Mechanizmy wzwodu prącia i podstawy farmakologicznego leczenia zaburzeń erekcji (2011)

1. Syntazy tlenku azotu w penisie.

Ważna rola NO w rozluźnieniu mięśni gładkich CC i układu naczyniowego jest powszechnie akceptowana (Andersson i Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki i Burnett, 2006; Musicki i in., 2009). Wydaje się, że nie ma wątpliwości co do obecności nNOS w nerwach jamistych i ich zakończeniach końcowych w CC oraz w gałęziach grzbietowych nerwów prącia i splotów nerwowych w przydance głębokich tętnic jamistych (Andersson, 2001). Zarówno nerwy (nNOS), jak i śródbłonek (eNOS) CC mogą być źródłem NO. Względny udział różnych form NOS w erekcji nie został definitywnie ustalony.

Wariant nNOS (prącia nNOS) zidentyfikowano jako dwie odrębne izoformy w prąciu szczura i myszy, pełnej długości formę splicingową α i formę splicingową β pozbawioną N-końcowej gęstości postsynaptycznej 95 / krążek-duży / strefa domena occludens, ważna dla interakcji białko-białko. Dowody sugerują, że wariant splicingowy α jest aktywny w tworzeniu NO w zakończeniach nerwowych, podczas gdy funkcjonalna rola wariantu β in vivo jest niejasna i może nie być znacząca (Magee i in., 1996; Gonzalez-Cadavid i in., 1999, 2000). Ustalenia Hurt i in. (2006) potwierdzili, że alternatywnie łączone formy nNOS są głównymi mediatorami erekcji prącia. Myszy pozbawione zarówno eNOS, jak i nNOS mają erekcję, wykazują normalne zachowanie godowe i reagują erekcją na stymulację elektryczną nerwów jamistych. Byliśmy zaskoczeni stwierdzeniem, że izolowana tkanka cielesna zarówno od zwierząt dzikich, jak i zwierząt z usuniętą NOS wykazywała podobne odpowiedzi na stymulację elektrycznąBurnett i in., 1996; Hurt i in., 2006). Badania funkcjonalne potwierdzają występowanie i znaczenie eNOS w ludzkiej tkance jamistej (Andersson i Wagner, 1995; Musicki i Burnett, 2006), a wydaje się, że tak jest również u szczurów (Cartledge i in., 2000b) i mysz (Mizusawa i in., 2001) CC.

Chociaż wzajemne oddziaływanie między izoenzymami NOS jest nadal przedmiotem badań, istniejące dowody wskazują na model (Rys. 4) w którym nNOS inicjuje odpowiedź erekcyjną, która jest następnie utrzymywana i zwiększana przez aktywność eNOS (ta ostatnia jest aktywowana przez naprężenie ścinające) (Hurt i in., 2002, 2006; Musicki i Burnett, 2006; Bivalacqua i in., 2007b; Musicki i in., 2009). eNOS odgrywa nieodzowną rolę w reakcji erekcji, a jego aktywność i biodostępność NO w śródbłonku są regulowane przez wiele potranslacyjnych mechanizmów molekularnych, takich jak fosforylacja eNOS, oddziaływanie eNOS z białkami regulatorowymi i szlakami kurczliwości oraz działanie reaktywnych form tlenu (ROS) . Mechanizmy te regulują odpowiedzi za pośrednictwem eNOS w warunkach fizjologicznych i zapewniają różne mechanizmy, dzięki którym dostępność NO śródbłonka może być zmieniona w stanach naczyniowo-naczyniowych zaburzeń erekcji (ED).

   

Zobacz większą wersję:   

• Na tej stronie
• W nowym oknie

Rys.. 4.   

Współpraca między nNOS a eNOS. Istniejące dowody wskazują na model, w którym nNOS inicjuje odpowiedź erekcyjną, która jest następnie utrzymywana i zwiększana przez aktywność eNOS (ta ostatnia jest aktywowana przez naprężenie ścinające). [Zmodyfikowane na podstawie Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH i Burnett AL (2002) zależna od Akt fosforylacja śródbłonkowej syntazy tlenku azotu pośredniczy w wzwodzie prącia. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Copyright © 2002 Narodowa Akademia Nauk, USA. Używane za zgodą.].

Wpływ androgenów na funkcję erekcji może być w znacznym stopniu zależny od szlaku NO / cGMP (Andersson, 2001) nawet jeśli wykazano, że szlaki nie zależne od NO (Reilly i in., 1997; Mills and Lewis, 1999; Mills i in., 1999). Kastracja szczurów i leczenie flutamidem antyandrogenowym zmniejszały konstytutywną aktywność NOS prącia (Chamness i in., 1995; Lugg i in., 1996; Penson i in., 1996).

W porównaniu z młodymi szczurami, nerwy zawierające NOS, ekspresja mRNA NOS i aktywność NOS zmniejszyły się u starych zwierząt (Garban i in., 1995; Carrier i in., 1997; Dahiya i in., 1997). Stwierdzono, że ED związana na przykład z cukrzycą jest związana ze zmniejszoną zawartością i aktywnością nNOS w CC szczura (Vernet i in., 1995; Autieri i in., 1996; Rehman i in., 1997). Sugerowano, że u ludzi cukrzycowa ED ma związek z wpływem zaawansowanych produktów końcowych glikacji na tworzenie NO (Seftel i in., 1997). Cartledge i in. (2000a) stwierdzono u szczurów, że glikozylowana ludzka hemoglobina osłabiała rozluźnienie mięśni gładkich CC przez wytwarzanie anionów ponadtlenkowych i zewnątrzkomórkową aktywację NO.

Angulo i in. (2006), oceniając wpływ aktywności PKC na napięcie mięśni gładkich prącia w tkankach mężczyzn z cukrzycą i bez cukrzycy z zaburzeniami erekcji, odkrył, że nadaktywność PKC w cukrzycy jest odpowiedzialna za zwiększone skurcze i zmniejszenie zależnego od eNOS rozluźnienia mięśni gładkich ludzkiego CC.

2. Cyklazy Guanylylowe.

GC, zawierające zarówno związane z błoną (cząstki stałe, pGC), jak i rozpuszczalne izoformy (sGC), ulegają ekspresji w prawie wszystkich typach komórek (Lucas i in., 2000). GC są stymulowane przez NO, peptydy natriuretyczne i inne endogenne ligandy (np. CO). CO, wytwarzany przez degradację hemu komórkowego za pośrednictwem oksygenazy hemowej, również stymuluje sGC, chociaż w mniejszym stopniu niż NO (Friebe i in., 1996).

Kim i in. (1998) zademonstrowali produkcję cGMP przez pGC w błonach CC królika i szczura stymulowanych przez peptyd natriuretyczny typu 1 – 22 (CNP), przedsionkowy peptyd natriuretyczny 1 – 28 (ANP) i peptyd natriuretyczny mózgu 1 – 26 (BNP). Ponadto CNP, ale nie ANP, rozluźnione preparaty izolowane z CC królika. Aizawa i in. (2008) badali wpływ ANP, BNP i CNP na ciśnienie wewnątrzszpikowe i układowe ciśnienie krwi u świadomych, swobodnie poruszających się szczurów. Odkryli, że odpowiedzi erekcyjne mogą być inicjowane przez ANP, przez BNP, a mniej skutecznie przez CNP. ANP i BNP mają wysokie powinowactwo do GC-A, co sugeruje, że ten receptor jest zaangażowany w odpowiedzi.

Küthe i in. (2003) badali ekspresję GC-B, receptora CNP w ludzkim CC. Transkrypty mRNA wykryto kodując GC-B, a ekspresję zweryfikowano na poziomie białka za pomocą immunohistochemii, która wykazała GC-B w komórkach mięśni gładkich CC i tętnicy spiralnej. CNP zwiększa wewnątrzkomórkowy cGMP. W badaniach kąpieli narządowych z paskami mięśni CC, CNP powodowało rozluźnienie mięśni gładkich. Stwierdzono, że CNP i jego receptor mogą odgrywać rolę w indukcji erekcji prącia. Działanie rozluźniające ANP i uroguanyliny wykazano w paskach ludzkiego CC przez Sousa i in. (2010). Odkryli, że uroguanylin rozluźnił paski za pomocą GC i K_Camechanizm zależny od kanału i zasugerował, że receptory peptydów natriuretycznych są potencjalnymi celami dla opracowania nowych leków do leczenia zaburzeń erekcji. Jednak w penisie sGC jest prawdopodobnie najważniejszym receptorem NO jako cząsteczki sygnałowej. Enzym, który katalizuje konwersję GTP do cGMP, składa się z dwóch różnych podjednostek i zawiera protetyczną grupę hemową, która pośredniczy aż do aktywacji 400 przez NO. Nimmegeers i in. (2008) oceniono funkcjonalne znaczenie sGCα₁β₁ izoforma w CC od samca sGCα₁(- / -) i myszy typu dzikiego. Relaksacja do endogennego NO (z acetylocholiny, bradykininy i stymulacji pola elektrycznego) została prawie zniesiona w sGCα₁(- / -) CC. W sGCα₁(- / -) myszy, relaksujący wpływ egzogennego NO (z nitroprusydku sodu i gazu NO), 3- (4-amino-5-cyklopropylopirymidyna-2-ylo) -1- (2-fluorobenzylo) -1H-pirazolo [3,4-b] pirydyna (BAY 41-2272; niezależny od NO stymulator sGC) i metylo- (2- (4-aminofenylo) -1,2-dihydro-1-okso-7- (2-pirydynylometoksy) -4- (3,4,5-trimetoksyfenyl) ) -3-kwas izochinolinokarboksylowy, sól siarczanowa (inhibitor T-1032; inhibitor 5 typu fosfodiesterazy) również znacznie spadły. Stwierdzono, że sGCα₁β₁ izoforma bierze udział w rozluźnieniu mięśni gładkich CC w odpowiedzi na stymulatory sGC niezależne od NO i NO.

Wykazano, że 3- (5′-hydroksymetylo-2′-furylo) -1-benzylindazol (YC-1) wywołuje bezpośrednią aktywację sGC (Rys. 5) przez allosteryczne zwiększenie powinowactwa do GTP i zwiększenie maksymalnej aktywności enzymu, co prowadzi do zwiększenia poziomów cGMP w komórkach mięśni gładkich (Mülsch i in., 1997; Friebe i Koesling, 1998). Ponadto, YC-1 spowodował dużą aktywację w obecności nitroprusydku sodowego będącego donorem NO, co doprowadziło do niezwykłej 2200-krotnej stymulacji ludzkiego rekombinowanego sGC (Lee i wsp., 2000). YC-1 powodował zależne od stężenia reakcje zwiotczające w preparatach CC szczurów zakontraktowanych NA oraz zwiększoną odpowiedź na stymulację pola elektrycznego. YC-1 zwiększył również odpowiedź zwiotczającą indukowaną przez karbachol. In vivo, YC-1 nie tylko wywoływał zależne od dawki odpowiedzi erekcji po podaniu do ciał jamistych, ale także zwiększał wpływ na ciśnienie wewnątrzcałkowe wytwarzane przez stymulację nerwu jamistego (Mizusawa i in., 2002a). YC-1 był w stanie znacząco zwiększyć efekt prowzrostowy suboptymalnej dawki apomorfiny (Hsieh i in., 2003).

   

Zobacz większą wersję:   

• Na tej stronie
• W nowym oknie

Rys.. 5.   

Rozpuszczalna cyklaza guanylowa występuje jako heterodimer podjednostek α ​​(82 kDa) i β (70 kDa) i ma miejsce katalityczne i dwa miejsca allosteryczne. Jedno miejsce allosteryczne jest zdefiniowane przez miejsce wiązania NO (hem; Fe), a drugie jest reprezentowane przez wiązanie YC-1. Środki takie jak YC-1 mogą aktywować sGC po związaniu z miejscem allosterycznym w enzymie, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cGMP, rozluźnienia tkanki jamistej i ułatwienia wzwodu prącia in vivo.

Stwierdzono także, że pochodna pirazolopirydyny BAY41-2272 stymuluje sGC w sposób niezależny od NO i powoduje zależne od stężenia rozluźnienie ciał jamistych człowieka i królika (Kalsi i in., 2003), ale wywołał jedynie słabe erekcje prącia u przytomnych królików po podaniu dożylnym i doustnym pod nieobecność dawcy NO. Jednakże skuteczność BAY 41-2272 została wzmocniona przez jednoczesne podawanie SNP (Bischoff i in., 2003). Ponadto zbadano inne aktywatory GC (Lasker i in., 2010). Zwrócono uwagę, że skuteczność tych aktywatorów sGC dla ED nie została określona i że potrzebne są badania pilotażowe, aby ocenić ich przydatność w leczeniu tej choroby. Zastosowanie zarówno aktywatorów sGC, jak i stymulatorów może być użyteczne w warunkach zmienionej konformacji hemowej, jak również w warunkach, w których synteza NO jest zaburzona (Lasker i in., 2010).

