Biol Psychiatry. Rękopis autora; dostępny w PMC Sep 1, 2013.
Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:
Biol Psychiatry. Sep 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.
Opublikowany online Apr 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 i Beth A. Reboussin5
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Biol Psychiatry
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Abstrakcyjny
Tło
Obrazowanie mózgu i badania behawioralne sugerują odwrotną zależność między receptorami dopaminy (DA) D2 / D3 i podatnością na nadużywanie kokainy, chociaż większość badań wykorzystuje samce. Na przykład, małpy męskie, które dominują w grupie społecznej, mają znaczne zwiększenie dostępności receptora D2 / D3 i są mniej podatne na wzmocnienie kokainy.
Metody
Dostępność receptora DA D2 / D3 oceniano u samic małp cynomolgus (n = 16) przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), podczas gdy były one trzymane pojedynczo, 3 miesiące po utworzeniu stabilnych hierarchii społecznych i ponownie po indywidualnym przetrzymaniu. Ponadto PET wykorzystano do zbadania zmian w dostępności transportera DA (DAT) po utworzeniu hierarchii społecznej. Po zakończeniu badań obrazowych małpom implantowano dożylne cewniki i kokainę podawaną samodzielnie (0.001-0.1 mg / kg / wstrzyknięcie) w ustalonym stosunku 30 harmonogramu wzmocnienia. Nabycie wzmocnienia kokainy nastąpiło, gdy odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy niż w przypadku, gdy roztwór soli był podawany samodzielnie.
Efekt
Ani dostępność receptora DAT, ani D2 / D3 w jądrze ogoniastym i skorupie nie była predykcją rangi społecznej, ale obie zmieniły się znacząco po utworzeniu hierarchii społecznych. Dostępność receptora D2 / D3 znacznie wzrosła u kobiet, które stały się dominujące, podczas gdy dostępność DAT zmniejszyła się u kobiet podległych. Dominujące samice małp uzyskały wzmocnienie kokainy w znacznie niższych dawkach niż małpy podrzędne.
wnioski
Na podstawie tych ustaleń związek między dostępnością receptora D2 / D3 a podatnością na wzmocnienie kokainą występuje u kobiet i mężczyzn. Dane te wskazują, że środowisko społeczne głęboko wpływa na system DA, ale robi to w sposób, który ma różne konsekwencje funkcjonalne dla kobiet niż dla mężczyzn.
WPROWADZENIE
Nadużywanie narkotyków nadal stanowi poważny problem zdrowia publicznego na całym świecie (1), z szacowanymi 1.6 milionami Amerykanów potwierdzającymi bieżące zażywanie kokainy (2). W Unii Europejskiej 56% wszystkich krajów zgłaszających tendencje w kokainie udokumentował wzrosty (1). Chociaż rozważa się kilka nowych dróg, obecnie nie ma zatwierdzonych przez FDA metod leczenia uzależnienia od kokainy (3-4). Istnieją dowody na różnice płci w podatności na nadużywanie kokainy (5), z kobietami rozpoczynającymi zażywanie narkotyków we wcześniejszym wieku, postępującymi w zależnościach szybciej i bardziej podatnymi na fizyczne, psychiczne i społeczne konsekwencje nadużyć (6-7). Jednak kobiety są niedostatecznie reprezentowane zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. W niniejszym badaniu wykorzystano samice małp cynomolgus w unikalnym modelu zwierzęcym, w którym uwzględniono zachowania społeczne, obrazowanie mózgu za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i samo-podawanie kokainy w celu lepszego zrozumienia etiologii nadużywania narkotyków w celu rozwoju nowe podejście do leczenia. Dodatkowym celem niniejszego badania było rozszerzenie wcześniejszej pracy u mężczyzn trzymanych w celach społecznych na samice małp.
Dopamina mózgowa (DA) pośredniczy we wzmacnianiu efektów kokainy (8). Badania z udziałem mężczyzn (ludzi, małp i gryzoni) sugerują związek między receptorami DA D2 / D3 a wzmocnieniem psychostymulantem, tak że osoby z mniejszymi pomiarami doświadczyły większego wzmocnienia (8-11). Na przykład dostępność receptora D2 / D3 oceniano u samców małp, podczas gdy były one trzymane indywidualnie i ponownie po miesiącach 3 w mieszkaniach socjalnych (9). Chociaż początkowa dostępność receptora D2 / D3 nie była predykcyjna dla ostatecznej rangi społecznej, znacznie wzrosła u małp, które stały się dominujące w grupie społecznej. Zgodnie z wynikami odnotowanymi u mężczyzn, wzrost dostępności receptora D2 / D3 był związany z niższymi wskaźnikami samopodawania kokainy; obecnie istnieje niewiele dowodów na istnienie takiego związku u kobiet. Trzy główne cele niniejszego badania były następujące: 1) określić, czy dominujące samice, podobnie jak ich samce, miały wyższe receptory D2 / D3 i obniżone wskaźniki samoopisu kokainy; 2) ocenia dostępność transportera DA (DAT) po ustanowieniu hierarchii dominacji; i 3) oceniają zmiany w dostępności receptora D2 / D3 po powrocie samic z warunków społecznych do indywidualnych warunków mieszkaniowych.
