugeruje, że różnice te zaobserwowano przede wszystkim przy dawkach chinpirolu aktywujących narząd ruchu.Rysunek 4). Zatem analiza odpowiedzi na dawkę chinpirolu pomiędzy grupami ujawniła znaczące główne efekty grupy (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), dawka chinpirolu (F3,108 = 85.93, p<0.0001) i interakcję (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Oceniliśmy także związek między ogólną wrażliwością na kokainę i wrażliwością na chinpirol, stosując wyniki AUC dla każdego leku, gdzie istniała istotna korelacja między dwoma wynikami aktywności (Rysunek 4). Łącznie odkrycia te sugerują, że początkowa wrażliwość na kokainę i początkowa wrażliwość na chinpirol w znacznym stopniu pokrywają się.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (191KB)

oryginalny obraz (850KB)

Rycina 4. Początkowa wrażliwość na kokainę odpowiada różnicom w D2 Czułość receptora DA.

Pole pod krzywą (AUC) obliczono dla aktywności lokomotorycznej wywołanej kokainą u każdego szczura, zarówno w dawce 5, jak i 15 mg/kg. Wykorzystując tę ​​obliczoną punktację dla początkowej aktywności lokomotorycznej indukowanej kokainą, szczury ponownie sklasyfikowano do grupy o niskiej odpowiedzi na kokainę (LCR) i grupy o wysokiej odpowiedzi na kokainę (HCR). (A) Szczury HCR wykazywały znacznie większą aktywność lokomotoryczną indukowaną chinpirolem przy dawkach 0.3 i 1.0 mg/kg. *HCR istotny na podstawie LCR, p<0.05. (B) Przeprowadzono analizę całej kohorty w celu określenia związku pomiędzy wynikami AUC chinpirolu i wynikami AUC kokainy. Stwierdzono istotny pozytywny związek pomiędzy początkową wrażliwością na chinpirol i początkową wrażliwością na kokainę.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Wysoka wrażliwość na chinpirol przewiduje zwiększoną nagrodę za kokainę

W oddzielnej kohorcie zwierząt stworzono medianę podziału grup pod kątem odpowiedzi na chinpirol (dane nie pokazane) i przetestowano warunkowanie miejsca pod kątem kokainy (7.5 mg/kg). Dawkę tę zastosowano w tym teście, ponieważ nie powoduje ona niezawodnego warunkowania miejsca u wszystkich zwierząt. Rysunek 5 ilustruje poruszanie się wywołane solą fizjologiczną i kokainą podczas 30-minutowych sesji kondycjonujących. Nie było znaczącej różnicy grupowej w lokomocji wywołanej solą fizjologiczną (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Podczas każdej sesji kondycjonowania zaobserwowano znaczny spadek lokomocji wywołanej solą fizjologiczną (F2,66 = 10.91, p<0.0001), chociaż nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy grupami i sesjami (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 szczury wykazywały znacząco wyższą lokomocję wywołaną kokainą podczas sesji kondycjonowania w porównaniu do LD2 szczury (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Nie było efektu głównego sesji (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) i brak istotnych efektów interaktywnych (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), chociaż jakościowo wydawało się, że podczas pierwszych dwóch sesji kondycjonujących nastąpiła zwiększona lokomocja wywołana kokainą (Rysunek 5). Zwiększona lokomocja wywołana kokainą w HD2 zwierząt podczas sesji kondycjonowania podsumowuje nasze wcześniejsze ustalenia (Rysunek 2) i wskazuje, że HD2 zwierzęta są bardziej wrażliwe na właściwości kokainy stymulujące lokomotorykę, co może przewidywać nagrodę za kokainę. Kiedy całą kohortę analizowano pod kątem rozwoju preferencji miejsca warunkowego dla kokainy, zaobserwowano znaczny wzrost czasu spędzonego w kompartmencie z parami kokainy po kondycjonowaniu (t36 = 2.27, p = 0.0295). Gdy grupę włączono do analizy, wystąpił istotny efekt główny warunkowania (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), co ponownie sugeruje, że ogólnie zwierzęta preferowały przedział sparowany z kokainą. Nie stwierdzono efektu grupowego (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), ale istniała istotna interakcja między warunkowaniem a grupą (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Późniejsze analizy wykazały, że HD2 zwierzęta wykazywały większą preferencję miejsca warunkowego w stosunku do kokainy w dawce 7.5 mg/kg w porównaniu z LD2 zwierzęta w teście po kondycjonowaniu (t34 = 2.33, p = 0.0258), ale nie różniły się w teście wstępnego kondycjonowania (t34 = 0.31, p = 0.7619). Odkrycia te sugerują, że początkowa wrażliwość na chinpirol jest powiązana z podwyższoną nagrodą za kokainę.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (219KB)

oryginalny obraz (1.44MB)

Rysunek 5. HD2 zwierzęta wykazują większą wrażliwość na satysfakcjonujące działanie kokainy.