3. Sygnalizacja cGMP.

Mechanizmy związane z sygnalizacją cGMP zostały ostatnio szeroko przeanalizowane przez Francis i in. (2010). Stymulacja GC przez NO i peptydy natriuretyczne oraz inne endogenne ligandy (np. CO), generuje cGMP, który ma wpływ na wiele typów komórek naczyniowych i reguluje napięcie naczynioruchowe, przepuszczalność śródbłonka, wzrost komórek i różnicowanie, jak również płytkę i interakcje komórek krwi. Istnieją dowody na wzajemną regulację szlaków NO-cGMP i peptydu natriuretycznego-cGMP i że jeden system generujący cGMP może kompensować dysfunkcję drugiego (Kemp-Harper i Schmidt, 2009; Francis i in., 2010). sygnały cGMP przez trzy główne receptory w komórkach eukariotycznych: kanały jonowe, fosfodiesterazy i kinazy białkowe (Lucas i in., 2000; Kemp-Harper i Schmidt, 2009; Francis i in., 2010). Cele molekularne, które są aktywowane przez cGMP i ostatecznie powodują rozluźnienie mięśni gładkich prącia i erekcję, są nadal tylko częściowo znane.

U ssaków zidentyfikowano trzy różne kinazy białkowe zależne od cGMP (cGKIα, cGK1β i cGKII; nazywane również PKGIα, PKGIβ i PKGII). Inaktywacja cGKI u myszy zniosła zarówno zależne od NO / cGMP rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i jelit, jak i zahamowanie agregacji płytek, powodując nadciśnienie, zaburzenia zdolności jelit i nieprawidłową hemostazę (Pfeifer i in., 1998). Myszy z niedoborem CGKI [cGKI (- / -)] wykazują bardzo niską zdolność do reprodukcji. W tkance CC od tych myszy, odpowiedź zwiotczająca na uwalniane neuronalnie lub śródbłonkowo lub egzogennie podawane NO była znacznie zmniejszona (Hedlund i in., 2000a). Ekspresja cGKI w tkance prącia od myszy cGKI (+ / +), jak wykazała immunohistochemia, była ograniczona do mięśnia gładkiego ścian tętnic centralnych i helikinowych oraz do mięśnia gładkiego przegrody beleczkowej otaczającej przestrzenie jamiste. Jest to zgodne z jego przypuszczalną rolą w wydarzeniach erekcji. Całkowite unerwienie (immunoreaktywność 9.5 produktu genu białkowego) i dystrybucja populacji nerwów zawierających nadajniki lub enzymy tworzące nadajnik uważane za ważne w regulacji napięcia w tkance CC (Andersson i Wagner, 1995) były podobne u myszy normalnych i myszy bez cGKI (Hedlund i in., 2000).

Analiza relaksacji indukowanej NO / cGMP wyraźnie pokazała, że ​​cGKI jest głównym mediatorem kaskady sygnałowej cGMP w tkance CC. Jego brak nie może być skompensowany przez kaskadę sygnalizacyjną cAMP, która w podobny sposób rozluźnia normalną i cGKI-zerową prącia erekcję. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że aktywacja cGKI jest kluczowym krokiem w kaskadzie sygnałowej prowadzącej do wzwodu prącia.

Ekspresję cGKI badano w próbkach CC od pacjentów z i bez ED (Klotz i in., 2000). We wszystkich próbkach tkanki jamistej zaobserwowano wyraźną immunoreaktywność w różnych częściach i strukturach, z wysoką ekspresją w komórkach mięśni gładkich naczyń i podścielisku włóknisto-mięśniowym. Nie stwierdzono wyraźnej immunoreaktywności przeciwko cGKI w śródbłonku. Nie było wyraźnej różnicy w immunoreaktywności i dystrybucji komórkowej między silnymi i bezsilnymi pacjentami. Nie wyklucza to, że dysfunkcja cGKI może być przyczyną ED u ludzi i że cGKI może być interesującym celem interwencji farmakologicznej.

Bivalacqua i in. (2007a) badali ekspresję cGKIα (PKGIα) i cGKIβ (PKGIβ) w CC i ocenili wpływ adenowirusowego transferu genu cGKIα na przedział erekcji na EF w szczurzym modelu cukrzycy. Odkryli, że aktywność cGKIα i cGKIβ ulega zmniejszeniu w tkance erekcji szczura z cukrzycą. Wspierając rolę cGK w procesie erekcji, transfer genu cGKIα do prącia przywrócił aktywność cGK i funkcję erekcji in vivo.

4. Fosfodiesterazy.

PDE katalizują hydrolizę drugiego przekaźnika cAMP i cGMP, które są zaangażowane w szlaki sygnałowe najważniejsze dla rozluźnienia mięśni gładkich CC. Nadrodzina białka cyklicznych nukleotydów PDE może być podzielona na co najmniej rodziny 11 strukturalnie i funkcjonalnie powiązanych enzymów. Do tej pory scharakteryzowano więcej niż izoform 50, różniących się pierwotnymi strukturami, specyficznością dla cAMP i cGMP, wymaganiami kofaktora, właściwościami kinetycznymi, mechanizmami regulacji i rozkładem tkanek (Francis i in., 2010). Ze względu na ich kluczową rolę w regulacji napięcia mięśni gładkich i znaczne zróżnicowanie izoenzymów PDE w odniesieniu do gatunków i tkanek, PDE stały się atrakcyjnym celem dla rozwoju leków. W ludzkiej tkance jamistej zidentyfikowano co najmniej izoenzymy 13, w tym PDE3 (cAMP PDE hamowany cGMP), PDE4 (PDE specyficzny dla cAMP) i PDE5 (PDE specyficzny dla cGMP) (Küthe i in., 1999, 2000, 2001). Funkcjonalnie PDE 3A i 5A wydają się najważniejsze (Küthe i in., 1999, 2000, 2001; Francis i in., 2010). Trzy z rodzin PDE (PDE 5, 6, 9) mają> 100-krotną preferencję substratu dla cGMP w stosunku do cAMP jako substratu i dlatego są uważane za „specyficzne dla cGMP PDE”. PDE5 i PDE9 to jedyne „specyficzne dla cGMP PDE”, które są wyrażane w tkankach obwodowych; PDE6 jest wyrażane w siatkówce (Francis i in., 2010).

PDE5, który jest obecny w wysokich stężeniach w mięśniach gładkich CC, jest najbardziej terapeutycznie ważny, ponieważ jest celem dla obecnie najczęściej stosowanych leków ED, inhibitorów PDE5. PDE5 jest homodimerem zawierającym dwie identyczne podjednostki o masie cząsteczkowej około 100,000 Da na podjednostkę. Każda z dwóch podjednostek ma domenę katalityczną i domenę regulacyjną. Domena katalityczna, która jest celem inhibitorów PDE5, zawiera pojedyncze miejsce wiązania dla cGMP (Francis i in., 2010). Ponieważ mają one struktury podobne do cGMP, sildenafil lub inne inhibitory PDE5 mogą również zajmować miejsce katalityczne, blokując w ten sposób dostęp do cGMP w sposób konkurencyjny. Jednak syldenafil zajmuje miejsce w przybliżeniu 1000 razy gorliwiej niż cGMP, w wyniku czego cGMP nie może wiązać się, aby uzyskać dostęp do mechanizmu katalitycznego i gromadzić się w komórkach mięśni gładkich CC. Prowadzi to do rozluźnienia CC i erekcji prącia (Francis i in., 2010). Warto zauważyć, że PDE5 wydaje się regulować cGMP pochodzący z sGC, ale nie pochodzący z pGC, ponieważ rozszerzenie naczyń za pośrednictwem ANP nie jest zwiększone in vitro ani in vivo przez inhibitor sildenafilu PDE5 (Kemp-Harper i Schmidt, 2009).

Lin i in. (2000, 2002, 2005) donosili o klonowaniu trzech izoform PDE5 z ludzkich tkanek prącia. Dwie z tych izoform były identyczne, odpowiednio, z PDE5A1 i PDE5A2, które uprzednio wyizolowano z tkanek nonpenowych. Trzecia izoforma była nowa i została nazwana PDE5A3; izoforma ta była ograniczona do tkanek z mięśniem gładkim lub składnikiem mięśnia sercowego.

Identyfikacji różnych rodzin PDE towarzyszy synteza selektywnych lub częściowo selektywnych inhibitorów. Sildenafil, wardenafil i tadalafil są wysoce selektywnymi inhibitorami PDE typu 5, ale opracowano kilka nowych związków, z których niektóre mają znacznie różne struktury (Boolell i in., 1996a,b; Francis i Corbin, 2005; Francis i in., 2010). Wszystkie one zwiększają zależne od NO rozluźnienie CC z różnych gatunków in vitro i in vivo przez zwiększenie wewnątrzkomórkowych stężeń cGMP przez amplifikację endogennego szlaku NO-cGMP (Kouvelas i in., 2009; Francis i in., 2010). Mechanizmy molekularne zostały szczegółowo omówione w innym miejscu (Francis i in., 2010). Inhibitory PDE5 są obecnie leczeniem pierwszego rzutu ED (patrz punkt VIII.C), a kilka nowych selektywnych inhibitorów PDE5 znajduje się w różnych stadiach rozwoju lub zostało już wprowadzonych klinicznie (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Dorsey i in., 2010; Eardley i in., 2010).

Wpływy androgenne mogą wpływać na funkcję PDE5 w prąciu (Morelli i in., 2004; Traish i Kim, 2005; Zhang i in., 2005), ale efekt może pośrednio wpływać przez wpływ androgenów na funkcję NOS. Te spostrzeżenia wskazują, że czynniki regulujące ekspresję i aktywność PDE5 w penisie krytycznie określają biologiczną rolę enzymu.

5. Inni mediatorzy gazowi.

Tlenek węgla (CO) i siarkowodór (H₂S) są, razem z NO, uważane za główne obwodowe proerektaliczne nadajniki gazowe, które mogą być uwalniane głównie przez nerwy cholinergiczne i sinusoidalny śródbłonek, aby rozluźnić mięśnie gładkie CC przez szlak cGMP. Jak wspomniano, CO jest wytwarzany za pośrednictwem degradacji hemowej komórkowej za pośrednictwem HO i jest w stanie stymulować sGC, ale w mniejszym stopniu niż NO (Friebe i in., 1996).

W kilku badaniach odnotowano znaczący pozytywny wpływ systemu HO / CO na erekcję prącia, a jego potencjalną rolę jako celu molekularnego w leczeniu ED oceniano Shamloul (2009). Żadne z badań nie zbadało roli systemu HO / CO u starzejących się zwierząt, starzenie się jest uważane za najważniejszy czynnik ryzyka dla ED. Stwierdzono, że system HO / CO może odgrywać rolę w erekcji prącia. Konieczne są jednak dalsze badania, aby dokładnie określić znaczenie systemu HO / CO w fizjologii i patofizjologii funkcji męskiej i dysfunkcji seksualnych.

l-Cysteina działa jako naturalny substrat do syntezy H₂S. Egzogenny H₂S [podawany jako siarkowodór sodu (NaHS)] lub l-Cys spowodował zależne od stężenia rozluźnienie pasków ludzkiego CC. U szczurów podawanie do ciał jamistych albo NaHS albo l-Cys wywołał erekcję prącia (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Te obserwacje sugerowano, aby wskazać, że jest funkcjonalny l-Cys / H₂Szlak S może być zaangażowany w pośredniczenie wzwodu prącia u ludzi i innych ssaków.

1. Adrenomedullina, peptyd związany z genem kalcytoniny, nocyceptyna.

Adrenomedullina, peptyd należący do rodziny CGRP, został najpierw wyizolowany z ludzkiego guza chromochłonnego i sugerowano, że służy jako krążący hormon regulujący ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze (CGRP; Kitamura i in., 1993). Peptyd wykazano w komórkach śródbłonka ludzkiej tkanki jamistej (Marinoni i in., 2005). Adrenomedullin hamuje skurcz kilku typów komórek mięśni gładkich nie tylko poprzez zwiększenie produkcji cAMP, ale także stymuluje uwalnianie NO (Miura i in., 1995). Adrenomedullina wstrzykiwana do ciał jamistych u kotów powodowała wzrost ciśnienia w jamie jamistej i długość prącia, co stwierdzono również w przypadku CGRP (Champion i in., 1997a,b,c). Ponieważ reakcje erekcji na adrenomedullinę lub CGRP nie były hamowane przez hamowanie NOS l-NAME lub K_ATP zahamowanie kanału za pomocą glibenklamidu sugerowano, że NO lub K_ATP kanały nie były zaangażowane w odpowiedzi. Antagonista CGRP CGRP (8-37), w dawkach nie wpływających na odpowiedź adrenomedulliny, zmniejszył odpowiedzi na CGRP, sugerując, że peptydy działały na różne receptory. W najwyższych stosowanych dawkach zarówno adrenomedullina, jak i CGRP obniżały ciśnienie krwi (Champion i in., 1997a,b,c). Podobne efekty zaobserwowano, gdy adrenomedullinę wstrzykiwano do ciał jamistych szczurom (Nishimatsu i in., 2001). W izolowanych skróconych pasach CC królika adrenomedullina powodowała zależne od stężenia działanie zwiotczające (Gokce i in., 2004).