W modelach zwierzęcych warunki mieszkaniowe, ranga społeczna, różnice indywidualne i cechy osobowości mogą znacząco wpływać na wzmacniające działanie kokainy (9,11-15). Postawiliśmy hipotezę, że dominujące samce małp były chronione przed wzmocnieniem kokainą, ponieważ żyły w wzbogaconym środowisku (2,16). Podczas gdy grupy społeczne jednopłciowe z udziałem makaków również tworzą liniowe hierarchie (17,18) dominujące samice wydają się agresywnie podchodzić do swoich podwładnych z większą intensywnością niż obserwuje się wśród mężczyzn (19,20). Zatem pozostaje do ustalenia, czy osiągnięcie dominującej pozycji społecznej wśród samic małp jest podobnie związane z wzbogaceniem środowiska i późniejszymi spadkami wzmocnienia kokainy w porównaniu z samicami małp, które stają się podporządkowane grupie społecznej. Ponieważ estrogen może wpływać na poziomy DA (21,22) i faza cyklu miesiączkowego może wpływać na dostępność receptora D2 / D3 (23), całe obrazowanie PET przeprowadzono w fazie pęcherzykowej, w której dostępność receptora D2 / D3 jest niezawodnie niższa w porównaniu z fazą lutealną, co, jak przypuszczaliśmy, pozwoliłoby na wzrost lub spadek ze względu na tworzenie rang społecznych.
MATERIAŁY I METODY
Tematy
Osobnikami były doświadczalnie naiwne dorosłe samice małp cynomolgus 16 (Macaca fascicularis), importowane z Indonezji (Instytut Pertanian Bogor, Bogor, Indonezja), 8 – 18 lat. Małpy żyły w klatkach ze stali nierdzewnej (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) ze zdejmowanymi przegrodami z siatki drucianej, które oddzielały małpy na ćwiartki (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Podczas mieszkań socjalnych, małpy były oddzielane i trzymane indywidualnie dla 1 – 2 każdego dnia do karmienia. Jedna małpa zmarła z przyczyn naturalnych przed treningiem operantowym, przynosząc całkowitą liczbę osobników do 15. Każda małpa była wyposażona w aluminiowy kołnierz (Primate Products, Redwood City, CA) i przeszkolono ją, aby spokojnie siedzieć na standardowym krześle dla naczelnych (produkty Prymasa). Małpy ważono co tydzień i karmiono codziennie wystarczającą ilością pokarmu (Purina Monkey Chow i świeże owoce i warzywa), aby utrzymać masę ciała na poziomie 95% poziomów swobodnego karmienia. Woda była dostępna ad libitum w domu. Faza cyklu miesiączkowego była oceniana przez codzienne wymazy z pochwy (18,23) i wynosił około 28 dni. Pierwszy dzień krwawienia wskazywał na miesiączki i był liczony jako pierwszy dzień cyklu. Rozważaliśmy dni 1–2 jako fazę folikularną, a dni 10–19 jako fazę lutealną cyklu miesiączkowego. Badania behawioralne przeprowadzono w obu fazach cyklu miesiączkowego, podczas gdy badania obrazowe PET przeprowadzono tylko w fazie pęcherzykowej; zostało to potwierdzone przez pomiar stężeń progesteronu w osoczu (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Poziomy progesteronu <28 ng / ml wskazywały na fazę pęcherzykową. Pomieszczenia zwierząt, obchodzenie się ze zwierzętami i wszystkie procedury eksperymentalne zostały przeprowadzone zgodnie z Krajową Radą ds. Badań z 4 roku Wytyczne dotyczące opieki nad ssakami w badaniach neurologicznych i behawioralnych i zostały zatwierdzone przez Komitet Ochrony Zwierząt i Użytkowania Uniwersytetu Wake Forest. Wzbogacono środowisko zgodnie z planem wzbogacenia środowiska prymasa Wake Forest University.
