Mechanizmy wzwodu prącia i podstawy farmakologicznego leczenia zaburzeń erekcji (2011)

Opinie farmakologiczne Grudzień 2011 lotu. 63 Nie. 4 811-859

K.-E. Andersson

Instytut Leśnej Medycyny Regeneracyjnej w Wake Forest, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Wake Forest, Winston Salem, Karolina Północna

Martin C. Michel, REDAKTOR WSPÓŁPRACOWNIK + Autorzy oddziałów

Korespondencja adresowa do:Dr K.-E. Andersson, Instytut Medycyny Regeneracyjnej w Wake Forest, Szkoła Medyczna Uniwersytetu Wake Forest, Centrum Medyczne Boulevard, Winston Salem, NC 27157. E-mail: [email chroniony]

- Nawiguj w tym artykule

 

Abstrakcyjny

Erekcja jest zasadniczo odruchem rdzeniowym, który może być zainicjowany przez rekrutację prącia aferentnego, zarówno autonomicznego, jak i somatycznego, oraz nadrdzeniowych wpływów z bodźców wzrokowych, węchowych i wyobrażeniowych. Kilka centralnych nadajników jest zaangażowanych w kontrolę wzwodu. Dopamina, acetylocholina, tlenek azotu (NO) i peptydy, takie jak oksytocyna i adrenokortykotropina / hormon stymulujący α-melanocyty, odgrywają rolę ułatwiającą, podczas gdy serotonina może być zarówno ułatwiająca, jak i hamująca, a enkefaliny są inhibitorami. Równowaga między czynnikami kurczącymi i rozluźniającymi kontroluje stopień skurczu mięśnia gładkiego ciał jamistych (CC) i określa stan funkcjonalny prącia. Noradrenalina kurczy zarówno naczynia CC, jak i prącia poprzez stymulację α1receptory adrenergiczne. Neurogenny NO jest uważany za najważniejszy czynnik relaksacji naczyń prącia i CC. Rola innych mediatorów uwalnianych z nerwów lub śródbłonka nie została definitywnie ustalona. Zaburzenia erekcji (ED), definiowane jako „niezdolność do osiągnięcia lub utrzymania erekcji adekwatnej do satysfakcji seksualnej”, mogą mieć wiele przyczyn i można je sklasyfikować jako psychogenne, naczyniotwórcze lub organiczne, neurologiczne i endokrynologiczne. Wielu pacjentów z zaburzeniami erekcji dobrze reaguje na obecnie dostępne leczenie farmakologiczne, ale nadal istnieją grupy pacjentów, u których odpowiedź jest niezadowalająca. Stosowane leki są w stanie częściowo lub całkowicie zastąpić nieprawidłowe funkcjonowanie endogennych mechanizmów kontrolujących wzwód prącia. Większość leków ma bezpośrednie działanie na tkankę prącia, ułatwiając rozluźnienie mięśni gładkich prącia, w tym doustne inhibitory fosfodiesterazy i wstrzyknięcia prostaglandyny E do ciał jamistych1. Niezależnie od przyczyny, leki te są skuteczne w większości przypadków. Narkotyki z centralnym miejscem akcji do tej pory nie były zbyt udane. Istnieje potrzeba alternatyw terapeutycznych. Wymaga to identyfikacji nowych celów terapeutycznych i opracowania nowych podejść. Badania w tej dziedzinie rozwijają się i zidentyfikowano kilka obiecujących nowych celów dla przyszłych leków.

I. Wstęp

Erekcja prącia jest końcowym wynikiem złożonego procesu nerwowo-naczyniowego, w który zaangażowane są nerwy, śródbłonek zatok i naczyń krwionośnych oraz komórki mięśni gładkich w narządzie docelowym. Erekcja odbywa się zasadniczo za pośrednictwem odruchu rdzeniowego, który w zależności od kontekstu, w którym występuje, obejmuje różne ośrodkowe i obwodowe mechanizmy nerwowe i / lub humoralne. W CNS,1 istnieje przetwarzanie i integracja bodźców dotykowych, węchowych, słuchowych i psychicznych (Rys. 1). W procesie tym uczestniczy wiele nadajników i układów nadajników ośrodkowego układu nerwowego i obwodowego. Różne etapy neurotransmisji, propagacji impulsów i transdukcji wewnątrzkomórkowej sygnałów nerwowych w mięśniach gładkich prącia są nadal tylko częściowo znane. Jednak dobrze wiadomo, że równowaga między czynnikami kurczącymi i rozluźniającymi kontroluje stopień napięcia naczyń prącia i mięśni gładkich ciał jamistych (CC) i określa stan funkcjonalny prącia: obrzęk i wiotkość, tumescencja i erekcja.

Rys.. 1.   

Zobacz większą wersję:   

Rys.. 1.   

Erekcja prącia jest w zasadzie odruchem rdzeniowym, który może być zainicjowany przez bodźce z peryferii i ośrodkowego układu nerwowego.

Kilka farmakologicznych, fizjologicznych i klinicznych aspektów erekcji i dysfunkcji zostało omówionych wcześniej (np. Andersson i Wagner, 1995; Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano i Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001), ale pole stale się rozwija i było przedmiotem kilku ostatnich przeglądów (Baskerville i Douglas, 2008; Burnett i in., 2010; Gratzke i in., 2010a; Melis i Argiolas, 2011). Niniejszy przegląd jest próbą aktualizacji szybko rozwijających się informacji na temat niektórych nadajników / modulatorów uważanych za zaangażowane w kontrolę mechanizmów erekcyjnych centralnie i obwodowo, które są podstawą obecnie stosowanych metod leczenia zaburzeń erekcji (ED). Recenzja w żadnym wypadku nie jest kompletna; zachowując niektóre perspektywy z poprzednich recenzji w tej dziedzinie (Andersson, 1993, 2001; Andersson i Wagner, 1995) skoncentrowano się na wkładach z ostatniej dekady.

II. Rozporządzenie centralne

Określono niektóre anatomiczne obszary mózgu związane z funkcją seksualną. Dowody z badań na zwierzętach wskazują, że centralne układy nadrdzeniowe kontrolujące pobudzenie seksualne są zlokalizowane głównie w układzie limbicznym (np. Jądra węchowe, obszar przedbrzuszny przyśrodkowy, jądro półleżące, ciało migdałowate i hipokamp) i podwzgórze (jądra przykomorowe i brzuszno-przyśrodkowe). W szczególności ciało migdałowate przyśrodkowe, obszar przedbrzusza przyśrodkowego (MPOA), jądro okołokomorowe (PVN), szara okołoprzewodowa i nakrywka brzuszna są uznawane za kluczowe struktury w centralnej kontroli męskiej reakcji seksualnej (Andersson i Wagner, 1995; Giuliano i Rampin, 2000a,b; Argiolas i Melis, 2005; Hull and Dominguez, 2007; Melis i Argiolas, 2011). U szczurów stymulacja elektryczna MPOA, PVN lub tworzenie hipokampa może wywołać odpowiedź erekcyjną. Wydaje się, że istnieje sieć rdzeniowa składająca się z pierwotnych doprowadzających z genitaliów, rdzeniowych interneuronów i jąder współczulnych, przywspółczulnych i somatycznych. Ta sieć wydaje się zdolna do integrowania informacji z peryferii i wywoływania erekcji refleksyjnych, a także wydaje się być odbiorcą informacji ponadpodstawowych (Giuliano i Rampin, 2000a,b). U ludzi powiązanie fizjologiczne między tymi obszarami mózgu a męskim pobudzeniem seksualnym związanym z oddaloną odpowiedzią seksualną było mało badane i pozostaje kwestią debaty. Badania z wykorzystaniem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego lub pozytronowej tomografii emisyjnej wyjaśniły wzorce aktywacji mózgu skorelowane z różnymi fazami reakcji seksualnej. Mapy aktywacyjne wskazywały na złożony obwód nerwowy zaangażowany w podniecenie seksualne. Z tego obwodu tylko kilka obszarów (przedni zakręt, wyspa, ciało migdałowate, podwzgórze i wtórne kory somatosensoryczne) było ściśle skorelowanych z erekcją prącia (Ferretti i wsp., 2005; Miyagawa i in., 2007). Potrzebne są dalsze badania w tych dziedzinach i mogą być satysfakcjonujące.

III. Mediatorzy centralni

Centralna regulacja nerwowa funkcji erekcji obejmuje zarówno szlaki i mechanizmy rdzeniowe, jak i nadrdzeniowe. Nieoczekiwanie centralna neurotransmisja erekcji prącia jest złożona i tylko częściowo znana. Niemniej jednak nadal poczyniono postępy w identyfikacji efektorów zaangażowanych w tę funkcję, a dziedzina została niedawno poddana przeglądowi (Melis i Argiolas, 2011). Duża część wiedzy zdobytej w tej dziedzinie badań dotyczy badań morfologicznych i farmakologicznych w eksperymentalnych modelach zwierzęcych (np. Gryzonie, króliki, naczelne). W tych modelach można wykonywać zaburzenia neurochemiczne i monitorować odpowiedzi w rozsądny sposób. Wyniki takich badań należy interpretować ostrożnie, ponieważ obejmują szeroki zakres typów i sposobów wywoływania funkcji seksualnych (Sachs, 2000). Należy również wziąć pod uwagę różnice gatunkowe, efekty zależne od leku i miejsca działania wielu leków (McKenna, 1999; Giuliano i Rampin, 2000a,b; Steruje, 2000).

Wśród centralnych neuroprzekaźników i neuropeptydów kontrolujących wzwód prącia najbardziej znanymi są serotonina, dopamina, oksytocyna, aminokwasy pobudzające, NO, hormon stymulujący adrenokortykotropinę / α-melanocyty (α-MSH) i peptydy opioidowe. Mogą one ułatwiać lub hamować wzwód prącia, działając w kilku obszarach mózgu (tj. MPOA, PVN, brzuszny obszar nakrywkowy, hipokamp, ​​ciało migdałowate, jądro łożyska stria terminalis, jądro półleżące, rdzeń przedłużony i rdzeń kręgowy) (Melis i Argiolas, 2011). Wydaje się, że PVN odgrywa główną rolę, a NO i oksytocyna wydają się być głównymi graczami w mediacji efektu (Rys. 2). Androgeny odgrywają również ważną rolę; np. brak testosteronu może zmniejszyć lub znieść efekty wielu nadajników pośredniczących w erekcji.

Rys.. 2.   

Zobacz większą wersję:   

Rys.. 2.   

PVN podwzgórza, oksytocyny i neuronów zawierających oksytocynę odgrywają ważną rolę w centralnej kontroli erekcji. Neurony oksytocynergiczne pochodzące z projektu PVN do obszarów mózgu pozapodstawowego (np. Brzuszny obszar ogonowy nakrywkowy, hipokamp, ​​ciało migdałowate i rdzeń kręgowy). Neurony te są aktywowane przez samą oksytocynę, dopaminę, aminokwasy pobudzające, peptydy pochodzące z VGF oraz peptydy analogów heksarelin i hamowane przez stymulację GABA, opioidów i kannabinoidów. Aktywacja neuronów oksytocynergicznych następuje po aktywacji NOS obecnego w tych neuronach. Aktywacja oksytocynergicznych neuronów za pośrednictwem NO najwyraźniej nie jest związana ze stymulacją cyklazy guanylowej; powoduje uwalnianie oksytocyny w rdzeniu kręgowym oraz w obszarach mózgu pozagałkowego. W pośrednictwie erekcji ważną rolę odgrywają androgeny. [Zmodyfikowane z Melis MR i Argiolas A (2011) Centralna kontrola erekcji prącia: powtórna wizyta roli oksytocyny i jej interakcji z dopaminą i kwasem glutaminowym u samców szczurów. Neurosci Biobehav Rev 35:939 – 955. Copyright © 2011 Elsevier. Używane za zgodą.].

A. 5-Hydroksytryptamina

5-Hydroksytryptamina (5-HT; serotonina) jest zaangażowana zarówno w farmakologię nadrdzeniową, jak i rdzeniową erekcji u zwierząt i ludzi. Uważa się, że 5-HT wywiera ogólny hamujący wpływ na męskie zachowania seksualne i obejmuje mechanizmy odpływu zarówno współczulnego, przywspółczulnego, jak i somatycznego (Bitran i Hull, 1987; Hull i wsp., 2004). Końcówki nerwów 5-HT-dodatnie są obecne w całym ośrodkowym układzie nerwowym, a neurony zawierające 5-HT można znaleźć w jądrach rdzenia szpiku i brzusznej rdzeniastej formacji siatkowej, w tym w jądrze dziobowym paragigantocellularis, a także w rdzeniu lędźwiowo-krzyżowym w związek z głównie somatycznymi i autonomicznymi projekcjami wypływu do miednicy (Andersson, 2001). Zmniejszona ilość 5-HT w tych strukturach, indukowana eksperymentalnie przez hamowanie syntezy serotoniny (parachlorofenyloalanina), zniszczenie aksonów zawierających 5-HT (5,7-dihydroksytryptamina) lub zniszczenie elektrolityczne grzbietowego jądra grzbietu, zwiększa aktywność seksualną (McIntosh i Barfield, 1984; Kondo i in., 1993). Odwrotnie, aktywność seksualna jest osłabiona po podaniu do komór mózgowych lub dokanałowych 5-HT i leków, które zwiększają centralne uwalnianie lub syntezę aminy (Ahlenius i in., 1981; Svensson i Hansen, 1984; Szele i in., 1988).

Szlaki 5-HT mogą być hamujące lub ułatwiające w zależności od działania aminy na różne podtypy receptorów 5-HT zlokalizowanych w różnych miejscach centralnego układu nerwowego (de Groat and Booth, 1993). Efekty wydają się być również specyficzne dla gatunku (Paredes i in., 2000). Dokanałowe wstrzyknięcie 5-HT w spinalizowanym znieczulonym samcu szczura zablokowało pojawienie się odruchu coitus, sugerując, że endogenny 5-HT może działać zstępująco na rdzeń lędźwiowy, który hamuje odruchy seksualne (Marson i McKenna, 1992). Podobna procedura w innych eksperymentach również hamowała wytrysk, jak również ingerencję prącia u szczurów, sugerując alternatywną rolę 5-HT w przekazywaniu sensorycznych informacji zwrotnych niezbędnych do reakcji seksualnych (Svensson i Hansen, 1984).

Zidentyfikowano wiele podtypów receptorów 5-HT, a receptory wykorzystują różne systemy efektorowe w różnych komórkach, co może wyjaśniać sprzeczne doniesienia na temat wpływu agonistów i antagonistów 5-HT na funkcje seksualne. Na przykład agoniści mogą wzmacniać lub obniżać funkcje seksualne. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2Ai 5-HT2C stwierdzono podtypy receptorów na różnych poziomach rdzenia kręgowego (Marlier i in., 1991; Thor i in., 1993; Ridet i in., 1994). Zgodnie z selektywnym stosowaniem agonistów i antagonistów receptora 5-HT stwierdzono, że składniki zachowań kopulacyjnych u mężczyzn są zmiennie wyświetlane. Na przykład 5-HT1A aktywacja receptora może mieć kontrastujący wpływ na funkcje seksualne, w zależności od dawki podawania i lokalizacji receptora w mózgu (Ahlenius i Larsson, 1997; Rehman i in., 1999). Bancila i in. (1999), stosując immunohistochemię, zasugerował na podstawie swoich odkryć, że nadrdzeniowa kontrola serotoninergiczna erekcji na poziomie lędźwiowo-krzyżowym wydaje się być silnie związana z aktywacją 5-HT2C receptory. 1- (3-Chlorofenylo) -piperazyna, metabolit trazodonu i N-trifluorometylofenylopiperazyna, są uważane za częściowych agonistów w 5-HT2C receptory i zwykle wyświetlają 5-HT2A działanie antagonistyczne receptora (Barnes i Sharp, 1999). Oba indukują erekcję u gryzoni, ale także znacząco hamują wytrysk i zachowania seksualne (Andersson, 2001).

Wiadomo, że u szczurów szlaki 5-HT, dopamina, oksytocyna i melanokortyna są zaangażowane w indukcję erekcji prącia. Sugeruje się, że ważne jest połączenie dopamina – oksytocyna – 5-HT, ale podtyp receptora 5-HT, który pośredniczy w działaniu dopamina – oksytocyna – 5-HT oraz związek między szlakami dopaminy – oksytocyny – 5-HT i melanokortyny ma nie zostało w pełni wyjaśnione. Kimura i in. (2008) zasugerował, że 5-HT2C receptory w kręgosłupowych miejscach lędźwiowo-krzyżowych pośredniczą nie tylko w działaniu dopaminy-oksytocyny-5-HT, ale także w działaniu melanokortyny na erekcję prącia i że szlak 5-HT znajduje się poniżej szlaków melanokortyny, jak również szlaków dopaminy-oksytocyny.

Leki działające poprzez mechanizmy 5-HT mogą wpływać na zachowania seksualne. Zatem melatonina, która zwiększa wszystkie aspekty aktywności seksualnej u szczurów, posiada 5-HT2Awłaściwości antagonistyczne (Drago i in., 1999). Przedstawiono dowody na ułatwienie roli melatoniny w zachowaniach seksualnych, co sugeruje, że jej mechanizm działania może obejmować 5-HT2A receptor (Brotto i Gorzalka, 2000). Agomelatyna, lek przeciwdepresyjny z agonistą melatoniny i 5-HT2Cwłaściwości antagonistyczne, stwierdzono, że antagonizuje wzwód prącia wywołany stymulacją 5-HT2C receptory u szczurów Wistar (Chagraoui i in., 2003).

Niewiele leków o bezpośrednim działaniu na mechanizmy 5-HT znajduje zastosowanie kliniczne w celu pobudzenia erekcji (np. Trazodonu). Jednak potencjał takich leków w leczeniu ED jest obiecujący. Biorąc pod uwagę negatywny wpływ selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i NA na funkcje seksualne (Corona i in., 2009) pożądane są dalsze badania nad wpływem 5-HT na mechanizmy erekcji.

B. Dopamina

Dopamina jest główną katecholaminą w OUN i bierze udział w wielu funkcjach fizjologicznych, w tym w zachowaniach seksualnych. Dopamina ma wpływ na motywację seksualną, sprawność kopulacyjną i odruchy płciowe (Hull i wsp., 2004). Neurony dopaminergiczne obejmują układ podwzgórzowo-podwzgórzowy z projekcjami do MPOA i PVN (Björklund i in., 1975). W MPOA dopamina kontroluje odruchy płciowe, wzorce kopulacyjne, aw szczególności motywację seksualną (Hull i wsp., 2004). Stwierdzono również, że neurony dopaminergiczne przemieszczają się z podwzgórza ogonowego w obrębie drogi dopaminergicznej w doperfalii do unerwienia rdzenia kręgowego lędźwiowo-krzyżowego (Skagerberg i in., 1982; Skagerberg i Lindvall, 1985). Można zatem oczekiwać, że dopamina będzie uczestniczyć w centralnej regulacji zarówno autonomicznych, jak i somatycznych składników odruchów prącia, co zostało potwierdzone przez działanie apomorfiny. Receptory dopaminy w tkankach ssaków sklasyfikowano jako D1jak (D1 i D5) i D2jak (D2, D3 i D4) w oparciu o ich właściwości wiązania i ich zdolność do aktywacji lub hamowania indukowanej przez forskolinę aktywności cyklazy adenylowej (Beaulieu i Gainetdinov, 2011). W ośrodkowym układzie nerwowym obie rodziny były związane z funkcjami erekcji.

Ważnym odkryciem było odkrycie ekspresji wszystkich receptorów dopaminy w D2 rodzina receptorów (D2, D3 i D4) w ciałach komórek neuronów oksytocynergicznych w PVN, SON i MPOA (Baskerville i Douglas, 2008; Baskerville i in., 2009), który zapewnia silne wsparcie neuroanatomiczne dla hipotezy, że agoniści dopaminy i receptora dopaminy mogą aktywować bezpośrednio neurony oksytocynergiczne zaangażowane w funkcję erekcji.

Udział dopaminy w czynnościach seksualnych, w tym erekcja, jest dodatkowo poparty badaniami wykazującymi, że kilka agonistów receptora dopaminy, takich jak apomorfina, chinpirol, chineloran i (-) - 3- (3-hydroksyfenyl) -Nn-propylopiperydyna, wywołuje wzwód prącia po podaniu ogólnoustrojowym u ssaków (Melis i Argiolas, 1995). Wiadomo, że leki te wywołują nudności i wymioty, co ogranicza ich przydatność kliniczną. U szczurów i królików proerektyczny efekt apomorfiny wykazuje charakterystyczną odpowiedź odwróconą U.

Erekcja po stymulacji dopaminą obejmuje neurotransmisję oksytocynergiczną (Baskerville i in., 2009; Melis i Argiolas, 2011). Neurony dopaminergiczne uderzają w ciała komórek oksytocynergicznych w PVN (Buijs, 1978; Lindvall i in., 1984), a indukowana apomorfiną erekcja prącia jest zapobiegana zależnie od dawki przez antagonistów receptora oksytocyny lub przez zmiany elektrolityczne PVN, które zubażają centralną zawartość oksytocyny. I odwrotnie, wstrzyknięcie oksytocyny do PVN wywołało erekcje, które nie zostały osłabione przez blokadę receptora dopaminowego, co sugeruje, że neurony dopaminergiczne aktywują neurony oksytocynergiczne w PVN i które uwalniają oksytocynę, następnie odpowiada za erekcję (Baskerville i in., 2009: Melis i Argiolas, 2011).

Sugerowano, że w PVN aktywacja oksytocynergiczna indukowana dopaminą może obejmować szlak tlenku azotu (NO) zależny od wapnia, a nie klasyczny szlak cAMP. Zatem wstrzyknięcie do wewnątrz PVN ω-konotoksyny-GVIA, selektywnego antagonisty kanałów wapniowych typu N, hamowało wzwód prącia indukowany apomorfiną i oksytocyną. Blokada kanałów wapniowych typu N osłabiała także wzrost stężenia azotynów i azotanów (wskaźniki aktywności NO) podczas wzwodu prącia (Succu i in., 1998). Neuronalny NOS jest obficie wyrażany w neuronach oksytocynergicznych (Ferrini i in., 2001; Xiao i in., 2005), i wykazano, że centralnie podawane inhibitory NOS zapobiegają erekcji prącia wywołanej agonistą dopaminy i oksytocyną.

Testosteron zwiększa NOS w MPOA. NIE zwiększa z kolei uwalnianie dopaminy na poziomie podstawowym i stymulowanym przez kobiety, co ułatwia kopulację i odruchy płciowe. Erekcje indukowane agonistą receptora dopaminy zostały zniesione przez kastrację u gryzoni, a zastąpienie testosteronu przywróciło funkcję erekcji (Hull i wsp., 2004).