Bivalacqua i in. (2001a) zastosował transfer genów adenowirusowych prepro-CGRP w celu przywrócenia erekcji u szczurów w podeszłym wieku i znalazł poprawę w erekcji. Sugerowano wcześniej, że CGRP ma potencjał do leczenia ED (Stief i in., 1990, 1991; Truss i in., 1994), ale nie wydaje się prawdopodobne, aby adrenomedullina lub CGRP były klinicznie użyteczne w leczeniu ED.

Nocyceptyna jest peptydem aminokwasowym 17, który ma homologię strukturalną z rodziną peptydów dynorfinowych. Różni się od innych peptydów opioidowych tym, że nie ma NH₂-terminalna reszta, która jest niezbędna dla aktywności receptorów opioidowych μ, δ i κ (Henderson i McKnight, 1997; Calo 'i in., 2000). Peptyd jest endogennym ligandem dla sierocego receptora opioidowego, który zidentyfikowano u kilku gatunków: ludzki klon nazywa się ORL1. Wydaje się być zaangażowany w różnorodne funkcje (Chiou i in., 2007) i wykazano, że zakłóca (hamuje) uwalnianie dopaminy w mózgu (Olianas i in., 2008). Nie wiadomo, czy to ostatnie działanie ma wpływ na mechanizmy erekcji lub zachowania seksualne.

Champion i in. (1997a) porównała odpowiedzi erekcji do wewnątrzszpikowego podawania nocyceptyny z odpowiedziami potrójnej kombinacji leków, VIP, adrenomedulliny i dawcy NO u kotów. Nocyceptyna w dawkach 0.3 na 3 nM wywołała zależne od dawki zwiększenie ciśnienia wewnątrz jam ciała i długość prącia porównywalne z potrójną kombinacją leków, ale czas odpowiedzi był krótszy. Nie wydaje się prawdopodobne, aby nocyceptyna odgrywała ważną rolę w mechanizmach erekcji lub że receptor ORL1 jest rozsądnym celem leków poprawiających erekcję.

2. Endokannabinoidy.

Istnieje niewiele informacji dotyczących obwodowego działania kanabinoidów na tkankę CC. Ghasemi i in. (2006) badali wpływ endogennego kannabinoidu anandamidu na odpowiedzi zwiotczające NANC na stymulację pola elektrycznego w izolowanym szczurzym CC. Wykazali oni, że anandamid ma nasilający wpływ na relaksację za pośrednictwem NANC poprzez receptory CB1 i waniloidowe. Ponadto wykazali, że w tym wzmocnieniu uczestniczy składnik NANC, w którym pośredniczy NO, w odpowiedzi na stymulację elektryczną. Ta sama grupa badała wpływ marskości żółciowej na zależne od NANC rozluźnienie CC szczura i możliwe role układów endokannabinoidowych i NO w tym modelu (Ghasemi i in., 2007). Relaksację za pośrednictwem NANC wzmocniono w paskach CC od zwierząt z marskością. Anandamid nasilał relaksację w obu grupach. Albo 1- (2,4-dichlorofenylo) -5- (4-jodofenylo) -4-metyl-N- (1-piperydylo) pirazol-3-karboksamid (AM251; antagonista receptora CB1) lub kapsazepina (antagonista przejściowego receptora potencjalnego waniloidu 1), ale nie 6-jodo-2-metyl-1- [2- (4-morfolinyl) etylo] -1H-indol-3-yl- (4-metoksyfenylo) metanon (AM630; antagonista receptora CB2), zapobiegał wzmożonym relaksacjom pasków marskości wątroby. Zarówno nieselektywny inhibitor NOS l-NAME i selektywny inhibitor neuronowego NOS N^ω-propyl-l-arginina hamowała relaksację w obu grupach, ale grupy marskości były bardziej odporne na hamujące działanie tych środków. Relaksacja w odpowiedzi na nitroprusydek sodu (donor NO) była podobna w tkankach z dwóch grup. Autorzy doszli do wniosku, że marskość wątroby nasila neurogenne rozluźnienie CC szczura, prawdopodobnie poprzez szlak NO i angażowanie kannabinoidów CB1 i przejściowych receptorów potencjalnego waniloidowego receptora 1.

Western blot tkanek CC pokazał istnienie receptorów CB1 w paskach CC szczura i rezusa (Gratzke i in., 2010b). W przeciwieństwie do tkanki cielesnej szczura, reakcje zwiotczające na stymulację elektryczną nie były zmieniane w obecności anandamidu w 10 nM do 30 μM w małpich paskach CC. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić rolę układu endokannabinoidowego w tkance erekcji.

3. Czynnik martwicy nowotworu-α.

Reaktywne formy tlenu są ważnymi mediatorami uszkodzenia i dysfunkcji komórek śródbłonka, które są głównymi czynnikami wywołującymi procesy patofizjologiczne prowadzące do choroby CV. Kandydującym czynnikiem powodującym wytwarzanie ROS w komórkach śródbłonka jest czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α). Wykazano, że TNF-α odgrywa ważną rolę w chorobie sercowo-naczyniowej, głównie z powodu jego bezpośredniego wpływu na układ naczyniowy (Chen i wsp., 2008; Zhang i in., 2009a), a także może być zaangażowany w ED, ponieważ wysoki poziom TNF-α wykazano u pacjentów z ED (Carneiro i in., 2010). Stwierdzono, że myszy TNF-α KO wykazują zmiany w reaktywności ciał jamistych, co ułatwiłoby reakcje erekcji. Zatem zwierzęta wykazywały zmniejszoną odpowiedź na stymulację nerwów adrenergicznych i zwiększoną relaksację zależną od NANC i śródbłonka, które były związane ze zwiększonymi poziomami ciał białkowych eNOS i nNOS (Carneiro i in., 2009). TNF-α upośledzało zależne od śródbłonka i zależne od NO rozszerzenie naczyń w różnych warstwach naczyniowych (Chen i wsp., 2008; Zhang i in., 2009a) i zasugerowano kluczową rolę TNF-α w pośredniczeniu dysfunkcji śródbłonka w ED (Carneiro i in., 2009). Blokada działania TNF-α (co jest klinicznie możliwe) może teoretycznie stanowić alternatywne podejście terapeutyczne w zaburzeniach erekcji, zwłaszcza w stanach patologicznych związanych ze zwiększonymi poziomami tej cytokiny. Należy ustalić, czy TNF-α może być alternatywą leczenia w takich przypadkach ED.

Jednak leczenie antagonistami TNF-α może nie być bezproblemowe. Doświadczenia z leczenia zaburzeń innych niż ED wykazały, że jedna trzecia pacjentów nie reaguje na leczenie z różnych powodów (Desroches i in., 2010).

In Vivo.

Tkanka CC wywołuje fale elektryczne, które wydają się mieć znaczenie diagnostyczne w ocenie ED. Trudno było jednak zdiagnozować uszkodzenie nerwów jamistych u pacjentów. Elektrokawerografia ma potencjał, by funkcjonować jako narzędzie badawcze w diagnozowaniu różnych typów zaburzeń erekcji (Wagner i in., 1989; Sasso i in., 1996; Shafik i in., 2004a,b). Postępy w elektrofizjologii klinicznej pozwalają teraz na spójne rejestrowanie czynności elektrycznej elektrody. Jedną z obiecujących metod jest wywołanie aktywności jamistej, którą można zarejestrować po krótkim, zaskakującym bodźcu (Yang i in., 2008; Yilmaz i in., 2009).

In Vitro.

Zidentyfikowano wiele kanałów jonowych w komórkach mięśni gładkich CC, ale przeprowadzono kilka badań elektrofizjologicznych preparatów mięśni gładkich całego ciała (Andersson, 2001). W proksymalnej części gąbczastego ciała szczura (żarówka prącia), Hashitani (2000) zademonstrował spontaniczne potencjały działania w wewnętrznej warstwie mięśniowej. Z drugiej strony, żadne potencjały czynnościowe nie mogły być wykryte przez badanie elektrofizjologiczne hodowanych ludzkich komórek mięśni gładkich CC (Christ i in., 1993). Jeśli jest to ważne także dla komórek in vivo, wymaga alternatywnego mechanizmu propagacji impulsów. Złącza szczelinowe mogą zapewniać taki mechanizm.

Jak podkreślono przez Chrystus (2000)transdukcja sygnału w mięśniach gładkich ciał jest bardziej zdarzeniem sieciowym niż prosta aktywacja kaskady lub szlaku fizjologicznego w poszczególnych miocytach. Złącza szczelinowe mogą przyczyniać się do modulacji napięcia mięśni gładkich cielesnych, a zatem zdolność erekcji i komunikacja międzykomórkowa przez połączenia szczelinowe mogą zapewnić korpusom znaczący „współczynnik bezpieczeństwa” lub zdolność do plastyczności / adaptowalności odpowiedzi erekcyjnych.

Koordynacja aktywności w obrębie cielesnych komórek mięśni gładkich jest istotnym warunkiem prawidłowej erekcji. Autonomiczny układ nerwowy odgrywa ważną rolę w tym procesie, dostarczając heterogenicznego wkładu nerwowego do penisa. Na przykład aktywność różnych części autonomicznego układu nerwowego znacznie się różni podczas erekcji, obrzęku i wiotkości (Becker i in., 2000). Rola autonomicznego układu nerwowego w normalnej funkcji prącia musi być skoordynowana; szybkość wypalania autonomicznego układu nerwowego, pobudliwość miocytów, procesy transdukcji sygnału i zakres komunikacji między komórkami między komórkami mięśni gładkich ciała muszą być starannie zintegrowane, aby zapewnić normalną funkcję erekcji.

1. BK_Ca Kanał.

BK_Ca kanał został dobrze scharakteryzowany zarówno w mięśniach gładkich ciała ludzkiego, jak i szczurzego (Wang i wsp., 2000; Archer, 2002). BK_Ca kanały są utworzone przez dwie podjednostki: podjednostkę α tworzącą pory i modulującą podjednostkę β przezbłonową. BK_Ca mRNA kanałowe i białko wykryto zarówno w świeżo izolowanych ludzkich tkankach cielesnych, jak i hodowanych komórkach mięśni gładkich ciałek (Christ i in., 1999). Zgodnie z takimi obserwacjami, przewodnictwo jednokanałowe (N180 pS), prądy zewnętrzne całej komórki oraz czułość napięcia i wapnia K_Ca Kanał jest bardzo podobny przy porównywaniu danych zebranych za pomocą technik patch clamp na świeżo wyizolowanych ciałach mięśniowych mięśni gładkich w porównaniu z podobnymi eksperymentami na krótkookresowych eksplantowanych hodowanych ciałach mięśni gładkich (Fan i in., 1995; Lee i in., 1999a,b).

BK_Ca Kanał wydaje się być ważnym punktem zbieżności w modulowaniu stopnia skurczu mięśni gładkich cielesnych. Aktywność tego kanału jest zwiększona po aktywacji komórkowej szlaku cAMP przez 8-bromo-cAMP lub PGE₁ (Lee i in., 1999a) lub szlak cGMP przez 8-bromo-cGMP (Wang i wsp., 2000). Wydaje się jasne, że dwa najbardziej fizjologicznie istotne endogenne szlaki drugiego przekaźnika działają modulując napięcie mięśni gładkich cielesnych (tj. Wywołują relaksację), przynajmniej częściowo, poprzez aktywację BK_Ca podtyp kanału. Wynikająca z tego hiperpolaryzacja jest z kolei sprzężona z obniżonym transbłonowym przepływem wapnia przez VDCC typu L i, ostatecznie, rozluźnieniem mięśni gładkich.