(A) Nie było różnic grupowych w aktywności lokomotorycznej wywołanej solą fizjologiczną podczas prób kondycjonowania. (B) Istniała znacząca różnica grupowa w aktywności wywołanej kokainą podczas prób kondycjonowania, w których występowała HD2 zwierzęta wykazywały znacznie większą aktywność lokomotoryczną wywołaną kokainą podczas całej sesji. *HD2 istotne z LD2, p<0.05. (C) Analizy wszystkich zwierząt w kohorcie wykazały znaczącą, umiarkowaną preferencję miejsca wywołaną kokainą po warunkowaniu. † Kondycjonowanie końcowe istotne w stosunku do kondycjonowania wstępnego, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Analizy grupowe wykazały, że tylko zwierzęta w HD2 grupa znacznie preferowała przedział sparowany z kokainą w porównaniu ze zwierzętami z LD2 grupa, u której nie rozwinęło się żadne znaczące uwarunkowanie przedziału sparowanego z kokainą. *HD2 istotne z LD2, p<0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Wysoka wrażliwość na chinpirol przewiduje zwiększone samodzielne podawanie kokainy

W oddzielnej kohorcie zwierząt stworzono medianę podziału grup pod kątem odpowiedzi na chinpirol i przetestowano samodzielne podawanie sacharozy lub kokainy. Rysunek 6 ilustruje, że nie było różnicy grupowej w nabywaniu samodzielnego podawania sacharozy (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) ​​i obie grupy uzyskały równoważnie (Sesje: F8,176 = 18.00, p<0.0001; Interakcja grupowa×sesyjna: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), co sugeruje, że grupy te nie różnią się pod względem wzmocnionego uczenia się odpowiedzi instrumentalnej. Tym samym zwierzętom wszczepiono następnie cewnik założony na stałe i umożliwiono im samodzielne podawanie kokainy. Zwierzęta początkowo przyjmowały kokainę samodzielnie według harmonogramu FR 1. Panował trend na HD2 samodzielnie podawać więcej kokainy niż LD2 zwierzęta według harmonogramu FR 1 analizowane we wszystkich sesjach (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Gdy sesje zostały uśrednione ze wszystkich sesji FR 1, HD2 zwierzęta samodzielnie podawały znacznie więcej kokainy niż LD2 zwierzęta (t19 = 2.63, p = 0.0164, danych nie pokazano). Kiedy harmonogram został przesunięty do harmonogramu zbrojenia FR 5 HD2 zwierzęta samodzielnie podawały więcej kokainy podczas sesji, co wykazała znacząca interakcja (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), chociaż efektu tego nie zaobserwowano uśredniając ze wszystkich sesji FR 5 (t19 = 1.51, p = 0.1484, danych nie pokazano). Zatem zwiększona początkowa wrażliwość na chinpirol jest związana ze zwiększonym spożyciem kokainy.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (141KB)

oryginalny obraz (882KB)

Rysunek 6. HD2 zwierzęta same podają więcej kokainy niż LD2 Zwierząt.

(A) Nie było różnic grupowych w nabyciu odpowiedzi operanta na pozyskanie peletek sacharozy. (B) Istniały znaczące różnice między grupami w liczbie wlewów kokainy podanych zarówno w schemacie wzmocnienia o stałym współczynniku 1, jak i stałym współczynniku 5. #istotny trend pomiędzy HD2 i LD2 grupy, p = 0.08, *HD2 istotne z LD2, p<0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokaina zwiększa wrażliwość na chinpirol w obu przypadkach HD2 i LD2 Zwierzęta

Powszechnie wiadomo, że przewlekłe leczenie kokainą zwiększa wrażliwość D2 Receptory DA [12], [13], [14], [15]. Dlatego przetestowaliśmy wrażliwość na chinpirol u wszystkich zwierząt po procedurze samodzielnego podawania kokainy, aby ustalić, czy istniejące wcześniej różnice w D2 Wrażliwość receptora DA utrzymywała się po przewlekłym podawaniu kokainy. Przeprowadzono to u wszystkich zwierząt z wyjątkiem 3, które zmarły z powodu awarii cewnika. Rysunek 7 ilustruje, że samopodawanie kokainy wzmaga lokomocję wywołaną chinpirolem w porównaniu z reakcją u tych samych zwierząt przed samodzielnym podaniem kokainy. Dwuczynnikowa mieszana ANOVA ujawnia, że ​​głównym skutkiem narażenia na kokainę był (F1,104 = 17.46, p<0.0001) i dawkę chinpirolu (F2,104 = 66.73, p<0.0001). Istotna była także interakcja (F2,104 = 10.61, p<0.0001). Podobne wyniki uzyskano, stosując wyniki AUC chinpirolu wygenerowane przed i po ekspozycji na kokainę (t24 = 5.56, p<0.0001). Przeanalizowaliśmy także różnice pomiędzy HD2 i LD2 grupy zajmujące się wrażliwością na chinpirol przed i po samodzielnym podaniu kokainy (Rysunek 7). Co ciekawe, istniejące wcześniej różnice między grupami pozostały pomimo indukowanej kokainą poprawy D2 wrażliwość receptorów w obu grupach. Analizy ujawniają zatem główny efekt grupy (F3,98 = 24.21, p<0.0001), dawka chinpirolu (F2,98 = 117.50, p<0.0001) i interakcję (F6,98 = 16.03, p<0.0001). Podobnie wyniki uzyskano również, stosując wyniki AUC chinpirolu wygenerowane przed ekspozycją na kokainę i po niej. Analizy ujawniają główny efekt grupy (F1,23 = 46.05, p<0.0001) i ekspozycja na kokainę (F1,23 = 36.26, p<0.0001), ale nie interakcja (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Odkrycia te sugerują, że chociaż wrażliwość na chinpirol przed samodzielnym podaniem kokainy pozwala przewidzieć przyszłą reakcję na kokainę, w obu populacjach po samodzielnym podaniu kokainy rozwija się uczulenie krzyżowe na chinpirol.

miniatur

Download:

Slajd z PowerPointa

większy obraz (214KB)

oryginalny obraz (1.17MB)

Rysunek 7. Samodzielne podawanie kokainy wzmacnia D2 Czułość receptora DA w obu LD2 i HD2 szczury.