Doniesiono, że proerektyczny efekt apomorfiny zależy od konkretnego D2 podtyp receptora; jednak badania z selektywnymi agonistami dopaminy nie potwierdziły tej hipotezy (Hsieh i in., 2004). Dopamina D4 receptor jest wyrażany w obszarach mózgu, takich jak kora przedczołowa, hipokamp, ​​ciało migdałowate i podwzgórze, o których wiadomo, że kontrolują funkcje seksualne u ssaków (Primus i in., 1997). ABT-724 (2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol) jest selektywną dopaminą D4 agonista receptora, który aktywuje ludzką dopaminę D4 receptory bez wpływu na dopaminę D1, D2, D3lub D5 receptory (Brioni i in., 2004). Lek zależnie od dawki ułatwił wzwód prącia, gdy podawano go podskórnie przytomnym szczurom, efekt ten został zablokowany przez haloperidol i klozapinę (działające centralnie), ale nie przez domperydon (działający obwodowo). Efekt proerektyczny zaobserwowano po podaniu do komór mózgowych, ale nie dooponowo, co sugeruje miejsce działania ponadnarodowego. W obecności syldenafilu u przytomnych szczurów obserwowano nasilenie proerektycznego działania ABT-724. ABT-724 oceniano u świadomych samców fretek, modelu przedklinicznego w celu określenia potencjału wymiotnego leków. ABT-724 nie powodował wymiotów ani zachowania nudnościowego, pomimo jego zdolności do aktywacji fretki D.4 receptory. Zdolność ABT-724 do ułatwiania wzwodu prącia wraz z korzystnym profilem efektów ubocznych sugeruje, że ABT-724 może być przydatny w leczeniu zaburzeń erekcji (Brioni i in., 2004). Z nieznanych przyczyn wydaje się, że lek nie został jeszcze rozwinięty i nie opublikowano doświadczeń z jego stosowania u ludzi.

C. Oksytocyna

W PVN w podwzgórzu, badania farmakologiczne, immunocytochemiczne i elektrofizjologiczne zidentyfikowały grupę neuronów oksytocynergicznych wystających na obszary poza mózgowe i rdzeń kręgowy, które wpływają na funkcję erekcji. Po aktywacji przez, na przykład, dopaminę, aminokwasy pobudzające, samą oksytocynę i peptydy analogów heksarelin, neurony te wytworzą erekcję prącia (Argiolas i Melis, 2004; Baskerville i Douglas, 2008; Melis i Argiolas, 2011). Oksytocyna ułatwia czynność erekcji i zachowania seksualne mężczyzn, na przykład u myszy, szczurów, królików i małp. Może to wystąpić również u ludzi, ponieważ oksytocyna w osoczu jest zwiększona przez bodźce seksualne, zwłaszcza podczas wytrysku (Carmichael i in., 1987; Murphy i in., 1987). Oksytocyna indukuje wzwód prącia nie tylko po wstrzyknięciu do bocznej komory mózgowej i PVN, ale także w innych obszarach mózgu pozegzaminowego, takich jak brzuszny obszar nakrywkowy (Melis i in., 2007, 2009; Succu i in., 2008), podbródek brzuszny hipokampa i tylne jądro ciała migdałowatego (Melis i in., 2009, 2010), które są ważnymi składnikami układu limbicznego i uważa się, że odgrywają kluczową rolę w procesach motywacji i nagradzania. Odpowiedź erekcji była blokowana przez antagonistów oksytocyny i przez zmiany elektrolityczne PVN. Erekcje indukowane oksytocyną zostały również zniesione przez kastrację, a zastąpienie testosteronu przywróciło erekcję (Argiolas i Melis, 2004; Baskerville i Douglas, 2008).

Oksytocyna wydaje się wywierać mechanizm autoaktywacji obejmujący stymulację receptorów oksytocynergicznych zlokalizowanych w ciałach komórkowych tych samych neuronów oksytocynergicznych w PVN (Argiolas i Melis, 2004). Na poparcie tego poglądu stwierdzono, że immunoreaktywne ciała komórkowe synaps oksytocynergicznych uderzają w ciała komórkowe neuronów oksytocynergicznych zarówno w jądrze nadnaturalnym podwzgórza jak i jądrze PVN (Theodosis, 1985). Kilka centralnych neuroprzekaźników może również zbiegać się w układzie oksytocynergicznym jako aktywatory (np. Dopamina) lub inhibitory (np. Peptydy opioidowe) jego transmisji. Aktywacja tych neuronów oksytocynergicznych kontrolujących funkcje erekcji i zachowania seksualne odbywa się za pośrednictwem aktywacji NOS.

Uważa się, że stymulacja receptorów oksytocyny zwiększa Ca2+ napływ do ciał komórek neuronów oksytocynergicznych. Zgodnie z tą hipotezą, Ca2+ blokery kanałów zmniejszają indukowaną oksytocyną erekcję, zwłaszcza ω-conotoxin GVIA, selektywny bloker zależnego od napięcia Ca typu N.2+ kanały. Najwyraźniej wzrost Ca2+ napływ powoduje aktywację neuronalnych NOS (nNOS), prowadząc do zwiększenia produkcji NO w PVN. NO z kolei aktywuje neurony oksytocynergiczne w celu uwolnienia oksytocyny w obszarach mózgu pozamózgowego i rdzeniu kręgowym w celu wywołania wzwodu prącia.

PVN jest bogaty w NOS występujący w ciałach komórek neuronów oksytocynergicznych, rzutujących na obszary poza mózgowe. Erekcja prącia indukowana oksytocyną jest zmniejszona przez inhibitory NOS podawane do PVN z mocą równoległą do siły wywieranej przez te związki w hamowaniu NOS (Melis i in., 1994c; Melis i Argiolas, 1997). Dawcy NO wstrzykiwani do PVN indukują epizody erekcji prącia, które są zmniejszone przez antagonistów receptora oksytocyny podawanych do komór bocznych. Badania mikrodializy wykazały, że wzrost wytwarzania NO występuje w PVN jednocześnie z erekcją prącia u szczurów leczonych oksytocyną (Melis i in., 1997c), a wzrost ten jest zmniejszony przez inhibitory NOS podawane do PVN w dawkach, które zmniejszają liczbę epizodów erekcji prącia indukowanych przez peptyd. Mechanizmy, dzięki którym NO aktywuje neurony oksytocynergiczne PVN kontrolujące funkcję erekcji, są nieznane. Cyklaza guanylylowa najwyraźniej nie jest zaangażowana na poziomie PVN (Melis i Argiolas, 2011).

Rdzeń kręgowy zawiera oksytocynergiczne włókna i receptory (Freund-Mercier i in., 1987; Uhl-Bronner i in., 2005), a dokanałowa oksytocyna indukuje wzwód prącia (Tang i in., 1998; Véronneau-Longueville i in., 1999; Giuliano i Rampin, 2000a; Giuliano i in., 2001). Te włókna oksytocynergiczne pochodzą z PVN i przyczyniają się do zstępujących ścieżek kontrolujących autonomiczne neurony rdzeniowe pośredniczących w wzwodzie prącia. Tworzą kontakty synaptyczne w preganglionowych kolumnach komórek współczulnych i przywspółczulnych w rogu grzbietowym w odcinku piersiowo-lędźwiowym i lędźwiowo-krzyżowym z neuronami rdzeniowymi unerwiającymi CC (Marson i McKenna, 1996; Giuliano i Rampin, 2000a; Giuliano i in., 2001). Tak więc oksytocyna uwalniana podczas fizjologicznej aktywacji PVN jest silnym aktywatorem rdzeniowych proerektycznych neuronów wystających do CC.

Pomimo centralnej roli erekcji u gryzoni, nadal nie wiadomo, czy oksytocyna ma takie samo znaczenie u ludzi. Po podaniu ogólnoustrojowym oksytocyna najprawdopodobniej nie osiągnie stężenia w mózgu, które może wpływać na mechanizmy erekcji. Interesujący jest analog oksytocyny (niepeptydowy) zdolny do penetracji bariery krew-mózg, ale najwyraźniej pozostaje do opracowania.

D. Noradrenalina

Niewielka liczba jąder, w tym locus ceruleus, wysyła noradrenergiczne włókna do przodomózgowia i rdzenia kręgowego, w tym obszary kontrolujące wzwód prącia. Ogólnie rzecz biorąc, dowody na mechanizmy noradrenergiczne zaangażowane w nadrdzeniową mediację erekcji prącia są rzadkie. Noradrenergiczne neurony z regionu A5 i z projektu locus ceruleus do jąder w rdzeniu kręgowym biorących udział w erekcji (Giuliano i Rampin, 2000b). Dostępne dane sugerują, że zwiększona aktywność noradrenergiczna centralna stymuluje funkcje seksualne, podczas gdy zmniejszona aktywność hamuje ją (Bitran i Hull, 1987). Spostrzeżenia zostały prawie wyłącznie zaczerpnięte z prac eksperymentalnych obejmujących podawanie czynników oddziałujących poprzez szlaki α-adrenergiczne (AR). Męskie zachowania seksualne były tłumione u szczurów, którym podano α2-ON agonista klonidyna przez bezpośrednie wstrzyknięcie do MPOA (Clark, 1988). Tłumienie było hamowane przez wstępne traktowanie selektywnym α2-AR antagoniści (Clark i in., 1985), zgodne z ustalonymi, ułatwiającymi działaniem tych środków na reakcje erekcji u szczurów (Clark i in., 1985). Jednak chociaż kilka α2Wykazano, że antagoniści -AR, zwłaszcza johimbina, zwiększają reakcje seksualne u szczurów, względnie słaba skuteczność terapeutyczna johimbiny u mężczyzn z zaburzeniami erekcji (patrz sekcja VIII.C) budzi wątpliwości co do znaczenia mechanizmów noradrenergicznych ośrodkowych w funkcji erekcji.

E. Pobudzające aminokwasy

N-metyl-d- kwas asparaginowy (NMDA), selektywny agonista podtypu receptora NMDA, ale nie amino-3-hydroksy-5-metylo-izoksazol-4-propionowy kwas (AMPA), selektywny agonista podtypu receptora AMPA, lub transStwierdzono, że kwas (1) -amino-1,3-cyklopentanodikarboksylowy, selektywny agonista podtypu receptora metabotropowego, może indukować wzwód prącia po wstrzyknięciu do PVN swobodnie poruszających się szczurów (Melis i in., 1994b; Argiolas i Melis, 2005). Efektowi NMDA zapobiegali antagoniści receptora NMDA, tacy jak maleinian dizocilpiny (MK-801) i podawanie do komory mózgowej antagonisty oksytocyny (Melis i in., 1994b). Glutaminian jest uwalniany w MPOA samców szczurów podczas kopulacji (Dominguez, 2009) i mikroiniekcji l-glutaminian w MPOA wywołał wzrost ciśnienia wewnątrz jam ciała (Giuliano i in., 1996). Uważa się, że szlak transdukcji sygnału NOS pośredniczy w działaniu NMDA, ponieważ podawanie do komory mózgowej inhibitorów NOS do PVN blokuje efekt NMDA (Argiolas, 1994; Melis i in., 1994a). Dalsze wsparcie dostarczyły ustalenia, że ​​NMDA wstrzyknięty do PVN prowadzi również do zwiększonego stężenia metabolitów NO w tym regionie (Melis i in., 1997b). Jest prawdopodobne, że receptory NMDA pośredniczące w erekcji prącia znajdują się na ciałach komórek neuronów oksytocynergicznych, ponieważ zakończenia nerwowe zawierające pobudzające aminokwasy uderzają w ciała komórek oksytocynergicznych w PVN (van den Pol, 1991). Proerektyczny efekt NMDA jest zatem mediowany przez aktywację neurotransmisji oksytocynergicznej i zniesiony przez selektywnego antagonistę receptora oksytocyny podawanego do komór bocznych, ale nie do PVN (Argiolas, 1999). Aktywacja NOS za pośrednictwem receptora NMDA może być wtórna do zwiększonego Ca2+ napływ do ciał komórek oksytocynergicznych przez Ca.2+sprzężone z kanałem receptory NMDA. NIE z kolei aktywuje transmisję oksytocynergiczną. Jednak nieskuteczność ω-konotoksyny wstrzykniętej do PVN w blokowaniu erekcji indukowanej przez NMDA, również wstrzykniętej do tego jądra, wskazuje, że kanały wapniowe wrażliwe na ω-konotoksynę typu N nie są odpowiedzialne za tę mediację (Succu i in., 1998). Pochodzenie projekcji glutaminergicznych, które aktywują parawentryczne neurony oksytocynergiczne pośredniczące w wzwodzie prącia, jest nieznane.

Rdzeń kręgowy szczura zawiera receptory zarówno dla NMDA, jak i AMPA. U znieczulonych szczurów łączne podawanie agonistów glutaminergicznych receptorów NMDA i AMPA wywołało wzrost ciśnienia wewnątrzcałkowego przy braku stymulacji grzbietowego nerwu prącia (Rampin i in., 2004). Postawiono hipotezę, że glutaminian, uwalniany po stymulacji genitaliów i działający na receptory AMPA i NMDA, jest silnym aktywatorem kręgosłupa proerektycznego. Pozostaje ustalić, czy leki wpływające na mechanizmy glutaminergiczne będą przydatne w leczeniu ED u ludzi.

F. GABA

Badania nad rolą GABA w erekcji prącia wskazują, że ten neuroprzekaźnik może funkcjonować jako modulator hamujący w autonomicznych i somatycznych szlakach odruchowych zaangażowanych w erekcję prącia (de Groat and Booth, 1993). U samców szczurów zmierzono wysokie stężenia GABA w przyśrodkowym obszarze przedwzrocznym podwzgórza (Elekes i in., 1986), a włókna GABAergiczne i miejsca receptora zostały zlokalizowane w jądrze krzyżowo-przywspółczulnym i jądrze motorycznym bulbocavernosus (Bowery i in., 1987; Magoul i in., 1987). Iniekcja muscimolu (GABAA agonista receptora) w PVN zmniejszona, w sposób zależny od dawki, wzwód prącia i ziewanie indukowane przez apomorfinę i NMDA. Zmniejszenie wzwodu prącia (i ziewanie) było równoległe do zmniejszenia współistniejącego NO2+ i nie3+ zwiększać. W przeciwieństwie do baklofenu (GABAB agonista receptora) był nieskuteczny (Melis i Argiolas, 2002). Wstrzyknięcie GABAA agoniści receptora w MPOA zmniejszyli zachowania kopulacyjne samców szczurów (Fernández-Guasti i in., 1986), podczas gdy zastrzyk GABAA antagoniści receptora w tym regionie zwiększyli takie zachowanie (Fernández-Guasti i in., 1985). Podawanie ogólnoustrojowe lub wstrzyknięcie dooponowe na poziomie lędźwiowo-krzyżowym GABAB baklofen, agonista receptora, zmniejszał częstość erekcji u szczurów (Bitran i Hull, 1987). Aktywacja GABAA receptory w PVN zmniejszyły wzwód prącia wywołany apomorfiną, NMDA i oksytocyną u samców szczurów (Melis i Argiolas, 2002). Taka aktywacja zmniejszyła także erekcję prącia indukowaną przez peptydy analogu heksarelinowego przez zmniejszenie wzrostu aktywności NO, która jednocześnie występuje w tym jądrze podwzgórza (Succu i in., 2003).

Stymulacja GABAA i GABAB receptory mogą wytwarzać różne (np. hamujące lub pobudzające) efekty na ziewanie i wzwód prącia, w zależności od obszaru mózgu, w którym działają. GABAA receptory w PVN hamują ziewanie i wzwód prącia występujące w różnych kontekstach i pokazują, że zahamowanie to jest spowodowane zmniejszeniem aktywacji NOS, która występuje podczas tych behawioralnych odpowiedzi w tym jądrze podwzgórza. Pomimo fizjologicznego znaczenia GABA w erekcji, nie wydaje się, aby opracowano leki interferujące z mechanizmami GABA w celu leczenia ED.

G. Adrenokortykotropina i pokrewne peptydy

Melanokortyny mają wiele różnych efektów w mózgu (Bertolini i in., 2009). Proteolityczne rozszczepienie prekursora pro-opiomelanokortyny powoduje powstanie kilku peptydów, w tym adrenokortykotropiny i α-MSH, z których oba są związane z odpowiedziami erekcji. Po wstrzyknięciu okołokomorowym do komór mózgowych lub podwzgórzowych w różnych modelach zwierzęcych wywołują wzwód prącia i wytrysk, pielęgnację, rozciąganie i ziewanie (Wessells i in., 2005; King i wsp., 2007). Efekty te okazały się być zależne od androgenów, ponieważ zostały zniesione przez kastrację i mogą być w pełni przywrócone przez leczenie kastrowanych zwierząt testosteronem (Bertolini i in., 1975). Warto zauważyć, że adrenokortykotropina i peptydy podobne do adrenokortykotropiny nie zwiększały interakcji społecznych u szczurów, ponieważ nie starały się kopulować z partnerami w okresach stymulacji seksualnej (Bertolini i Gessa, 1981).

Jest teraz jasne, że większość, jeśli nie wszystkie, działania peptydów α-MSH / adrenokortykotropiny odbywa się za pośrednictwem specyficznych podtypów receptorów melanokortyny (MC). Spośród pięciu sklonowanych podtypów receptora melanokortyny, tylko MC3 i MC4 receptory zostały zidentyfikowane w regionach OUN związanych z aktywacją erekcji prącia (Wikberg i in., 2000), szczególnie PVN podwzgórza. Peptydy α-MSH / adrenokortykotropiny wydają się działać w okolicach okołokomorowych podwzgórza, a pielęgnacja, rozciąganie i ziewanie, ale nie erekcja prącia, wydają się być mediowane przez MC4 receptory (Vergoni i in., 1998; Argiolas i in., 2000). Warto zauważyć, że MC3 receptor wykazywał wysoką gęstość w podwzgórzu i układach limbicznych (Wikberg, 1999), regiony znane jako ważne dla funkcji erekcji. Istnieją jednak sprzeczne dane dotyczące tego, który receptor pośredniczy w erekcji. MC4 receptor staje się głównym efektorem erekcji indukowanej MC (Martin i MacIntyre, 2004), ale rola MC3 receptor jest słabo poznany.

Kanały wapniowe wydają się pośredniczyć w działaniu peptydów α-MSH / adrenokortykotropiny, ponieważ wstrzyknięcie do komory mózgowej blokera kanału wapniowego typu ω-konotoksyny zapobiega działaniom adrenokortykotropiny (Argiolas i in., 1990). Wstrzyknięcie do komory mózgowej l-NAME znacząco hamował erekcję indukowaną adrenokortykotropiną, ale nie rozciągał się i nie pielęgnował. Obie zmiany PVN (Argiolas i in., 1987) i zastrzyki ω-konotoksyny do tego jądra (Argiolas i in., 1990) nie udało się zmienić indukcji erekcji przez adrenokortykotropinę. Ta obserwacja w połączeniu z dowodami, że pobudzające aminokwasy nie wpływają na działanie adrenokortykotropiny (Melis i in., 1992a), sugerują, że miejsce w podwzgórzu lub mechanizm działania odpowiedzialny za indukcję erekcji adrenokortykotropiny jest inny niż ten związany z działaniem dopaminy lub oksytocyny w PVN. Jednakże wydaje się, że NO bierze udział w działaniach adrenokortykotropinowych (Poggioli i in., 1995). Stwierdzono, że magnokomórkowe neurony oksytocyny biorą udział w centralnej regulacji męskich zachowań seksualnych, a niektóre z centralnych efektów α-MSH prawdopodobnie są mediowane przez magnokomórkowe neurony oksytocyny (Caquineau i in., 2006).

Zaproponowano proerektyczne funkcje rdzeniowych receptorów melanokortyny i MC kręgosłupa4 wykazano ekspresję mRNA receptora (Van der Ploeg i in., 2002). Dokanałowe wstrzyknięcie agonisty receptora MC melanotan-II (MT-II) do lędźwiowego rdzenia kręgowego w sposób zależny od dawki zwiększało spontaniczne erekcje u samców szczurów (Wessells i in., 2003) Efekt ten został zniesiony przez dokanałowe jednoczesne podawanie antagonisty receptora MC Ac-Nle-cyklo (Asp-His-d-2-Nal-Arg-Trp-Lys) -NH2 (SHU-9119). Po podaniu SHU-9119 do komór mózgowych nie blokował on erekcji indukowanej spinowo MT-II. Wyniki te sugerują, że agoniści receptora MC działają na niezależne loci kręgosłupa w celu rozpoczęcia erekcji.

H. Peptydy opioidowe

Endogenne peptydy opioidowe od dawna biorą udział w regulacji męskich reakcji seksualnych, ponieważ klinicznie u mężczyzn obserwowano dysfunkcje seksualne przy długotrwałym stosowaniu opiatów (Cushman, 1972; Crowley i Simpson, 1978). Wykazano, że mężczyźni otrzymujący leczenie podtrzymujące metadonem lub buprenorfiną mają wysoką częstość występowania zaburzeń erekcji, związanych z hipogonadyzmem i depresją (Hallinan i in., 2008).

Zachowanie kopulacyjne u samców szczurów jest doświadczalnie obniżone w wyniku ogólnoustrojowego podawania morfiny lub innych opioidów (McIntosh i in., 1980; Pfaus i Gorzalka, 1987). Wstrzyknięcie β-endorfiny do komór mózgowych lub MPOA samców szczurów łagodzi zachowania kopulacyjne (McIntosh i in., 1980; Hughes i wsp., 1987). Morfina, wstrzykiwana ogólnoustrojowo lub do PVN samców szczurów, zapobiega wzwodzie prącia wywołanemu przez podanie do komory mózgowej oksytocyny lub podskórnej dopaminy (Melis i in., 1992b) i NMDA (Melis i in., 1997a) i antagoniści kanabinoidów (Succu i in., 2006) wstrzyknięty do PVN. Jednak podobne zastosowanie selektywnego agonisty receptora opioidowego κ nie zmienia odpowiedzi erekcji indukowanej apomorfiną lub oksytocyną (Melis i in., 1997d). Te dowody i wykazanie, że podawany układowo antagonista opiatów naloksuje zniesienie centralnego działania zapobiegającego morfinie erekcji u szczurów, potwierdzają przekonanie, że receptory μ w PVN odpowiadają za efekt morfiny (Melis i in., 1997d; Succu i in., 2006). Żadne stężenia metabolitów, które są zwiększone w PVN po apomorfinie, oksytocynie lub podawaniu miejscowym NMDA, zostały zmniejszone po podaniu morfiny do PVN, co wskazuje, że działanie morfiny obniża mechanizm indukcji erekcji za pośrednictwem NO na tym poziomie (Melis i in., 1997a,d; Succu i in., 2006). Aktualne dane potwierdzają hipotezę, że stymulacja receptora opioidowego µ centralnie zapobiega wzwodzie prącia poprzez hamowanie mechanizmów, które zbiegają się w centralnej neuroprzekaźnictwie oksytocynergicznym.

I. Acetylocholina

Rola acetylocholiny (ACh) na centralnym poziomie w regulacji erekcji prącia wynika głównie z ograniczonych badań neuropharmakologicznych obejmujących ogólnoustrojowe i / lub śródmózgowe podawanie agonistów i antagonistów muskarynowych oraz z badań uszkodzenia w mózgu (Hull i in., 1988a,b; Maeda i in., 1990, 1994,b). Badania te sugerują, że mechanizmy cholinergiczne działające pozornie w hipokampie i MPOA mogą pełnić rolę regulacyjną w funkcji erekcji.