Funkcjonalna rola kanałów BK w CC została zbadana przez Werner i in. (2005), używając nokautującej myszy bez Slo gen (Slo(- / -)) odpowiedzialny za podjednostkę tworzącą pory kanału BK. Paski CCSM z SloMyszy (- / -) wykazały czterokrotny wzrost skurczów fazowych w obecności fenylefryny. Wywołane przez nerwy odprężenie wstępnie skurczonych pasków zmniejszono o 50%, zarówno w paskach z Slo(- / -) myszy i blokując kanały BK iberiotoksyną w Slopaski + / +. Zgodnie z wynikami in vitro, ciśnienie wewnątrzcałkowe wykazywało wyraźne oscylacje Slo(- / -) myszy, ale nie w Slomyszy + / +. Co więcej, wzrost ciśnienia wewnątrzcałkowego do stymulacji nerwów in vivo zmniejszył się o 22% Slo(- / -) myszy. Wyniki te wskazują, że kanał BK odgrywa ważną rolę w funkcji erekcji, a utrata kanału BK prowadzi do zaburzeń erekcji. Popierając ten pogląd, wstrzyknięcie do cewnika do cewki moczowej kodujące ludzki kanał BK doprowadziło do odwrócenia zaburzeń erekcji u szczurów w wieku podeszłym lub cukrzycowych oraz u małp miażdżycowych (Christ i in., 1998; Christ i in., 2004, 2009). Te badania potwierdzają pomysł podniesienia BK_Ca- ekspresja kanałowa może przywrócić funkcję erekcji po spadku spowodowanym wiekiem lub chorobą. Otwarcie BK_Ca kanały byłyby alternatywnym sposobem przywrócenia niedostatecznej funkcji erekcji (np. Boy i in., 2004). Kun i in. (2009) stwierdzili, że NS11021 (1- (3,5-Bis trifluorometylofenylo) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-ylo) -fenylo] -tiomocznik), nowatorski otwieracz BK_Ca Kanały powodowały rozluźnienie tętnic w ciałach jamistych i pasków CC głównie poprzez otwarcie BK_Ca kanały. Był także skuteczny w ułatwianiu odpowiedzi erekcji u znieczulonych szczurów. Wyniki te sugerują możliwość wykorzystania BK_Ca otwieracze w leczeniu ED. Jak dotąd nie opublikowano jednak żadnych udanych wyników klinicznych.

2. K_ATP Kanał.

Western blot na izolowanych pasmach tkankowych i immunocytochemia hodowanych komórek mięśni gładkich ciał, przy użyciu przeciwciał przeciwko K_ATP kanał, udokumentowali obecność K_ATP channel protein (Christ i in., 1999). K_ATP Uważa się, że kanały składają się z dwóch białek: (1) rektyfikująca wewnętrznie podjednostka kanału K + (Kir; służąca jako pora kanału) i (2) receptor sulfonylomocznika (SUR). W ludzkim ciele gładkim mięśnie K_ATP kanał składa się z heteromultimerów Kir6.1 i Kir6.2 (Insuk i in., 2003). Eksperymenty na świeżo izolowanych komórkach mięśni gładkich ciał udokumentowały obecność dwóch odrębnych K wrażliwych na ATP⁺ prądy w hodowanych i świeżo zdysocjowanych ludzkich komórkach mięśni gładkich cielesnych (Lee i in., 1999a). Zgodnie z obserwacjami na poziomie pojedynczego kanału, badania patch-clamp całego komórki udokumentowały znaczący wzrost wrażliwości na glibenklamid w całej komórce na zewnątrz K⁺ prądy w obecności modulatora kanału K levcromakalim (patrz Lee i in., 1999a). Dane te, od molekularnych, poprzez poziomy komórkowe i całe tkanki, wyraźnie dokumentują obecność i znaczenie fizjologiczne K_ATP kanał podtyp (y) do modulacji napięcia mięśni gładkich ludzkiego ciała. W kilku badaniach udokumentowano, że modulatory kanału K, przypuszczalne aktywatory K_ATP kanał, wywołuje zależne od stężenia rozluźnienie izolowanych ludzkich mięśni gładkich cielesnych (Andersson, 1992, 2001). Chociaż aktywacja K_ATP sugerowano, że kanał jest zaangażowany w działanie johimbiny (Freitas i in., 2009), fentolamina (Silva i in., 2005) i testosteron (Yildiz i in., 2009) na tkance jamistej nie ustalono znaczenia tego udziału w całkowitym działaniu tych środków na mechanizmy erekcji.

3. Kanały wapniowe.

Rozkład Ca²⁺ jony w błonie komórek mięśni gładkich CC zapewniają otwarcie Ca.²⁺ kanały doprowadzą do napływu Ca.²⁺ jony w komórce mięśni gładkich CC obniżają gradient elektrochemiczny. Ruch dodatniego ładunku w komórkę mięśni gładkich ma odwrotny efekt niż ruch K⁺ z komórki, a zatem doprowadzi do depolaryzacji. Kilka badań udokumentowało znaczenie ciągłego transbłonowego Ca.²⁺ napływ przez napięcie typu LVDCC do trwałego skurczu mięśni gładkich ludzkiego CC (Andersson, 2001). Wydaje się, że istnieje tylko jeden opublikowany raport o wewnętrznym Ca²⁺ prądy w mięśniach gładkich CC przy użyciu bezpośrednich metod patch clamp (Noack i Noack, 1997). Jednak większość najbardziej przekonujących danych mechanistycznych dotyczących roli Ca²⁺ Kanały w modulowaniu napięcia mięśni gładkich ludzkiego CC zostały ustalone przy użyciu mikroskopii obrazowania cyfrowego Fura-2 obciążonych komórek mięśni gładkich CC. Badania te dostarczyły mocnych dowodów na obecność i fizjologiczne znaczenie transbłonowego Ca.²⁺ przepływ przez zależny od napięcia kanał wapniowy typu L w odpowiedzi na aktywację komórkową np. ET-1 (ET_{A / B} podtyp receptora) i fenylefryna (α₁-adrenergiczny podtyp receptora) (Christ i in., 1992b; Zhao i Chrystus, 1995; Staerman i in., 1997). Ca wrażliwa na nifedypinę²⁺ prądy zostały zarejestrowane z izolowanych komórek mięśni gładkich królika CC (Craven i in., 2004), sugerując, że poszczególne komórki mogą być zdolne do generowania potencjałów działania przez otwarcie Ca typu L²⁺ Kanały.

Fakt, że inhibitory zależnych od napięcia kanałów wapniowych hamują spontaniczne skurcze w izolowanych paskach CC jest zgodny z ideą, że Ca²⁺ napływ za pośrednictwem tej ścieżki jest ważny dla generowania tonów. Jednakże zdolność ludzkiego, królika i szczurzego CC do wywoływania skurczów fazowych i fazowej aktywności elektrycznej (np. Hashitani i in., 2005) sugeruje, że wewnątrzkomórkowy Ca²⁺ poziomy są oscylacyjne. Zostało to potwierdzone w badaniu przez Sergeant i in. (2009) w którym spontanicznie Ca²⁺ wykazano, że fale generowane są zarówno w pojedynczych gładkich komórkach mięśni CC, jak i w nienaruszonych skrawkach tkanki CC, gdzie wybuchy Ca.²⁺ sygnały mogą wywoływać zarówno fazowe, jak i toniczne składniki skurczu. Ta aktywność „stymulatora” prawdopodobnie będzie miała podstawowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania CC, ponieważ wykazano, że jest ona związana ze skurczem tkanki i hamowana przez szlak NO / cGMP.

McCloskey i in. (2009) badano VDCC w miocytach królika CC zdyspergowanych enzymatycznie do zapisu patch clamp i konfokalnego Ca.²⁺ obrazowanie. Odkryli, że izolowane miocyty rozwinęły silne VDCC, które można podzielić na dwa składniki, jeden Ca typu L²⁺prąd, a drugi przypuszczalny prąd typu T. L-prąd ułatwił konwersję lokalnego Ca²⁺ wydarzenia w globalny Ca²⁺ fale, podczas gdy przypuszczalny prąd T wydawał się odgrywać niewielką rolę w tym procesie. Te ustalenia potwierdzają te Zeng i in. (2005) wykazując, że ludzkie komórki CC wyrażają typ T (α2G) Ca²⁺ kanały zaangażowane w utrzymanie [Ca²⁺] homeostaza.

4. Kanały chlorkowe.

Wkład kanałów / prądów chlorkowych w modulację napięcia mięśni gładkich ludzkiego ciała jest mniej zrozumiały niż w przypadku innych kanałów jonowych. Badania Cl aktywowanego wapniem^- (Cl_Ca) funkcja w mięśniu gładkim CC wykazała, że ​​te kanały biorą udział zarówno w utrzymaniu spontanicznego napięcia, jak i odpowiedzi skurczowej na noradrenalinę i innych agonistów (Fan i in., 1999; Karkanis i in., 2003; Craven i in., 2004; Williams and Sims., 2007; Chu i Adaikan, 2008; Chung i in., 2009b). Karkanis i in. (2003) wykazał pobudzający wapń Cl_Ca prąd zarówno w ludzkich miocytach ludzkich, jak i szczurzych. Prąd ten był aktywowany przez Ca wywołany agonistą²⁺ uwalniają się z zapasów i występują również jako spontaniczne przemijające prądy, które są zazwyczaj powodowane przez Ca²⁺ iskry. Cl_Ca blokery kanałów nasiliły i wydłużyły wzrost ciśnienia po stymulacji nerwu jamistego, wskazując, że Cl^- prąd przyczynia się do regulacji ciśnienia wewnątrz jam ciała. Craven i in. (2004) zaproponował, że Ca²⁺ aktywowany Cl^- prądy leżą u podstaw tonu detumescent w CC, a modulacja tego mechanizmu przez szlak NO-cGMP jest ważna podczas erekcji prącia. Na poparcie tych obserwacji Williams and Sims (2007) wykazał, że Ca²⁺ iskry w CC powstają z Ca²⁺ uwolnić przez receptory ryanodyny i doprowadzić do Cl_Ca obecny. Wykazali również fizjologiczną regulację częstotliwości iskier z depolaryzacją w wyniku Ca zależnego od napięcia²⁺ wejście. Wyniki te zostały potwierdzone przez Sergeant i in. et al. (2009), ujawniając, że każdy z Ca²⁺ fale były związane z prądem wewnętrznym typowym dla Ca^{2 + -}aktywowany Cl^- prądy rozwinięte przez te komórki. Fale zależały od nienaruszonej retikulum sarkoplazmatycznego Ca²⁺ przechowywać, ponieważ zostały zablokowane przez kwas cyklopazononowy i środki, które zakłócają receptory ryanodyny i IP₃pośredniczył Ca²⁺ zwolnić. Chu i Adaikan (2008) podkreślił znaczenie Cl^- prądy jako mechanizm utrzymywania napięcia CC wytwarzanego przez adrenergiczne i różne endogenne zwężacze w paskach królika CC. Zasugerowali, że modulacja Cl^-1 prąd może być atrakcyjnym i skutecznym podejściem do regulacji erekcji prącia. U szczurów Chung i in. (2009b) przeprowadzili badanie in vivo funkcjonalnej roli kanałów chlorkowych w regulacji aktywności erekcji i doszli do wniosku, że kanały chlorkowe mogą odgrywać ważną rolę w regulacji napięcia CC.

1. Skurcz.

Ogólnie skurcz mięśni gładkich jest kontrolowany przez Ca²⁺ i ścieżki sygnałowe kinazy Rho (Berridge, 2008). Zmiany w sarkoplazmie Ca.²⁺ stężenie, a tym samym w stanie skurczu komórki mięśni gładkich, może wystąpić z lub bez zmian potencjału błonowego (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Stief i in., 1997; Berridge, 2008) (Rys. 6). Potencjały działania lub długotrwałe zmiany w błonie spoczynkowej depolaryzują potencjał błonowy, otwierając bramkowany napięciem L-typ Ca²⁺ kanały (Kuriyama i in., 1998). Tak więc, Ca²⁺ wchodzi do sarkoplazmy napędzanej gradientem stężenia i wyzwala skurcz. Kanały membranowe inne niż Ca.²⁺ kanały mogą również wywoływać zmiany w potencjale błonowym. Otwarcie K⁺ kanały mogą powodować hiperpolaryzację błony komórkowej. Ta hiperpolaryzacja dezaktywuje kanały wapniowe typu L, co powoduje zmniejszenie Ca.²⁺ napływ i późniejsze rozluźnienie mięśni gładkich.

   

Zobacz większą wersję:   

• Na tej stronie
• W nowym oknie

Rys.. 6.   

Szlaki aktywacji w mięśniach gładkich prącia. Według Berridge (2008)na przykład noradrenalina ma dwa główne działania. Generuje IP₃, który aktywuje cytozolowy Ca.²⁺ oscylator. Aktywuje również szlak sygnalizacji kinazy Rho / Rho, aby zwiększyć Ca.²⁺ wrażliwość maszyn kurczliwych. Ponadto, Ca²⁺ transients aktywują Ca²⁺wrażliwe kanały chlorkowe, które powodują depolaryzację błony w celu aktywacji kanałów sterowanych napięciem. To wprowadza Ca²⁺ aby modulować oscylator, a także tworzy przepływ prądu, aby poruszyć aktywność oscylacyjną sąsiednich komórek, aby wyjaśnić sposób, w jaki komórki ciał jamistych kurczą się niemal w jedności. A, agonista; R, receptor; PLC, fosfolipaza C; DAG, diacyloglicerol; CPI-17, inhibitor fosfatazy miozyny wzmocniony kinazą białkową C; SR, retikulum sarkoplazmatyczne; CIC, uwalnianie wapnia indukowane wapniem; RyR, receptor ryanodyny.