(A) Wyniki AUC chinpirolu wzrosły w całej kohorcie zwierząt badanych po samodzielnym podaniu kokainy. *Po kokainie istotne w porównaniu z przed kokainą, p<0.05 (B) Podobnie, to wzmocnienie zaobserwowano dla wszystkich dawek chinpirolu. *Po kokainie istotne w porównaniu z przed kokainą, p<0.05. (C i D) Wzmocnienia wywołane kokainą w D2 Wrażliwość receptora DA była widoczna w obu LD2 i HD2 grupy, stosując zarówno wyniki AUC chinpirolu, jak i surowe wyniki lokomotoryczne na krzywej odpowiedzi na dawkę chinpirolu. *Po kokainie istotne w porównaniu z przed kokainą, p<0.05. Co ciekawe, różnice między grupami utrzymywały się nawet po ekspozycji na kokainę. † HD2 istotne z LD2, p<0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Dyskusja

Przedstawione tutaj odkrycia pokazują, że indywidualne różnice w reakcji lokomotorycznej na chinpirol pozwalają przewidzieć regulację zachowania wywołaną kokainą. Jest to pierwsza demonstracja, że ​​różnice w czułości D2 Receptory DA przewidują zróżnicowaną lokomocję wywołaną kokainą, preferencję miejsca i samopodawanie. Szczury sklasyfikowano jako HD2, wykazujące wysoką aktywację lokomotoryczną w odpowiedzi na leczenie chinpirolem, wykazują zwiększoną aktywność lokomotoryczną indukowaną kokainą, zwiększoną nagrodę za kokainę i samopodawanie kokainy w większych ilościach w porównaniu do szczurów sklasyfikowanych jako LD2 które mają zmniejszoną aktywację lokomotoryczną w odpowiedzi na chinpirol. Co ważne, kategoryzacje HD2 i LD2 nie porównywały różnic w eksploracji nowego środowiska, które, jak wykazano, pozwala przewidzieć reakcję na kokainę. Kategoryzacja szczurów na podstawie ich początkowej wrażliwości na kokainę (HCR i LCR) rzeczywiście odpowiadała różnicom we wrażliwości na chinpirol, co sugeruje, że mogą istnieć wspólne mechanizmy leżące u podstaw indywidualnych różnic między tymi dwiema cechami behawioralnymi. Ustalono, że kategoryzacja HD2 i LD2 nie odpowiadało indukowanemu chinpirolem tłumieniu lokomocji, w którym prawdopodobnie pośredniczy presynaptyczny D2 Stymulacja receptora DA [23], [24], [25]. Dlatego podejrzewamy, że HD2 i LD2 charakterystyka grupowa w lokomocji chinpirolu prawdopodobnie odzwierciedla różnice w wrażliwości postsynaptycznej D2 Receptory DA. Wiadomo jednak również, że chinpirol oddziałuje z pewną selektywnością w D3 Receptory DA [32]. W rzeczywistości postulowano, że niskie dawki chinpirolu indukują wzmożenie zachowań związanych z oraniem i ziewaniem u samców szczurów poprzez jego interakcję z D.3 Receptory DA [33], [34]. Tak więc, chociaż spekulujemy, że lokomocja wywołana chinpirolem odzwierciedla postsynaptyczną D2 Stymulacja receptora DA, możliwe jest, że D3 Receptory DA mogą odgrywać rolę w reakcji behawioralnej na chinpirol.

Od dawna uważa się, że zmiany w obrębie obwodów mezokortykolimbicznych DA są zarówno czynnikiem predysponującym do stosowania środków psychostymulujących, jak i konsekwencją powtarzającego się ich stosowania. D2 Receptorowi DA poświęcono niezwykłą uwagę dzięki obserwacjom, że przewlekłe podawanie wielu narkotyków zmniejsza ryzyko rozwoju D2 Wiązanie receptora DA w prążkowiu, co sugeruje, że zażywanie narkotyków powoduje te zmiany [6]. Jednakże inne dowody wskazują, że D2 Ekspresja receptora DA może również odpowiadać czynnikowi podatności. Zatem osoby nieuzależnione, które zgłosiły wyższe wyniki „lubienia” leku dla metylofenidatu, miały również niższy poziom D2 Receptory DA w prążkowiu [7]. Korzystając z modelu zwierzęcego zaobserwowano, że nadekspresja D2 Receptor DA w prążkowiu brzusznym zmniejsza samopodawanie kokainy [9]. Odkrycia te sugerują, że ekspresja D2 Receptory DA mogą przewidywać przyszłe używanie kokainy, chociaż żadne z badań nie dotyczy wpływu wrażliwości receptora D2 Receptor DA może odpowiadać reaktywności na psychostymulanty.