Określanie rangi społecznej
Status społeczny określano na podstawie wyników agonistycznych spotkań (17). Od tygodni 2 – 12 w mieszkaniach socjalnych, dwóch obserwatorów oddzielnie przeprowadzało obserwacje 3 / tydzień na pióro, w sumie na sesję obserwacyjną 34 – 36 na pióro (18). Zwycięzcy walk uważani byli za dominujących przegranych; w każdym pisaku istniały liniowe i przechodnie hierarchie. Osiem małp wyznaczono jako dominujące (w rankingu #1 lub #2), a 7 były podporządkowane (w rankingu #3 lub #4), tak jak to było wcześniej w przypadku mężczyzn (9). Masy ciała, wiek i pozycja społeczna nie korelowały (18).
Stężenie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF)
Aby ocenić stężenia kwasu homowanilinowego (HVA) metabolitu DA, CSF zebrano za pomocą nakłucia szyjki macicy małp 12, raz podczas fazy pęcherzykowej i raz podczas fazy lutealnej pojedynczego cyklu miesiączkowego, podczas gdy zwierzęta znieczulono 10 mg / kg (im) ketamina (18). W tym czasie cztery małpy nie jeździły regularnie, więc dwie próbki zostały pobrane w odstępach 2. Kiedy następnie ustalono, że stężenia HVA nie różnią się w fazie cyklu miesiączkowego (Tabela S1) dane z dwóch próbek uśredniono dla każdej małpy, w tym tych, które nie były cykliczne, i uznano je za indywidualnie trzymane linie podstawowe HVA CSF (n = 16). Po mieszkaniach socjalnych CSF pobierano od wszystkich małp podczas fazy pęcherzykowej. Do celów statystycznych raportowanie mieszkań HVA przed mieszkaniem przed-społecznym wykorzystywało metodę ANOVA powtarzanych pomiarów 2 ze wszystkimi analizami post hoc wielokrotnego porównania (test Tukeya).
Obrazowanie PET
Przeprowadzono badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u każdej małpy pod znieczuleniem ketaminą (15 – 20 mg / kg, im) za pomocą skanera 1.5-Tesla GE Signa NR (GE Medical Systems). Uzyskane w teście T1 obrazy całego mózgu wykorzystano do anatomicznego zdefiniowania sferycznych obszarów zainteresowania (ROI), w tym prawego i lewego jądra ogoniastego (Cd), skorupy (Pt), zarówno o średnicy 0.5 cm, jak i móżdżku (średnica Cb; 0.8 cm), do późniejszej rejestracji z obrazami PET. W badaniach PET zastosowano radioligand DAT [18F] fluorobenzylochlorotropan (FCT) (24) i radioligand receptora D2 / D3 [18F] fluoroklebopride (FCP), który nie rozróżnia podtypów nadrodziny podobnej do D2 (tj. D2, D3 i D4 receptory) (25). Każdą małpę skanowano za pomocą obu znaczników, podczas gdy indywidualnie trzymano i po miesiącach 3 mieszkania socjalnego. Małpy w rankingu # 1 i # 4 zostały zeskanowane po raz trzeci po powrocie do indywidualnej obudowy. Dla połowy małp badania D2 / D3 PET przeprowadzono przed DAT. Temperaturę ciała utrzymywano przy 40 ° C i objawy czynności życiowych monitorowano podczas procedury skanowania (patrz 23). Skany PET uzyskano za pomocą skanera Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 specjalnie zaprojektowanego do obrazowania małych zwierząt, z rozdzielczością około 2 mm. Na początku skanowania około 5 mCi [18F] FCP lub [18F] Wstrzyknięto FCT, a następnie 3 ml heparynizowanej soli fizjologicznej. Krzywe czas-aktywność tkanek wygenerowano dla stężeń wskaźnika promieniotwórczego w każdym ROI, a stosunki objętości dystrybucji (DVR) dla Cd i Pt obliczono przy użyciu Cb jako regionu odniesienia.
Chirurgia
Każdą małpę przygotowano z przewlekłym cewnikiem żylnym i podskórnym portem naczyniowym (Access Technologies, Skokie, IL) w sterylnych warunkach chirurgicznych, jak opisano wcześniej (26). Przed każdą sesją samodzielnego podawania leku tył zwierzęcia oczyszczono roztworem octanu chlorheksydyny i 95% EtOH, a port połączono z pompą infuzyjną znajdującą się na zewnątrz komory za pomocą igły Huber Point Needle (Access Technologies) 22.