Zgodnie z Berridge (2008), rytmiczne skurcze mięśni gładkich CC zależą od endogennego stymulatora napędzanego cytozolowym Ca²⁺ oscylator odpowiedzialny za okresowe uwalnianie Ca²⁺ z retikulum sarkoplazmatycznego (przedział wewnątrzkomórkowy dla Ca²⁺ przechowywanie). Okresowe impulsy Ca²⁺ często powodują depolaryzację błony; nie jest to część podstawowego mechanizmu aktywacji, ale ma drugorzędną rolę w synchronizowaniu i wzmacnianiu mechanizmu oscylacyjnego. Neuroprzekaźniki i hormony działają poprzez modulowanie częstotliwości oscylatora cytozolowego.

Główne mechanizmy związane ze skurczami mięśni gładkich, niezwiązane ze zmianami potencjału błonowego, to uwolnienie IP₃ i regulacja Ca²⁺ wrażliwość. Oba mechanizmy mogą być ważne dla aktywacji mięśni gładkich CC. W odniesieniu do fizjologicznie ważnej kaskady fosfatydyloinozytolu, wielu agonistów (np. Α₁Agoniści -AR, ACh, angiotensyny, wazopresyna) wiążą się ze swoistymi receptorami związanymi z błoną, które są sprzężone z fosfolipazą C specyficzną dla fosfoinozytydu przez białka wiążące GTP. Fosfolipaza C następnie hydrolizuje fosfatydyloinozytol 4,5-bifosforan do 1,2-diacyloglicerolu (to aktywuje PKC) i IP₃. Rozpuszczalny w wodzie IP₃ wiąże się ze swoistym receptorem na błonie retikulum sarkoplazmatycznego, otwierając tym samym Ca²⁺ kanał. Ponieważ Ca²⁺stężenie w siateczce sarkoplazmatycznej wynosi w przybliżeniu 1 mM, Ca²⁺ jest w ten sposób wprowadzany do sarkoplazmy przez gradient stężenia, wywołując skurcz mięśni gładkich. Ten wzrost sarkoplazmy Ca.²⁺ stężenie może aktywować odrębny Ca²⁺ kanał uwalniania retikulum sarkoplazmatycznego (tj. kanał sterowany receptorem ryanodynowym), prowadzący do dalszego wzrostu Ca²⁺stężenie sarkoplazmy (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Karaki i in., 1997).

Podobnie jak w mięśniach prążkowanych, ilość wewnątrzkomórkowego wolnego Ca.²⁺ jest kluczem do regulacji napięcia mięśni gładkich. W stanie spoczynku poziom sarkoplazmatycznego wolnego Ca.²⁺ wynosi około ≈100 nM, podczas gdy w płynie pozakomórkowym poziom Ca²⁺ jest w zakresie 1.5 do 2 mM. Błona komórkowa Ca²⁺ pompa i Na⁺/ Ca²⁺ wymiennik utrzymuje ten gradient 10,000-fold. Stymulacja neuronalna lub hormonalna może otworzyć Ca.²⁺ kanały, w wyniku czego powstaje Ca²⁺ wejście do sarkoplazmy w dół jej gradientu stężenia. Dość niewielki wzrost poziomu wolnego sarkoplazmy Ca.²⁺ przez czynnik 3 do 5 aż do 550 do 700 nM następnie wyzwala fosforylację miozyny i następnie skurcz mięśni gładkich.

W komórce mięśni gładkich, Ca²⁺ wiąże się z kalmoduliną, co kontrastuje z mięśniami prążkowanymi, gdzie wewnątrzkomórkowe Ca.²⁺ wiąże się z białkiem troponiny związanym z cienkimi włóknami (Chacko i Longhurst, 1994; Karaki i in., 1997). Ca²⁺Kompleks -kalmoduliny aktywuje kinazę lekkich łańcuchów miozyny (MLCK) przez skojarzenie z podjednostką katalityczną enzymu. Aktywna MLCK katalizuje fosforylację regulacyjnych podjednostek łańcucha lekkiego miozyny (MLC₂₀). Fosforylowana MLC₂₀ aktywuje ATPazę miozynową, wywołując w ten sposób cykle główek miozyny (mostków krzyżowych) wzdłuż włókien aktynowych, powodując skurcz mięśnia gładkiego. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego poziomu Ca.²⁺ indukuje dysocjację Ca.²kompleks mLCK kalmoduliny, powodujący defosforylację MLC₂₀ przez fosfatazę łańcucha lekkiego miozyny i rozluźnienie mięśni gładkich (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Karaki i in., 1997; Hirano, 2007).

W mięśniu gładkim CC, który w przeciwieństwie do większości mięśni gładkich spędza większość swojego czasu w stanie skurczonym, stwierdzono ogólny skład izoformy miozyny, który był pośredni między aortą a mięśniami gładkimi pęcherza, które generalnie wyrażały odpowiednio cechy toniczne i fazowe. (DiSanto i in., 1998; Berridge, 2008). Miozyna mięśni gładkich składa się z pary ciężkich łańcuchów miozyny i dwóch par lekkich łańcuchów miozyny (MLC17 i MLC20), które są ściśle ze sobą powiązane. Wykazano, że pre-mRNA łańcucha ciężkiego miozyny jest alternatywnie łączony w celu wytworzenia izoform znanych jako SM-A i SM-B. Izoforma SM-B występuje głównie w SM, które wykazują bardziej fazowy charakter kurczliwości (np. Pęcherz moczowy), podczas gdy izoforma SM-A występuje w SM bardziej tonicznym (np. Aorta). DiSanto i in. (1998) wykazali, że mięsień gładki CC posiada skład izoformy miozyny nieco pośredni między SM pęcherza i aorty. Zhang i in. (2009b) badali wpływ blebbistatyny, małej cząsteczki przepuszczalnej dla komórek pierwotnie opisanej jako selektywny inhibitor izoform miozyny II. Blebbistatyna całkowicie rozluźniła ludzki CC wstępnie związany z fenylefryną w sposób zależny od dawki. Maksymalne ICP i ICP / średnie ciśnienie tętnicze były zależnie od dawki zwiększone przez wstrzyknięcia do jam ciała z pęcherzykiem bistbistatyny. Te wyniki Zhang i in., (2009b) zasugerował ważną rolę gładkiego aparatu skurczowego w molekularnym mechanizmie erekcji i zasugerował możliwość wiązania blebbistatyny w miozynie II jako leczenie terapeutyczne ED poprzez ukierunkowanie na szlaki kurczliwości SM.

W mięśniu gładkim siła / Ca²⁺ współczynnik jest zmienny i zależy częściowo od konkretnych mechanizmów aktywacji. Na przykład agoniści α-AR wywołują większą siłę / Ca²⁺ stosunek niż wywołany depolaryzacją wzrost (tj. KCl) w wewnątrzkomórkowym Ca.²⁺, sugerując „Ca²⁺-wrażliwy ”efekt agonistów. Ponadto wykazano, że przy stałym sarkoplazmie Ca.²⁺ poziom, spadek siły („Ca²⁺-drażnienie ”) można zaobserwować. Ogólnie przyjmuje się, że kluczowym graczem w „uczulaniu na wapń” jest MLC₂₀ mechanizm zależny od fosforylacji. Tak więc równowaga między ścieżkami prowadzącymi do wzrostu MLC₂₀ fosforylacja i te prowadzące do zmniejszenia MLC₂₀ fosforylacja określa zakres „uczulenia na wapń” (Hirano, 2007).

2. Relaks.

Podobnie jak w przypadku innych mięśni gładkich, rozluźnienie mięśni gładkich CC odbywa się za pośrednictwem wewnątrzkomórkowych układów przekaźników cyklicznego nukleotydu / kinazy białkowej. Poprzez specyficzne receptory agoniści aktywują związaną z błoną cyklazę adenylową, która wytwarza cAMP. cAMP następnie aktywuje kinazę białkową A (cAK) i, w mniejszym stopniu, cGK. ANF ​​działa poprzez pGC (Lucas i in., 2000), podczas gdy NO stymuluje sGC; oba generują cGMP, który aktywuje cGKI i, w mniejszym stopniu, cAK. Aktywowane cGKI i cAK fosforylują fosfolamban, białko, które normalnie hamuje Ca.²⁺ pompować w błonę siateczki sarkoplazmatycznej. Ca²⁺ następnie pompa jest aktywowana, a w konsekwencji poziom wolnego cytoplazmy Ca.²⁺ jest zmniejszona, co powoduje relaksację mięśni gładkich. Podobnie kinazy białkowe aktywują błonę komórkową Ca²⁺ pompa, prowadząca do zmniejszonego sarkoplazmy Ca.²⁺ koncentracja i późniejszy relaks (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Karaki i in., 1997; Berridge, 2008). Hashitani i in. (2002) zasugerował, że zmniejszenie wrażliwości białek kurczliwych na Ca²⁺ może być kluczowym mechanizmem indukowanej przez NO relaksacji w mięśniach gładkich CC. W mięśniu gładkim CC od świnki morskiej odkryli, że w preparatach wstępnie zakontraktowanych NA, dawca NO SIN-1 hamował 80% skurczu i zmniejszał [Ca²⁺]_i przez 20%. Natomiast antagonista wapnia nifedypina zmniejszył [Ca²⁺]_i przez 80%, podczas gdy poziom skurczu został zmniejszony tylko o 20%. W preparatach wstępnie zakontraktowanych potasem SIN-1 hamował 80% skurczu i zmniejszał [Ca²⁺]_i według 20%.

1. Zaburzenia śródbłonka.

Dysfunkcja śródbłonka może być głównym czynnikiem wpływającym na ED związanym z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie, dyslipidemia, cukrzyca, depresja, otyłość, palenie papierosów i zespół metaboliczny. Ponieważ układowa dysfunkcja śródbłonka może funkcjonalnie manifestować się we wczesnym śródbłonku prącia, pojawia się możliwość, że ED może być wczesnym wskaźnikiem choroby CV (Jackson i in., 2010; Shin i in., 2011).

2. Starzenie się.

Starzenie się jest ważnym czynnikiem ryzyka zaburzeń erekcji i oszacowano, że 55% mężczyzn ma ED w wieku 75 (Melman i Gingell, 1999; Johannes i in., 2000). Chociaż ED związane z wiekiem przypisuje się głównie zwiększonemu stresowi oksydacyjnemu i dysfunkcji śródbłonka prącia, mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego efektu nie są w pełni zdefiniowane. Starzenie się u ludzi jest również związane z kilkoma zmianami w strukturze i funkcji tętnic, z których część związana jest ze spadkiem krążących sterydów (tj. Testosteronu i estradiolu) (Buvat i in., 2010). Takie zmiany mogą być częściowo odpowiedzialne za brak skuteczności leczenia ED. Istnieją dowody na zaangażowanie systemu NO / cGMP. A zatem, Garban i in. (1995) stwierdzili, że rozpuszczalna aktywność NOS znacząco zmniejszyła się w tkance prącia od starzejących się szczurów. Niższą ekspresję mRNA NOS stwierdzono u starych szczurów niż u młodych szczurów (Dahiya i in., 1997). W innym szczurzym modelu starzenia liczba włókien nerwowych zawierających prącie w penisie znacznie się zmniejszyła, a odpowiedź erekcyjna na stymulację centralną i obwodową zmniejszyła się (Carrier i in., 1997). W starzejącym się króliku osłabiono zależną od śródbłonka relaksację CC; jednak eNOS był regulowany w górę zarówno w śródbłonku naczyniowym, jak i mięśniu gładkim cielesnym (Haas i in., 1998). Johnson i in. (2011) ocenił, czy rozprzęganie eNOS w wieku prącia szczura jest mechanizmem przyczyniającym się. Ich odkrycia sugerują, że starzenie się powoduje rozprzęganie eNOS w prąciu, co prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego i ED.

3. Cukrzyca.

Cukrzyca jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju ED (Saenz de Tejada i Goldstein, 1988; Melman i Gingell, 1999; Johannes i in., 2000; Saigal i in., 2006; Chitaley i in., 2009). Według badania Massachusetts Male Aging Study, mężczyźni z cukrzycą mają 28% rozpowszechnienia ED w porównaniu z 9.6% w populacji ogólnej (Feldman i in., 1994). Mężczyźni z cukrzycą mają 75% ryzyko rozwoju ED i mają wcześniejszy początek ED w porównaniu z osobami bez cukrzycy (Saigal i in., 2006). Wiele czynników może przyczynić się do ED wywołanej cukrzycą. Ogólnoustrojowe skutki hiperglikemii i hipogonadyzmu przyczyniają się do rozwoju upośledzonej sygnalizacji rozszerzającej naczynia, nadmiernej kurczliwości komórek mięśni gładkich i zaburzeń żylno-okluzyjnych (Hidalgo-Tamola i Chitaley, 2009; Malavige i Levy, 2009). W izolowanym CC od pacjentów z cukrzycą i ED zarówno upośledzenie neurogenne, jak i relaksacja zależna od śródbłonka były osłabione (Saenz de Tejada i in., 1989); stwierdzono to również u królików, u których alloksan wywołał cukrzycę (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1992). Aktywność i zawartość prącia NOS były zmniejszone w szczurzych modelach cukrzycy typu I i II z ED (Vernet i in., 1995). Jednak u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną wiązanie NOS wzrosło (Sullivan i in., 1996), a aktywność NOS w tkance prącia była znacznie wyższa niż u szczurów kontrolnych, pomimo znacznego pogorszenia zachowania kojarzenia i oznak wadliwej siły erekcji (Elabbady i in., 1995). Sugerowano, że u ludzi cukrzycowa ED ma związek z wpływem zaawansowanych produktów końcowej glikacji na tworzenie NO (Seftel i in., 1997). Zdolność tkanki cukrzycowej do konwersji l-arginina do lWykazano, że cytrulina przez NOS jest zmniejszona i zasugerowano, że zwiększona ekspresja arginazy II w cukrzycowej tkance CC może przyczyniać się do zaburzeń erekcji związanych z tą chorobą (Bivalacqua i in., 2001b). Na poparcie tego poglądu wykazano, że delecja izoformy arginazy II poprawia relaksację CC u myszy z cukrzycą typu I (Toque i in., 2011).