Istnieje kilka dowodów sugerujących, że poziomy ekspresji receptorów metabotropowych można oddzielić od wrażliwości receptora na inicjowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i wpływanie na aktywność komórkową. Na przykład dysocjację zaobserwowano u szczurów po podobnym do upijania się kokainie. Zatem spadek D2 Receptor DA Bmax zaobserwowano, co sugeruje spadek D2 Ekspresja receptora DA po jednorazowym podaniu kokainy, podczas gdy jednoczesne zwiększenie aktywacji białka G zaobserwowano w odpowiedzi na D2 Stymulacja receptora DA u tych samych zwierząt [10]. Odpowiada to poglądowi, że samopodawanie kokainy zwiększa ekspresję wysokiego powinowactwa D2 Receptory DA, niekoniecznie wpływając na ogólną ekspresję D2 Receptory DA [11]. Nasze badania sugerują, że indywidualne różnice w wrażliwości behawioralnej na D2 Stymulacja receptora DA przewiduje reakcję na indukowaną kokainą lokomocję, nagrodę i wzmocnienie. W szczególności zwierzęta z wyższym D2 wrażliwość behawioralna receptora DA, czy to z powodu większej ekspresji wysokiego powinowactwa D2 Receptory DA, zwiększona aktywacja białka G lub inny mechanizm komórkowy predysponują zwierzęta do większej wrażliwości na kokainę, nagrody i wzmocnienia. Nie wiadomo, czy HD2 i LD2 szczury różnią się ekspresją D2 Aktywacja receptorów DA i/lub białka G.

Badanie różnic indywidualnych jako predyktora wrażliwości na lek, nagrody i rozwoju uzależniających zmian w zachowaniu jest od dawna podejściem do określania czynników podatności. Jeden z najbardziej uznanych modeli zwierzęcych wykorzystuje reakcję przyzwyczajenia do nowego środowiska w celu sklasyfikowania zwierząt jako reagujących słabo lub silnie (odpowiednio LR lub HR; [26]). W tym modelu szczury HR wykazują większą reakcję lokomotoryczną na ostrą kokainę i chętniej samodzielnie podają niskie dawki psychostymulantów w porównaniu ze szczurami LR [26], [27], [35], [36]. Co ciekawe, szczury HR i LR również wykazują różnice w D2 Ekspresja receptora DA, gdzie szczury HR zmniejszyły Bmax of 3Wiązanie H-rakloprydu i w D2 mRNA receptora DA w jądrze półleżącym [37]. Różnice te nie znajdują odzwierciedlenia we wrażliwości behawioralnej na D2 Stymulacja receptora DA, ponieważ nie zaobserwowaliśmy różnic między szczurami HR i LR w lokomocji indukowanej chinpirolem, co potwierdza wcześniejsze wyniki [38]. Natomiast w analogicznym badaniu, w którym szczury hodowano selektywnie pod kątem różnic w reakcji na nowość, osoby reagujące na nowości wykazywały większą proporcję wysokiego powinowactwa D2 receptory [39], [40]. Szczury hodowane pod kątem wysokiej wrażliwości na nowości wykazywały również większą wrażliwość na chinpirol, zwiększoną reakcję na sygnały związane z kokainą i zwiększone odhamowanie behawioralne, co jest pokrewne z niektórymi naszymi obserwacjami. Nie jest jasne, czy różnice między szczurami HR i LR u D2 Ekspresja receptora DA odzwierciedla zmiany przedsynaptyczne lub postsynaptyczne lub zmiany w obu populacjach D2 Receptory DA. Jedno z badań donosi, że szczury HR posiadają nadwrażliwość na D2 autoreceptory w brzusznej okolicy nakrywkowej, jednak nie wiadomo, czy wrażliwość postsynaptycznego D2 Receptory DA w końcowych obszarach prążkowia są różne u szczurów HR i LR [41]. Biorąc pod uwagę pewne niespójności w naszych obserwacjach i poprzednich obserwacjach, podejrzewamy, że nasz D2 Charakterystyka grupy receptorów DA prawdopodobnie odpowiada mechanizmom odmiennym od uogólnionych reakcji lokomotorycznych na nowości i zachowania eksploracyjne.

Inny, niedawno opracowany zwierzęcy model różnic indywidualnych wykorzystuje początkową reakcję lokomotoryczną na kokainę w celu określenia szczurów HCR i LCR [28]. W modelu tym ustalono, że szczury LCR wykazują większy rozwój uczulenia na kokainę [29], zwiększona warunkowa preferencja miejsca w stosunku do kokainy [30]i mają wyższe wartości graniczne współczynnika progresji niż szczury HCR [31]. Odkrycia te sugerują, że zwierzęta o niskiej początkowej reakcji na kokainę mogą być bardziej podatne na uzależnienie od kokainy. Zaobserwowaliśmy HD2 szczury mają lepszą początkową reakcję na kokainę, łatwiej rozwijają preferencje miejsca uwarunkowane kokainą i samodzielnie podają więcej kokainy według ustalonych schematów w porównaniu do LD2 szczury. Próbując powiązać nasze ustalenia z wynikami stosującymi charakterystykę HCR/LCR, ponownie scharakteryzowaliśmy nasze zwierzęta w oparciu o ich początkową reakcję lokomotoryczną na kokainę. Stosując tę ​​metodę zaobserwowaliśmy, że szczury HCR miały znacznie wyższe stężenie D2 Czułość receptora DA w porównaniu ze szczurami LCR. Chociaż ustalenia te są nieco sprzeczne, ponieważ stwierdzamy, że wyższe D2 Wrażliwość receptora DA odpowiada zachowaniom bardziej przypominającym szczury LCR z poprzednich badań (np. większa ruchliwość kokainy, CPP kokainy, zwiększone samopodawanie kokainy). Jest to zgodne z ustaleniami rzymskich linii szczurów o wysokim stopniu unikania, gdzie szczury wykazują większą ostrą reakcję lokomotoryczną samodzielnie podać więcej kokainy [42], [43].