Samokontrola kokainy
Aparat składał się z wentylowanej, tłumiącej dźwięki komory (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) zaprojektowanej do pomieszczenia krzesła naczelnych. Dwa przyciski odpowiedzi (szerokość 5 cm) znajdowały się po jednej stronie komory z poziomym rzędem trzech świateł stymulacyjnych 14 cm nad każdym klawiszem odpowiedzi, a pojemnik na żywność znajdował się między klawiszami odpowiedzi. Każda małpa została przeszkolona, aby odpowiadać po lewej lub prawej stronie, zgodnie ze schematem zbrojenia ze stałym współczynnikiem odpowiedzi 30 (FR 30). W tych warunkach po 30 dostarczono granulat spożywczyth odpowiedź, po której następuje limit czasu 10. Sesje zakończyły się po wzmocnieniach 15 lub 60 min, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Światło nad klawiszem odpowiedzi sygnalizowało dostępność żywności; tylko jeden klucz był aktywny podczas sesji.
Po wszczepieniu cewnika przywrócono zachowanie odpowiedzi na pokarm i zastąpiono go solą pokarmową przez co najmniej kolejne sesje 5 i dopóki odpowiedź nie została uznana za wygaszoną (tj. Średni wskaźnik odpowiedzi zmniejszył się o co najmniej 80% odpowiedzi na 3 wzmocniony pokarmem) kolejne sesje bez trendów w odpowiedzi). Po przywróceniu odpowiedzi podtrzymywanej przez żywność, różne dawki kokainy HCl (National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD, rozpuszczone w sterylnym 0.9% soli fizjologicznej) zostały zastąpione granulkami pokarmowymi w rosnącej kolejności od 0.001 mg / kg / wstrzyknięcie wzrastające w pół jednostki logarytmicznej do 0.1 mg / kg / wstrzyknięcie; każda dawka była dostępna przez co najmniej sesje 5 i dopóki odpowiedź nie została uznana za stabilną (średni wskaźnik odpowiedzi ± 20% bez trendów dla kolejnych sesji 3). Sesje zakończyły się po zastrzykach 30 lub 60 min, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Każda dawka była dostępna w dniach 2 – 10 (od początku do połowy) fazy pęcherzykowej przez co najmniej kolejne sesje 5. Reakcja podtrzymywana przez pokarm została przywrócona podczas późnej fazy pęcherzykowej do wczesnej fazy lutealnej (zazwyczaj dni 11 – 18). Jeśli samoocena kokainy nie została nabyta podczas poprzedniej fazy folikularnej, taką samą dawkę kokainy udostępniono w fazie od średniej do późnej lutealnej (dni 19 – 26). Dopóki nie nastąpiło nabycie, nowe dawki były zawsze wprowadzane do fazy pęcherzykowej. Nastąpił powrót do odpowiedzi na pokarmy, przynajmniej dla sesji 3, między różnymi dawkami kokainy. Najniższą dawkę kokainy, przy której wskaźniki odpowiedzi były znacząco wyższe niż odpowiedzi prowadzące do wstrzyknięć soli fizjologicznej, zdefiniowano jako dawkę nabywania. Dawka kokainy została operacyjnie zdefiniowana jako wzmocnienie przez zastosowanie dwustronnych testów t porównujących średnie wskaźniki odpowiedzi 3-dni dla danej dawki kokainy ze średnimi szybkościami reakcji, gdy sól fizjologiczna była dostępna.
Analiza statystyczna
Aby określić, czy istniały różnice w tempie nabywania między małpami dominującymi i podrzędnymi, obliczono analizę log-rank krzywych przeżycia Kaplana-Meiera. Aby ocenić całą krzywą dawka-odpowiedź kokainy, głównymi zmiennymi zależnymi był wskaźnik odpowiedzi (całkowite odpowiedzi podzielone przez długość sesji) i spożycie kokainy (całkowite spożycie w mg / kg na sesję). Odsetki odpowiedzi i wzmacniaczy utrzymywanych po spożyciu żywności (surowe dane) analizowano za pomocą oddzielnych dwustronnych niesparowanych testów t. Przeprowadzono dwustronne, sparowane testy t, w ramach rangi dominującej i podrzędnej, na wskaźnikach odpowiedzi i miarach spożycia, aby określić, czy wystąpił wpływ fazy miesiączkowej przy każdej badanej dawce. Ponieważ nie było znaczących skutków fazy cyklu miesiączkowego, średnie z obu faz dla każdej dawki kokainy pod kątem wskaźników odpowiedzi i spożycia zostały przeanalizowane przy użyciu dwuczynnikowej analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA), a następnie analizy post-hoc przy użyciu wszystkich par procedury wielokrotnych porównań (test Tukeya). Aby wykonać dwukierunkową ANOVA, surowe dane dotyczące spożycia zostały przekształcone (log2) ze względu na nierówne wariancje i przeprowadzono procedury wielokrotnych porównań post-hoc (test Tukeya). We wszystkich przypadkach różnice uznano za istotne statystycznie przy p <2.