4. Miażdżyca.

Miażdżyca tętnic jest istotnym czynnikiem ryzyka związanym z rozwojem naczyń krwionośnych ED. Istnieją dowody na silny związek między ED a miażdżycą (Maas i in., 2002; Grover i in., 2006; Jackson i in., 2006, 2010). ED i miażdżyca mają podobne czynniki ryzyka, a oba stany charakteryzują się dysfunkcją śródbłonka i upośledzoną biodostępnością NO. Najnowsze dane sugerują, że ED może służyć jako marker wskaźnikowy, który poprzedza kliniczne rozpoznanie miażdżycowej choroby naczyń (Montorsi i in., 2003; Gazzaruso i in., 2008). ED jest niezależnym predyktorem przyszłych niekorzystnych zdarzeń CV; wielu mężczyzn doświadcza objawów ED przed pierwszym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej. W królikowym modelu miażdżycy ED (Azadzoi i Goldstein, 1992; Azadzoi i in., 1996) wykazano, że przewlekłe niedokrwienie jamistych zaburzało nie tylko zależne od śródbłonka, ale także neurogenne rozluźnienie CC i aktywność NOS (Azadzoi i in., 1998). W CC pojawiła się również zwiększona produkcja eikozanoidów dławiących. lPodawanie argininy nie poprawiło relaksacji CC, co sugerowano, że jest spowodowane upośledzeniem aktywności NOS i zmniejszeniem tworzenia NO.

5. Hipercholesterolemia.

Stwierdzono również, że hipercholesterolemia upośledza śródbłonkowe rozluźnienie mięśni gładkich królika CC (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi i in., 1998). Hipercholesterolemia nie wpływała na aktywność NOS, ale upośledzała zależną od śródbłonka, ale nie neurogenną relaksację tkanki CC królika. Ponieważ relaksacja zależna od śródbłonka uległa poprawie po leczeniu l-arginina spekulowano, że wystąpił niedobór NO wskutek braku dostępności l-arginina u zwierząt z hipercholesterolemią (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi i in., 1998).

6. Palenie.

Palenie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń erekcji (Mannino i in., 1994; Gades i in., 2005; Shiri i in., 2005; Tostes i in., 2008). Kliniczne i podstawowe badania naukowe dostarczają silnych pośrednich dowodów na to, że palenie może wpływać na wzwód prącia poprzez upośledzenie zależnego od śródbłonka zwiotczenia mięśni gładkich, a dokładniej poprzez wpływ na wytwarzanie NO poprzez zwiększone wytwarzanie ROS. Nie wiadomo, czy nikotyna lub inne produkty dymu papierosowego pośredniczą we wszystkich skutkach związanych z uszkodzeniem naczyń (Tostes i in., 2008).

7. Radykalna prostatektomia.

Pomimo postępów w technice chirurgicznej, ED po radykalnej prostatektomii, która pozostaje standardowym leczeniem dla mężczyzn z klinicznie zlokalizowanym rakiem prostaty, jest częstym powikłaniem. Jest to przypisywane głównie czasowemu uszkodzeniu nerwu jamistego powodującemu niedotlenienie prącia, apoptozę mięśni gładkich, zwłóknienie i dysfunkcję żylno-okluzyjną (Magheli i Burnett, 2009).

1. Inhibitory fosfodiesterazy.

Obecne wytyczne leczenia ED zalecają inhibitory PDE5 jako leczenie pierwszego rzutu (Hatzimouratidis i in., 2010). Wszystkie „główne” inhibitory PDE5, syldenafil, tadalafil i wardenafil zostały ocenione jako skuteczne i bezpieczne (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Eardley i in., 2010). Ogólny wskaźnik skuteczności tych leków wynosi w przybliżeniu 60 do 70%, ale jest znacznie niższy w niektórych populacjach pacjentów, takich jak osoby z poważnymi uszkodzeniami neurologicznymi, ED po radykalnej prostatektomii, cukrzyca lub ciężka choroba naczyniowa (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008). Wybór inhibitora PDE5 zależy od kilku czynników, w tym częstości współżycia oraz osobistych doświadczeń pacjenta z lekiem (Mirone i in., 2009).

Inhibitory PDE5 zostały początkowo wprowadzone jako leczenie na żądanie; jednak tadalafil został również zatwierdzony do ciągłego, codziennego stosowania w dawkach 2.5 i 5-mg. Działania inhibitorów PDE5 są często opisywane w kategoriach selektywności (PDE5 w porównaniu z innymi PDE) i siły (stężenie potrzebne do uzyskania efektu). Selektywność inhibitora PDE5 jest kluczowym czynnikiem określającym profil jego działania niepożądanego i może być różna dla różnych czynników (Tabela 1). Sildenafil i wardenafil nieznacznie reagują krzyżowo z PDE6. Ponieważ PDE6 przeważa w siatkówce, może to wyjaśniać skargi niektórych pacjentów, że syldenafil lub wardenafil mogą powodować zaburzenia widzenia (<2% pacjentów). Tadalafil do pewnego stopnia reaguje krzyżowo z PDE11 (występującym na przykład w sercu, jądrach i przednim przysadce mózgowej), ale konsekwencje tego efektu są nieznane.

Powszechne właściwości farmakokinetyczne inhibitorów PDE5 [np. Biodostępność, maksymalne stężenie w osoczu (C_max), czas (T_max) wymagane do osiągnięcia C_maxoraz czas wymagany do usunięcia połowy inhibitora z osocza (t_1/2)] wszystkie wpływają na skuteczność (Tabela 2) (Gupta i in., 2005). Sildenafil, wardenafil, udenafil i awanafil są zasadniczo podobne T_max, który przewiduje podobny czas rozpoczęcia działania. The t_1/2 wartości tadalafilu i udenafilu są dłuższe niż wartości dla innych inhibitorów PDE5, co może być spowodowane wolniejszym wchłanianiem jelitowym i / lub wolniejszym rozkładem tych leków przez wątrobę lub innymi czynnikami. Rozszerzony t_1/2 tadalafilu zapewnia dłuższy efekt terapeutyczny, a może to również dotyczyć udenafilu i SLx-2101. The C_max wardenafilu jest znacznie niższy niż w przypadku syldenafilu i tadalafilu, prawdopodobnie w zależności od niższej biodostępności (Gupta i in., 2005). Inhibitory PDE5 są rozkładane w wątrobie, a interakcje z ketokonazolem, na przykład (hamowanie CYP3A4), mogą przedłużyć czas ich działania. Czas trwania działania inhibitora PDE5 nie zawsze jest odzwierciedlony w jego eliminacji z osocza. Zaproponowano mechanizmy molekularne, które mogą się do tego przyczynić (Francis i in., 2008). Tak więc, może wystąpić utrzymywanie się efektów biochemicznych po usunięciu inhibitora z komórek (efekt pamięci). Ponadto, ponieważ inhibitory ściśle wiążą się z PDE5 np. W komórkach mięśniowych, może to znacznie opóźnić ich wyjście z tych komórek i przedłużyć ich działanie (Francis i in., 2008).

Częste działania niepożądane związane z inhibitorami PDE obejmują ból głowy (10 – 16%), uderzenia gorąca (5 – 12%), niestrawność (4 – 12%), przekrwienie błony śluzowej nosa (1 – 10%) i zawroty głowy (2 – 3%) (Hatzimouratidis i in., 2010). Tadalafil może powodować ból pleców / ból mięśni u 6% pacjentów. Zdarzenia niepożądane są na ogół łagodne i ulegają samoistnemu ograniczeniu w wyniku ciągłego stosowania, a częstość występowania z powodu zdarzeń niepożądanych jest podobna do obserwowanej w przypadku placebo. Badania kliniczne i dane po wprowadzeniu do obrotu wszystkich inhibitorów PDE5 wykazały, że leki są bezpieczne u pacjentów z chorobą CV. Tak więc nie zaobserwowano wzrostu częstości zawałów mięśnia sercowego (Vlachopoulos i in., 2009). Żaden inhibitor PDE nie wpłynął niekorzystnie na całkowity czas wysiłku lub czas do niedokrwienia podczas próby wysiłkowej u mężczyzn ze stabilną dławicą. W rzeczywistości mogą poprawić testy wysiłkowe. Inhibitory PDE5 mogą nawet być korzystne w chorobie CV (Takimoto i in., 2005), a syldenafil został zatwierdzony do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (Galiè i in., 2005).

Azotany są całkowicie przeciwwskazane ze wszystkimi inhibitorami PDE z powodu nieprzewidywalnego niedociśnienia. Czas trwania interakcji między azotanami organicznymi i inhibitorami PDE zmienia się w zależności od inhibitora PDE i azotanu. Jeśli pacjent cierpi na dusznicę bolesną podczas stosowania inhibitora PDE, zamiast nitrogliceryny można stosować inne środki przeciw krzepnięciu lub do czasu upłynięcia odpowiedniego czasu (24 h dla syldenafilu lub vardenafilu i 48 h dla tadalafilu) (Vlachopoulos i in., 2009).

2. Prostaglandyna E₁.

Chociaż inhibitor PDE5 pozostaje najczęstszą początkową terapią u mężczyzn z zaburzeniami erekcji, alprostadil do cewki moczowej może być rozsądną opcją leczenia osób niereagujących na syldenafil (Jaffe i in., 2004), szczególnie u mężczyzn po uprzedniej radykalnej prostatektomii poporodowej (McCullough, 2001; McCullough i in., 2010). Środki naczynioaktywne można podawać miejscowo na błonę śluzową cewki moczowej i najwyraźniej mogą być wchłaniane do gąbczastego ciała i przenoszone do CC. Wsteczne wypełnianie ciał jamistych przez głęboką żyłę grzbietową i jej obwodowe gałęzie wydaje się być najbardziej odpowiednim sposobem przenoszenia leku po zastosowaniu prostaglandyny E do cewki moczowej₁ (Bschleipfer i in., 2004).

PGE₁ (alprostadil) i PGE₁wykazano, że kombinacja prazosyna powoduje erekcję u większości pacjentów z przewlekłym organicznym ED (Peterson i in., 1998). W prospektywnym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z 68 z długotrwałym zaburzeniem erekcji pochodzenia pierwotnego (Hellstrom i in., 1996), przezcewkowo podawany alprostadil spowodował pełne powiększenie prącia u 75.4%, a 63.6% pacjentów zgłosił stosunek. Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból prącia, występujący u 9.1 u 18.3% pacjentów otrzymujących alprostadil. Nie było epizodów priapizmu. W innym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym na mężczyznach z 1511 z przewlekłym zaburzeniem erekcji z różnych przyczyn organicznych, 64.9% stosował się pomyślnie podczas przyjmowania przezcewkowego alprostadilu w porównaniu z 18.6% na placeboPadma-Nathan i in., 1997). Ponownie, najczęstszym działaniem niepożądanym był łagodny ból prącia (10.8%).

Dla mężczyzn, u których zastrzyki do ciał jamistych są problematyczne, łatwość podawania alprostadilu do cewki moczowej jest opcją (Nehra i in., 2002). Jak wspomniano, alprostadil do cewki moczowej może być również opcją u mężczyzn po uprzedniej radykalnej prostatektomii poposiłkowej (McCullough, 2001; McCullough i in., 2010). Ból prącia pozostaje problemem u wielu pacjentów.

3. Organiczne azotany.

Uważa się, że nitrogliceryna i inne azotany organiczne powodują rozluźnienie mięśni gładkich poprzez stymulację rozpuszczalnej GC poprzez enzymatyczne uwolnienie NO (Feelisch, 1992); teoretycznie wydaje się to logicznym sposobem na poprawę erekcji u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Stwierdzono, że nitrogliceryna i azotan izosorbidu rozluźniają pojedyncze paski ludzkiego CC (Heaton, 1989). Obserwacja, że ​​miejscowe stosowanie nitrogliceryny na penisa może prowadzić do erekcji odpowiedniej do stosunku płciowego (Talley i Crawley, 1985) stymulował kilka badań nad skutecznością tego potencjalnego sposobu leczenia ED. Pomimo skuteczności u pacjentów z zaburzeniami erekcji, wykazano w kilku badaniach kontrolowanych placebo (Andersson, 2001), wpływ nitrogliceryny przezskórnej jest ograniczony, a leczenie to nie wydaje się obecnie opłacalną alternatywą. Jak podkreślono wcześniej, azotany organiczne są przeciwwskazane u mężczyzn przyjmujących inhibitory PDE5.