Mogą istnieć nieokreślone podstawy neurobiologiczne, które odpowiadają tej rozbieżności lub może to być odzwierciedleniem kilku różnic eksperymentalnych. Po pierwsze, nie powtórzyliśmy dokładnie opublikowanych procedur charakteryzacji HCR/LCR. Zastosowaliśmy szerszą charakterystykę początkowej reakcji na kokainę. Zatem podzieliliśmy się na 2 dawki kokainy (5 i 15 mg/kg), a badanie przeprowadzono w ciągu dwóch godzin. Różni się to zasadniczo od 30-minutowej oceny po dawce 10 mg/kg kokainy, którą stosowano w poprzednich badaniach HCR/LCR. Po drugie, badanie lokomotoryczne kokainy przeprowadzono po wstępnej ocenie wrażliwości na chinpirol w tych samych komorach aktywności ruchowej. Nie jest jasne, w jaki sposób to doświadczenie mogło zakłócić późniejsze badania lokomotoryczne na obecność kokainy. Na koniec zastosowaliśmy różne procedury oceny warunkowej preferencji miejsca (zastrzyki kokainy ip lub iv), a nasze badania dotyczące samodzielnego podawania przeprowadzono po znacznym samodzielnym podaniu sacharozy. W rzeczywistości w innym niedawnym badaniu, w którym wykorzystano trening żywieniowy przed samodzielnym podaniem kokainy, zaobserwowano efekty bardziej przypominające nasze ustalenia, co sugeruje, że może to być ważny czynnik proceduralny [44]. Podsumowując, te różnice proceduralne mogą osłabić naszą zdolność do bezpośredniego porównania naszych badań z badaniami wykorzystującymi charakterystykę HCR/LCR.

Niezależnie od tego, zwiększona początkowa wrażliwość na D2 Stymulacja receptora DA może odzwierciedlać czynnik podatności, który przyczynia się do zwiększonego stosowania środków psychostymulujących. Nasze obserwacje wykorzystują różnice w D2 Wrażliwość receptora DA w niekrewnej, naiwnej populacji szczurów. Jest możliwe, że czynniki genetyczne lub środowiskowe mogą wpływać na D2 Wrażliwość receptora DA czyni niektóre osoby podatnymi lub odpornymi na behawioralne skutki psychostymulantów. Na przykład wykazano, że warunki hodowli i hierarchie społeczne wpływają na ekspresję D2 Receptory DA. Obudowa izolacyjna wiąże się ze zmniejszonym D2 Ekspresja receptora DA [45], chociaż inni zgłaszają brak zmian w ekspresji receptorów i brak zmian w wrażliwości behawioralnej D2 Receptory DA [46]. U zwierząt trzymanych społecznie dominacja społeczna może wpływać na ekspresję D2 Receptory DA, u których zwierzęta dominujące wykazują zwiększoną aktywność D2 ekspresję receptora DA i są odporne na samodzielne podawanie kokainy [47], [48]. Biorąc pod uwagę, że nasze zwierzęta były trzymane indywidualnie, hierarchia społeczna prawdopodobnie nie była czynnikiem przyczyniającym się do tego, chociaż społeczne i/lub stresujące doświadczenia z wczesnego życia mogły mieć wpływ na D2 Wrażliwość receptora DA [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Podsumowując, wykazujemy, że szczury o wysokiej początkowej wrażliwości na działanie lokomotoryczne D2 Stymulacja receptora DA, HD2 szczury, odpowiadają większej wrażliwości na wrażliwość lokomotoryczną kokainy, nagrodę kokainową i zażywanie kokainy w porównaniu z LD2 szczury posiadające niską początkową wrażliwość na efekty lokomotoryczne wywoływane przez D2 Stymulacja receptora DA. Jest to pierwszy dowód, że D2 Wrażliwość receptora DA to fenotyp reprezentujący większą podatność na zażywanie kokainy, biorąc pod uwagę zaostrzenie skutków behawioralnych kokainy. Przyszłe badania będą miały na celu ustalenie, czy D2 Wrażliwość receptora DA wiąże się z większym rozwojem uczulenia behawioralnego i fenotypów uzależnienia od kokainy, a także powiązanymi zmianami w neurobiologii mezokortykolimbicznego układu DA.

Informacje uzupełniające

Rysunek_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

figaudział

pobieranie

Rozkład lokomocji wywołanej chinpirolem w jednej kohorcie zwierząt. (A) Rozkład wyników aktywności lokomotorycznej (przerwy w wiązce/godz.) podczas badania odpowiedzi na dawkę chinpirolu w trakcie rosnącej sesji. Ciemnoszare poziome linie w grupach danych przedstawiają medianę wyniku dla każdej dawki. (B) Rozkład obliczonego pola pod krzywą (AUC) dla każdego zwierzęcia w trzech dawkach chinpirolu. Ciemnoszary wypełniony punkt danych i linia przerywana przedstawiają medianę wyniku (M =

Rysunek S1.