WYNIKI
Profile behawioralne i neurochemiczne samic zamieszkałych społecznie
Zwierzęta trzymano indywidualnie dla miesięcy 27, podczas których oceniano różne zachowania bezwarunkowe i poziomy metabolitów neuroprzekaźników do późniejszego wykorzystania jako potencjalne predyktory rangi społecznej (18). Po uzyskaniu wszystkich indywidualnie mierzonych linii bazowych małpy losowo przydzielono do grup społecznych małp 4 na pióro. Ranga społeczna znacznie (F1,31 = 5.94, P <0.05) wpłynęło na pomiary HVA w CSF. Gdy trzymano je indywidualnie, przyszłe małpy podrzędne miały wyższe stężenia na początku badania w porównaniu z przyszłymi małpami dominującymi, które wykazywały tendencję do istotności (t14 = 2.06, P = 0.052). Różnica w stężeniach HVA była znacząca (t14 = 2.29, P <0.05) po osiągnięciu tych rang społecznych (Rys. 1A). Badanie małp najbardziej dominujących (w rankingu # 1) i najbardziej podrzędnych (w rankingu # 4) (Rys. 1B) potwierdził znacząco wyższe stężenia HVA u podrzędnych małp (t6 = 2.48; P <0.05).
Ranga społeczna i funkcja receptora dopaminy
Skany PET wykonano przed i po miesiącach 3 mieszkalnictwa socjalnego. Dla obu [18F] FCT i [18F] FCP, był wysoki poziom absorpcji w Cd i Pt oraz niski poziom w Cb. Dostępność DAT w Cd i Pt była zróżnicowana pod względem mieszkalnictwa społecznego, ze znaczącą interakcją między rangą i mieszkalnictwem (F1,31 = 4.67, P <0.05; fa1,31 = 4.97, P <0.05, odpowiednio). Testy post-hoc wykazały, że gdy małpy trzymano pojedynczo, rejestratory DVR dla [18F] FCT (Tabela 1) w Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) i Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) nie przewidział ostatecznej rangi społecznej. Po mieszkaniach socjalnych, podwładne małpy miały znaczący spadek w [18F] Rejestratory FCT w Cd (t7 = 2.79, P <0.05) i w Pt (t7 = 2.52, P <0.05); Rejestratory DAT nie zmieniły się u małp, które stały się dominujące (Tabela 1, Rys. 2). W przypadku indywidualnego przechowywania stwierdzono istotną korelację między wiekiem a DVR DAT w Pt (r = -0.60, P <0.05); efekt ten został utracony po budownictwie socjalnym.
Warunki mieszkaniowe wpływały również na dostępność receptora D2 / D3 w Cd (F1,31 = 5.87, P <0.05), ale nie w Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabela 2). Testy post-hoc wykazały, że gdy małpy były trzymane indywidualnie, rejestratory DVR dla [18F] FCP (Tabela 2) w Cd nie przewidział ostatecznej rangi społecznej (t14= 0.83, P = 0.42), ale rejestratory znacznie wzrosły u małp, które stały się dominujące (t7 = 2.54, P <0.05). Porównując między grupami społecznymi, [18F] Rejestratory FCP w Cd były znacząco wyższe w porównaniu z małpami podrzędnymi (t7 = 2.32, P <0.05; Tabela 2 i Ryc. 2 i I 3) .3). Wszystkie małpy powrócono do indywidualnej obudowy dla miesięcy 3, a plastyczność funkcji receptora D2 / D3 zbadano za pomocą powtórnych skanów u najbardziej dominujących i najbardziej podrzędnych małp. Indywidualnie utrzymywana dostępność receptora D2 / D3 w Cd nie różniła się w przypadku dominującego (przed3 = 2.18, P = 0.12) i podrzędny (t3 = 0.85, P = 0.46) małpy (Tabela 2). W mieszkaniach indywidualnych nie było istotnej korelacji między wiekiem a rejestratorem D2 / D3 w Cd i Pt.