4. K⁺-Kanałowe otwieracze.

Kilka K⁺wykazano, że otwieracze kanałowe (pinacidil, cromakalim, lemakalim i nicorandil) są skuteczne w powodowaniu rozluźnienia izolowanej tkanki jamistej zarówno u zwierząt, jak iu ludzi oraz do wywołania erekcji po wstrzyknięciu do ciał jamistych małpom i ludziom (Andersson, 2001). Jednak wydaje się, że tylko minoksydyl, środek rozszerzający naczynia tętnicze stosowany jako środek przeciwnadciśnieniowy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, był leczony doustnie u ludzi. Doświadczenia kliniczne z lekiem są ograniczone (Andersson, 2001) i K⁺- otwarcie kanału za pomocą leku, nawet jeśli może działać u niektórych pacjentów, nie zostało udowodnione w kontrolowanych badaniach klinicznych jako realna opcja u mężczyzn z zaburzeniami erekcji. W ciągu ostatniej dekady nie odnotowano żadnych nowych zmian.

5. Antagoniści α-adrenoceptora.

6. Antagoniści receptora opioidowego.

Dobrze udokumentowano, że długotrwałe wstrzykiwanie opioidów może prowadzić do zmniejszenia libido i ED (Parr, 1976; Crowley i Simpson, 1978; Mirin i in., 1980; Abs i in., 2000; Hallinan i in., 2008), prawdopodobnie z powodu hipogonadyzmu hipogonadotropowego (Mirin i in., 1980; Abs i in., 2000; Hallinan i in., 2008; Vuong i in., 2010). Zakładając, że endogenne opioidy mogą być zaangażowane w dysfunkcję seksualną, sugerowano, że antagoniści receptorów opioidowych są skuteczni jako leczenie (Fabbri i in., 1989; Billington i in., 1990). Istnieją pewne pozytywne doświadczenia kliniczne z naltreksonem, który wraz z jego aktywnym metabolitem 6-β-naltrexol są konkurencyjnymi antagonistami receptorów μ- (i κ-opioidowych). Może to zilustrować dowód zasady (Andersson, 2001) i nie można wykluczyć, że zwiększone hamowanie przez peptydy opioidowe może być czynnikiem przyczyniającym się do nieorganicznej erekcji u niektórych pacjentów. U takich pacjentów terapia naltreksonem może być użytecznym środkiem terapeutycznym. Brakuje jednak dobrze kontrolowanych badań potwierdzających to, a wydaje się, że w ciągu ostatniej dekady nie nastąpiły żadne nowe zmiany.

7. Apomorfina.

Apomorfina, agonista receptora dopaminy, który stymuluje obie dopaminy D₁- i D.₂- podobnie jak receptory, wykazano, że u szczurów wywołują wzwód prącia (Mogilnicka i Klimek, 1977; Benassi-Benelli i in., 1979), jak również u zdrowych mężczyzn (Lal i in., 1984) i u mężczyzn z ED (Lal i in., 1987, 1989). l-DOPA może również stymulować erekcję u pacjentów z chorobą Parkinsona (patrz np. Vogel i Schiffter, 1983). Sugerowano, że dopamina D₂ stymulacja receptora może wywoływać wzwód prącia u szczurów, podczas gdy aktywacja D₁ receptory mają przeciwny efekt (Zarrindast i in., 1992). U małp rezus chineloran, dopamina D₂ wytwarzany przez agonistę receptora wzwód prącia (Pomerantz, 1991), faworyzując pogląd, że D₂ stymulacja receptora jest ważna dla tej odpowiedzi. Apomorfina ma wyższe powinowactwo do D₂- niż D.₁jak receptory (Rampin i in., 2003). re₂ uważa się, że receptory w PVN są głównym miejscem indukcji erekcji u szczura (Chen i wsp., 1999). Tak może być również u człowieka (Brien i in., 2002).

Heaton i in. (1995) donieśli, że apomorfina, wchłaniana przez błonę śluzową jamy ustnej, będzie działać jako czynnik erekcyjny. Zostało to w dużej mierze potwierdzone w RCT i istnieją dowody na to, że apomorfina jest skuteczna w leczeniu zaburzeń erekcji u szerokiej populacji ED przy dawkach 2 i 3 mg przyjmowanych podjęzykowo w sposób na żądanie (Dula i in., 2000, 2001; Heaton i in., 2002; Von Keitz i in., 2002). Tolerancja apomorfiny w dawce 2 i 3 mg została dobrze zbadana (Fagan i in., 2001; Adams i in., 2002; Ralph i in., 2002). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, bóle głowy i zawroty głowy, z niewielką liczbą pacjentów, u których rozwija się omdlenie. Ten ostatni efekt uboczny był szczególnie zauważalny przy dawkach wyższych niż dawki dopuszczone do stosowania w Europie. Podsumowując, pod warunkiem, że lek jest stosowany zgodnie z etykietowaniem, wydaje się, że nie ma dowodów na znaczną tolerancję kwestii bezpieczeństwa (Eardley i in., 2010).

Chociaż lek wykazał istotną statystycznie korzyść w porównaniu z placebo w badaniach klinicznych fazy II / III, badanie zebranych danych wykazało niski stosunek korzyści netto (tj. Skuteczność czynna minus skuteczność placebo) z liczbami tylko między 11 a 13% (Stief i in., 2002). Ta ograniczona skuteczność, szczególnie u pacjentów z organicznym ED, co zostało potwierdzone w kilku badaniach (Perimenis i in., 2004a,b; Strebel i in., 2004; Gontero i in., 2005), prowadzi do sugestii, że lek może być najbardziej odpowiedni dla mężczyzn z łagodną ED. Późniejsze porównanie badania prospektywne między apomorfiną SL a syldenafilem dostarczyły wyraźnych dowodów na to, że syldenafil jest bardziej skuteczny niż apomorfina, a wysokie preferencje były korzystne dla sildenafilu (Porst i in., 2007; Afif-Abdo i in., 2008; Giammusso i in., 2008; Pavone i in., 2008). Ze względu na wyższość sildenafilu apomorphine SL nigdy nie osiągnęła godnej uwagi akceptacji.

8. Trazodon.

Trazodon jest „nietypowym” środkiem przeciwdepresyjnym, chemicznie i farmakologicznie różnym od innych obecnie dostępnych leków przeciwdepresyjnych (Haria i in., 1994). Lek selektywnie hamuje wychwyt centralnego 5-HT i zwiększa obrót dopaminy w mózgu, ale nie zapobiega obwodowemu wychwytowi zwrotnemu NA (Georgotas i in., 1982). Wykazano również, że trazodon blokuje receptory dla 5-HT i dopaminy, podczas gdy jego główny metabolit, m-CCP, ma aktywność agonistyczną w 5-HT_2C receptory (Monsma i in., 1993). Metabolit ten indukuje erekcję u szczurów i selektywnie zwiększa spontaniczny współczynnik wypalania nerwów jamistych (Steruje i de Groat, 1989). Sposób działania trazodonu w depresji nie jest w pełni zrozumiały; ma wyraźne działanie uspokajające. Trazodon ma okres półtrwania w surowicy około 6h i jest intensywnie metabolizowany (Haria i in., 1994). Wykazano, że trazodon i jego główny metabolit mają działanie blokujące α-AR w izolowanej ludzkiej tkance jamistej (Blanco i Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada i in., 1991). Krege i in. (2000) wykazały, że trazodon ma wysokie do umiarkowanego powinowactwo do ludzkiej α₁- i α₂-AR, odpowiednio, i że lek nie rozróżniał podtypów α₁- i α₂-ARs. Aktywny metabolit, m-CCP, wydawało się, że nie ma znaczących efektów peryferyjnych.

Podawany doustnie trazodon był związany z priapizmem u silnych mężczyzn (Azadzoi i in., 1990) i ze zwiększoną nocną aktywnością erekcji u zdrowych ochotników (Saenz de Tejada i in., 1991). Odnotowano pozytywne doświadczenia kliniczne z lekiem (Lance i in., 1995). Jednak w badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo u pacjentów z różną etiologią ED, nie można było wykazać wpływu trazodonu (150 – 200 mg / dzień) (Meinhardt i in., 1997; Enzlin i in., 2000).

Nawet jeśli informacje z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie potwierdzają poglądu, że trazodon jest skutecznym lekiem dla większości mężczyzn z zaburzeniami erekcji, nie można wykluczyć, że lek może być alternatywą u niektórych mężczyzn z lękiem lub depresją. W badaniu pilotażowym zaobserwowano, że trazodon może być korzystny w leczeniu selektywnych zaburzeń seksualnych wywołanych inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (Stryjer i in., 2009). U mężczyzn z zaburzeniami erekcji i ze składnikiem psychogennym wystarczającym do zmniejszenia skuteczności postępowania medycznego, połączenie trazodonu z syldenafilem dało obiecujące wyniki w badaniu pilotażowym (Taneja, 2007).

9. Agoniści receptora melanokortyny.

MT-II to syntetyczny cykliczny heptapeptyd, który początkowo został zaprojektowany jako sztuczny garbnik (King i wsp., 2007). Jest to cykliczny nieselektywny agonista receptora melanokortyny, który po wstrzyknięciu podskórnym okazał się silnym inicjatorem wzwodu prącia u mężczyzn z nieorganicznymi zaburzeniami erekcji (Wessells i in., 1998, 2000). Jednak ziewanie / rozciąganie, aw niektórych przypadkach ciężkie nudności i wymioty ograniczały jego stosowanie.

PT-141 (bremelanotyd) jest syntetycznym heptapeptydem; jest deaminowaną pochodną i prawdopodobnym metabolitem MT-II. Związek ten ma silne wiązanie z receptorami MC 1, 3 i 4, z wyższym powinowactwem do receptora MC4 nad MC3, gdzie działa jako agonista (Giuliano, 2004; King i wsp., 2007).

W wielu badaniach klinicznych oceniano wpływ PT-141 (Molinoff i in., 2003; Diamond i in., 2004, 2005; Rosen i in., 2004). PT-141 podawano donosowo w dawkach od 4 do 20 mg zdrowym osobnikom 32 w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym (Diamond i in., 2004). Badanie to przeprowadzono również bez wizualnej stymulacji seksualnej. W porównaniu z pacjentami leczonymi placebo, PT-141 znacząco zwiększył aktywność erekcji. Czas trwania erekcji ze sztywnością (monitorowanie Rigi-Scan) większy niż 60% zasady wynosił w przybliżeniu 140 min u pacjentów leczonych mgą 20 PT-141 w porównaniu z 21 min w grupie otrzymującej placebo.

W kontrolowanej placebo próbie krzyżowej mężczyzn 24 z łagodną do umiarkowanej ED (Diamond i in., 2004), wpływ PT-141 (20 mg) został podany wraz z wizualną stymulacją seksualną (filmy erotyczne). U pacjentów otrzymujących PT-3 w porównaniu z placebo obserwowano 141-krotny wzrost aktywności erekcji. Czas trwania erekcji i sztywności prącia był również znacząco zwiększony po podaniu PT-141.

W randomizowanym, prospektywnym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym porównywano leczenie pacjentów z 19 z ED z syldenafilem (25 mg) w porównaniu z syldenafilem (25) z 7.5 mg donosowym PT-141 (Diamond i in., 2005). Jednoczesne podanie tych dwóch środków spowodowało znaczne wydłużenie czasu zwiększonej sztywności zasady (> 60%) w porównaniu z samym syldenafilem podczas 2.5-godzinnej sesji monitorującej. Skojarzenie leków było dobrze tolerowane i nie było istotnie zwiększonych skutków ubocznych w porównaniu z samym syldenafilem lub samym PT-141. Nie zgłoszono żadnych poważnych skutków ubocznych po podaniu PT-141 ani u osób zdrowych, ani u pacjentów z zaburzeniami wzwodu.

Jest oczywiste, że agoniści receptora MC mogą mieć działanie u pacjentów z zaburzeniami erekcji, które mogą być przydatne klinicznie. Jednak związek między skutecznością a działaniami niepożądanymi musi zostać określony w dużych badaniach RCT przed zatwierdzeniem regulacyjnym i ewentualnym wprowadzeniem klinicznym.