Rozkład lokomocji wywołanej chinpirolem w jednej kohorcie zwierząt. (A) Rozkład wyników aktywności lokomotorycznej (przerwy w wiązce/godz.) podczas badania odpowiedzi na dawkę chinpirolu w trakcie rosnącej sesji. Ciemnoszare poziome linie w grupach danych przedstawiają medianę wyniku dla każdej dawki. (B) Rozkład obliczonego pola pod krzywą (AUC) dla każdego zwierzęcia w trzech dawkach chinpirolu. Ciemnoszary wypełniony punkt danych i linia przerywana przedstawiają medianę wyniku (M =

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Rysunek S2.

LD2 i HD2 grupy nie różniły się pod względem D2 wrażliwość autoreceptora dopaminy. (A) Rozkład obliczonych wyników (% wartości bazowej) dla 0.1 mg/kg chinpirolu w zakresie LD2 i HD2 grupy. Aktywność wyjściowa odpowiada aktywności lokomotorycznej indukowanej solą fizjologiczną na godzinę przed podaniem 0.1 mg/kg chinpirolu w procedurze badania reakcji na dawkę w ramach sesji. (B) Średnie grupowe (± sem) dla D2 Wyniki wrażliwości autoreceptorów wykazały nieistotne różnice między grupami.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Autorskie Wkłady

Pomysłodawca i projekt eksperymentów: RKB KEM. Przeprowadził eksperymenty: KEM. Przeanalizowałem dane: RKB. Wniesione odczynniki/materiały/narzędzia analityczne: RKB KEM. Napisałem artykuł: RKB.