Ranga społeczna i samokontrola kokainy
Po ukończeniu badań PET małpy zostały zwrócone do swoich pierwotnych grup społecznych i przetestowane w sesjach behawioralnych operantów, w których naciskanie dźwigni było utrzymywane zgodnie z harmonogramem wzmacniania żywności FR 30. Nie było różnic w wyjściowych wskaźnikach odpowiedzi pomiędzy małpami dominującymi i podrzędnymi (t13 = 0.68, P = 0.51). Gdy sól fizjologiczna została zastąpiona żywnością, nie było różnic w grupach w tempie wygaszonych odpowiedzi (Tabela 3). Rosnące dawki kokainy były kolejno zastępowane pokarmem u każdej małpy i badano nabywanie wzmocnienia kokainowego. Dominujące samice małp uzyskały wzmocnienie kokainy przy znacznie niższych dawkach kokainy w porównaniu z małpami podrzędnymi (test log-rank równości krzywych przeżycia, χ2 = 5.63, P <0.05), co wskazuje na większą wrażliwość na wzmacniające działanie kokainy (Rys. 4). Nabycie kokainy nastąpiło w fazie pęcherzykowej w 11 małp 15. Spośród czterech małp, które nabyły w fazie lutealnej, jeden był w rankingu # 1, dwa w rankingu # 2, a jeden w rankingu # 4. Ponieważ nie było różnic w cyklu miesiączkowym, uśredniono dane dla każdej dawki w każdej fazie (Rys. 5). Badanie kompletnych krzywych dawka-odpowiedź kokainy wykazało, że zarówno dla dominujących, jak i podrzędnych małp, wskaźniki odpowiedzi (F5,84 = 4.22; P <0.005) i kokainy (F.4,69 = 53.18; P <0.001) różniło się istotnie w funkcji dawki kokainy (Rys. 5). Testy post-hoc wykazały znacznie wyższe wskaźniki odpowiedzi (Rys. 5A) u dominujących małp w porównaniu z podrzędnymi zwierzętami, gdy 0.003 mg / kg kokainy była dostępna do samodzielnego podawania (t1 = 2.89, P <0.05). Spożycie kokainy wzrastało monotonicznie jako funkcja dawki u wszystkich małp i nie różniło się u małp dominujących i podrzędnych (Rys. 5B).
DYSKUSJA
Niniejsze odkrycia dotyczą wcześniejszych prac u mężczyzn (ludzi, małp i gryzoni) samic małp, demonstrując silną rolę środowiska społecznego i zmian w obrębie układu DA, w szczególności dostępność receptorów DAT i D2 / D3 na podatność na wzmocnienie kokainy. Poprzednie badania wykazały, że dominujące samce małp wykazują znaczny wzrost dostępności receptora DA D2 / D3, co skutkuje mniejszymi pomiarami wzmocnienia kokainy (9). Głównym odkryciem niniejszego badania było stwierdzenie, że dominujące samice małp wykazały znaczny wzrost dostępności receptora D2 / D3 po utworzeniu rangi społecznej, ale były bardziej narażone na wzmocnienie kokainy. Te odkrycia wewnątrzosobowe są pierwszymi, które opisują dożylne podawanie kokainy samemu małpom społecznym i identyfikują istotne różnice płciowe w związku między dostępnością receptora D2 / D3 a nadużywaniem leków.
Pośrednie pomiary aktywności DA ujawniły istotny związek między stężeniami HVA w CSF a rangą społeczną, tak że dominujące małpy miały niższe średnie stężenie HVA w porównaniu z małpami podrzędnymi. Wyniki te są zgodne z wynikami badań na ludziach (27) wykazujące niższe stężenia HVA w CSF były związane z większą agresją u dominujących samic. Nie wiadomo, czy HVA z CSF uwzględnia różnice płci we wzmacnianiu kokainy; środki te nie były wcześniej uzyskiwane u osobników małp indywidualnych lub trzymanych społecznie (9). Niniejsze badanie rozszerzyło również wcześniejsze prace (28) uwzględnienie presynaptycznych środków DA, pokazując, że dostępność DAT, choć nie jest predykcyjna dla ostatecznej rangi społecznej, znacznie zmniejszyła się u samic małp, które stały się podporządkowane. Odkrycia te sugerują, że podporządkowanie się społecznie nie jest podobne do pozostawania w pojedynczych pomieszczeniach.