J. Hexarelin Analog Peptides

Peptydy analogu heksareliny pochodzą z heksareliny, peptydu początkowo charakteryzującego się zdolnością do uwalniania hormonu wzrostu u zwierząt laboratoryjnych i ludzi (Argiolas i Melis, 2005). Stwierdzono, że kilka z tych peptydów jest w stanie indukować wzwód prącia po wstrzyknięciu do PVN i, w mniejszym stopniu, gdy jest podawany systemowo (Melis i in., 2001; Argiolas i Melis, 2005). Stwierdzono, że niektóre peptydy analogów heksareliny wstrzyknięte do PVN mają siłę indukowania erekcji prącia porównywalnej molowo do erekcji dopaminy oksytocyny i NMDA (Melis i in., 2000). Dostępne dowody doświadczalne sugerują, że analogi heksarelin indukują wzwód prącia poprzez aktywację okołokomorowych neuronów oksytocynergicznych wystających do obszarów mózgu pozapodstawowego. Rzeczywiście, ich proerektyczny efekt jest zmniejszony przez antagonistę oksytocyny podawanego do komór bocznych, ale nie do PVN (Melis i in., 2001). Badania zależności struktura-aktywność sugerują, że peptydy o aktywności proerektycznej indukują wzwód prącia poprzez stymulację specyficznych receptorów, innych niż te wcześniej scharakteryzowane, które pośredniczą w uwalnianiu hormonu wzrostu i zachowaniu żywieniowym (Melis i in., 2000). Receptory te są prawdopodobnie zlokalizowane w ciałach komórek neuronów oksytocynergicznych pośredniczących w erekcji prącia (Melis i in., 2001). Najwyraźniej aktywacja receptorów heksarelinowych wywołuje wzwód prącia przez zwiększenie Ca.2+ napływ do ciał komórek neuronów oksytocynergicznych, co powoduje aktywację NOS, jak donosi agonista dopaminy, oksytocyna i NMDA. NO z kolei aktywuje neurony oksytocynergiczne. Odpowiednio do tego, wzwód prącia indukowany peptydem heksarelinowym występuje równocześnie ze zwiększonym wytwarzaniem NO w PVN i można temu zapobiec przez hamowanie NOS paraventricular i blokadę zależnego od napięcia Ca Ca.2+ kanały przez konotoksynę (Melis i in., 2000), oraz przez antagonistów receptora oksytocyny podawanych do komór bocznych, ale nie w PVN (Melis i in., 2001; Argiolas i Melis, 2005). Znaczenie systemu heksarelinowego dla erekcji u ludzi jest nieznane i nie wiadomo, czy można opracować peptydy analogu heksarelin do leków na leczenie ED.

K. Kanabinoidy

Wykazano, że podawanie endogennych i egzogennych kannabinoidów wiąże się ze zmianami w wzwodzie prącia i modulacją męskich zachowań seksualnych (Shrenker i Bartke, 1985; Ferrari i in., 2000). Antagonista receptora kanabinoidowego CB1 N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1HStwierdzono, że chlorowodorek -pirazolu-3-karboksyimidu (SR 141716A) wywołuje erekcję po wstrzyknięciu PVN (Melis i in., 2004) i nasilił reakcję erekcji prącia na apomorfinę u szczurów (da Silva i in., 2003). Pro-erekcyjny efekt SR 141716A był zmniejszony przez blokowanie receptorów NMDA i przez hamowanie NOS, ale nie przez blokowanie receptorów dopaminy lub oksytocyny w PVN. Jednakże działanie erekcji zostało zablokowane, jeśli antagoniści receptora oksytocyny zostali podani do komory bocznej (Melis i in., 2004). Wykazano obecność kannabinoidowych receptorów CB1 w PVN i mogą one wpływać na funkcje erekcji i aktywność seksualną, prawdopodobnie przez modulację okołokomorowych neuronów oksytocynergicznych pośredniczących w funkcji erekcji (Melis i in., 2004). Nie można wykluczyć, że SR 141716 indukował wzwód prącia za pomocą mechanizmu obejmującego neurotransmisję pobudzającego aminokwasu, powodując aktywację nNOS w okołokomorowych neuronach oksytocynergicznych (Melis i in., 2006).

L. Peptydy pochodzące z Pro-VGF

W ramach projektu vgf koduje VGF (nonacronymic), białko prekursorowe aminokwasu 617 z tkankowo specyficznym wzorem ekspresji ograniczonym do neuronów w centralnym i obwodowym układzie nerwowym oraz do specyficznych populacji komórek endokrynnych (Levi i in., 2004). Badania immunocytochemiczne ujawniły liczne włókna neuronowe zawierające VGF i końcówki w obrębie PVN, w tym jego składniki parwokomórkowe i wiele neuronalnych zakończeń immunologicznych VGF uderzających w okołokomórkowe neurony oksytocynergiczne (Succu i in., 2004). Wykazano, że niektóre peptydy pochodzące z pro-VGF indukują wzwód prącia po wstrzyknięciu do PVN samców szczurów. Peptydy te pochodzą z proteolitycznego cięcia VGF. Jak dotąd badano wpływ pięciu peptydów pochodzących z części C-końcowej szczurzego pro-VGF po wstrzyknięciu do PVN (Argiolas i Melis, 2005). Wzwód prącia wywołany przez VGF588 – 617 został zmniejszony o l-NAME i antagonista receptora oksytocyny, gdy jest podawany do komór bocznych, ale nie po wstrzyknięciu do PVN (Succu i in., 2004). Uznano za prawdopodobne, że peptydy pochodzące z pro-VGF ułatwiają erekcję poprzez zwiększenie neurotransmisji oksytocynergicznej.

Dostępne dane sugerują, że w obrębie PVN peptydy pochodzące z pro-VGF mogą być uwalniane w warunkach fizjologicznych, aby wpływać na funkcje seksualne poprzez aktywację okołokomorowych neuronów oksytocynergicznych pośredniczących w erekcji prącia. Pro-erekcyjny wpływ peptydów VGF występuje jednocześnie ze wzrostem wytwarzania komórek przykomorowych NO, co jest zmniejszone przez hamowanie NOS, jak stwierdzono w przypadku innych związków, które indukują wzwód prącia po wstrzyknięciu do PVN (Succu i in., 2005). Warto zauważyć, że brak białka pro-VGF i jego peptydów pochodnych, jak występuje u myszy pozbawionych VGF, doprowadził do dramatycznie upośledzonego zachowania seksualnego, dojrzewania płciowego i płodności (Salton i in., 2000).

M. Tlenek azotu

Rola NO w centralnej neuromediacji erekcji prącia została ujawniona po obserwacjach, że wstrzyknięcie inhibitorów NOS do komór mózgowych lub do PVN zapobiegło wywołaniu prącia przez szczury przez agonistów dopaminy, oksytocynę i adrenokortykotropinę, przez 5-HT2Club przez NMDA (Andersson, 2001; Argiolas i Melis, 2005) Nie obserwowano działania hamującego inhibitorów NOS, gdy te związki były wstrzykiwane jednocześnie l-arginina, substrat dla NO. Zostało to wkrótce potwierdzone przez inne badania pokazujące, że dawcy NO, ale także wysokie dawki l-arginina wstrzykiwana do PVN indukuje epizody erekcji prącia nie do odróżnienia od tych obserwowanych po NMDA i oksytocynie agonistach dopaminy (Argiolas, 1994; Melis i Argiolas, 1995; Melis i in., 1997a,b,d). Mechanizm, za pomocą którego związki te indukują wzwód prącia, jest najwyraźniej wtórny do uwalniania NO, co z kolei powoduje aktywację neuronów oksytocynergicznych. Bezpośrednie pomiary NO w MPOA wykazały NO uwalnianie związane z zachowaniem kopulacyjnym. Lokalne podawanie inhibitora NOS zmniejszyło uwalnianie NO i zachowanie kopulacyjne (Sato i wsp., 1998, 1999). Wytwarzanie NO wzrosło w PVN podczas montażu bezdotykowego i kopulacji (Melis i in., 1998). PVN jest jednym z obszarów mózgu zawierających najwyższe poziomy NOS, a enzym jest obecny w ciałach komórkowych neuronów oksytocynergicznych. Proerektylnemu działaniu donorów NO zapobiega wstrzyknięcie antagonistów oksytocyny do komór bocznych. Mechanizm, za pomocą którego endogenny lub egzogenny NO aktywuje neurony oksytocynergiczne w celu uwolnienia oksytocyny w obszarach mózgu odległych od PVN w celu ułatwienia wzwodu prącia, jest nadal nieznany. Ponieważ inhibitory cyklazy guanylowej (GC) (np. Błękit metylenowy) wstrzyknięte do PVN nie zapobiegają indukowanej lekiem erekcji prącia, a 8-bromo-cGMP wstrzyknięty do PVN nie wywołuje erekcji, zaproponowano, że mechanizm NO akcja nie jest związana z aktywacją GC (Melis i Argiolas, 1997). Dodatkowe odkrycie, że hemoglobina zmiatająca NO nie zapobiega erekcji prącia pomimo jej zdolności do zmniejszania poziomów NO w PVN sugeruje, że NO działa jako wewnątrzkomórkowy, a nie międzykomórkowy modulator odpowiedzi erekcji obejmujący PVN (Melis i Argiolas, 1997).

W rdzeniu kręgowym rozmieszczenie neuronów zawierających NOS sugeruje, że NO odgrywa rolę w neurotransmisji rdzenia kręgowego, w tym przedanglionowym współczulnym i przywspółczulnym, somatosensorycznym, trzewnym i potencjalnie szlakom motorycznym (Valtschanoff i in., 1992; Dun i in., 1993; Saito i in., 1994; Burnett i in., 1995). Na poziomie rdzenia kręgowego funkcjonalna rola NO dla erekcji nie jest znana.

N. Prolaktyna

Hiperprolaktynemia może osłabiać zachowania seksualne i zmniejszać potencję seksualną u mężczyzn (Drago, 1984; Krüger i in., 2005) i obniżają odruchy płciowe u szczurów (Rehman i in., 2000). Rehman i in. (2000) wykazali centralny efekt neurologiczny hiperprolaktynemii na funkcję erekcji. Hipogonadyzm nie wydawał się przyczyniać do upośledzenia odruchów prącia, co udokumentowano faktem, że zastąpienie testosteronu nie przywróciło obniżonego odruchu prącia, w którym pośredniczy pośrednik.

Krótkoterminowe i długotrwałe leczenie centralnej prolaktyny u samców szczurów może mieć jednak stymulujący i hamujący wpływ na zachowania seksualne, odpowiednio (Cruz-Casallas i in., 1999) Odpowiednio, wykazano, że aktywność dopaminergiczna w prążkowiu jest zwiększona i zmniejszona przez krótkotrwałe i centralne leczenie prolaktyną 5-day (Cruz-Casallas i in., 1999), popierając pogląd, że wpływ prolaktyny jest związany ze zmianami aktywności dopaminergicznej prążkowia. Wykazano, że prolaktyna hamuje dopaminergiczny szlak podwzgórzowy do MPOA (Lookingland and Moore, 1984). U ludzi nadal nie jest jasne, czy negatywny wpływ hiperprolaktynemii na czynność erekcji jest mediowany centralnie poprzez zmniejszenie zainteresowania seksualnego i popędu seksualnego (Carani i in., 1996) lub poprzez bezpośredni wpływ prolaktyny na kurczliwość mięśni gładkich CC. U psów sugerowano bezpośredni wpływ na CC (Ra i in., 1996). W każdym razie efekt wydawał się niezależny od krążących poziomów testosteronu i funkcji osi gonad (Sato i wsp., 1997).

O. Hormony seksualne

Wykazano, że androgeny, zwłaszcza testosteron, mają zarówno działanie centralne, jak i obwodowe, które mogą wpływać na erekcję prącia (Traish i in., 2007; Buvat i in., 2010). Są one niezbędne (choć niewystarczające) dla pożądania seksualnego u mężczyzn, są niezbędne w utrzymaniu libido i odgrywają ważną rolę w regulacji zdolności erekcji (Mills i in., 1996; Gray i in., 2005; Gooren i Saad, 2006; Traish i in., 2007; Buvat i in., 2010). Jednak u mężczyzn z prawidłową czynnością gonad nie ma korelacji między poziomem krążącego testosteronu a pomiarami zainteresowania seksualnego, aktywności lub erekcji (Krause i Müller, 2000). Po kastracji u mężczyzn lub innych przyczyn prowadzących do obniżenia poziomu androgenów, ogólnie występuje obniżenie libido, a czasami w funkcji erekcji i ejakulacji. Podawanie testosteronu przywraca zainteresowanie seksualne i związaną z tym aktywność seksualną u dorosłych mężczyzn z hipogonadyzmem lub wykastrowanych (Skakkebaek i in., 1981; O'Carroll i in., 1985; Traish i in., 2007; Buvat i in., 2010). Relacje dawka-odpowiedź testosteronu dla funkcji seksualnych i poznania przestrzenno-przestrzennego różnią się u starszych i młodych mężczyzn; wyższe dawki testosteronu są potrzebne u osób starszych do normalnego funkcjonowania seksualnego (Gray i in., 2005).

IV. Regulacja peryferyjna

Jak wspomniano, wzwód prącia jest inicjowany po centralnym przetwarzaniu i integracji bodźców generowanych obwodowo i / lub centralnie. Różne struktury penisa otrzymują unerwienie współczulne, przywspółczulne, somatyczne i czuciowe (Dail, 1993; Hedlund i in., 1999), a nerwy zawierają różne nadajniki. Populacje nerwów zostały sklasyfikowane jako adrenergiczne, cholinergiczne i nieadrenergiczne, niecholinergiczne (NANC). Wszystkie typy nerwów mogą zawierać więcej niż jeden typ nadajnika. Zatem nerwy NANC mogą zawierać nie tylko neuropeptydy, ale także nadajniki i enzymy wytwarzające nadajnik / modulator, takie jak NOS i oksygenazy hemowe (HO). Nadajniki / modulatory NANC można również znaleźć zarówno w nerwach adrenergicznych, jak i cholinergicznych, co powinno zwiększyć znaczenie populacji nerwów w oparciu o ich zawartość. Wydaje się zatem, że jedna ważna populacja nerwów w CC zawiera nie tylko ACh, ale także NOS, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) i neuropeptyd Y (Hedlund i in., 1999, 2000,b).

Nerwy i śródbłonek sinusoidów i naczyń w prąciu wytwarzają i uwalniają nadajniki i modulatory, które oddziałują w kontrolowaniu stanu skurczu mięśni gładkich prącia (Rys. 3). Ponadto mogą mieć także inne ważne funkcje.

Rys.. 3.   

Zobacz większą wersję:   

Rys.. 3.   

W naczyniach prącia i mięśniach gładkich ciał jamistych równowaga między czynnikami kurczącymi i rozluźniającymi kontroluje stopień napięcia naczyń prącia i mięśni gładkich. To z kolei determinuje stan funkcjonalny penisa: detumescencja i wiotkość, tumescencja i erekcja.

V. Nadajniki i mediatory

A. Noradrenalina

NA, uwolniony z nerwów adrenergicznych, stymuluje AR w naczyniach prącia i CC, powodując skurcz obejmujący Ca2+ wejście przez kanały receptorowe wrażliwe na receptor zarówno typu L jak i 2-aminoetoksydifenylu, jak również Ca2+ mechanizmy uwrażliwienia za pośrednictwem kinazy białkowej C (PKC), kinaz tyrozynowych i kinazy Rho. Ogólnie przyjmuje się, że ta aktywność toniczna utrzymuje penisa w stanie wiotkim (Andersson i Wagner, 1995; Simonsen i in., 2002; El-Gamal i in., 2006; Villalba i in., 2007, 2008; Prieto, 2008). Becker i in. (2000) stwierdzili, że u ludzi erekcji prącia towarzyszyło znaczne zmniejszenie NA w krwi jamistej, podczas gdy stężenie adrenaliny wzrosło.

Oba α1- i α2Wykazano -AR w ludzkiej tkance CC (Prieto, 2008), ale dostępne informacje potwierdzają pogląd o przewadze funkcjonalnej α1-ARs dla skurczu, podczas gdy NA przez przedwzmacniacz α2-Rady mogą regulować nie tylko własne uwolnienie, ale również NO (Prieto, 2008). MRNA wszystkich podtypów α1-ARs z wysokim powinowactwem do prazosiny (α1A, α1Bi α1D) zostały wykazane w ludzkiej tkance CC. Jednak, Goepel i in. (1999) pokazał tę ekspresję α1A, α1Bi α2A przeważały białka receptorowe, a α1D-AR jest obecny tylko na poziomie mRNA. Funkcjonalna α1-AR białek w ludzkiej tkance CC charakteryzowano przez Traish i in. (1995a,b) stosując eksperymenty wiązania receptora i napięcia izometrycznego. Ich wyniki wykazały obecność α1A, α1Bi α1D-AR i sugerowali, że dwa lub ewentualnie trzy podtypy receptorów pośredniczą w skurczu indukowanym przez NA w tej tkance. Dodatkowa α1-AR podtyp o niskim powinowactwie do prazosinu, α1L, który prawdopodobnie reprezentuje stan konformacyjny α1A-AR, sugerowano, że ma znaczenie w ludzkich tkankach erekcji prącia. Morton i in. (2007) oceniali odpowiedź tętnic prącia grzbietowego i jamistego na agonistów i antagonistów selektywnych wobec α-AR u królika. Znaleźli dominujący funkcjonalny α1A-AR populacji z małymi dowodami innych α1-AR podtypy w tętnicach jamistych; wydawało się, że istnieją dowody na obecność α2-ARs w tętnicach grzbietowych zapewniających zaopatrzenie w składniki odżywcze. Autorzy doszli do wniosku, że α1-AR antagoniści z powinowactwem do obu α1A-AR i α2-AR potencjalnie miałby właściwości proweniencyjne, a ich kombinacja być może byłaby najbardziej skuteczna. U szczurów α1B- i α1LPodtypy -AR wydawały się funkcjonalnie istotne dla funkcji erekcji (Sironi i in., 2000). Jednak, Hussain and Marshall (1997) okazało się, że α1D-AR przeważał w kilku ogólnoustrojowych naczyniach szczurów in vitro i Mizusawa i in. (2002b) podobnie znaleziono dowody na przewagę funkcjonalną α1DPodtyp AR w tkance erekcji szczura. Sironi i in. (2000) zasugerował, że antagoniści o selektywności podtypu dla α1B- i / lub α1L-AR może przynieść korzyści w leczeniu ED. Jednak rozkład α1Podtypy -AR w prąciu i naczynia ogólnoustrojowe mogą nie być takie same u królików, szczurów i ludzi (Rudner i in., 1999).

Ekspresja mRNA dla α2A-, α2B- i α2CWykazano -AR w całej ludzkiej tkance CC. Wiązanie radioligandu ujawniło specyficzne α2-A miejsca wiązania i eksperymenty funkcjonalne wykazały, że selektywne α2-AR agonista 5-bromo-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo) -6-chinoksalinamina (UK14,304) indukowała zależne od stężenia skurcze izolowanych pasków mięśni gładkich ludzkiego CC (Gupta i in., 1998; Traish i in., 1997, 1998). Czy te α2-ARs są ważne dla regulacji skurczu tonu w mięśniach gładkich CC jest nadal niejasne. Jak wspomniano, przed-funkcyjne α2Wykazano, że -AR hamują wywoływane przez bodźce uwalnianie NA z nerwów w ludzkim CC. Stymulacja wstępnego α2Wykazano również, że w tętnicach opornych na prącia końskiego hamuje uwalnianie NANC przez przekaźnik relaksacyjny (Simonsen i in., 1997a,b; Prieto, 2008). Może to być mechanizm, dzięki któremu NA utrzymuje detumescencję.

B. Endoteliny

Endoteliny (ETs) wykazano w tkankach erekcji prącia i mogą pełnić różne funkcje w erekcji, w tym utrzymywać napięcie mięśni gładkich CC (Andersson i Wagner, 1995; Andersson, 2001; Ritchie i Sullivan, 2011). W śródbłonku ludzkiej tkanki CC zaobserwowano intensywną immunoreaktywność podobną do ET; immunoreaktywność obserwowano również w mięśniach gładkich CC. Miejsca wiązania dla ET-1 wykazano przez autoradiografię w naczyniach i tkance CC. Obie ETA i ETB receptory znaleziono w błonach mięśni gładkich ludzkiego CC i nie można wykluczyć, że oba podtypy receptorów są funkcjonalne (Andersson, 2001).

ET-1 silnie (co najmniej 2 do 3-log jednostek silniejszych niż α1-AR agoniści) indukują powoli rozwijające się, długotrwałe skurcze różnych mięśni gładkich prącia: CC, tętnicy jamistej, głębokiej żyły grzbietowej i żył obwodowych prącia. Skurcze mogą być wywoływane w ludzkiej tkance CC również przez ET-2 i ET-3, chociaż te peptydy są słabsze niż ET-1. Skurcze indukowane przez ET-1 wydają się zależeć od kilku mechanizmów: transbłonowego przepływu wapnia (poprzez kanały wapniowe zależne od napięcia i / lub sterowane przez receptor), mobilizacji inozytolu 1,4,5-trisfosforanu (IP3) - wrażliwe wewnątrzkomórkowe zapasy wapnia i uwrażliwienie wapnia poprzez szlak kinazy Rho-Rho (Andersson i Wagner, 1995; Ritchie i Sullivan, 2011).

ET mogą również funkcjonować jako modulatory efektu skurczowego innych czynników (np. NA). Mumtaz i in. (2006) ocenił wpływ ET-1 i jego możliwą rolę w α1- Szlak AR podczas procesu erekcji za pomocą badań kąpieli narządowych na mięśniu gładkim CC królika. ETA stwierdzono, że receptory odgrywają większą rolę niż ETB receptory w skurczu indukowanym ET-1, ale α1Szlak zależny od -AR nie obejmował ETA lub ETB receptory. Nie wyklucza to pozytywnej interakcji między ścieżkami (Andersson, 2003; Wingard i in., 2003). Wingard i in. (2003) wykazano w szczurzym CC, że ET-1 (w niskich stężeniach) zwiększył działanie α1-A stymulacja i spowodowała 4-krotny wzrost RhoA we frakcji błonowej CC.

Rola ETB receptory w CC nie zostały wyjaśnione. ETB wiadomo, że aktywacja receptora prawdopodobnie wywołuje zależne od NO zmniejszenie napięcia naczyń prącia (Ari i in., 1996; Parkkisenniemi i Klinge, 1996). Filippi i in. (2003) badał wpływ niedotlenienia na wrażliwość CC na ET-1 i stwierdził, że hipoksja spowodowała nadekspresję ETB receptory związane ze zmniejszoną aktywnością skurczową ET-1 i zwiększonym ETBpośredniczy relaks. Niedotlenienie indukowało także zależną od czasu regulację w dół ekspresji kinazy RhoA i Rho. Filippi i in. (2003) doszli do wniosku, że te efekty były mechanizmami przeciw-regulacyjnymi, które są włączane w celu zmniejszenia efektu skurczu ET-1 po więcej niż fizjologicznej hipoksji, chroniąc w ten sposób CC przed przedłużającym się niedotlenieniem.

Becker i in. (2001b) badali poziomy ET-1 w osoczu u zdrowych dorosłych mężczyzn 33 i pacjentów z ED z 25. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano żadnych zmian w poziomach ET-1 / ET-2 w krwi ogólnoustrojowej i jamistej podczas tumescencji prącia, sztywności i obrzęku. Jednak u pacjentów z zaburzeniami erekcji średnie stężenie ET-1 / ET-2 w osoczu podczas wiotkości prącia i obrzęku okazało się wyższe w krążeniu ogólnoustrojowym niż w krwi jamistej. Jednak, Becker i in. (2001b) doszli do wniosku, że ich dane nie popierają spekulacji dotyczących zaangażowania ET-1 w patofizjologię ED. El Melegy i in. (2005) stwierdzili znamiennie wyższe średnie stężenia ET-1 w osoczu krwi żylnej pacjentów z ED niż u osób kontrolnych. Naukowcy odkryli również, że pacjenci z organicznym ED mieli znacznie wyższy poziom ET-1 zarówno w krwi żylnej, jak i jamistej niż ci z psychogenną ED, i sugerowali, że ET-1 może być klinicznym markerem rozlanej choroby śródbłonka objawiającej się ED.