1. Papaweryna.

Wstrzyknięcie dożylne papaweryny było pierwszą skuteczną klinicznie terapią farmakologiczną ED (Virag, 1982). Lek jest często klasyfikowany jako inhibitor fosfodiesterazy, ale ma bardzo złożony sposób działania i może być uważany za „wielopoziomowy lek działający” (Andersson, 1994). Trudno jest ustalić, który z jego kilku możliwych mechanizmów działania dominuje przy wysokich stężeniach, których można oczekiwać, gdy lek jest wstrzykiwany do ciał jamistych. In vitro wykazano, że papaweryna rozluźnia tętnice prącia, zatoki jamiste i żyły prącia (Kirkeby i in., 1990). U psów Juenemann i in. (1986) wykazali, że papaweryna miała podwójny efekt hemodynamiczny, zmniejszając odporność na napływ tętniczy i zwiększając odporność na odpływ żylny. Ten ostatni efekt, który został zademonstrowany również u człowieka (Delcour i in., 1987), może być związane z aktywacją przez papawerynę mechanizmu żylno-okluzyjnego. Papaweryna jest skuteczna, ale nie jest już stosowana w monoterapii ze względu na wysoki stopień zwłóknienia i priapizmu.

2. Antagoniści α-adrenoceptora.

Ponieważ NA jest uważana za jeden z głównych czynników utrzymujących napięcie mięśni gładkich CC przez stymulację α-AR, można oczekiwać, że blokowanie tych receptorów spowoduje reakcję erekcji. Jednak doświadczenia leczenia antagonistami receptora α-adrenergicznego w monoterapii nie były zbyt udane.

3. Prostaglandyna E₁ (Alprostadil).

PGE₁, wstrzykiwany do ciał jamistych, sam lub w kombinacji, jest dziś drugą linią leczenia ED (Alexandre i in., 2007; Albersen i in., 2011). Kilka aspektów jego efektów i zastosowania klinicznego zostało wcześniej sprawdzonych (Linet i Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre i in., 2007). W badaniach klinicznych 40 na 70% pacjentów z zaburzeniami erekcji reaguje na wstrzyknięcie PGE do jam ciała₁. Powód, dla którego wielu pacjentów nie odpowiada, nie jest znany. Angulo i in. (2000) zademonstrował, że połączenie PGE₁ w S-nitrosoglutathione konsekwentnie rozluźnia mięśnie gładkie prącia, niezależnie od tego, czy dobrze się rozluźnia do PGE₁. Zasugerowali, że odpowiedź kliniczna na PGE₁ u niektórych pacjentów może być ograniczony specyficznym brakiem odpowiedzi mięśnia gładkiego prącia na PGE₁ zachowując zdolność do rozluźnienia się w odpowiedzi na środki aktywujące alternatywne szlaki zwiotczające. Połączenie PGE₁ i S-nitrosoglutation miał interakcję synergiczną w celu rozluźnienia mięśni gładkich beleczkowatych prącia i spekulowano, że taka kombinacja może mieć znaczące zalety terapeutyczne w leczeniu męskiej ED. Wydaje się jednak, że nie było nowych zmian w tej kombinacji.

PGE₁ jest metabolizowany w tkance prącia do PHE₀ (Hatzinger i in., 1995), który jest biologicznie aktywny i może przyczyniać się do działania PGE₁. PGE₁ może działać częściowo poprzez powstrzymanie wydania NA (Molderings i in., 1992), ale główna akcja PGE₁ i PGE₀ prawdopodobnie zwiększy wewnątrzkomórkowe stężenia cAMP w komórkach mięśni gładkich CC poprzez stymulację receptora EP (Palmer i in., 1994; Lin i wsp., 1995).

PGE₁ wiadomo, że ma różnorodne działanie farmakologiczne. Na przykład, powoduje ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń, zapobiega agregacji płytek i stymuluje aktywność jelitową. Podawany ogólnoustrojowo lek był stosowany klinicznie w ograniczonym zakresie. Niewiele wiadomo na temat jego farmakokinetyki, ale ma krótki czas działania i jest intensywnie metabolizowany. Tak bardzo, że 70% może być metabolizowany w jednym przejściu przez płuca (Golub i in., 1975), co może częściowo wyjaśniać, dlaczego rzadko powoduje krwotoczne działania niepożądane po wstrzyknięciu do ciał jamistych.

4. Wazoaktywny polipeptyd jelitowy.

Jak wspomniano wcześniej, kilku badaczy postuluje rolę VIP jako neuroprzekaźnika i / lub neuromodulatora w penisie, ale jego fizjologiczne znaczenie dla erekcji prącia nie zostało ustalone (Andersson, 2001). Jednak niezdolność VIP do wywołania erekcji po wstrzyknięciu do ciał jamistych u silnych mężczyzn (Wagner i Gerstenberg, 1988) lub mężczyźni z ED (Adaikan i in., 1986; Kiely i in., 1989; Roy i in., 1990) wskazał, że nie może być głównym mediatorem NANC dla rozluźnienia tkanek erekcji prącia.

Pokazano, że VIP zapewnia szeroki zakres efektów. Jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, hamuje aktywność skurczową wielu rodzajów mięśni gładkich, stymuluje kurczliwość serca i wiele wydzielin zewnątrzwydzielniczych. Stymuluje cyklazę adenylylową i tworzenie cAMP (Palmer i in., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP podawany dożylnie może powodować niedociśnienie, tachykardię i zaczerwienienie (Frase i in., 1987; Krejs, 1988). Jednakże okres półtrwania peptydu w osoczu jest krótki, co może przyczynić się do tego, że ogólnoustrojowe działania niepożądane występują rzadko, gdy podaje się je do ciał jamistych (McMahon, 1996; Dinsmore i in., 1999; Sandhu i in., 1999).

Jak wspomniano, Wagner i Gerstenberg (1988) wykazali, że VIP, nawet w wysokiej dawce (60 μg), nie był w stanie wywołać erekcji podczas iniekcji do jam ciała u silnych mężczyzn. Z drugiej strony, w połączeniu ze stymulacją wzrokową lub wibracyjną, jamistość VIP ułatwiła normalną erekcję. Kiely i in. (1989) wstrzyknięto VIP, papawerynę i kombinacje tych leków z fentolaminą wewnątrzskórnie u mężczyzn 12 z ED o różnych przyczynach. Potwierdzili, że sam VIP jest ubogi w indukowanie erekcji prącia u ludzi. Jednakże, w połączeniu z papaweryną, VIP wytworzył sztywność prącia podobną do sztywności uzyskanej z papaweryny i fentolaminy. Gerstenberg i in. (1992) podawano VIP wraz z fentolaminą do ciał jamistych pacjentom 52 z niewydolnością erekcji. Czterdzieści procent pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie papaweryną samą lub papaweryną razem z fentolaminą. Po stymulacji seksualnej wszyscy pacjenci uzyskali erekcję wystarczającą do penetracji. Pacjenci wcześniej leczeni papaweryną lub papaweryną / fentolaminą stwierdzili, że działanie kombinacji VIP było bardziej podobne do normalnego cyklu koitalnego. Żaden pacjent nie rozwinął priapizmu, zwłóknienia cielesnego ani żadnych innych poważnych powikłań (Gerstenberg i in., 1992). Te pozytywne wyniki zostały potwierdzone przez innych badaczy (McMahon, 1996; Dinsmore i Alderdice, 1998; Dinsmore i in., 1999; Sandhu i in., 1999; Dinsmore i Wyllie, 2008). A zatem, Sandhu i in. (1999) znaleziono w prospektywnym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z 304 z psychogennym zaburzeniem wzwodu, przy użyciu nowego autostrzykawki, że ponad 81% pacjentów i 76% partnerów zgłosiło poprawę jakości życia. Podobne wyniki uzyskano przez Dinsmore i in. (1999). Na podstawie tych badań klinicznych potwierdzono zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo połączenia, a połączenie to zostało zatwierdzone do leczenia mężczyzn z zaburzeniami erekcji w Wielkiej Brytanii, Danii i Nowej Zelandii. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaczerwienienie twarzy i ból głowy.

5. Apomorfina.

W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą na zdrowych ochotnikach wykazano, że apomorfina, wstrzyknięta podskórnie (0.25 – 0.75 mg), była w stanie wywołać erekcję (Lal i in., 1984). Zostało to potwierdzone przez Danjou i in. (1988), pokazując, że apomorfina indukowała erekcję i nasilała erekcję wywołaną przez wizualną stymulację erotyczną. Nie było wzrostu libido, co było zgodne z wcześniejszymi obserwacjami (Julien and Over, 1984). U pacjentów z ED z 28 Lal i in. (1989) stwierdzili, że 17 zareagował erekcją po podskórnej apomorfinie (0.25 – 1.0 g); brak erekcji rozwinął się po placebo. Segraves i in. (1991) podali również apomorfinę podskórnie (0.25–1.0 g) 12 mężczyznom z psychogennymi zaburzeniami wzwodu w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Odkryli zależny od dawki wzrost maksymalnego obwodu prącia. U 1 z 11 pacjentów uzyskano wzwód ze wzrostem maksymalnego obwodu prącia o> 12 cm.

Nie można wykluczyć, że podgrupa pacjentów bezsilnych może mieć zaburzenia centralnych funkcji dopaminergicznych i że zasada stymulacji receptora dopaminowego może być stosowana nie tylko diagnostycznie, ale również terapeutycznie. Wydaje się jednak, że potencjał terapeutyczny podskórnej apomorfiny jest ograniczony głównie z powodu często występujących działań niepożądanych. Wysokie dawki (tj. Do 5 – 6 mg u dorosłych pacjentów) mogą powodować depresję oddechową, aw zakresie niskich dawek (0.25 – 0.75 mg), gdzie można wykazać wpływ na wzwód prącia, wymioty, ziewanie, senność, przejściowe nudności, mogą wystąpić łzawienie, uderzenia gorąca i zawroty głowy (Lal i in., 1984; Segraves i in., 1991). Lal i in. (1987) zaobserwowano, że osoby nie odpowiadające, ale nie reagujące, doświadczyły skutków ubocznych. Jednak apomorfina podawana podskórnie nie wydaje się mieć akceptowalnego stosunku efektu / efektu ubocznego i nie jest już stosowana terapeutycznie.

6. Linsidomine Chlorhydrate and Other NO Donors.

Uważa się, że linsidomina, aktywny metabolit leku przeciwdławicowego, molsydomina, działa poprzez nieenzymatyczne uwalnianie NO (Feelisch, 1992). Farmakologia linsidominy spowodowała, że ​​stała się ona interesującą alternatywą dla leczenia zaburzeń erekcji w jamie ustnej i badania wstępne wydawały się obiecujące. Jednak początkowe pozytywne wyniki nie zostały potwierdzone (Andersson, 2001), a lek nie jest już stosowany terapeutycznie.

Donosowe donory NO, takie jak SNP, wydają się skuteczne w leczeniu ED, ale są kontrowersyjne z powodu hipotensyjnych działań niepożądanych (Martinez-Piñeiro i in., 1995; Martínez-Piñeiro i in., 1998; Shamloul i in., 2005). Lasker i in. (2010) pokazał na szczurach azotyn sodu (NaNO₂), podawany do ciał jamistych, zwiększony ICP, zmniejszony układowe ciśnienie tętnicze i był 1000 razy słabszy niż SNP dawcy NO. Zasugerowali, że u szczura, NaNO₂ jest przekształcany w naczyniowoczynne NO w ciałach jamistych i układowe łożysko naczyniowe przez różne mechanizmy. Zatem eksperymenty z inhibitorem NOS l-NAME i allopurinol, inhibitor inhibitora oksydoreduktazy ksantynowej, sugerowały, że bioaktywacja azotynów w ciałach pośredniczyła eNOS, podczas gdy bioaktywacja azotynów w układowych warstwach naczyniowych była spowodowana głównie aktywnością oksydoreduktazy ksantynowej. Sugerowano również, że zdolność azotynów do zwiększania aktywności erekcji motywuje do dalszych badań nad zastosowaniem azotynów jako środka terapeutycznego w ED.

7. Terapia skojarzona.

Pentolamina, papaweryna, PGE₁, a VIP są czynnikami naczyniowoaktywnymi najczęściej stosowanymi w terapii skojarzonej w leczeniu ED. Teoretycznie terapia skojarzona może oferować lepszą skuteczność, ponieważ zakłada się, że wiele leków działa synergistycznie, ale można również oczekiwać zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych i kosztu dawki. Często stosowaną kombinacją jest trimiks, mieszanina papaweryny, fentolaminy i PGE₁. Bechara i in. (1996) odnotowano lepsze wyniki w połączeniu niż z PGE₁ sam. Jednak, Seyam i in. (2005) porównałem trimiks za pomocą dawki fentolaminy 1-mg i różnych dawek papaweryny i PGE₁ z dawką PGE20 1-μg, nie stwierdzono istotnych różnic w działaniu hemodynamicznym, sztywności, bólu i samozadowolenia między tymi dwoma lekami. Jednak trimiks powodował dłuższy czas trwania erekcji i większy priapizm niż PGE₁. Ta i większość innych terapii skojarzonych pozostaje nielicencjonowana. Jednak połączenie VIP i fentolaminy zostało zatwierdzone w kilku krajach.