Zgodnie z efektami obserwowanymi u samców małp, dostępność receptora D2 / D3 znacznie wzrosła u kobiet, które stały się dominujące. Wzrost ten był związany z hierarchią społeczną, ponieważ przywrócenie najbardziej dominujących (ranga # 1) i najbardziej podporządkowanych (ranga # 4) małp do ich pierwotnego warunku indywidualnego mieszkania spowodowało równoważność pomiarów receptora D2 / D3. Związek między trzema pomiarami neuroprzekaźnictwa DA wydaje się uporządkowany. Małpy podrzędne mają wyższe stężenia HVA w CSF, zgodnie z wyższą pozakomórkową DA w porównaniu z dominującymi samicami; niższa dostępność DAT u podwładnych jest również zgodna z tą hipotezą. Niższa dostępność receptora D2 / D3 u podrzędnych małp może być również wskaźnikiem wyższych synaptycznych stężeń DA, jak hipotezuje się dla podrzędnych samców małp (9, 16). W przeciwieństwie do znacznej literatury u mężczyzn sugerującej odwrotną zależność między dostępnością receptora D2 / D3 a potencjałem nadużywania stymulantów (8-11), wyniki niniejszego badania sugerują bezpośredni związek między dostępnością receptora D2 / D3 a wzmocnieniem kokainy u samic małp. Oznacza to, że kobiety z większą dostępnością receptora D2 / D3 były bardziej narażone na wzmocnienie kokainy niż małpy z niższymi środkami receptora D2 / D3.
Istnieją pewne różnice proceduralne między badaniami, które wykluczają bezpośrednie porównania płci w zakresie zachowania i obrazowania mózgu. Obecne badania dotyczące samodzielnego podawania miały na celu modelowanie podatności - aby określić najniższą dawkę kokainy, która działała jako wzmocnienie. Chociaż stwierdziliśmy istotne różnice w odsetkach odpowiedzi, zwłaszcza w niższych dawkach kokainy, nie zaobserwowaliśmy różnic w spożyciu kokainy. W przeciwieństwie do tego, małpy podporządkowane płci męskiej miały wyższe spożycie kokainy w porównaniu z małpami dominującymi (9). W przypadku mężczyzn dawki badano w kolejności losowej, a nie w porządku rosnącym, jak w niniejszym badaniu, co może wyjaśniać różnice w spożyciu kokainy między mężczyznami i kobietami (patrz 29). Niemniej jednak obecne badanie wyraźnie pokazało, że dominujące kobiety były bardziej narażone na wzmocnienie kokainy w porównaniu z podwładnymi. Ważne jest, aby zauważyć, że nawet w warunkach, w których nie ma różnic w bazowym zażywaniu kokainy między małpami dominującymi i podrzędnymi, manipulacje środowiskowe mogą spowodować drastycznie różne efekty w zależności od rangi społecznej małpy (30). Ze względu na dostępność receptora D2 / D3, różne aparaty PET były stosowane u mężczyzn i kobiet. W przypadku mężczyzn rozdzielczość przestrzenna w tym czasie wynosiła tylko 9 mm, a DVR dla dominujących mężczyzn w zwojach podstawy - 3.04. Wartości uzyskane u kobiet były znacznie wyższe (Tabela 1). Chociaż byłoby idealnie przetestować obie płci w tym samym czasie, związek między dostępnością receptora D2 / D3 a rangą społeczną jest podobny u mężczyzn i kobiet.
Odwrotna zależność między dostępnością receptora D2 / D3 a podatnością na nadużywanie leków jest przypuszczalnie związana z dysregulacją DA (8,31). Stężenia HVA wykazały równoległe miary DA w prążkowiu (32); zatem niższe stężenia HVA w dominujących, bardziej wrażliwych małpach, w porównaniu z podwładnymi, zapewniają wsparcie dla układu hipodopaminergicznego. Jednakże bezpośredni związek między dostępnością receptora D2 / D3 a podatnością kobiet jest przeciwny do obserwowanego u mężczyzn i sugeruje, że same zmiany receptora D2 / D3 mogą nie być wystarczające do zmiany wrażliwości na wzmocnienie kokainy. Wcześniejsza praca u samców małp wykazała, że chroniczna ekspozycja na kokainę zmniejszała działanie receptorów D2 / D3 (10,33,34) i zwiększona gęstość DAT u małp (35) i ludzi (36). Tak więc u mężczyzn, wysoka D2 / D3 i niska dostępność DAT powinny prowadzić do mniejszej podatności i strategie leczenia, które zwiększają dostępność receptora D2 / D3 i / lub zmniejszają dostępność DAT powinny być korzystne. Jednak strategia ta może nie być korzystna u kobiet, chociaż konieczne są dodatkowe badania na kobietach, aby lepiej zrozumieć różnice płci w mechanizmach pośredniczących w podatności na nadużywanie narkotyków (37).