Referencje

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Od pierwszego użycia narkotyku do uzależnienia od narkotyków; okresy rozwojowe ryzyka uzależnienia od marihuany, kokainy i alkoholu. Neuropsychopharmacology: oficjalna publikacja American College of Neuropsychopharmacology 26: 479–488. doi: 10.1016/s0893-133x(01)00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofizjologiczne podstawy podatności na nadużywanie narkotyków: rola interakcji między stresem, glukokortykoidami i neuronami dopaminergicznymi. Roczny przegląd farmakologii i toksykologii 36: 359–378. doi: 10.1146/annurev.pa.36.040196.002043
  3. Zobacz artykuł
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Zobacz artykuł
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Zobacz artykuł
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Zobacz artykuł
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Zobacz artykuł
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Zobacz artykuł
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Zobacz artykuł
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Zobacz artykuł
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Zobacz artykuł
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Zobacz artykuł
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Zobacz artykuł
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Zobacz artykuł
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Zobacz artykuł
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Zobacz artykuł
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Zobacz artykuł
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Zobacz artykuł
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Zobacz artykuł
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Zobacz artykuł
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Zobacz artykuł
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Zobacz artykuł
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Zobacz artykuł
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Zobacz artykuł
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Zobacz artykuł
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Zobacz artykuł
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Zobacz artykuł
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Zobacz artykuł
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Zobacz artykuł
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Zobacz artykuł
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Zobacz artykuł
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Zobacz artykuł
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Zobacz artykuł
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Zobacz artykuł
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Zobacz artykuł
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Zobacz artykuł
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Zobacz artykuł
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Zobacz artykuł
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Zobacz artykuł
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Zobacz artykuł
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Zobacz artykuł
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Zobacz artykuł
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Zobacz artykuł
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Zobacz artykuł
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Zobacz artykuł
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Zobacz artykuł
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Zobacz artykuł
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Zobacz artykuł
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Zobacz artykuł
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Zobacz artykuł
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Zobacz artykuł
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Zobacz artykuł
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Zobacz artykuł
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Zobacz artykuł
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Zobacz artykuł
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Zobacz artykuł
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Projekcje brzusznego obszaru nakrywkowego i przyległych obszarów: połączone badanie fluorescencyjnego znacznika wstecznego i badania immunofluorescencyjnego na szczurach. Biuletyn badań mózgu 9: 321–353. doi: 10.1016/0361-9230(82)90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Receptory kokainy na transporterach dopaminy są powiązane z samodzielnym podawaniem kokainy. Nauka 237: 1219–1223. doi: 10.1126/science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Wywołane kokainą zmiany w sygnalizacji receptora dopaminy: implikacje dla wzmocnienia i przywrócenia. Pharmacol Ther 106: 389–403. doi: 10.1016/j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Obrazowanie roli dopaminy w nadużywaniu narkotyków i uzależnieniu. Neurofarmakologia 56 Suppl 13–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ i in. (1999) Przewidywanie wzmacniających reakcji na psychostymulanty u ludzi na podstawie poziomów receptora dopaminy D2 w mózgu. Amerykański dziennik psychiatrii 156: 1440–1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L i in. (2002) Rola receptorów dopaminowych D2-podobnych w samodzielnym podawaniu kokainy: badania na myszach z mutacją receptora D2 i nowych antagonistach receptora D2. The Journal of Neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience 22: 2977–2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) Transfer DNA D2R do jądra półleżącego osłabia samopodawanie kokainy u szczurów. Synapsa 62: 481–486. doi: 10.1002/syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I (2008) Zmniejszenie wiązania receptora D2, ale wzrost aktywacji białka G stymulowanej D2, wiązanie transportera dopaminy i uczulenie behawioralne w mózgach myszy leczonych przewlekłą eskalacją Paradygmat „upijania się” kokainy w dawce. Eur J. Neurosci 28: 759–770. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Samodzielne podawanie kokainy powoduje trwały wzrost liczby receptorów dopaminy D2 High. Europejska neuropsychofarmakologia: czasopismo European College of Neuropsychopharmacology 18: 551–556. doi: 10.1016/j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM i in. (2008) Rola ekspresji GluR1 w neuronach jądra półleżącego w uczuleniu na kokainę i zachowaniach związanych z poszukiwaniem kokainy. Eur J Neurosci 27: 2229–2240. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S i in. (2011) Uczulenie behawioralne na kokainę u szczurów: dowody na czasowe różnice w wrażliwości receptorów dopaminy D3 i D2. Psychofarmakologia 215: 609–620. doi: 10.1007/s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Zmiany związane z uzależnieniem w reakcjach behawioralnych receptorów dopaminy D1 i D2 po przewlekłym samodzielnym podawaniu kokainy. Neuropsychofarmakologia 32: 354–366. doi: 10.1038/sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) Agoniści dopaminy D-2, ale nie D-1 powodują zwiększoną reakcję behawioralną u szczurów po subchronicznym leczeniu metamfetaminą lub kokainą. Psychofarmakologia (Berl) 102: 459–464. doi: 10.1007/bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Wpływ podawania wewnątrzjądrowego półleżącego powłoki agonistów i antagonistów dopaminy na zachowania związane z zażywaniem i poszukiwaniem kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 183: 41–53. doi: 10.1007/s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Mechanizmy dopaminergiczne pośredniczące w motywacji do poszukiwania kokainy i heroiny po długotrwałym wycofaniu samodzielnego podawania dożylnego leku. Psychofarmakologia (Berl) 143: 254–260. doi: 10.1007/s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Differential wpływ środków dopaminergicznych na uczulenie narządu ruchu i przywracanie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy i poszukiwaniem pożywienia. Psychofarmakologia 175: 105–115. doi: 10.1007/s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Mechanizmy receptorów podobnych do dopaminy D1 i D2 w nawrotach do zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy: Wpływ selektywnych antagonistów i agonistów. J Pharmacol Exp Ther 294: 680–687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Do przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy u szczurów wymagana jest kooperatywna aktywacja receptorów dopaminy typu D1 i D2 w powłoce jądra półleżącego. Neuronauka 142: 451–461. doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Przeciwna modulacja zachowania związanego z poszukiwaniem kokainy przez agonistów receptorów dopaminowych podobnych do D1 i D2. Nauka 271: 1586–1589. doi: 10.1126/science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Receptory adenozyny A2A w jądrze półleżącym dwukierunkowo zmieniają poszukiwanie kokainy u szczurów. Neuropsychopharmacology: oficjalna publikacja American College of Neuropsychopharmacology 37: 1245–1256. doi: 10.1038/npp.2011.312