Niektóre dowody sugerują, że ET odgrywają rolę patofizjologiczną w różnych stanach chorobowych (Ritchie i Sullivan, 2011). Na przykład u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniami erekcji wykazano zwiększenie stężenia ET-1 w osoczu i CC (Francavilla i in., 1997). Kendirci i in. (2007), badając wpływ długotrwałego podawania kokainy na funkcję erekcji w modelu szczurzym, stwierdzono znacząco zwiększone poziomy dużego ET-1 w osoczu w grupie leczonej kokainą w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Podawanie kokainy znacznie zwiększyło ETA ekspresja receptora w CC w porównaniu z kontrolami soli fizjologicznej, podczas gdy ETB ekspresja receptora nie uległa zmianie. Szczury leczone kokainą wykazały również znacząco zmniejszoną ekspresję NOS (eNOS) śródbłonka i wytwarzanie NO. Autorzy doszli do wniosku, że podawanie kokainy znacznie zmniejsza funkcję erekcji u szczurów i że mechanizmy patofizjologiczne prawdopodobnie wiązały się ze zwiększonym poziomem dużych ET-1 w osoczu, zwiększonym ET prąciaA ekspresja receptora i zmniejszona ekspresja eNOS prącia.

Oprócz działania jako długoterminowe regulatory napięcia mięśni gładkich CC, ET mogą modulować proliferację komórkową i ekspresję fenotypową (Andersson, 2001; Ritchie i Sullivan, 2011). Przypuszcza się, że ET-1 jest bezpośrednio zaangażowany w uszkodzenie narządów końcowych w wrażliwych na sól formach nadciśnienia. Na poparcie tej hipotezy Carneiro i in. (2008b) odkrył, że aktywacja ET-1 / ETA szlak przyczynił się do ED związanej z nadciśnieniem mineralokortykoidowym. ETA blokada receptora może zatem stanowić alternatywne podejście terapeutyczne do zaburzeń erekcji związanych z nadciśnieniem wrażliwym na sól i w stanach patologicznych, w których występują podwyższone poziomy ET-1.

Nawet jeśli wiele dostępnych informacji in vitro sugeruje, że ET mogą mieć znaczenie dla fizjologii erekcji i patofizjologii, rola peptydów w fizjologii / patofizjologii erekcji jest niejasna. Do tej pory jedyne opublikowane pilotażowe badanie kliniczne z selektywnym ETA antagoniści receptora nie wykazali zwiększenia odpowiedzi erekcji u mężczyzn z łagodną do umiarkowanej ED (Kim i wsp., 2002). Tak więc, nawet jeśli ET mogą znacząco przyczynić się do utrzymania stanu wiotkiego, jego główną rolą w ludzkim CC może nie być czynnik kurczliwy. Konkretne role ETA i ETB receptory w ludzkim CC wymagają dalszego wyjaśnienia.

C. System Renin-Angiotensin

Istnieją dowody na to, że lokalny system renina-angiotensyna (RAS) istnieje w CC (Becker i in., 2001c) i że kilka aktywnych peptydów, szczególnie angiotensyna II (Ang II), może być zaangażowanych w mechanizmy erekcji. Sygnalizacja Ang II w CC i jej implikacje w ED zostały szczegółowo przeanalizowane przez Jin (2009). W ludzkich CC wykazano produkcję i wydzielanie oraz fizjologicznie istotne ilości Ang II Kifor i in., (1997). Ang II stwierdzono głównie w komórkach śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne i wiązki mięśni gładkich w CC (Kifor i in., 1997). In vitro Ang II zakontraktował człowieka (Becker i in., 2001c) i psi (Comiter i in., 1997) Mięśnie gładkie CC. W psim CC efekt został zwiększony przez zahamowanie NOS (Comiter i in., 1997). Wstrzyknięcie Ang II do komory mózgowej spowodowało skurcz i zakończyło spontaniczne erekcje u znieczulonych psów, podczas gdy podawanie losartanu, selektywnie blokując receptory Ang II (typ AT1), spowodowało rozluźnienie i erekcję mięśni gładkich (Kifor i in., 1997). W króliczym CC uzyskano wyniki sugerujące zaangażowanie układu RAS w regulację napięcia mięśni gładkich CC i że receptory AT1 były ważne dla mediacji odpowiedzi (Park i wsp., 1997, 2005). W ludziach, Becker i in. (2001a) wykazali, że podczas detumescencji występuje wzrost poziomu angiotensyny II w krwi jamistej w porównaniu z poziomami w stanie wiotkim. U pacjentów z organicznym ED poziom Ang II był wyższy niż u pacjentów z psychogenną ED (El Melegy i in., 2005). Istnieją również dowody, że szczury z cukrzycą doświadczalną mają podwyższony poziom Ang II zarówno w osoczu, jak iw CC (Chen i wsp., 2007).

Dostępne dowody sugerują zatem, że główną funkcją systemu RAS jest skurcz za pośrednictwem Ang II, który przyczynia się do utrzymania penisa w stanie wiotkim. Jednak Ang II nie jest jedynym aktywnym peptydem RAS (Kifor i in., 1997). System RAS obejmuje dwa główne ramiona: ramię zwężające / proliferacyjne, w którym głównym mediatorem jest Ang II działający na receptory AT1, oraz ramię rozszerzające naczynia / antyproliferacyjne, w którym głównym efektorem jest Ang- (1-7) działający poprzez białko G -sprzężony receptor Mas (Santos i in., 2003). Oś Ang- (1 – 7) -Mas może odgrywać ważną rolę w erekcji prącia. da Costa Gonçalves i in. (2007) udokumentowano obecność Mas w CC szczura i wpływ jego stymulacji przez Ang- (1 – 7). Odkryli, że Ang- (1 – 7) działa jako mediator wzwodu prącia poprzez aktywację Mas i późniejsze uwalnianie NO. W przypadku braku Masa, erekcja była poważnie osłabiona, o czym świadczy znacznie obniżona odpowiedź na stymulację elektryczną głównego zwoju miednicy związanego z zwłóknieniem prącia. Ponadto, silnie obniżona funkcja erekcji szczurów z nadciśnieniem z octanu deoksykortykosteronu była zasadniczo znormalizowana przez podawanie Ang- (1-7). Zasugerowali, że ich dane dostarczyły mocnych dowodów na wcześniej nieoczekiwaną kluczową rolę Ang- (1-7) i jego receptora Mas w funkcji erekcji.

Można oczekiwać, że leki, które zmniejszają powstawanie lub działanie Ang II, takie jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokery receptora angiotensyny (ARB), powinny poprawić reakcje erekcji. U szczurów z samoistnym nadciśnieniem, enalapryl powodował przebudowę strukturalną układu naczyniowego prącia i poprawiał dopływ krwi do CC (Hale i in., 2001). Kaptopryl poprawiał erekcję u samców szczurów ze skłonnością do samoistnego nadciśnienia i normotensją (Dorrance i in., 2002). Kilka badań klinicznych sugeruje, że leczenie ARB lub inhibitorami ACE może poprawić funkcje erekcji i sprawność seksualną u pacjentów z nadciśnieniem i zespołem metabolicznym (Fogari i in., 2001; Baumhäkel i in., 2008). Jednak duże randomizowane badanie kontrolowane placebo dotyczące tego, czy ED jest czynnikiem prognostycznym zdarzeń sercowo-naczyniowych, nie ujawniło żadnego znaczącego wpływu ARB (telmisartanu) lub inhibitora ACE (ramiprylu) na ED (Böhm i in., 2010).

Biorąc pod uwagę, że zarówno inhibitory ACE, jak i ARB zwiększają poziomy Ang- (1 – 7) w osoczu i tkance (Iusuf i in., 2008), da Costa Gonçalves i in. (2007) zasugerował, że korzystny wpływ blokady RAS na funkcję erekcji może być głównie zależny od Ang- (1 – 7). Oczywiste jest, że rola systemu RAS w CC jest bardziej skomplikowana niż wcześniej sądzono. System RAS może mieć podwójną funkcję erekcji: pro-detumescence, w której pośredniczy oś AngII-AT1 i proerekcja za pośrednictwem osi Ang- (1 – 7) -Mas (da Costa Gonçalves i in., 2007).

D. Acetylocholina

Znaczenie nerwów przywspółczulnych w produkcji erekcji prącia jest dobrze znane (Andersson i Wagner, 1995). Tkanki prącia od ludzi i kilku gatunków zwierząt są bogate w nerwy cholinergiczne (Hedlund i in., 1999, 2000b) z którego ACh może zostać uwolnione eksperymentalnie przez transmuralną stymulację pola elektrycznego. ACh uwalniany z tych nerwów działa na receptory muskarynowe zlokalizowane na komórkach mięśni gładkich CC oraz na śródbłonku zatok i naczyń. Cztery podtypy receptorów muskarynowych (M1–M4) wykazano ekspresję w ludzkim CC (Traish i in., 1995c). Sugerowano, że receptor na mięśniu gładkim jest M2 podtyp (Toselli i in., 1994; Traish i in., 1995c), podczas gdy na śródbłonku był M3 podtyp (Traish i in., 1995). ACh powoduje zależne od śródbłonka rozluźnienie CC, tętnic prącia i żył obwodowych i grzbietowych in vitro (Andersson, 2001). W izolowanych komórkach CC karbachol konsekwentnie powoduje skurcz. Oznacza to, że relaksacja indukowana przez ACh może być wytwarzana albo przez hamowanie uwalniania czynników kurczących (np. NA) i / lub przez uwalnianie czynników wytwarzających relaksację (np. NO) (Ayajiki i in., 2009).

Ważne jest, aby podkreślić, że ACh działa również na receptory nikotynowe (Bozkurt i in., 2007; Ozturk Fincan i in., 2010). Obecność neuronalnych nikotynowych receptorów ACh w tkance CC królika i możliwe mechanizmy leżące u podstaw wzmocnienia przez nikotynę zwiotczenia indukowanego stymulacją polem elektrycznym były badane przez Bozkurt i in. (2007). Wykazali, że nikotyna działa na nikotynowe receptory ACh zlokalizowane na nitrergicznych nerwach, wywołując w ten sposób uwalnianie NO z tych zakończeń nerwowych. Zaangażowane podjednostki receptora ACh obejmowały α3 – β4, α4 – β2 i α7 (Ozturk Fincan i in., 2010). Ponieważ większość nitrergicznych nerwów jest cholinergiczna, można spekulować, że ACh, uwalniany przez stymulację przywspółczulną powodującą erekcję, działa nie tylko poprzez stymulację śródbłonka M3 receptory uwalniające NO, ale także na pre-funkcjonalne receptory nikotynowe stymulujące własne uwalnianie. Jednak ACh może również wytwarzać tumescencję prącia i erekcję poprzez hamowanie uwalniania NA poprzez stymulację receptorów muskarynowych na zakończeniach nerwów adrenergicznych. Ponieważ leki przeciwmuskarynowe wydają się nie wpływać na erekcję, przynajmniej u ludzi (Andersson i Wagner, 1995), działanie stymulujące receptor nikotynowy uwalniające NO może być ważniejsze niż uprzednio uznane.

E. Dopamina

Znaczenie receptorów dopaminy i dopaminy w OUN dla erekcji prącia jest dobrze znane. Jednak rola receptorów dopaminowych w naczyniach CC i prącia jest mniej pewna.

Hyun i in. (2002) znaleziono dopaminę D1 i D2 ekspresja genu receptora w CC szczura. Sygnały hybrydyzacji in situ dla dopaminy D1 i D2 mRNA receptora zlokalizowano w naczyniach CC i grzbietowych, a analizy Western blot wykazały obecność dopaminy D na obwodzie1 i D2 białka receptorowe. W testach immunohistochemicznych obwodowa dopamina D1 i D2 białka receptorowe wykryto w nerwach grzbietowych, naczyniach grzbietowych i mięśniach gładkich CC tkanek prącia szczura. d'Emmanuele di Villa Bianca (2005) wykazał również, że oba D1- i D.2podobne receptory ulegały ekspresji w ludzkim CC. Doszli do wniosku, że apomorfina ma bezpośrednie działanie obwodowego środka zwiotczającego, jak również działanie przeciwadrenergiczne i że ludzki CC ma więcej D1jak (D1 i D5) niż D2jak (D2, D3i D4) receptory. Oba D1- i D.2podobne receptory zlokalizowane były głównie na komórkach mięśni gładkich, a aktywność zwiotczająca apomorfiny była prawdopodobnie spowodowana przez D1podobnie jak receptory, częściowo poprzez uwalnianie NO z śródbłonka.

Apomorfina może zatem nie tylko wzmacniać zachowania seksualne i kopulacyjne, ale także, poprzez rolę komplementarną, wzmacniać erekcję za pośrednictwem neurogenicznie działając na obwodzie (El-Din i in., 2007). Matsumoto i in. (2005), badając rolę obwodowych receptorów dopaminowych w regulacji erekcji prącia, odkrył, że u izolowanych CC szczurów efekty przed i po połączeniu apomorfiny zdawały się obejmować nie tylko dopaminę D1- i D.2podobnie jak receptory, ale także α-AR. Jednakże odkryli również, że przy odpowiednich ogólnoustrojowych dawkach apomorfiny mało prawdopodobne jest, aby obwodowe działanie związku przyczyniło się do jego proerektycznego działania u szczurów.

F. Serotonina

Wiadomo, że szlaki 5-HT w mózgu biorą udział w indukcji erekcji prącia u szczurów (Andersson, 2001), A Kimura i in. (2008) przedstawił dowód, że 5-HT2C receptor w kręgosłupie lędźwiowo-krzyżowym pośredniczy nie tylko w działaniu dopaminy-oksytocyny-5-HT, ale także w działaniu melanokortyny na erekcje prącia. Jednak znaczenie obwodowych receptorów 5-HT jest mniej znane. Finberg i Vardi (1990) zademonstrował in vivo działanie hamujące 5-HT na wzwód prącia u szczurów w wyniku zwężenia naczyń tętnic jamistych. Dodatkowo, Esen i in. (1997) wykazali, że in vitro zależna od 5-HT odpowiedź skurczowa w ludzkich żyłach prącia była zwiększona u pacjentów z chorobą żylno-zakaźną. Zaangażowanie 5-HT1A (Hayes i Adaikan, 2002; Furukawa i in., 2003), 5-HT1B (Hayes i Adaikan, 2002) i 5-HT2A receptory (Furukawa i in., 2003) w kurczeniu się mięśni gładkich CC wykazano w badaniach na zwierzętach. Ponadto 5-HT1A, 5-HT2Ai 5-HT4 receptory były zaangażowane w erekcję człowieka (Uckert i in., 2003; Lau i in., 2006). Lau i in. (2007) ponadto potwierdził, że obwodowy szlak 5-HT może odgrywać rolę w procesie erekcji za pośrednictwem 5-HT2A skurcz za pośrednictwem receptora i 5-HT3 działania zwiotczające zależne od receptora. Zatem nie można wykluczyć, że 5-HT, uwalniany z nerwów prącia, jest kurczliwym neuroprzekaźnikiem w procesie erekcji, którego znaczenie należy ustalić.

G. Wazoaktywny peptyd jelitowy i pokrewne peptydy

Penis ludzi i zwierząt jest bogato zaopatrzony w nerwy zawierające VIP i peptydy związane z VIP, takie jak polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową przysadki (PACAP) (Dail, 1993; Hedlund i in., 1994, 1995). Większość z tych nerwów zawiera również immunoreaktywność wobec NOS, a wielu badaczy wykazało kolokalizację NOS i VIP w nerwach unerwiających penisy zarówno zwierząt, jak i ludzi (patrz Andersson, 2001). Wydaje się, że większość tych neuronów zawierających NOS i VIP jest cholinergiczna, ponieważ zawierają również pęcherzykowy transporter ACh (Hedlund i in., 1999), który jest specyficznym markerem neuronów cholinergicznych (Arvidsson i in., 1997). U pacjentów z cukrzycą i zaburzeniami erekcji niektórzy badacze stwierdzili wyraźne zmniejszenie immunoreaktywności typu VIP w nerwach związanych z mięśniami gładkimi CC (Gu i in., 1984; Lincoln i in., 1987), ale inni nie (Haberman i in., 1991). Ponadto wyniki badań na zwierzętach nad rolą VIP w penisach zwierząt z cukrzycą są sprzeczne (Miller i in., 1995; Maher i in., 1996).

Receptory VIP (VPAC1 i VPAC2) są uważane za pośredniczące w działaniu peptydu (Fahrenkrug, 1993; Harmar i in., 1998). Wiążąc i aktywując VPAC2 receptor, VIP uczestniczy w procesie erekcji poprzez aktywację szlaku cyklazy adenylowej / cAMP. Wydaje się, że peptydy związane z VIP (np. PACAP) działają poprzez receptory VIP.

Działanie stymulujące VIP na cyklazę adenylylową prowadzi do wzrostu cAMP, który z kolei aktywuje kinazę białkową zależną od cAMP. W tkance cielesnej od ludzi (Hedlund i in., 1995), szczury i króliki (Miller i in., 1995), VIP zwiększył stężenia cAMP bez wpływu na poziomy cGMP. Zarówno VIP, jak i PACAP działają hamująco i relaksująco na paski ludzkiej tkanki CC i ciał jamistych in vitro, ale trudno przekonująco wykazać, że VIP uwalniany z nerwów jest odpowiedzialny za rozluźnienie mięśni gładkich prącia in vitro lub in vivo (Andersson i Wagner, 1995). Hayashida i in. (1996) nie znalazłem dowodów na rolę VIP w regulacji tonu w psim CC.

Kim i in. (1995) donieśli, że w królika CC antagonista VIP hamował skurcze indukowane elektrycznie, co sugeruje, że peptyd był uwalniany z nerwów podczas stymulacji. Surowica VIP (Adaikan i in., 1986) i α-chymotrypsyna (Pickard i in., 1993) zmniejszyło lub zniosło działanie zwiotczające egzogennego VIP na izolowane ludzkie CC, ale nie miało wpływu na relaksację indukowaną przez elektryczną stymulację nerwów. Wykazano, że VIP poprawia funkcję erekcji bardziej znacząco w warunkach hipogonadyzmu niż w normalnych warunkach (Zhang i in., 2011), głównie w wyniku wyższej ekspresji VPAC2, Gαsi niższa ekspresja Gαi i fosfodiesteraza (PDE) 3A w CC kastrowanych szczurów. Autorzy doszli do wniosku, że androgen może negatywnie regulować efekt erekcji VIP. Jednak u ludzi z rakiem prostaty kastracja chemiczna nie wpłynęła na barwienie CC przez VIP (Cormio i in., 2005).

Jak wspomniano, nie tylko NOS, ale także inne peptydy wydają się być skolokalizowane z VIP (np. Peptydowa metionina histydyna), która pochodzi z tego samego prekursora jak VIP, PACAP i helospektyna (Andersson, 2001). Nawet jeśli Hedlund i in. (1995) zademonstrowano, że niektóre z tych peptydów są skutecznymi środkami zwiotczającymi preparaty ludzkiego CC, ich rola jako neurotransmiterów i / lub neuromodulatorów nie została jeszcze zademonstrowana. Sugerowano, że PACAP może służyć jako sensoryczny nadajnik (Fahrenkrug, 2001).

Cykliczny peptyd urotensyna II zidentyfikowano jako naturalny ligand sierocego receptora sprzężonego z białkiem G (receptor UT). Receptory Urotensyny II i UT ulegają ekspresji w różnych narządach obwodowych, a zwłaszcza w tkance sercowo-naczyniowej (CV), ale także na śródbłonku ludzkiego CC. Urotensyna spowodowała relaksację śródbłonkową i zależną od NO in vitro i in vivo (d'Emmanuele di Villa Bianca, 2010). Sugerowano, że urotensyna II i receptor UT mogą być zaangażowane w śródbłonkowy szlak NO ludzkiego CC i w erekcję.

Nie ustalono, w jakim stopniu VIP lub dowolny inny peptyd wykazany w prąciu odgrywa ważną rolę jako neuroprzekaźnik lub modulator neurotransmisji. Ich fizjologiczna rola w erekcji prącia i ED pozostaje do ustalenia, a jeśli i do jakiego stopnia mogą one być przydatnymi celami w leczeniu ED, nie jest jasne. Jak dotąd wykazano, że receptory VIP w prąciu są obiecującym celem terapeutycznym (sekcja VIII.C).

H. Prostanoidy

Ludzka tkanka CC ma zdolność syntezy różnych prostanoidów i dodatkowej zdolności do ich miejscowego metabolizowania (Khan i in., 1999; Minhas i in., 2000). Produkcja prostanoidów może być modulowana przez napięcie tlenu i tłumiona przez niedotlenienie. Odpowiadający pięciu podstawowym czynnym metabolitom prostanoidowym (PGD2, PGE2, PGF, ChOG2i tromboksan A2), istnieje pięć głównych grup receptorów, które pośredniczą w ich efektach - odpowiednio receptory DP, EP, FP, IP i TP. Sklonowano cDNA kodujące przedstawicieli każdej z tych grup receptorów, w tym kilka podtypów receptorów EP. Tkanki prącia mogą zawierać większość tych grup receptorów; jednak ich rola w fizjologii prącia jest wciąż daleka od ustalonej (Khan i in., 1999; Minhas i in., 2000). Prostanoidy mogą być zaangażowane w skurcz tkanek erekcji przez PGF i tromboksan A2, stymulowanie receptorów TP i FP oraz inicjowanie obrotu fosfoinozytem, ​​a także relaksacja za pośrednictwem PGE1 i PGE2, stymulowanie receptorów EP (EP2 / EP4) i inicjowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Prostanoidy mogą również uczestniczyć w hamowaniu agregacji płytek krwi i adhezji białych krwinek, a niektóre dowody sugerują, że prostanoidy i transformujący czynnik wzrostu β1 mogą odgrywać rolę w modulacji syntezy kolagenu i regulacji zwłóknienia CC (Moreland i in., 1995). Brugger i in. (2008) scharakteryzował aktywność farmakologiczną i fizjologiczną nowych selektywnych względem podtypu agonistów receptorów EP i DP, stosując izolowaną tkankę jamistą prącia ludzkiego i królika w łaźniach narządowych i pomiary in vivo ciśnienia wewnątrzcałkowego u szczurów i królików. Nie znaleźli spójnej korelacji między profilem farmakologicznym (wiązanie receptora i testy drugiego przekaźnika) agonistów EP i ich wpływem na napięcie tkanki jamistej. Odkryli jednak, że silny agonista selektywny wobec DP1, AS702224 (Woodward i in., 2011), spowodował wzwód prącia. Doszli do wniosku, że receptor DP1 pośredniczy w rozluźnieniu w ludzkiej tkance jamistej i stymuluje reakcje prowokacyjne także u szczurów i królików.