Istnieją dowody na odwrotną zależność między dostępnością receptora D2 / D3 a kilkoma zachowaniami uzależniającymi, w tym otyłością (38). W niniejszym badaniu podwładne małpy miały niższą dostępność receptora D2 / D3, co jest zgodne z innymi badaniami wykazującymi, że podrzędne kobiety-makaki konsumują więcej niskotłuszczowych i wysokotłuszczowych diet i zyskują większą masę w porównaniu z dominującymi samicami małp (39,40). Jednak fakt, że dominujące samice małp były bardziej wrażliwe na wzmocnienie kokainy w porównaniu z podwładnymi, jest sprzeczne z hipotezą, że wszystkie zachowania uzależniające mają podobną etiologię (41,42). Jedną z możliwości jest to, że granulki o smaku jagodowym były silniejszym wzmocnieniem u podrzędnych małp w porównaniu ze zwierzętami dominującymi, a zastąpienie kokainy granulkami o smaku jagodowym spowodowało, że kokaina była stosunkowo słabszym wzmocnieniem u podrzędnych małp, proces ten nazywano dewaluacją nagrody (43,44). Nie było jednak różnic w zależności od rang w odpowiedziach na żywność. Druga możliwość polega na tym, że niskie wskaźniki samopodawania kokainy przez podległe małpy stanowią „silniejsze” wzmocnienie kokainy. Zastosowanie prostych harmonogramów o stałym stosunku nie pozwala na porównanie wzmocnienia siły (45). Jednak eksperymentalny projekt pozwolił na jednoznaczną ocenę nabycia wzmocnienia kokainowego i wskazał, że dominujące samice małp były bardziej narażone na wzmocnienie kokainy. Przyszłe badania dotyczące wyboru kokainy żywnościowej poruszyłyby kwestię, czy wzmacniająca siła kokainy była inna u samic zamieszkałych społecznie (26).
Podczas gdy zauważyliśmy różnice płciowe u naszych małp społecznych, nie zaobserwowaliśmy znaczącego wpływu fazy cyklu miesiączkowego na wzmocnienie kokainy. Było to zaskakujące, biorąc pod uwagę dowody na zmiany w dostępności receptora D2 / D3 w fazie cyklu miesiączkowego (23). Jedną z możliwości jest to, że skupialiśmy się przede wszystkim na wczesnej bezbronności, a różnice w cyklu miesiączkowym odnotowano w warunkach dłuższego dostępu do kokainy (46). Stwierdzono różnice płci we wzmacnianiu kokainy u szczurów (46,47), małpy (46,49) i ludzie (50) a ostatnie badania na palaczach ludzi wykazały różnice płci w dostępności receptorów DA D2 / D3 u mężczyzn i kobiet (51). Niniejsze badanie potwierdza znaczenie czynników społecznych i środowiskowych dla funkcji receptora DA w mózgu oraz konsekwencji tych zmiennych dla podatności na nadużywanie kokainy (52,53). Biorąc pod uwagę, że większość badań nad uzależnieniem od kokainy występuje u mężczyzn, obserwacje różnic płci w neurobiologicznych konsekwencjach, jak również etiologia i objawy sugerują, że różne strategie leczenia byłyby skuteczne u kobiet w porównaniu z mężczyznami i wzmacniają znaczenie badania zarówno mężczyzn, jak i kobiet w celu zindywidualizowanych opcji leczenia.
Podziękowanie
Chcielibyśmy podziękować Cora Lee Wetherington za komentarze do wcześniejszej wersji tego manuskryptu oraz Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonyi Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith i Li Wu za doskonałą pomoc techniczną. Próbki CSF zostały przeanalizowane przez dr Johna Manna w nowojorskim Instytucie Psychiatrycznym. Badania te były wspierane przez National Institute on Drug Abuse Grant DA 017763.
Przypisy
UJAWNIENIA FINANSOWE
Nie ma żadnych ujawnień finansowych ani konfliktów interesów dla żadnego autora.
AUTORSKIE WKŁADY
MAN, SHN, PWC i NVR zaprojektowali eksperymenty. NVR, RWG i BLB przeprowadziły badania behawioralne, w tym cewnikowanie dożylne. HDG przeanalizował dane PET, JRK asystował przy manipulacjach mieszkań socjalnych, PKG, HMLD, DM i SG brały udział w syntezie obu radioznaczników, a BAR był odpowiedzialny za analizy statystyczne. Rękopis został napisany przez MAN przy pomocy SHN, PWC, RWG, BLB i JRK
Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.
Referencje
;