  185. 23. White FJ, Wang RY (1986) Elektrofizjologiczne dowody na istnienie zarówno receptorów dopaminowych D-1, jak i D-2 w jądrze półleżącym szczura. The Journal of Neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience 6: 274–280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Odhamowanie neuronów jądra półleżącego przez agonistę receptora dopaminy D2 LY-141865: zapobiegane przez wstępne traktowanie 6-OHDA. Badania mózgu 444: 389–393. doi: 10.1016/0006-8993(88)90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Dwufazowy wpływ chinpirolu, agonisty D-2 na lokomocję i ruchy. Europejskie czasopismo farmakologiczne 161: 151–157. doi: 10.1016/0014-2999(89)90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Czynniki przewidujące indywidualną podatność na samodzielne podanie amfetaminy. Nauka 245: 1511–1513. doi: 10.1126/science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Pionowe przesunięcia w funkcjach odpowiedzi na dawkę podczas samodzielnego podawania przewidują fenotyp podatny na leki predysponujący do uzależnienia. J. Neurosci 20: 4226–4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Indywidualne różnice w aktywności lokomotorycznej indukowanej kokainą u szczurów: charakterystyka behawioralna, farmakokinetyka kokainy i transporter dopaminy. Neuropsychopharmacology: oficjalna publikacja American College of Neuropsychopharmacology 28: 2089–2101. doi: 10.1038/sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Indywidualne różnice w wywołanym kokainą uczuleniu narządu ruchu u szczurów z niską i wysoką odpowiedzią na kokainę są związane z zróżnicowanym hamowaniem klirensu dopaminy w jądrze półleżącym. The Journal of farmakologii i terapii eksperymentalnych 305: 180–190. doi: 10.1124/jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Niska i wysoka reakcja lokomotoryczna na kokainę przewiduje preferencję miejsca uwarunkowanego dożylną kokainą u samców szczurów Sprague-Dawley. Farmakologia, biochemia i zachowanie 86: 37–44. doi: 10.1016/j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Indywidualne różnice w aktywności lokomotorycznej indukowanej kokainą u samców szczurów Sprague-Dawley oraz ich nabywanie i motywacja do samodzielnego podawania kokainy. Psychofarmakologia 201: 195–202. doi: 10.1007/s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Molekularne klonowanie i charakterystyka nowego receptora dopaminy (D3) jako cel dla neuroleptyków. Natura 347: 146–151. doi: 10.1038/347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Czy zachowanie ziewanie wywołane agonistami dopaminy jest zdarzeniem, w którym pośredniczy D3? Nauki o życiu 48: PL129. doi: 10.1016/0024-3205(91)90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Wpływ domniemanych agonistów receptora dopaminy D3, 7-OH-DPAT i chinpirol, na ziewanie, stereotypy i temperaturę ciała u szczurów. Farmakologia, biochemia i zachowanie 52: 503–508. doi: 10.1016/0091-3057(95)00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Eksperymentalne podejście do indywidualnej podatności na uzależnienie od środków psychostymulujących. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne 13: 141–147. doi: 10.1016/s0149-7634(89)80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Indywidualne różnice w aktywności lokomotorycznej i uczuleniu. Farmakologia, biochemia i zachowanie 38: 467–470. doi: 10.1016/0091-3057(91)90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL i in. (1994) Indywidualna reakcja lokomotoryczna na nowość przewiduje selektywne zmiany w receptorach D1 i D2 oraz mRNA. The Journal of Neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience 14: 6144–6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW i in. (1994) Indywidualne różnice w zachowaniu po amfetaminie, GBR-12909 lub apomorfinie, ale nie po SKF-38393 czy chinpirolu. Psychofarmakologia 116: 217–225. doi: 10.1007/bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ i in. (2010) Zwierzęcy model genetycznej podatności na odhamowanie behawioralne i reakcję na sygnały związane z nagrodą: implikacje dla uzależnienia. Neuropsychopharmacology: oficjalna publikacja American College of Neuropsychopharmacology 35: 388–400. doi: 10.1038/npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK i in. (2005) Nadwrażliwość na dopaminę koreluje ze stanami D2High, co sugeruje wiele ścieżek prowadzących do psychozy. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513–3518. doi: 10.1073/pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Zwiększona podatność na samodzielne podanie kokainy jest powiązana ze podwyższoną aktywnością impulsową neuronów dopaminowych śródmózgowia. J. Neurosci 20: 8876–8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Rzymskie linie szczurów charakteryzujące się wysokim i niskim poziomem unikania narkotyków różnią się pod względem nabywania, utrzymywania, wygaszenia i przywracania samodzielnego podawania dożylnej kokainy. Neuropsychopharmacology: oficjalna publikacja American College of Neuropsychopharmacology 34: 1091–1101. doi: 10.1038/npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psychogenetycznie wybrane rzymskie linie szczurów o wysokim i niskim poziomie unikania: model do badania indywidualnej podatności na uzależnienie od narkotyków. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne 31: 148–163. doi: 10.1016/j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA i in. (2011) Rola różnic indywidualnych i rozwojowych w dobrowolnym przyjmowaniu kokainy u szczurów. Psychofarmakologia 215: 493–504. doi: 10.1007/s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Wpływ warunków mieszkaniowych i spożycia etanolu na charakterystykę wiązania receptorów D2, 5-HT1A i benzodiazepiny szczurów. Farmakologia, biochemia i zachowanie 52: 23–28. doi: 10.1016/0091-3057(95)00093-c
  208. 46. ​​Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Nadpobudliwość wobec nowości wywołana izolacją społeczną nie jest skorelowana ze zmianami w funkcji receptora D2 i wiązaniu w prążkowiu. Psychofarmakologia 171: 148–155. doi: 10.1007/s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW i in. (1998) Wpływ statusu społecznego na charakterystykę wiązania receptora dopaminy D2 w prążkowiu u małp cynomolgus oceniany za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej. Synapsa 29: 80–83. doi: 10.1002/(sici)1098-2396(199805)29:1<80::aid-syn7>3.0.co;2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR i in. (2002) Dominacja społeczna u małp: receptory dopaminy D2 i samodzielne podawanie kokainy. Nat Neurosci 5: 169–174. doi: 10.1038/nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Subsensitivity to nagradzające i lokomotoryczne efekty stymulujące agonisty dopaminy po chronicznym łagodnym stresie. Psychofarmakologia 110: 152–158. doi: 10.1007/bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Równoległe zmiany w wiązaniu receptora dopaminy D2 w limbicznym przodomózgowiu związane z przewlekłą łagodną anhedonią wywołaną stresem i jej odwróceniem przez imipraminę. Psychofarmakologia 115: 441–446. doi: 10.1007/bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Powtarzające się stresujące doświadczenia w różny sposób wpływają na podtypy receptorów dopaminy w mózgu. Nauki o życiu 48: 1263–1268. doi: 10.1016/0024-3205(91)90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J i in. (1995) Stres prenatalny u szczurów ułatwia uczulenie wywołane amfetaminą i indukuje długotrwałe zmiany w receptorach dopaminy w jądrze półleżącym. Badania mózgu 685: 179–186. doi: 10.1016/0006-8993(95)00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A i in. (1998) Stres sprzyja poważnym zmianom w gęstości receptorów dopaminy w obrębie układu mezopółleżącego i nigrostriatalnego. Neuronauka 84: 193–200. doi: 10.1016/s0306-4522(97)00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Zmiany w ekspresji mRNA receptora dopaminy po przewlekłym łagodnym stresie i przewlekłym leczeniu przeciwdepresyjnym. Farmakologia behawioralna 8: 607–618. doi: 10.1097/00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Efekty nagradzania i aktywacji lokomotorycznej bezpośrednich agonistów receptora dopaminy są wzmacniane przez przewlekłe ograniczenie pożywienia u szczurów. Psychofarmakologia 154: 420–428. doi: 10.1007/s002130000674