I. ATP i adenozyna

Na podstawie ustaleń, że wykazano, że ATP i inne puryny zmniejszają zarówno napięcie podstawowe, jak i stymulowane fenylefryną w izolowanych preparatach CC królika, zasugerowano, że ATP jest nadajnikiem NANC w CC i że transmisja purynergiczna może być ważnym składnikiem zaangażowanym inicjacja i utrzymanie erekcji prącia (Tong i in., 1992; Wu i wsp., 1993). Jednak żadna z badanych puryn nie ułatwiała ani nie hamowała odpowiedzi mięśni gładkich CC na stymulację pola elektrycznego, a zatem ich rola może polegać raczej na modulacji erekcji niż na neuroprzekaźnikach (Wu i wsp., 1993). Stwierdzono, że ATP wstrzykiwany do ciał jamistych u psów powoduje wzrost ciśnienia w ciałach jamistych i wzwodu (Takahashi i in., 1992b). Efekt ten, na który nie miały wpływu atropina i heksametonium, można uzyskać bez zmian w układowym ciśnieniu krwi. Ponadto adenozyna powodowała pełną erekcję podczas podawania do ciał jamistych (Takahashi i in., 1992a).

Aktywność zwiotczająca ATP może być pośredniczona przez jej oddziaływanie z receptorami ATP lub przez adenozynę wytwarzaną przez rozkład ATP za pośrednictwem endonukleotydazy. Filippi i in. (1999) stwierdzili, że ATP działa jako silny i niezależny od NO środek zwiotczający ludzkiego i królika CC. Wykazali również, że efekt ATP był częściowo związany z metabolicznym rozpadem ATP na adenozynę, ale był również spowodowany bezpośrednią stymulacją receptorów P2, pozornie różniącą się od klasycznych podtypów receptora P2Y i P2X. Shalev i in. (1999) wykazali, że ludzkie paski CC można rozluźnić przez stymulację purynoceptorów P2Y przez uwalnianie NO. W relaksacji pośredniczy mechanizm zależny od śródbłonka. Zasugerowali, że puryny mogą być zaangażowane w fizjologiczną erekcję u człowieka. Phatarpekar i in. (2010) w niedawnym przeglądzie doszedł do wniosku, że dostępne dowody sugerują możliwe role sygnalizacji adenozynowej w erekcji, ED i priapizmie.

Adenozyna działa na komórki docelowe przez wiązanie się z czterema specyficznymi receptorami sprzężonymi z białkiem G: A1,2A,2Bi A3, (Fredholm i in., 2011). Każdy receptor ma unikalne powinowactwo do adenozyny i wyraźny rozkład komórkowy i tkankowy. ZA1 i a3 receptory są sprzężone z cyklazą adenylylową przez hamującą podjednostkę białka G (Gαi) i dlatego służą obniżeniu wewnątrzkomórkowych poziomów cAMP. ZA2A i a2B receptory adenozyny są zwykle sprzężone z cyklazą adenylylową przez stymulującą podjednostkę białka G (Gαs) i służą do zwiększenia wewnątrzkomórkowego cAMP (Dai i in., 2009).

Jak podkreślił Dai i in. (2009), adenozyna ma kilka cech, które sprawiają, że jest doskonałym kandydatem do przyczyniania się do normalnej i nieprawidłowej erekcji prącia: jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne o bardzo krótkim okresie półtrwania (<10 s) i generuje erekcję poprzez wtórne przekaźniki cyklicznych nukleotydów. Indukcja cAMP za pośrednictwem adenozyny aktywuje kinazę białkową A i skutkuje zmniejszeniem fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny zależnej od kalmoduliny wapnia i zwiększonym rozluźnieniem mięśni gładkich (Lin i wsp., 2005). Badania na kilku gatunkach zwierząt, w tym ludziach (Kiliç i in., 1994), wykazało, że wstrzyknięcie do ciał jamistych adenozyny spowodowało tumescencję i erekcję prącia (Chiang i in., 1994; Noto i in., 2001). Teofilina, antagonista receptora adenozynowego, hamuje tumescencję prącia indukowaną adenozyną (Noto i in., 2001). Sugerowano, że adenozyna działa poprzez stymulację receptorów należących do A2A podtyp (Mantelli i in., 1995). Ostatnio, Tostes i in. (2007) zaprezentowali dane sugerujące, że relaksacja indukowana adenozyną w mysim CC jest mediowana przez aktywację obu A2A i a2B receptory adenozyny. Myszy pozbawione deaminazy adenozynowej (co jest niezbędne do rozpadu adenozyny) wykazywały aktywność priapiczną z udziałem A2B receptory (Mi i in., 2008). Wen i in. (2010) zasugerował, że zwiększone działanie adenozyny przez A2B sygnalizacja receptora odgrywa zasadniczą rolę w patogenezie zwłóknienia prącia. Zgodnie z tymi raportami wykazano, że ED u mężczyzn w niektórych przypadkach może wynikać ze śródbłonka A.2B dysfunkcja receptora (Faria i in., 2006). Jednak nie wszystkie formy ED są związane z upośledzoną sygnalizacją adenozyny. Na przykład, Carneiro i in. (2008a) wykazali, że działanie adenozyny zachowuje się w ED u otyłych i cukrzycowych myszy da / db typu II, co sugeruje, że zwiększona odpowiedź CC na stymulację nerwów adrenergicznych nie jest spowodowana upośledzoną ujemną modulacją neurotransmisji współczulnej przez adenozynę w tym modelu cukrzycowym.

J. Sygnalizacja tlenkiem azotu i cGMP

Synteza i uwalnianie NO oraz konsekwencje wiązania NO do rozpuszczalnej cyklazy guanylowej są niezbędnymi etapami w procesie erekcji i zostały ostatnio szczegółowo przeanalizowane (Musicki i in., 2009). Konstytutywne formy enzymu, nNOS (NOS1) i eNOS (NOS3), są sprzężone z Ca2+ i kalmodulina i są głównymi izoformami NOS zaangażowanymi w indukcję wzwodu prącia, podczas gdy indukowalna NOS (NOS2) jest niezależna od Ca2+ i kalmodulina i wymaga nowej syntezy białek (Arnal i in., 1999).

1. Syntazy tlenku azotu w penisie.

Ważna rola NO w rozluźnieniu mięśni gładkich CC i układu naczyniowego jest powszechnie akceptowana (Andersson i Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki i Burnett, 2006; Musicki i in., 2009). Wydaje się, że nie ma wątpliwości co do obecności nNOS w nerwach jamistych i ich zakończeniach końcowych w CC oraz w gałęziach grzbietowych nerwów prącia i splotów nerwowych w przydance głębokich tętnic jamistych (Andersson, 2001). Zarówno nerwy (nNOS), jak i śródbłonek (eNOS) CC mogą być źródłem NO. Względny udział różnych form NOS w erekcji nie został definitywnie ustalony.

Wariant nNOS (prącia nNOS) zidentyfikowano jako dwie odrębne izoformy w prąciu szczura i myszy, pełnej długości formę splicingową α i formę splicingową β pozbawioną N-końcowej gęstości postsynaptycznej 95 / krążek-duży / strefa domena occludens, ważna dla interakcji białko-białko. Dowody sugerują, że wariant splicingowy α jest aktywny w tworzeniu NO w zakończeniach nerwowych, podczas gdy funkcjonalna rola wariantu β in vivo jest niejasna i może nie być znacząca (Magee i in., 1996; Gonzalez-Cadavid i in., 1999, 2000). Ustalenia Hurt i in. (2006) potwierdzili, że alternatywnie łączone formy nNOS są głównymi mediatorami erekcji prącia. Myszy pozbawione zarówno eNOS, jak i nNOS mają erekcję, wykazują normalne zachowanie godowe i reagują erekcją na stymulację elektryczną nerwów jamistych. Byliśmy zaskoczeni stwierdzeniem, że izolowana tkanka cielesna zarówno od zwierząt dzikich, jak i zwierząt z usuniętą NOS wykazywała podobne odpowiedzi na stymulację elektrycznąBurnett i in., 1996; Hurt i in., 2006). Badania funkcjonalne potwierdzają występowanie i znaczenie eNOS w ludzkiej tkance jamistej (Andersson i Wagner, 1995; Musicki i Burnett, 2006), a wydaje się, że tak jest również u szczurów (Cartledge i in., 2000b) i mysz (Mizusawa i in., 2001) CC.

Chociaż wzajemne oddziaływanie między izoenzymami NOS jest nadal przedmiotem badań, istniejące dowody wskazują na model (Rys. 4) w którym nNOS inicjuje odpowiedź erekcyjną, która jest następnie utrzymywana i zwiększana przez aktywność eNOS (ta ostatnia jest aktywowana przez naprężenie ścinające) (Hurt i in., 2002, 2006; Musicki i Burnett, 2006; Bivalacqua i in., 2007b; Musicki i in., 2009). eNOS odgrywa nieodzowną rolę w reakcji erekcji, a jego aktywność i biodostępność NO w śródbłonku są regulowane przez wiele potranslacyjnych mechanizmów molekularnych, takich jak fosforylacja eNOS, oddziaływanie eNOS z białkami regulatorowymi i szlakami kurczliwości oraz działanie reaktywnych form tlenu (ROS) . Mechanizmy te regulują odpowiedzi za pośrednictwem eNOS w warunkach fizjologicznych i zapewniają różne mechanizmy, dzięki którym dostępność NO śródbłonka może być zmieniona w stanach naczyniowo-naczyniowych zaburzeń erekcji (ED).

Rys.. 4.   

Zobacz większą wersję:   

Rys.. 4.   

Współpraca między nNOS a eNOS. Istniejące dowody wskazują na model, w którym nNOS inicjuje odpowiedź erekcyjną, która jest następnie utrzymywana i zwiększana przez aktywność eNOS (ta ostatnia jest aktywowana przez naprężenie ścinające). [Zmodyfikowane na podstawie Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH i Burnett AL (2002) zależna od Akt fosforylacja śródbłonkowej syntazy tlenku azotu pośredniczy w wzwodzie prącia. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Copyright © 2002 Narodowa Akademia Nauk, USA. Używane za zgodą.].

Wpływ androgenów na funkcję erekcji może być w znacznym stopniu zależny od szlaku NO / cGMP (Andersson, 2001) nawet jeśli wykazano, że szlaki nie zależne od NO (Reilly i in., 1997; Mills and Lewis, 1999; Mills i in., 1999). Kastracja szczurów i leczenie flutamidem antyandrogenowym zmniejszały konstytutywną aktywność NOS prącia (Chamness i in., 1995; Lugg i in., 1996; Penson i in., 1996).

W porównaniu z młodymi szczurami, nerwy zawierające NOS, ekspresja mRNA NOS i aktywność NOS zmniejszyły się u starych zwierząt (Garban i in., 1995; Carrier i in., 1997; Dahiya i in., 1997). Stwierdzono, że ED związana na przykład z cukrzycą jest związana ze zmniejszoną zawartością i aktywnością nNOS w CC szczura (Vernet i in., 1995; Autieri i in., 1996; Rehman i in., 1997). Sugerowano, że u ludzi cukrzycowa ED ma związek z wpływem zaawansowanych produktów końcowych glikacji na tworzenie NO (Seftel i in., 1997). Cartledge i in. (2000a) stwierdzono u szczurów, że glikozylowana ludzka hemoglobina osłabiała rozluźnienie mięśni gładkich CC przez wytwarzanie anionów ponadtlenkowych i zewnątrzkomórkową aktywację NO.

Angulo i in. (2006), oceniając wpływ aktywności PKC na napięcie mięśni gładkich prącia w tkankach mężczyzn z cukrzycą i bez cukrzycy z zaburzeniami erekcji, odkrył, że nadaktywność PKC w cukrzycy jest odpowiedzialna za zwiększone skurcze i zmniejszenie zależnego od eNOS rozluźnienia mięśni gładkich ludzkiego CC.

2. Cyklazy Guanylylowe.

GC, zawierające zarówno związane z błoną (cząstki stałe, pGC), jak i rozpuszczalne izoformy (sGC), ulegają ekspresji w prawie wszystkich typach komórek (Lucas i in., 2000). GC są stymulowane przez NO, peptydy natriuretyczne i inne endogenne ligandy (np. CO). CO, wytwarzany przez degradację hemu komórkowego za pośrednictwem oksygenazy hemowej, również stymuluje sGC, chociaż w mniejszym stopniu niż NO (Friebe i in., 1996).

Kim i in. (1998) zademonstrowali produkcję cGMP przez pGC w błonach CC królika i szczura stymulowanych przez peptyd natriuretyczny typu 1 – 22 (CNP), przedsionkowy peptyd natriuretyczny 1 – 28 (ANP) i peptyd natriuretyczny mózgu 1 – 26 (BNP). Ponadto CNP, ale nie ANP, rozluźnione preparaty izolowane z CC królika. Aizawa i in. (2008) badali wpływ ANP, BNP i CNP na ciśnienie wewnątrzszpikowe i układowe ciśnienie krwi u świadomych, swobodnie poruszających się szczurów. Odkryli, że odpowiedzi erekcyjne mogą być inicjowane przez ANP, przez BNP, a mniej skutecznie przez CNP. ANP i BNP mają wysokie powinowactwo do GC-A, co sugeruje, że ten receptor jest zaangażowany w odpowiedzi.

Küthe i in. (2003) badali ekspresję GC-B, receptora CNP w ludzkim CC. Transkrypty mRNA wykryto kodując GC-B, a ekspresję zweryfikowano na poziomie białka za pomocą immunohistochemii, która wykazała GC-B w komórkach mięśni gładkich CC i tętnicy spiralnej. CNP zwiększa wewnątrzkomórkowy cGMP. W badaniach kąpieli narządowych z paskami mięśni CC, CNP powodowało rozluźnienie mięśni gładkich. Stwierdzono, że CNP i jego receptor mogą odgrywać rolę w indukcji erekcji prącia. Działanie rozluźniające ANP i uroguanyliny wykazano w paskach ludzkiego CC przez Sousa i in. (2010). Odkryli, że uroguanylin rozluźnił paski za pomocą GC i KCamechanizm zależny od kanału i zasugerował, że receptory peptydów natriuretycznych są potencjalnymi celami dla opracowania nowych leków do leczenia zaburzeń erekcji. Jednak w penisie sGC jest prawdopodobnie najważniejszym receptorem NO jako cząsteczki sygnałowej. Enzym, który katalizuje konwersję GTP do cGMP, składa się z dwóch różnych podjednostek i zawiera protetyczną grupę hemową, która pośredniczy aż do aktywacji 400 przez NO. Nimmegeers i in. (2008) oceniono funkcjonalne znaczenie sGCα1β1 izoforma w CC od samca sGCα1(- / -) i myszy typu dzikiego. Relaksacja do endogennego NO (z acetylocholiny, bradykininy i stymulacji pola elektrycznego) została prawie zniesiona w sGCα1(- / -) CC. W sGCα1(- / -) myszy, relaksujący wpływ egzogennego NO (z nitroprusydku sodu i gazu NO), 3- (4-amino-5-cyklopropylopirymidyna-2-ylo) -1- (2-fluorobenzylo) -1H-pirazolo [3,4-b] pirydyna (BAY 41-2272; niezależny od NO stymulator sGC) i metylo- (2- (4-aminofenylo) -1,2-dihydro-1-okso-7- (2-pirydynylometoksy) -4- (3,4,5-trimetoksyfenyl) ) -3-kwas izochinolinokarboksylowy, sól siarczanowa (inhibitor T-1032; inhibitor 5 typu fosfodiesterazy) również znacznie spadły. Stwierdzono, że sGCα1β1 izoforma bierze udział w rozluźnieniu mięśni gładkich CC w odpowiedzi na stymulatory sGC niezależne od NO i NO.

Wykazano, że 3- (5′-hydroksymetylo-2′-furylo) -1-benzylindazol (YC-1) wywołuje bezpośrednią aktywację sGC (Rys. 5) przez allosteryczne zwiększenie powinowactwa do GTP i zwiększenie maksymalnej aktywności enzymu, co prowadzi do zwiększenia poziomów cGMP w komórkach mięśni gładkich (Mülsch i in., 1997; Friebe i Koesling, 1998). Ponadto, YC-1 spowodował dużą aktywację w obecności nitroprusydku sodowego będącego donorem NO, co doprowadziło do niezwykłej 2200-krotnej stymulacji ludzkiego rekombinowanego sGC (Lee i wsp., 2000). YC-1 powodował zależne od stężenia reakcje zwiotczające w preparatach CC szczurów zakontraktowanych NA oraz zwiększoną odpowiedź na stymulację pola elektrycznego. YC-1 zwiększył również odpowiedź zwiotczającą indukowaną przez karbachol. In vivo, YC-1 nie tylko wywoływał zależne od dawki odpowiedzi erekcji po podaniu do ciał jamistych, ale także zwiększał wpływ na ciśnienie wewnątrzcałkowe wytwarzane przez stymulację nerwu jamistego (Mizusawa i in., 2002a). YC-1 był w stanie znacząco zwiększyć efekt prowzrostowy suboptymalnej dawki apomorfiny (Hsieh i in., 2003).

Rys.. 5.   

Zobacz większą wersję:   

Rys.. 5.   

Rozpuszczalna cyklaza guanylowa występuje jako heterodimer podjednostek α ​​(82 kDa) i β (70 kDa) i ma miejsce katalityczne i dwa miejsca allosteryczne. Jedno miejsce allosteryczne jest zdefiniowane przez miejsce wiązania NO (hem; Fe), a drugie jest reprezentowane przez wiązanie YC-1. Środki takie jak YC-1 mogą aktywować sGC po związaniu z miejscem allosterycznym w enzymie, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cGMP, rozluźnienia tkanki jamistej i ułatwienia wzwodu prącia in vivo.

Stwierdzono także, że pochodna pirazolopirydyny BAY41-2272 stymuluje sGC w sposób niezależny od NO i powoduje zależne od stężenia rozluźnienie ciał jamistych człowieka i królika (Kalsi i in., 2003), ale wywołał jedynie słabe erekcje prącia u przytomnych królików po podaniu dożylnym i doustnym pod nieobecność dawcy NO. Jednakże skuteczność BAY 41-2272 została wzmocniona przez jednoczesne podawanie SNP (Bischoff i in., 2003). Ponadto zbadano inne aktywatory GC (Lasker i in., 2010). Zwrócono uwagę, że skuteczność tych aktywatorów sGC dla ED nie została określona i że potrzebne są badania pilotażowe, aby ocenić ich przydatność w leczeniu tej choroby. Zastosowanie zarówno aktywatorów sGC, jak i stymulatorów może być użyteczne w warunkach zmienionej konformacji hemowej, jak również w warunkach, w których synteza NO jest zaburzona (Lasker i in., 2010).

3. Sygnalizacja cGMP.

Mechanizmy związane z sygnalizacją cGMP zostały ostatnio szeroko przeanalizowane przez Francis i in. (2010). Stymulacja GC przez NO i peptydy natriuretyczne oraz inne endogenne ligandy (np. CO), generuje cGMP, który ma wpływ na wiele typów komórek naczyniowych i reguluje napięcie naczynioruchowe, przepuszczalność śródbłonka, wzrost komórek i różnicowanie, jak również płytkę i interakcje komórek krwi. Istnieją dowody na wzajemną regulację szlaków NO-cGMP i peptydu natriuretycznego-cGMP i że jeden system generujący cGMP może kompensować dysfunkcję drugiego (Kemp-Harper i Schmidt, 2009; Francis i in., 2010). sygnały cGMP przez trzy główne receptory w komórkach eukariotycznych: kanały jonowe, fosfodiesterazy i kinazy białkowe (Lucas i in., 2000; Kemp-Harper i Schmidt, 2009; Francis i in., 2010). Cele molekularne, które są aktywowane przez cGMP i ostatecznie powodują rozluźnienie mięśni gładkich prącia i erekcję, są nadal tylko częściowo znane.

U ssaków zidentyfikowano trzy różne kinazy białkowe zależne od cGMP (cGKIα, cGK1β i cGKII; nazywane również PKGIα, PKGIβ i PKGII). Inaktywacja cGKI u myszy zniosła zarówno zależne od NO / cGMP rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i jelit, jak i zahamowanie agregacji płytek, powodując nadciśnienie, zaburzenia zdolności jelit i nieprawidłową hemostazę (Pfeifer i in., 1998). Myszy z niedoborem CGKI [cGKI (- / -)] wykazują bardzo niską zdolność do reprodukcji. W tkance CC od tych myszy, odpowiedź zwiotczająca na uwalniane neuronalnie lub śródbłonkowo lub egzogennie podawane NO była znacznie zmniejszona (Hedlund i in., 2000a). Ekspresja cGKI w tkance prącia od myszy cGKI (+ / +), jak wykazała immunohistochemia, była ograniczona do mięśnia gładkiego ścian tętnic centralnych i helikinowych oraz do mięśnia gładkiego przegrody beleczkowej otaczającej przestrzenie jamiste. Jest to zgodne z jego przypuszczalną rolą w wydarzeniach erekcji. Całkowite unerwienie (immunoreaktywność 9.5 produktu genu białkowego) i dystrybucja populacji nerwów zawierających nadajniki lub enzymy tworzące nadajnik uważane za ważne w regulacji napięcia w tkance CC (Andersson i Wagner, 1995) były podobne u myszy normalnych i myszy bez cGKI (Hedlund i in., 2000).

Analiza relaksacji indukowanej NO / cGMP wyraźnie pokazała, że ​​cGKI jest głównym mediatorem kaskady sygnałowej cGMP w tkance CC. Jego brak nie może być skompensowany przez kaskadę sygnalizacyjną cAMP, która w podobny sposób rozluźnia normalną i cGKI-zerową prącia erekcję. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że aktywacja cGKI jest kluczowym krokiem w kaskadzie sygnałowej prowadzącej do wzwodu prącia.

Ekspresję cGKI badano w próbkach CC od pacjentów z i bez ED (Klotz i in., 2000). We wszystkich próbkach tkanki jamistej zaobserwowano wyraźną immunoreaktywność w różnych częściach i strukturach, z wysoką ekspresją w komórkach mięśni gładkich naczyń i podścielisku włóknisto-mięśniowym. Nie stwierdzono wyraźnej immunoreaktywności przeciwko cGKI w śródbłonku. Nie było wyraźnej różnicy w immunoreaktywności i dystrybucji komórkowej między silnymi i bezsilnymi pacjentami. Nie wyklucza to, że dysfunkcja cGKI może być przyczyną ED u ludzi i że cGKI może być interesującym celem interwencji farmakologicznej.

Bivalacqua i in. (2007a) badali ekspresję cGKIα (PKGIα) i cGKIβ (PKGIβ) w CC i ocenili wpływ adenowirusowego transferu genu cGKIα na przedział erekcji na EF w szczurzym modelu cukrzycy. Odkryli, że aktywność cGKIα i cGKIβ ulega zmniejszeniu w tkance erekcji szczura z cukrzycą. Wspierając rolę cGK w procesie erekcji, transfer genu cGKIα do prącia przywrócił aktywność cGK i funkcję erekcji in vivo.

4. Fosfodiesterazy.

PDE katalizują hydrolizę drugiego przekaźnika cAMP i cGMP, które są zaangażowane w szlaki sygnałowe najważniejsze dla rozluźnienia mięśni gładkich CC. Nadrodzina białka cyklicznych nukleotydów PDE może być podzielona na co najmniej rodziny 11 strukturalnie i funkcjonalnie powiązanych enzymów. Do tej pory scharakteryzowano więcej niż izoform 50, różniących się pierwotnymi strukturami, specyficznością dla cAMP i cGMP, wymaganiami kofaktora, właściwościami kinetycznymi, mechanizmami regulacji i rozkładem tkanek (Francis i in., 2010). Ze względu na ich kluczową rolę w regulacji napięcia mięśni gładkich i znaczne zróżnicowanie izoenzymów PDE w odniesieniu do gatunków i tkanek, PDE stały się atrakcyjnym celem dla rozwoju leków. W ludzkiej tkance jamistej zidentyfikowano co najmniej izoenzymy 13, w tym PDE3 (cAMP PDE hamowany cGMP), PDE4 (PDE specyficzny dla cAMP) i PDE5 (PDE specyficzny dla cGMP) (Küthe i in., 1999, 2000, 2001). Funkcjonalnie PDE 3A i 5A wydają się najważniejsze (Küthe i in., 1999, 2000, 2001; Francis i in., 2010). Trzy z rodzin PDE (PDE 5, 6, 9) mają> 100-krotną preferencję substratu dla cGMP w stosunku do cAMP jako substratu i dlatego są uważane za „specyficzne dla cGMP PDE”. PDE5 i PDE9 to jedyne „specyficzne dla cGMP PDE”, które są wyrażane w tkankach obwodowych; PDE6 jest wyrażane w siatkówce (Francis i in., 2010).

PDE5, który jest obecny w wysokich stężeniach w mięśniach gładkich CC, jest najbardziej terapeutycznie ważny, ponieważ jest celem dla obecnie najczęściej stosowanych leków ED, inhibitorów PDE5. PDE5 jest homodimerem zawierającym dwie identyczne podjednostki o masie cząsteczkowej około 100,000 Da na podjednostkę. Każda z dwóch podjednostek ma domenę katalityczną i domenę regulacyjną. Domena katalityczna, która jest celem inhibitorów PDE5, zawiera pojedyncze miejsce wiązania dla cGMP (Francis i in., 2010). Ponieważ mają one struktury podobne do cGMP, sildenafil lub inne inhibitory PDE5 mogą również zajmować miejsce katalityczne, blokując w ten sposób dostęp do cGMP w sposób konkurencyjny. Jednak syldenafil zajmuje miejsce w przybliżeniu 1000 razy gorliwiej niż cGMP, w wyniku czego cGMP nie może wiązać się, aby uzyskać dostęp do mechanizmu katalitycznego i gromadzić się w komórkach mięśni gładkich CC. Prowadzi to do rozluźnienia CC i erekcji prącia (Francis i in., 2010). Warto zauważyć, że PDE5 wydaje się regulować cGMP pochodzący z sGC, ale nie pochodzący z pGC, ponieważ rozszerzenie naczyń za pośrednictwem ANP nie jest zwiększone in vitro ani in vivo przez inhibitor sildenafilu PDE5 (Kemp-Harper i Schmidt, 2009).

Lin i in. (2000, 2002, 2005) donosili o klonowaniu trzech izoform PDE5 z ludzkich tkanek prącia. Dwie z tych izoform były identyczne, odpowiednio, z PDE5A1 i PDE5A2, które uprzednio wyizolowano z tkanek nonpenowych. Trzecia izoforma była nowa i została nazwana PDE5A3; izoforma ta była ograniczona do tkanek z mięśniem gładkim lub składnikiem mięśnia sercowego.

Identyfikacji różnych rodzin PDE towarzyszy synteza selektywnych lub częściowo selektywnych inhibitorów. Sildenafil, wardenafil i tadalafil są wysoce selektywnymi inhibitorami PDE typu 5, ale opracowano kilka nowych związków, z których niektóre mają znacznie różne struktury (Boolell i in., 1996a,b; Francis i Corbin, 2005; Francis i in., 2010). Wszystkie one zwiększają zależne od NO rozluźnienie CC z różnych gatunków in vitro i in vivo przez zwiększenie wewnątrzkomórkowych stężeń cGMP przez amplifikację endogennego szlaku NO-cGMP (Kouvelas i in., 2009; Francis i in., 2010). Mechanizmy molekularne zostały szczegółowo omówione w innym miejscu (Francis i in., 2010). Inhibitory PDE5 są obecnie leczeniem pierwszego rzutu ED (patrz punkt VIII.C), a kilka nowych selektywnych inhibitorów PDE5 znajduje się w różnych stadiach rozwoju lub zostało już wprowadzonych klinicznie (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Dorsey i in., 2010; Eardley i in., 2010).

Wpływy androgenne mogą wpływać na funkcję PDE5 w prąciu (Morelli i in., 2004; Traish i Kim, 2005; Zhang i in., 2005), ale efekt może pośrednio wpływać przez wpływ androgenów na funkcję NOS. Te spostrzeżenia wskazują, że czynniki regulujące ekspresję i aktywność PDE5 w penisie krytycznie określają biologiczną rolę enzymu.

5. Inni mediatorzy gazowi.

Tlenek węgla (CO) i siarkowodór (H2S) są, razem z NO, uważane za główne obwodowe proerektaliczne nadajniki gazowe, które mogą być uwalniane głównie przez nerwy cholinergiczne i sinusoidalny śródbłonek, aby rozluźnić mięśnie gładkie CC przez szlak cGMP. Jak wspomniano, CO jest wytwarzany za pośrednictwem degradacji hemowej komórkowej za pośrednictwem HO i jest w stanie stymulować sGC, ale w mniejszym stopniu niż NO (Friebe i in., 1996).

W kilku badaniach odnotowano znaczący pozytywny wpływ systemu HO / CO na erekcję prącia, a jego potencjalną rolę jako celu molekularnego w leczeniu ED oceniano Shamloul (2009). Żadne z badań nie zbadało roli systemu HO / CO u starzejących się zwierząt, starzenie się jest uważane za najważniejszy czynnik ryzyka dla ED. Stwierdzono, że system HO / CO może odgrywać rolę w erekcji prącia. Konieczne są jednak dalsze badania, aby dokładnie określić znaczenie systemu HO / CO w fizjologii i patofizjologii funkcji męskiej i dysfunkcji seksualnych.

l-Cysteina działa jako naturalny substrat do syntezy H2S. Egzogenny H2S [podawany jako siarkowodór sodu (NaHS)] lub l-Cys spowodował zależne od stężenia rozluźnienie pasków ludzkiego CC. U szczurów podawanie do ciał jamistych albo NaHS albo l-Cys wywołał erekcję prącia (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Te obserwacje sugerowano, aby wskazać, że jest funkcjonalny l-Cys / H2Szlak S może być zaangażowany w pośredniczenie wzwodu prącia u ludzi i innych ssaków.

K. Inni agenci

1. Adrenomedullina, peptyd związany z genem kalcytoniny, nocyceptyna.

Adrenomedullina, peptyd należący do rodziny CGRP, został najpierw wyizolowany z ludzkiego guza chromochłonnego i sugerowano, że służy jako krążący hormon regulujący ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze (CGRP; Kitamura i in., 1993). Peptyd wykazano w komórkach śródbłonka ludzkiej tkanki jamistej (Marinoni i in., 2005). Adrenomedullin hamuje skurcz kilku typów komórek mięśni gładkich nie tylko poprzez zwiększenie produkcji cAMP, ale także stymuluje uwalnianie NO (Miura i in., 1995). Adrenomedullina wstrzykiwana do ciał jamistych u kotów powodowała wzrost ciśnienia w jamie jamistej i długość prącia, co stwierdzono również w przypadku CGRP (Champion i in., 1997a,b,c). Ponieważ reakcje erekcji na adrenomedullinę lub CGRP nie były hamowane przez hamowanie NOS l-NAME lub KATP zahamowanie kanału za pomocą glibenklamidu sugerowano, że NO lub KATP kanały nie były zaangażowane w odpowiedzi. Antagonista CGRP CGRP (8-37), w dawkach nie wpływających na odpowiedź adrenomedulliny, zmniejszył odpowiedzi na CGRP, sugerując, że peptydy działały na różne receptory. W najwyższych stosowanych dawkach zarówno adrenomedullina, jak i CGRP obniżały ciśnienie krwi (Champion i in., 1997a,b,c). Podobne efekty zaobserwowano, gdy adrenomedullinę wstrzykiwano do ciał jamistych szczurom (Nishimatsu i in., 2001). W izolowanych skróconych pasach CC królika adrenomedullina powodowała zależne od stężenia działanie zwiotczające (Gokce i in., 2004).

Bivalacqua i in. (2001a) zastosował transfer genów adenowirusowych prepro-CGRP w celu przywrócenia erekcji u szczurów w podeszłym wieku i znalazł poprawę w erekcji. Sugerowano wcześniej, że CGRP ma potencjał do leczenia ED (Stief i in., 1990, 1991; Truss i in., 1994), ale nie wydaje się prawdopodobne, aby adrenomedullina lub CGRP były klinicznie użyteczne w leczeniu ED.

Nocyceptyna jest peptydem aminokwasowym 17, który ma homologię strukturalną z rodziną peptydów dynorfinowych. Różni się od innych peptydów opioidowych tym, że nie ma NH2-terminalna reszta, która jest niezbędna dla aktywności receptorów opioidowych μ, δ i κ (Henderson i McKnight, 1997; Calo 'i in., 2000). Peptyd jest endogennym ligandem dla sierocego receptora opioidowego, który zidentyfikowano u kilku gatunków: ludzki klon nazywa się ORL1. Wydaje się być zaangażowany w różnorodne funkcje (Chiou i in., 2007) i wykazano, że zakłóca (hamuje) uwalnianie dopaminy w mózgu (Olianas i in., 2008). Nie wiadomo, czy to ostatnie działanie ma wpływ na mechanizmy erekcji lub zachowania seksualne.

Champion i in. (1997a) porównała odpowiedzi erekcji do wewnątrzszpikowego podawania nocyceptyny z odpowiedziami potrójnej kombinacji leków, VIP, adrenomedulliny i dawcy NO u kotów. Nocyceptyna w dawkach 0.3 na 3 nM wywołała zależne od dawki zwiększenie ciśnienia wewnątrz jam ciała i długość prącia porównywalne z potrójną kombinacją leków, ale czas odpowiedzi był krótszy. Nie wydaje się prawdopodobne, aby nocyceptyna odgrywała ważną rolę w mechanizmach erekcji lub że receptor ORL1 jest rozsądnym celem leków poprawiających erekcję.

2. Endokannabinoidy.

Istnieje niewiele informacji dotyczących obwodowego działania kanabinoidów na tkankę CC. Ghasemi i in. (2006) badali wpływ endogennego kannabinoidu anandamidu na odpowiedzi zwiotczające NANC na stymulację pola elektrycznego w izolowanym szczurzym CC. Wykazali oni, że anandamid ma nasilający wpływ na relaksację za pośrednictwem NANC poprzez receptory CB1 i waniloidowe. Ponadto wykazali, że w tym wzmocnieniu uczestniczy składnik NANC, w którym pośredniczy NO, w odpowiedzi na stymulację elektryczną. Ta sama grupa badała wpływ marskości żółciowej na zależne od NANC rozluźnienie CC szczura i możliwe role układów endokannabinoidowych i NO w tym modelu (Ghasemi i in., 2007). Relaksację za pośrednictwem NANC wzmocniono w paskach CC od zwierząt z marskością. Anandamid nasilał relaksację w obu grupach. Albo 1- (2,4-dichlorofenylo) -5- (4-jodofenylo) -4-metyl-N- (1-piperydylo) pirazol-3-karboksamid (AM251; antagonista receptora CB1) lub kapsazepina (antagonista przejściowego receptora potencjalnego waniloidu 1), ale nie 6-jodo-2-metyl-1- [2- (4-morfolinyl) etylo] -1H-indol-3-yl- (4-metoksyfenylo) metanon (AM630; antagonista receptora CB2), zapobiegał wzmożonym relaksacjom pasków marskości wątroby. Zarówno nieselektywny inhibitor NOS l-NAME i selektywny inhibitor neuronowego NOS Nω-propyl-l-arginina hamowała relaksację w obu grupach, ale grupy marskości były bardziej odporne na hamujące działanie tych środków. Relaksacja w odpowiedzi na nitroprusydek sodu (donor NO) była podobna w tkankach z dwóch grup. Autorzy doszli do wniosku, że marskość wątroby nasila neurogenne rozluźnienie CC szczura, prawdopodobnie poprzez szlak NO i angażowanie kannabinoidów CB1 i przejściowych receptorów potencjalnego waniloidowego receptora 1.

Western blot tkanek CC pokazał istnienie receptorów CB1 w paskach CC szczura i rezusa (Gratzke i in., 2010b). W przeciwieństwie do tkanki cielesnej szczura, reakcje zwiotczające na stymulację elektryczną nie były zmieniane w obecności anandamidu w 10 nM do 30 μM w małpich paskach CC. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić rolę układu endokannabinoidowego w tkance erekcji.

3. Czynnik martwicy nowotworu-α.

Reaktywne formy tlenu są ważnymi mediatorami uszkodzenia i dysfunkcji komórek śródbłonka, które są głównymi czynnikami wywołującymi procesy patofizjologiczne prowadzące do choroby CV. Kandydującym czynnikiem powodującym wytwarzanie ROS w komórkach śródbłonka jest czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α). Wykazano, że TNF-α odgrywa ważną rolę w chorobie sercowo-naczyniowej, głównie z powodu jego bezpośredniego wpływu na układ naczyniowy (Chen i wsp., 2008; Zhang i in., 2009a), a także może być zaangażowany w ED, ponieważ wysoki poziom TNF-α wykazano u pacjentów z ED (Carneiro i in., 2010). Stwierdzono, że myszy TNF-α KO wykazują zmiany w reaktywności ciał jamistych, co ułatwiłoby reakcje erekcji. Zatem zwierzęta wykazywały zmniejszoną odpowiedź na stymulację nerwów adrenergicznych i zwiększoną relaksację zależną od NANC i śródbłonka, które były związane ze zwiększonymi poziomami ciał białkowych eNOS i nNOS (Carneiro i in., 2009). TNF-α upośledzało zależne od śródbłonka i zależne od NO rozszerzenie naczyń w różnych warstwach naczyniowych (Chen i wsp., 2008; Zhang i in., 2009a) i zasugerowano kluczową rolę TNF-α w pośredniczeniu dysfunkcji śródbłonka w ED (Carneiro i in., 2009). Blokada działania TNF-α (co jest klinicznie możliwe) może teoretycznie stanowić alternatywne podejście terapeutyczne w zaburzeniach erekcji, zwłaszcza w stanach patologicznych związanych ze zwiększonymi poziomami tej cytokiny. Należy ustalić, czy TNF-α może być alternatywą leczenia w takich przypadkach ED.

Jednak leczenie antagonistami TNF-α może nie być bezproblemowe. Doświadczenia z leczenia zaburzeń innych niż ED wykazały, że jedna trzecia pacjentów nie reaguje na leczenie z różnych powodów (Desroches i in., 2010).

VI. Transmisja impulsowa

A. Elektrofizjologia

In Vivo.

Tkanka CC wywołuje fale elektryczne, które wydają się mieć znaczenie diagnostyczne w ocenie ED. Trudno było jednak zdiagnozować uszkodzenie nerwów jamistych u pacjentów. Elektrokawerografia ma potencjał, by funkcjonować jako narzędzie badawcze w diagnozowaniu różnych typów zaburzeń erekcji (Wagner i in., 1989; Sasso i in., 1996; Shafik i in., 2004a,b). Postępy w elektrofizjologii klinicznej pozwalają teraz na spójne rejestrowanie czynności elektrycznej elektrody. Jedną z obiecujących metod jest wywołanie aktywności jamistej, którą można zarejestrować po krótkim, zaskakującym bodźcu (Yang i in., 2008; Yilmaz i in., 2009).

In Vitro.

Zidentyfikowano wiele kanałów jonowych w komórkach mięśni gładkich CC, ale przeprowadzono kilka badań elektrofizjologicznych preparatów mięśni gładkich całego ciała (Andersson, 2001). W proksymalnej części gąbczastego ciała szczura (żarówka prącia), Hashitani (2000) zademonstrował spontaniczne potencjały działania w wewnętrznej warstwie mięśniowej. Z drugiej strony, żadne potencjały czynnościowe nie mogły być wykryte przez badanie elektrofizjologiczne hodowanych ludzkich komórek mięśni gładkich CC (Christ i in., 1993). Jeśli jest to ważne także dla komórek in vivo, wymaga alternatywnego mechanizmu propagacji impulsów. Złącza szczelinowe mogą zapewniać taki mechanizm.

Jak podkreślono przez Chrystus (2000)transdukcja sygnału w mięśniach gładkich ciał jest bardziej zdarzeniem sieciowym niż prosta aktywacja kaskady lub szlaku fizjologicznego w poszczególnych miocytach. Złącza szczelinowe mogą przyczyniać się do modulacji napięcia mięśni gładkich cielesnych, a zatem zdolność erekcji i komunikacja międzykomórkowa przez połączenia szczelinowe mogą zapewnić korpusom znaczący „współczynnik bezpieczeństwa” lub zdolność do plastyczności / adaptowalności odpowiedzi erekcyjnych.

Koordynacja aktywności w obrębie cielesnych komórek mięśni gładkich jest istotnym warunkiem prawidłowej erekcji. Autonomiczny układ nerwowy odgrywa ważną rolę w tym procesie, dostarczając heterogenicznego wkładu nerwowego do penisa. Na przykład aktywność różnych części autonomicznego układu nerwowego znacznie się różni podczas erekcji, obrzęku i wiotkości (Becker i in., 2000). Rola autonomicznego układu nerwowego w normalnej funkcji prącia musi być skoordynowana; szybkość wypalania autonomicznego układu nerwowego, pobudliwość miocytów, procesy transdukcji sygnału i zakres komunikacji między komórkami między komórkami mięśni gładkich ciała muszą być starannie zintegrowane, aby zapewnić normalną funkcję erekcji.

VII. Sprzężenie wzbudzająco-kurczące

A. Dystrybucja jonowa

Rozkład jonów w błonie komórkowej mięśni gładkich jest ważny dla zrozumienia funkcji kanału jonowego. W połączeniu z spoczynkowym potencjałem błony komórkowej mięśni gładkich, rozkład ten ostatecznie określa kierunek przepływu jonów podczas otwierania dowolnego kanału jonowego. Te gradienty jonowe są utrzymywane przez szereg aktywnych membranowych pomp jonowych i kotransporterów i są krytyczne dla prawidłowego funkcjonowania cielesnych komórek mięśni gładkich.

B. K+ Kanały

Co najmniej cztery różne K+ prądy zostały opisane w ludzkich mięśniach gładkich ciała (Chrystus, 2000): 1) wrażliwy na wapń maxi-K (tj. BKCa) kanał, 2) metabolicznie regulowany kanał K (tj. KATP), 3) opóźniony kanał K prostownika (tj. KDR) i 4) prąd „A” typu K. BKCa kanał i KATP kanał (Baukrowitz i Fakler, 2000; Archer, 2002) są najlepiej scharakteryzowane i prawdopodobnie najbardziej istotne fizjologicznie.

Rozkład K+ w poprzek cielesnej błony komórkowej mięśni gładkich zapewnia, że ​​otwarcie kanałów potasowych doprowadzi do wypływu K+ z komórki mięśni gładkich w dół gradientu elektrochemicznego. Ruch dodatniego ładunku z komórki powoduje hiperpolaryzację i hamujący wpływ na transmembranę Ca2+-flux przez zależne od napięcia Ca2+ kanały (VDCC).

1. BKCa Kanał.

BKCa kanał został dobrze scharakteryzowany zarówno w mięśniach gładkich ciała ludzkiego, jak i szczurzego (Wang i wsp., 2000; Archer, 2002). BKCa kanały są utworzone przez dwie podjednostki: podjednostkę α tworzącą pory i modulującą podjednostkę β przezbłonową. BKCa mRNA kanałowe i białko wykryto zarówno w świeżo izolowanych ludzkich tkankach cielesnych, jak i hodowanych komórkach mięśni gładkich ciałek (Christ i in., 1999). Zgodnie z takimi obserwacjami, przewodnictwo jednokanałowe (N180 pS), prądy zewnętrzne całej komórki oraz czułość napięcia i wapnia KCa Kanał jest bardzo podobny przy porównywaniu danych zebranych za pomocą technik patch clamp na świeżo wyizolowanych ciałach mięśniowych mięśni gładkich w porównaniu z podobnymi eksperymentami na krótkookresowych eksplantowanych hodowanych ciałach mięśni gładkich (Fan i in., 1995; Lee i in., 1999a,b).

BKCa Kanał wydaje się być ważnym punktem zbieżności w modulowaniu stopnia skurczu mięśni gładkich cielesnych. Aktywność tego kanału jest zwiększona po aktywacji komórkowej szlaku cAMP przez 8-bromo-cAMP lub PGE1 (Lee i in., 1999a) lub szlak cGMP przez 8-bromo-cGMP (Wang i wsp., 2000). Wydaje się jasne, że dwa najbardziej fizjologicznie istotne endogenne szlaki drugiego przekaźnika działają modulując napięcie mięśni gładkich cielesnych (tj. Wywołują relaksację), przynajmniej częściowo, poprzez aktywację BKCa podtyp kanału. Wynikająca z tego hiperpolaryzacja jest z kolei sprzężona z obniżonym transbłonowym przepływem wapnia przez VDCC typu L i, ostatecznie, rozluźnieniem mięśni gładkich.

Funkcjonalna rola kanałów BK w CC została zbadana przez Werner i in. (2005), używając nokautującej myszy bez Slo gen (Slo(- / -)) odpowiedzialny za podjednostkę tworzącą pory kanału BK. Paski CCSM z SloMyszy (- / -) wykazały czterokrotny wzrost skurczów fazowych w obecności fenylefryny. Wywołane przez nerwy odprężenie wstępnie skurczonych pasków zmniejszono o 50%, zarówno w paskach z Slo(- / -) myszy i blokując kanały BK iberiotoksyną w Slopaski + / +. Zgodnie z wynikami in vitro, ciśnienie wewnątrzcałkowe wykazywało wyraźne oscylacje Slo(- / -) myszy, ale nie w Slomyszy + / +. Co więcej, wzrost ciśnienia wewnątrzcałkowego do stymulacji nerwów in vivo zmniejszył się o 22% Slo(- / -) myszy. Wyniki te wskazują, że kanał BK odgrywa ważną rolę w funkcji erekcji, a utrata kanału BK prowadzi do zaburzeń erekcji. Popierając ten pogląd, wstrzyknięcie do cewnika do cewki moczowej kodujące ludzki kanał BK doprowadziło do odwrócenia zaburzeń erekcji u szczurów w wieku podeszłym lub cukrzycowych oraz u małp miażdżycowych (Christ i in., 1998; Christ i in., 2004, 2009). Te badania potwierdzają pomysł podniesienia BKCa- ekspresja kanałowa może przywrócić funkcję erekcji po spadku spowodowanym wiekiem lub chorobą. Otwarcie BKCa kanały byłyby alternatywnym sposobem przywrócenia niedostatecznej funkcji erekcji (np. Boy i in., 2004). Kun i in. (2009) stwierdzili, że NS11021 (1- (3,5-Bis trifluorometylofenylo) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-ylo) -fenylo] -tiomocznik), nowatorski otwieracz BKCa Kanały powodowały rozluźnienie tętnic w ciałach jamistych i pasków CC głównie poprzez otwarcie BKCa kanały. Był także skuteczny w ułatwianiu odpowiedzi erekcji u znieczulonych szczurów. Wyniki te sugerują możliwość wykorzystania BKCa otwieracze w leczeniu ED. Jak dotąd nie opublikowano jednak żadnych udanych wyników klinicznych.

2. KATP Kanał.

Western blot na izolowanych pasmach tkankowych i immunocytochemia hodowanych komórek mięśni gładkich ciał, przy użyciu przeciwciał przeciwko KATP kanał, udokumentowali obecność KATP channel protein (Christ i in., 1999). KATP Uważa się, że kanały składają się z dwóch białek: (1) rektyfikująca wewnętrznie podjednostka kanału K + (Kir; służąca jako pora kanału) i (2) receptor sulfonylomocznika (SUR). W ludzkim ciele gładkim mięśnie KATP kanał składa się z heteromultimerów Kir6.1 i Kir6.2 (Insuk i in., 2003). Eksperymenty na świeżo izolowanych komórkach mięśni gładkich ciał udokumentowały obecność dwóch odrębnych K wrażliwych na ATP+ prądy w hodowanych i świeżo zdysocjowanych ludzkich komórkach mięśni gładkich cielesnych (Lee i in., 1999a). Zgodnie z obserwacjami na poziomie pojedynczego kanału, badania patch-clamp całego komórki udokumentowały znaczący wzrost wrażliwości na glibenklamid w całej komórce na zewnątrz K+ prądy w obecności modulatora kanału K levcromakalim (patrz Lee i in., 1999a). Dane te, od molekularnych, poprzez poziomy komórkowe i całe tkanki, wyraźnie dokumentują obecność i znaczenie fizjologiczne KATP kanał podtyp (y) do modulacji napięcia mięśni gładkich ludzkiego ciała. W kilku badaniach udokumentowano, że modulatory kanału K, przypuszczalne aktywatory KATP kanał, wywołuje zależne od stężenia rozluźnienie izolowanych ludzkich mięśni gładkich cielesnych (Andersson, 1992, 2001). Chociaż aktywacja KATP sugerowano, że kanał jest zaangażowany w działanie johimbiny (Freitas i in., 2009), fentolamina (Silva i in., 2005) i testosteron (Yildiz i in., 2009) na tkance jamistej nie ustalono znaczenia tego udziału w całkowitym działaniu tych środków na mechanizmy erekcji.

3. Kanały wapniowe.

Rozkład Ca2+ jony w błonie komórek mięśni gładkich CC zapewniają otwarcie Ca.2+ kanały doprowadzą do napływu Ca.2+ jony w komórce mięśni gładkich CC obniżają gradient elektrochemiczny. Ruch dodatniego ładunku w komórkę mięśni gładkich ma odwrotny efekt niż ruch K+ z komórki, a zatem doprowadzi do depolaryzacji. Kilka badań udokumentowało znaczenie ciągłego transbłonowego Ca.2+ napływ przez napięcie typu LVDCC do trwałego skurczu mięśni gładkich ludzkiego CC (Andersson, 2001). Wydaje się, że istnieje tylko jeden opublikowany raport o wewnętrznym Ca2+ prądy w mięśniach gładkich CC przy użyciu bezpośrednich metod patch clamp (Noack i Noack, 1997). Jednak większość najbardziej przekonujących danych mechanistycznych dotyczących roli Ca2+ Kanały w modulowaniu napięcia mięśni gładkich ludzkiego CC zostały ustalone przy użyciu mikroskopii obrazowania cyfrowego Fura-2 obciążonych komórek mięśni gładkich CC. Badania te dostarczyły mocnych dowodów na obecność i fizjologiczne znaczenie transbłonowego Ca.2+ przepływ przez zależny od napięcia kanał wapniowy typu L w odpowiedzi na aktywację komórkową np. ET-1 (ETA / B podtyp receptora) i fenylefryna (α1-adrenergiczny podtyp receptora) (Christ i in., 1992b; Zhao i Chrystus, 1995; Staerman i in., 1997). Ca wrażliwa na nifedypinę2+ prądy zostały zarejestrowane z izolowanych komórek mięśni gładkich królika CC (Craven i in., 2004), sugerując, że poszczególne komórki mogą być zdolne do generowania potencjałów działania przez otwarcie Ca typu L2+ Kanały.

Fakt, że inhibitory zależnych od napięcia kanałów wapniowych hamują spontaniczne skurcze w izolowanych paskach CC jest zgodny z ideą, że Ca2+ napływ za pośrednictwem tej ścieżki jest ważny dla generowania tonów. Jednakże zdolność ludzkiego, królika i szczurzego CC do wywoływania skurczów fazowych i fazowej aktywności elektrycznej (np. Hashitani i in., 2005) sugeruje, że wewnątrzkomórkowy Ca2+ poziomy są oscylacyjne. Zostało to potwierdzone w badaniu przez Sergeant i in. (2009) w którym spontanicznie Ca2+ wykazano, że fale generowane są zarówno w pojedynczych gładkich komórkach mięśni CC, jak i w nienaruszonych skrawkach tkanki CC, gdzie wybuchy Ca.2+ sygnały mogą wywoływać zarówno fazowe, jak i toniczne składniki skurczu. Ta aktywność „stymulatora” prawdopodobnie będzie miała podstawowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania CC, ponieważ wykazano, że jest ona związana ze skurczem tkanki i hamowana przez szlak NO / cGMP.

McCloskey i in. (2009) badano VDCC w miocytach królika CC zdyspergowanych enzymatycznie do zapisu patch clamp i konfokalnego Ca.2+ obrazowanie. Odkryli, że izolowane miocyty rozwinęły silne VDCC, które można podzielić na dwa składniki, jeden Ca typu L2+prąd, a drugi przypuszczalny prąd typu T. L-prąd ułatwił konwersję lokalnego Ca2+ wydarzenia w globalny Ca2+ fale, podczas gdy przypuszczalny prąd T wydawał się odgrywać niewielką rolę w tym procesie. Te ustalenia potwierdzają te Zeng i in. (2005) wykazując, że ludzkie komórki CC wyrażają typ T (α2G) Ca2+ kanały zaangażowane w utrzymanie [Ca2+] homeostaza.

4. Kanały chlorkowe.

Wkład kanałów / prądów chlorkowych w modulację napięcia mięśni gładkich ludzkiego ciała jest mniej zrozumiały niż w przypadku innych kanałów jonowych. Badania Cl aktywowanego wapniem- (ClCa) funkcja w mięśniu gładkim CC wykazała, że ​​te kanały biorą udział zarówno w utrzymaniu spontanicznego napięcia, jak i odpowiedzi skurczowej na noradrenalinę i innych agonistów (Fan i in., 1999; Karkanis i in., 2003; Craven i in., 2004; Williams and Sims., 2007; Chu i Adaikan, 2008; Chung i in., 2009b). Karkanis i in. (2003) wykazał pobudzający wapń ClCa prąd zarówno w ludzkich miocytach ludzkich, jak i szczurzych. Prąd ten był aktywowany przez Ca wywołany agonistą2+ uwalniają się z zapasów i występują również jako spontaniczne przemijające prądy, które są zazwyczaj powodowane przez Ca2+ iskry. ClCa blokery kanałów nasiliły i wydłużyły wzrost ciśnienia po stymulacji nerwu jamistego, wskazując, że Cl- prąd przyczynia się do regulacji ciśnienia wewnątrz jam ciała. Craven i in. (2004) zaproponował, że Ca2+ aktywowany Cl- prądy leżą u podstaw tonu detumescent w CC, a modulacja tego mechanizmu przez szlak NO-cGMP jest ważna podczas erekcji prącia. Na poparcie tych obserwacji Williams and Sims (2007) wykazał, że Ca2+ iskry w CC powstają z Ca2+ uwolnić przez receptory ryanodyny i doprowadzić do ClCa obecny. Wykazali również fizjologiczną regulację częstotliwości iskier z depolaryzacją w wyniku Ca zależnego od napięcia2+ wejście. Wyniki te zostały potwierdzone przez Sergeant i in. et al. (2009), ujawniając, że każdy z Ca2+ fale były związane z prądem wewnętrznym typowym dla Ca2 + -aktywowany Cl- prądy rozwinięte przez te komórki. Fale zależały od nienaruszonej retikulum sarkoplazmatycznego Ca2+ przechowywać, ponieważ zostały zablokowane przez kwas cyklopazononowy i środki, które zakłócają receptory ryanodyny i IP3pośredniczył Ca2+ zwolnić. Chu i Adaikan (2008) podkreślił znaczenie Cl- prądy jako mechanizm utrzymywania napięcia CC wytwarzanego przez adrenergiczne i różne endogenne zwężacze w paskach królika CC. Zasugerowali, że modulacja Cl-1 prąd może być atrakcyjnym i skutecznym podejściem do regulacji erekcji prącia. U szczurów Chung i in. (2009b) przeprowadzili badanie in vivo funkcjonalnej roli kanałów chlorkowych w regulacji aktywności erekcji i doszli do wniosku, że kanały chlorkowe mogą odgrywać ważną rolę w regulacji napięcia CC.

E. Maszyny skurczowe

1. Skurcz.

Ogólnie skurcz mięśni gładkich jest kontrolowany przez Ca2+ i ścieżki sygnałowe kinazy Rho (Berridge, 2008). Zmiany w sarkoplazmie Ca.2+ stężenie, a tym samym w stanie skurczu komórki mięśni gładkich, może wystąpić z lub bez zmian potencjału błonowego (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Stief i in., 1997; Berridge, 2008) (Rys. 6). Potencjały działania lub długotrwałe zmiany w błonie spoczynkowej depolaryzują potencjał błonowy, otwierając bramkowany napięciem L-typ Ca2+ kanały (Kuriyama i in., 1998). Tak więc, Ca2+ wchodzi do sarkoplazmy napędzanej gradientem stężenia i wyzwala skurcz. Kanały membranowe inne niż Ca.2+ kanały mogą również wywoływać zmiany w potencjale błonowym. Otwarcie K+ kanały mogą powodować hiperpolaryzację błony komórkowej. Ta hiperpolaryzacja dezaktywuje kanały wapniowe typu L, co powoduje zmniejszenie Ca.2+ napływ i późniejsze rozluźnienie mięśni gładkich.

Rys.. 6.   

Zobacz większą wersję:   

Rys.. 6.   

Szlaki aktywacji w mięśniach gładkich prącia. Według Berridge (2008)na przykład noradrenalina ma dwa główne działania. Generuje IP3, który aktywuje cytozolowy Ca.2+ oscylator. Aktywuje również szlak sygnalizacji kinazy Rho / Rho, aby zwiększyć Ca.2+ wrażliwość maszyn kurczliwych. Ponadto, Ca2+ transients aktywują Ca2+wrażliwe kanały chlorkowe, które powodują depolaryzację błony w celu aktywacji kanałów sterowanych napięciem. To wprowadza Ca2+ aby modulować oscylator, a także tworzy przepływ prądu, aby poruszyć aktywność oscylacyjną sąsiednich komórek, aby wyjaśnić sposób, w jaki komórki ciał jamistych kurczą się niemal w jedności. A, agonista; R, receptor; PLC, fosfolipaza C; DAG, diacyloglicerol; CPI-17, inhibitor fosfatazy miozyny wzmocniony kinazą białkową C; SR, retikulum sarkoplazmatyczne; CIC, uwalnianie wapnia indukowane wapniem; RyR, receptor ryanodyny.

Zgodnie z Berridge (2008), rytmiczne skurcze mięśni gładkich CC zależą od endogennego stymulatora napędzanego cytozolowym Ca2+ oscylator odpowiedzialny za okresowe uwalnianie Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego (przedział wewnątrzkomórkowy dla Ca2+ przechowywanie). Okresowe impulsy Ca2+ często powodują depolaryzację błony; nie jest to część podstawowego mechanizmu aktywacji, ale ma drugorzędną rolę w synchronizowaniu i wzmacnianiu mechanizmu oscylacyjnego. Neuroprzekaźniki i hormony działają poprzez modulowanie częstotliwości oscylatora cytozolowego.

Główne mechanizmy związane ze skurczami mięśni gładkich, niezwiązane ze zmianami potencjału błonowego, to uwolnienie IP3 i regulacja Ca2+ wrażliwość. Oba mechanizmy mogą być ważne dla aktywacji mięśni gładkich CC. W odniesieniu do fizjologicznie ważnej kaskady fosfatydyloinozytolu, wielu agonistów (np. Α1Agoniści -AR, ACh, angiotensyny, wazopresyna) wiążą się ze swoistymi receptorami związanymi z błoną, które są sprzężone z fosfolipazą C specyficzną dla fosfoinozytydu przez białka wiążące GTP. Fosfolipaza C następnie hydrolizuje fosfatydyloinozytol 4,5-bifosforan do 1,2-diacyloglicerolu (to aktywuje PKC) i IP3. Rozpuszczalny w wodzie IP3 wiąże się ze swoistym receptorem na błonie retikulum sarkoplazmatycznego, otwierając tym samym Ca2+ kanał. Ponieważ Ca2+stężenie w siateczce sarkoplazmatycznej wynosi w przybliżeniu 1 mM, Ca2+ jest w ten sposób wprowadzany do sarkoplazmy przez gradient stężenia, wywołując skurcz mięśni gładkich. Ten wzrost sarkoplazmy Ca.2+ stężenie może aktywować odrębny Ca2+ kanał uwalniania retikulum sarkoplazmatycznego (tj. kanał sterowany receptorem ryanodynowym), prowadzący do dalszego wzrostu Ca2+stężenie sarkoplazmy (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Karaki i in., 1997).

Podobnie jak w mięśniach prążkowanych, ilość wewnątrzkomórkowego wolnego Ca.2+ jest kluczem do regulacji napięcia mięśni gładkich. W stanie spoczynku poziom sarkoplazmatycznego wolnego Ca.2+ wynosi około ≈100 nM, podczas gdy w płynie pozakomórkowym poziom Ca2+ jest w zakresie 1.5 do 2 mM. Błona komórkowa Ca2+ pompa i Na+/ Ca2+ wymiennik utrzymuje ten gradient 10,000-fold. Stymulacja neuronalna lub hormonalna może otworzyć Ca.2+ kanały, w wyniku czego powstaje Ca2+ wejście do sarkoplazmy w dół jej gradientu stężenia. Dość niewielki wzrost poziomu wolnego sarkoplazmy Ca.2+ przez czynnik 3 do 5 aż do 550 do 700 nM następnie wyzwala fosforylację miozyny i następnie skurcz mięśni gładkich.

W komórce mięśni gładkich, Ca2+ wiąże się z kalmoduliną, co kontrastuje z mięśniami prążkowanymi, gdzie wewnątrzkomórkowe Ca.2+ wiąże się z białkiem troponiny związanym z cienkimi włóknami (Chacko i Longhurst, 1994; Karaki i in., 1997). Ca2+Kompleks -kalmoduliny aktywuje kinazę lekkich łańcuchów miozyny (MLCK) przez skojarzenie z podjednostką katalityczną enzymu. Aktywna MLCK katalizuje fosforylację regulacyjnych podjednostek łańcucha lekkiego miozyny (MLC20). Fosforylowana MLC20 aktywuje ATPazę miozynową, wywołując w ten sposób cykle główek miozyny (mostków krzyżowych) wzdłuż włókien aktynowych, powodując skurcz mięśnia gładkiego. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego poziomu Ca.2+ indukuje dysocjację Ca.2kompleks mLCK kalmoduliny, powodujący defosforylację MLC20 przez fosfatazę łańcucha lekkiego miozyny i rozluźnienie mięśni gładkich (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Karaki i in., 1997; Hirano, 2007).

W mięśniu gładkim CC, który w przeciwieństwie do większości mięśni gładkich spędza większość swojego czasu w stanie skurczonym, stwierdzono ogólny skład izoformy miozyny, który był pośredni między aortą a mięśniami gładkimi pęcherza, które generalnie wyrażały odpowiednio cechy toniczne i fazowe. (DiSanto i in., 1998; Berridge, 2008). Miozyna mięśni gładkich składa się z pary ciężkich łańcuchów miozyny i dwóch par lekkich łańcuchów miozyny (MLC17 i MLC20), które są ściśle ze sobą powiązane. Wykazano, że pre-mRNA łańcucha ciężkiego miozyny jest alternatywnie łączony w celu wytworzenia izoform znanych jako SM-A i SM-B. Izoforma SM-B występuje głównie w SM, które wykazują bardziej fazowy charakter kurczliwości (np. Pęcherz moczowy), podczas gdy izoforma SM-A występuje w SM bardziej tonicznym (np. Aorta). DiSanto i in. (1998) wykazali, że mięsień gładki CC posiada skład izoformy miozyny nieco pośredni między SM pęcherza i aorty. Zhang i in. (2009b) badali wpływ blebbistatyny, małej cząsteczki przepuszczalnej dla komórek pierwotnie opisanej jako selektywny inhibitor izoform miozyny II. Blebbistatyna całkowicie rozluźniła ludzki CC wstępnie związany z fenylefryną w sposób zależny od dawki. Maksymalne ICP i ICP / średnie ciśnienie tętnicze były zależnie od dawki zwiększone przez wstrzyknięcia do jam ciała z pęcherzykiem bistbistatyny. Te wyniki Zhang i in., (2009b) zasugerował ważną rolę gładkiego aparatu skurczowego w molekularnym mechanizmie erekcji i zasugerował możliwość wiązania blebbistatyny w miozynie II jako leczenie terapeutyczne ED poprzez ukierunkowanie na szlaki kurczliwości SM.

W mięśniu gładkim siła / Ca2+ współczynnik jest zmienny i zależy częściowo od konkretnych mechanizmów aktywacji. Na przykład agoniści α-AR wywołują większą siłę / Ca2+ stosunek niż wywołany depolaryzacją wzrost (tj. KCl) w wewnątrzkomórkowym Ca.2+, sugerując „Ca2+-wrażliwy ”efekt agonistów. Ponadto wykazano, że przy stałym sarkoplazmie Ca.2+ poziom, spadek siły („Ca2+-drażnienie ”) można zaobserwować. Ogólnie przyjmuje się, że kluczowym graczem w „uczulaniu na wapń” jest MLC20 mechanizm zależny od fosforylacji. Tak więc równowaga między ścieżkami prowadzącymi do wzrostu MLC20 fosforylacja i te prowadzące do zmniejszenia MLC20 fosforylacja określa zakres „uczulenia na wapń” (Hirano, 2007).

za. Szlak kinazy RhoA / Rho.

Uwrażliwienie na wapń powoduje agonistyczna aktywacja heterotrimerycznych receptorów sprzężonych z białkiem G, prowadząca do wymiany PKB na GTP na małą monomeryczną GTPazę RhoA. To zdarzenie wywołuje aktywację RhoA i jest katalizowane przez guaninowe czynniki wymiany nukleotydów, które powodują dysocjację RhoA od jego partnera wiążącego, inhibitora dysocjacji Rho-guaniny. W rezultacie RhoA przemieszcza się z cytozolu do błony, umożliwiając dalszą aktywację różnych efektorów, takich jak kinaza Rho. Fosforylacja regulacyjnej podjednostki fosfatazy MLC przez kinazę Rho powoduje zahamowanie aktywności fosfatazy, co zwiększa odpowiedź skurczową przy stałym wewnątrzkomórkowym stężeniu wapnia (Hirano, 2007).

Ten szlak RhoA / Rho uwrażliwiający na wapń może odgrywać rolę synergistyczną w zwężaniu naczyń jamistych w celu utrzymania zwiotczenia prącia (Andersson, 2003; Jin i Burnett, 2006). Chociaż białko kinazy Rho i mRNA wykryto w tkance CC, dokładna rola kinazy Rho w regulacji tonu CC nie została ustalona. Stosując antagonistę kinazy Rho trans-4 - [(1R) -1-aminoetylo] -N-Dichlorowodorek NUMXX-pirydynylocykloheksanokarboksyamidu (Y-4) Chitaley i in. (2001) stwierdzili, że antagonizm kinazy Rho stymulował erekcję prącia szczura niezależnie od NIE i zasugerował, że ta zasada może być potencjalną alternatywną drogą leczenia ED. Zwiększona aktywność RhoA / kinazy Rho może prowadzić do nieprawidłowej kurczliwości CC i przyczyniać się do patogenezy chorób, takich jak cukrzyca i nadciśnienie, i prawdopodobnie do innych stanów związanych z ED, takich jak hipogonadyzm i starzenie (Andersson, 2003; Jin i in., 2006). Kilka badań sugeruje, że NO hamuje aktywność kinazy RhoA / Rho (Sauzeau i in., 2000, 2003; Sawada i in., 2001). Bivalacqua i in. (2007a) ocenili wpływ regulacyjny NO śródbłonka na podstawowe stany funkcjonalne szlaków sygnalizacji kinazy NO i RhoA / Rho w prąciu przy użyciu zmutowanych myszy eNOS i technologii transferu genów eNOS. Odkryli, że eNOS w CC mutantów ma znaczące zmniejszenie aktywności NOS, stężenia cGMP, aktywności cGK, aktywności kinazy Rho i pekspresja -fosfatazy mysinowej-1 bez znaczących zmian w ekspresji białka aktywowanego RhoA lub RhoA i kinazy Rho-α i -β. Po przeniesieniu genu eNOS na zmutowane zwierzęta, ekspresja kinazy Rho-β i fosfatazy p-miozyny-1 i całkowita aktywność kinazy Rho były znacząco zwiększone od poziomu wyjściowego. Doszli do wniosku, że śródbłonkowy NO odgrywa rolę w prąciu jako regulator podstawowych funkcji sygnalizacyjnych szlaków mediacji erekcji NO i RhoA / Rho. Priviero i in. (2010), przypuszczając, że podstawowe uwalnianie NO z komórek śródbłonka moduluje aktywność skurczową w CC poprzez hamowanie szlaku sygnalizacji kinazy RhoA / Rho, doszedł do podobnego wniosku. Na podstawie doświadczeń na myszach eNOS i nNOS KO zasugerowali, że istnieje podstawowe uwalnianie NO z komórek śródbłonka, co hamuje skurcze za pośrednictwem szlaku kinazy RhoA / Rho i moduluje ekspresję białek związanych z tym szlakiem w mysim CC.

Kilka badań wykazało, że w stanach patologicznych występuje brak równowagi na rzecz zwiększenia szlaku kinazy RhoA / Rho [np. Szczury z cukrzycą (Bivalacqua i in., 2004) i starzenie się (Jin i in., 2006)]. Jednym z proponowanych mechanizmów odpowiedzialnych za ED związane z cukrzycą jest nadmierna aktywność sygnalizacji kinazy RhoA / Rho, co widać w eksperymentalnych modelach cukrzycy. Vignozzi i in. (2007) stwierdzili, że nadekspresja sygnalizacji kinazy RhoA / Rho przyczynia się do ED powiązanej z cukrzycą. Badali wpływ testosteronu na sygnalizację kinazy RhoA / Rho jako reaktywność na selektywny inhibitor kinazy Rho Y-27,632 in vitro (króliki) i in vivo (szczury) z cukrzycą indukowaną chemicznie. W obu modelach zaobserwowano hipogonadyzm ze zmniejszonym poziomem testosteronu w osoczu. Ekspresja białka 1 kinazy Rho, jak oceniono za pomocą analizy Western blot i analizy immunohistochemicznej, wzrosła w penach zwierząt z cukrzycą i znormalizowana przez testosteron. Stwierdzono, że leczenie hipogonadyzmu w przebiegu cukrzycy przez normalizację regulacji szlaku RhoA / kinazy Rho może utrzymać funkcję erekcji. Morelli i in. (2009) zbadali, czy atorwastatyna, statyna, łagodzi ED związane z cukrzycą. Szczury z cukrzycą indukowaną streptozotocyną (tygodnie 8) i cukrzycowe króliki indukowane alloksanem (tygodnie 8) otrzymywały atorwastatynę (5 mg / kg dziennie) przez ostatnie 2 tygodnie. W obu modelach cukrzycy atorwastatyna nie wpływała ani na glikemię, poziomy lipidów w osoczu, ani na stan hipogonadyzmu. U szczurów z cukrzycą atorwastatyna łagodziła erekcyjną odpowiedź na stymulację elektryczną nerwu jamistego i znormalizowała wpływ syldenafilu na erekcję, co było znacznie zmniejszone przez cukrzycę. W tkance prącia od zwierząt z cukrzycą atorwastatyna całkowicie przywróciła nadwrażliwość na Y-27632 wywołaną cukrzycą i zapobiegała translokacji / aktywacji błony RhoA. Morelli i in. (2009) doszli do wniosku, że atorwastatyna poprawiła ED związane z cukrzycą i przywróciła reakcję na syldenafil, najprawdopodobniej przez hamowanie sygnalizacji kinazy RhoA / Rho. Gao i in. (2007) zasugerował, że upośledzenie erekcji z wiekiem u szczurów SD jest związane z brakiem równowagi między aktywnością nNOS i kinazy Rho i że inhibitor kinazy Rho, Y-27632, może poprawić funkcję erekcji u starych szczurów SD poprzez dostosowanie tej nierównowagi. Park et al. (2006) zbadali, czy długotrwałe leczenie doustnym inhibitorem kinazy Rho, fasudilem, może zapobiec rozwojowi zarówno naczyń krwionośnych ED, jak i miażdżycy miednicy w modelu szczurzym. Odkryli, że szlak kinazy Rho / Rho jest zasadniczo zaangażowany w rozwój ED i miażdżycy miednicy, której obu można zapobiec przez długotrwałe leczenie fasudilem.

Teoretycznie supresja zwiększonej aktywności kinazy RhoA / Rho jest atrakcyjną zasadą terapeutyczną w ED. Jednak wszechobecność szlaku kinazy RhoA / Rho ogranicza stosowanie inhibitorów kinazy Rho. Jeśli można wykazać, że regulatory kinazy RhoA / Rho w wyjątkowy sposób wyrażają się w tkance prącia, mogą być celem leków. Może to potencjalnie doprowadzić do opracowania nowych środków terapeutycznych do leczenia zaburzeń erekcji.

2. Relaks.

Podobnie jak w przypadku innych mięśni gładkich, rozluźnienie mięśni gładkich CC odbywa się za pośrednictwem wewnątrzkomórkowych układów przekaźników cyklicznego nukleotydu / kinazy białkowej. Poprzez specyficzne receptory agoniści aktywują związaną z błoną cyklazę adenylową, która wytwarza cAMP. cAMP następnie aktywuje kinazę białkową A (cAK) i, w mniejszym stopniu, cGK. ANF ​​działa poprzez pGC (Lucas i in., 2000), podczas gdy NO stymuluje sGC; oba generują cGMP, który aktywuje cGKI i, w mniejszym stopniu, cAK. Aktywowane cGKI i cAK fosforylują fosfolamban, białko, które normalnie hamuje Ca.2+ pompować w błonę siateczki sarkoplazmatycznej. Ca2+ następnie pompa jest aktywowana, a w konsekwencji poziom wolnego cytoplazmy Ca.2+ jest zmniejszona, co powoduje relaksację mięśni gładkich. Podobnie kinazy białkowe aktywują błonę komórkową Ca2+ pompa, prowadząca do zmniejszonego sarkoplazmy Ca.2+ koncentracja i późniejszy relaks (Somlyo i Somlyo, 1994, 2000; Karaki i in., 1997; Berridge, 2008). Hashitani i in. (2002) zasugerował, że zmniejszenie wrażliwości białek kurczliwych na Ca2+ może być kluczowym mechanizmem indukowanej przez NO relaksacji w mięśniach gładkich CC. W mięśniu gładkim CC od świnki morskiej odkryli, że w preparatach wstępnie zakontraktowanych NA, dawca NO SIN-1 hamował 80% skurczu i zmniejszał [Ca2+]i przez 20%. Natomiast antagonista wapnia nifedypina zmniejszył [Ca2+]i przez 80%, podczas gdy poziom skurczu został zmniejszony tylko o 20%. W preparatach wstępnie zakontraktowanych potasem SIN-1 hamował 80% skurczu i zmniejszał [Ca2+]i według 20%.

VIII. Farmakologia obecnych i przyszłych terapii

A. Czynniki ryzyka i warunki związane z zaburzeniami erekcji

ED jest często klasyfikowany na cztery różne typy: psychogenny, naczyniotwórczy lub organiczny, neurologiczny i endokrynologiczny (Lue, 2000; Lasker i in., 2010). Może być jatrogenny (np. Po radykalnej prostatektomii) lub być efektem ubocznym różnych terapii farmakologicznych (Erdemir i in., 2008; Kennedy i Rizvi, 2009). Chociaż trudno jest oddzielić czynniki psychogenne od chorób organicznych, odkryto, że ED powodują około 75% pacjentów z ED (Krajowy instytut zdrowia konsensusu panel rozwoju na temat impotencji, 1993). Ogólnie pacjenci z zaburzeniami erekcji dobrze reagują (do 70%; Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008) do obecnie dostępnych terapii farmakologicznych. U tych, którzy nie reagują, można podejrzewać zmiany strukturalne w elementach mechanizmu erekcji. Różne choroby często związane z zaburzeniami erekcji mogą zmieniać mechanizmy kontrolujące wzwód prącia (patrz np. Lewis i in., 2010; Albersen i in., 2011). Często zmiany w lzaangażowany jest system -arginina / NO / cGMP. Innymi czynnikami, które mogą się przyczynić, może być obecność endogennych inhibitorów NOS (np. Asymetrycznej dimetyloargininy) i zwiększenie aktywności arginazy. Wysokie poziomy asymetrycznej dimetyloargininy wykazano w wielu zaburzeniach, w których zaangażowano dysfunkcję NOS, w tym kilka zaburzeń wspomnianych w następnych sekcjach, a zwiększoną aktywność arginazy wykazano w tkance CC na przykład w cukrzycy, starzeniu się, i palenie (Bivalacqua i in., 2001b; Imamura i in., 2007; Numao i in., 2007).

1. Zaburzenia śródbłonka.

Dysfunkcja śródbłonka może być głównym czynnikiem wpływającym na ED związanym z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie, dyslipidemia, cukrzyca, depresja, otyłość, palenie papierosów i zespół metaboliczny. Ponieważ układowa dysfunkcja śródbłonka może funkcjonalnie manifestować się we wczesnym śródbłonku prącia, pojawia się możliwość, że ED może być wczesnym wskaźnikiem choroby CV (Jackson i in., 2010; Shin i in., 2011).

2. Starzenie się.

Starzenie się jest ważnym czynnikiem ryzyka zaburzeń erekcji i oszacowano, że 55% mężczyzn ma ED w wieku 75 (Melman i Gingell, 1999; Johannes i in., 2000). Chociaż ED związane z wiekiem przypisuje się głównie zwiększonemu stresowi oksydacyjnemu i dysfunkcji śródbłonka prącia, mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego efektu nie są w pełni zdefiniowane. Starzenie się u ludzi jest również związane z kilkoma zmianami w strukturze i funkcji tętnic, z których część związana jest ze spadkiem krążących sterydów (tj. Testosteronu i estradiolu) (Buvat i in., 2010). Takie zmiany mogą być częściowo odpowiedzialne za brak skuteczności leczenia ED. Istnieją dowody na zaangażowanie systemu NO / cGMP. A zatem, Garban i in. (1995) stwierdzili, że rozpuszczalna aktywność NOS znacząco zmniejszyła się w tkance prącia od starzejących się szczurów. Niższą ekspresję mRNA NOS stwierdzono u starych szczurów niż u młodych szczurów (Dahiya i in., 1997). W innym szczurzym modelu starzenia liczba włókien nerwowych zawierających prącie w penisie znacznie się zmniejszyła, a odpowiedź erekcyjna na stymulację centralną i obwodową zmniejszyła się (Carrier i in., 1997). W starzejącym się króliku osłabiono zależną od śródbłonka relaksację CC; jednak eNOS był regulowany w górę zarówno w śródbłonku naczyniowym, jak i mięśniu gładkim cielesnym (Haas i in., 1998). Johnson i in. (2011) ocenił, czy rozprzęganie eNOS w wieku prącia szczura jest mechanizmem przyczyniającym się. Ich odkrycia sugerują, że starzenie się powoduje rozprzęganie eNOS w prąciu, co prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego i ED.

3. Cukrzyca.

Cukrzyca jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju ED (Saenz de Tejada i Goldstein, 1988; Melman i Gingell, 1999; Johannes i in., 2000; Saigal i in., 2006; Chitaley i in., 2009). Według badania Massachusetts Male Aging Study, mężczyźni z cukrzycą mają 28% rozpowszechnienia ED w porównaniu z 9.6% w populacji ogólnej (Feldman i in., 1994). Mężczyźni z cukrzycą mają 75% ryzyko rozwoju ED i mają wcześniejszy początek ED w porównaniu z osobami bez cukrzycy (Saigal i in., 2006). Wiele czynników może przyczynić się do ED wywołanej cukrzycą. Ogólnoustrojowe skutki hiperglikemii i hipogonadyzmu przyczyniają się do rozwoju upośledzonej sygnalizacji rozszerzającej naczynia, nadmiernej kurczliwości komórek mięśni gładkich i zaburzeń żylno-okluzyjnych (Hidalgo-Tamola i Chitaley, 2009; Malavige i Levy, 2009). W izolowanym CC od pacjentów z cukrzycą i ED zarówno upośledzenie neurogenne, jak i relaksacja zależna od śródbłonka były osłabione (Saenz de Tejada i in., 1989); stwierdzono to również u królików, u których alloksan wywołał cukrzycę (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1992). Aktywność i zawartość prącia NOS były zmniejszone w szczurzych modelach cukrzycy typu I i II z ED (Vernet i in., 1995). Jednak u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną wiązanie NOS wzrosło (Sullivan i in., 1996), a aktywność NOS w tkance prącia była znacznie wyższa niż u szczurów kontrolnych, pomimo znacznego pogorszenia zachowania kojarzenia i oznak wadliwej siły erekcji (Elabbady i in., 1995). Sugerowano, że u ludzi cukrzycowa ED ma związek z wpływem zaawansowanych produktów końcowej glikacji na tworzenie NO (Seftel i in., 1997). Zdolność tkanki cukrzycowej do konwersji l-arginina do lWykazano, że cytrulina przez NOS jest zmniejszona i zasugerowano, że zwiększona ekspresja arginazy II w cukrzycowej tkance CC może przyczyniać się do zaburzeń erekcji związanych z tą chorobą (Bivalacqua i in., 2001b). Na poparcie tego poglądu wykazano, że delecja izoformy arginazy II poprawia relaksację CC u myszy z cukrzycą typu I (Toque i in., 2011).

4. Miażdżyca.

Miażdżyca tętnic jest istotnym czynnikiem ryzyka związanym z rozwojem naczyń krwionośnych ED. Istnieją dowody na silny związek między ED a miażdżycą (Maas i in., 2002; Grover i in., 2006; Jackson i in., 2006, 2010). ED i miażdżyca mają podobne czynniki ryzyka, a oba stany charakteryzują się dysfunkcją śródbłonka i upośledzoną biodostępnością NO. Najnowsze dane sugerują, że ED może służyć jako marker wskaźnikowy, który poprzedza kliniczne rozpoznanie miażdżycowej choroby naczyń (Montorsi i in., 2003; Gazzaruso i in., 2008). ED jest niezależnym predyktorem przyszłych niekorzystnych zdarzeń CV; wielu mężczyzn doświadcza objawów ED przed pierwszym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej. W królikowym modelu miażdżycy ED (Azadzoi i Goldstein, 1992; Azadzoi i in., 1996) wykazano, że przewlekłe niedokrwienie jamistych zaburzało nie tylko zależne od śródbłonka, ale także neurogenne rozluźnienie CC i aktywność NOS (Azadzoi i in., 1998). W CC pojawiła się również zwiększona produkcja eikozanoidów dławiących. lPodawanie argininy nie poprawiło relaksacji CC, co sugerowano, że jest spowodowane upośledzeniem aktywności NOS i zmniejszeniem tworzenia NO.

5. Hipercholesterolemia.

Stwierdzono również, że hipercholesterolemia upośledza śródbłonkowe rozluźnienie mięśni gładkich królika CC (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi i in., 1998). Hipercholesterolemia nie wpływała na aktywność NOS, ale upośledzała zależną od śródbłonka, ale nie neurogenną relaksację tkanki CC królika. Ponieważ relaksacja zależna od śródbłonka uległa poprawie po leczeniu l-arginina spekulowano, że wystąpił niedobór NO wskutek braku dostępności l-arginina u zwierząt z hipercholesterolemią (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi i in., 1998).

6. Palenie.

Palenie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń erekcji (Mannino i in., 1994; Gades i in., 2005; Shiri i in., 2005; Tostes i in., 2008). Kliniczne i podstawowe badania naukowe dostarczają silnych pośrednich dowodów na to, że palenie może wpływać na wzwód prącia poprzez upośledzenie zależnego od śródbłonka zwiotczenia mięśni gładkich, a dokładniej poprzez wpływ na wytwarzanie NO poprzez zwiększone wytwarzanie ROS. Nie wiadomo, czy nikotyna lub inne produkty dymu papierosowego pośredniczą we wszystkich skutkach związanych z uszkodzeniem naczyń (Tostes i in., 2008).

7. Radykalna prostatektomia.

Pomimo postępów w technice chirurgicznej, ED po radykalnej prostatektomii, która pozostaje standardowym leczeniem dla mężczyzn z klinicznie zlokalizowanym rakiem prostaty, jest częstym powikłaniem. Jest to przypisywane głównie czasowemu uszkodzeniu nerwu jamistego powodującemu niedotlenienie prącia, apoptozę mięśni gładkich, zwłóknienie i dysfunkcję żylno-okluzyjną (Magheli i Burnett, 2009).

B. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji

Do leczenia zaburzeń erekcji zalecono wiele różnych leków, a różne opcje zostały szczegółowo przeanalizowane (Carson i Lue, 2005; Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Hellstrom, 2008; Dorsey i in., 2010; Eardley i in., 2010; Giovannoni i in., 2010; Hatzimouratidis i in., 2010; Albersen i in., 2011). Poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu mechanizmów wzwodu prącia i działania leków w ciągu ostatniej dekady. Mogło to doprowadzić do lepszego i bardziej szczegółowego zrozumienia racjonalnych podstaw terapeutycznych efektów leków, ale pojawiło się i wprowadzono klinicznie niewiele nowych zasad dotyczących leków lub nie wprowadzono ich wcale (Andersson, 2001). Większość badań klinicznych potwierdziła wpływ ustalonych leków lub zasad leków w różnych populacjach pacjentów z zaburzeniami erekcji, dokumentując niekorzystne skutki i koncentrując się na potencjalnych różnicach między lekami.

Obecnie stosowane leki można klasyfikować na różne sposoby. Klasyfikacja pragmatyczna, stosowana w większości recenzji, opiera się na drodze podawania.

C. Leki do podawania pozaustrojowego

1. Inhibitory fosfodiesterazy.

Obecne wytyczne leczenia ED zalecają inhibitory PDE5 jako leczenie pierwszego rzutu (Hatzimouratidis i in., 2010). Wszystkie „główne” inhibitory PDE5, syldenafil, tadalafil i wardenafil zostały ocenione jako skuteczne i bezpieczne (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Eardley i in., 2010). Ogólny wskaźnik skuteczności tych leków wynosi w przybliżeniu 60 do 70%, ale jest znacznie niższy w niektórych populacjach pacjentów, takich jak osoby z poważnymi uszkodzeniami neurologicznymi, ED po radykalnej prostatektomii, cukrzyca lub ciężka choroba naczyniowa (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008). Wybór inhibitora PDE5 zależy od kilku czynników, w tym częstości współżycia oraz osobistych doświadczeń pacjenta z lekiem (Mirone i in., 2009).

Inhibitory PDE5 zostały początkowo wprowadzone jako leczenie na żądanie; jednak tadalafil został również zatwierdzony do ciągłego, codziennego stosowania w dawkach 2.5 i 5-mg. Działania inhibitorów PDE5 są często opisywane w kategoriach selektywności (PDE5 w porównaniu z innymi PDE) i siły (stężenie potrzebne do uzyskania efektu). Selektywność inhibitora PDE5 jest kluczowym czynnikiem określającym profil jego działania niepożądanego i może być różna dla różnych czynników (Tabela 1). Sildenafil i wardenafil nieznacznie reagują krzyżowo z PDE6. Ponieważ PDE6 przeważa w siatkówce, może to wyjaśniać skargi niektórych pacjentów, że syldenafil lub wardenafil mogą powodować zaburzenia widzenia (<2% pacjentów). Tadalafil do pewnego stopnia reaguje krzyżowo z PDE11 (występującym na przykład w sercu, jądrach i przednim przysadce mózgowej), ale konsekwencje tego efektu są nieznane.

Wyświetl tę tabelę:   

TABELA 1   

Selektywność (siła działania) inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)

Powszechne właściwości farmakokinetyczne inhibitorów PDE5 [np. Biodostępność, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), czas (Tmax) wymagane do osiągnięcia Cmaxoraz czas wymagany do usunięcia połowy inhibitora z osocza (t1 / 2)] wszystkie wpływają na skuteczność (Tabela 2) (Gupta i in., 2005). Sildenafil, wardenafil, udenafil i awanafil są zasadniczo podobne Tmax, który przewiduje podobny czas rozpoczęcia działania. The t1 / 2 wartości tadalafilu i udenafilu są dłuższe niż wartości dla innych inhibitorów PDE5, co może być spowodowane wolniejszym wchłanianiem jelitowym i / lub wolniejszym rozkładem tych leków przez wątrobę lub innymi czynnikami. Rozszerzony t1 / 2 tadalafilu zapewnia dłuższy efekt terapeutyczny, a może to również dotyczyć udenafilu i SLx-2101. The Cmax wardenafilu jest znacznie niższy niż w przypadku syldenafilu i tadalafilu, prawdopodobnie w zależności od niższej biodostępności (Gupta i in., 2005). Inhibitory PDE5 są rozkładane w wątrobie, a interakcje z ketokonazolem, na przykład (hamowanie CYP3A4), mogą przedłużyć czas ich działania. Czas trwania działania inhibitora PDE5 nie zawsze jest odzwierciedlony w jego eliminacji z osocza. Zaproponowano mechanizmy molekularne, które mogą się do tego przyczynić (Francis i in., 2008). Tak więc, może wystąpić utrzymywanie się efektów biochemicznych po usunięciu inhibitora z komórek (efekt pamięci). Ponadto, ponieważ inhibitory ściśle wiążą się z PDE5 np. W komórkach mięśniowych, może to znacznie opóźnić ich wyjście z tych komórek i przedłużyć ich działanie (Francis i in., 2008).

Wyświetl tę tabelę:   

TABELA 2   

Niektóre właściwości farmakokinetyczne „głównych” inhibitorów PDE

Częste działania niepożądane związane z inhibitorami PDE obejmują ból głowy (10 – 16%), uderzenia gorąca (5 – 12%), niestrawność (4 – 12%), przekrwienie błony śluzowej nosa (1 – 10%) i zawroty głowy (2 – 3%) (Hatzimouratidis i in., 2010). Tadalafil może powodować ból pleców / ból mięśni u 6% pacjentów. Zdarzenia niepożądane są na ogół łagodne i ulegają samoistnemu ograniczeniu w wyniku ciągłego stosowania, a częstość występowania z powodu zdarzeń niepożądanych jest podobna do obserwowanej w przypadku placebo. Badania kliniczne i dane po wprowadzeniu do obrotu wszystkich inhibitorów PDE5 wykazały, że leki są bezpieczne u pacjentów z chorobą CV. Tak więc nie zaobserwowano wzrostu częstości zawałów mięśnia sercowego (Vlachopoulos i in., 2009). Żaden inhibitor PDE nie wpłynął niekorzystnie na całkowity czas wysiłku lub czas do niedokrwienia podczas próby wysiłkowej u mężczyzn ze stabilną dławicą. W rzeczywistości mogą poprawić testy wysiłkowe. Inhibitory PDE5 mogą nawet być korzystne w chorobie CV (Takimoto i in., 2005), a syldenafil został zatwierdzony do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (Galiè i in., 2005).

Azotany są całkowicie przeciwwskazane ze wszystkimi inhibitorami PDE z powodu nieprzewidywalnego niedociśnienia. Czas trwania interakcji między azotanami organicznymi i inhibitorami PDE zmienia się w zależności od inhibitora PDE i azotanu. Jeśli pacjent cierpi na dusznicę bolesną podczas stosowania inhibitora PDE, zamiast nitrogliceryny można stosować inne środki przeciw krzepnięciu lub do czasu upłynięcia odpowiedniego czasu (24 h dla syldenafilu lub vardenafilu i 48 h dla tadalafilu) (Vlachopoulos i in., 2009).

za. Sildenafil.

Skuteczność syldenafilu przyjmowanego na żądanie w dawkach 25, 50 i 100 mg została dobrze udokumentowana w wielu recenzjach (Hatzimouratidis, 2006; Giuliano i in., 2010; Tsertsvadze i in., 2009; Eardley i in., 2010 i odnośniki tam zawarte). Jest również jasne, że syldenafil jest skuteczny u mężczyzn, u których ED jest konsekwencją określonych chorób, takich jak cukrzyca, depresja, uraz rdzenia kręgowego, stwardnienie rozsiane, choroba sercowo-naczyniowa i nadciśnienie. Jest skuteczny u mężczyzn z objawami dolnych dróg moczowych i zaburzeniami erekcji (Tsertsvadze i in., 2009; Eardley i in., 2010; Giuliano i in., 2010). Działania niepożądane występują w przypadku syldenafilu (przede wszystkim ból głowy, uderzenia gorąca, niestrawność, przekrwienie błony śluzowej nosa i sporadyczne zmiany wzrokowe), ale pod warunkiem, że lek jest stosowany zgodnie z zaleceniami dotyczącymi etykietowania, w literaturze nie ma przekonujących dowodów na jakiekolwiek istotne bezpieczeństwo problem, w tym CV, bezpieczeństwo wizualne i dźwiękowe (Tsertsvadze i in., 2009; Eardley i in., 2010; Giuliano i in., 2010).

b. Tadalafil.

Dobrze udokumentowano, że tadalafil jest skuteczny w leczeniu zaburzeń erekcji w szerokiej populacji, gdy jest przyjmowany na żądanie w dawkach 10 i 20 mg (Tchórz i Carson, 2008; Eardley i in., 2010; i odnośniki tutaj). Istnieją również dowody potwierdzające, że tadalafil jest skuteczny, gdy jest przyjmowany codziennie w dawkach 2.5 i 5 mg. Wykazano, że codzienne stosowanie 5 i 10-mg tadalafilu w 12 tygodniach i codzienne stosowanie 2.5-i 5-mg tadalafilu w 24 tygodniach było dobrze tolerowane i znacząco poprawiło zdolność erekcji (Porst i in., 2006; Rajfer i in., 2007), także u pacjentów z cukrzycą (Hatzichristou i in., 2008).

Istnieją przekonujące dowody na to, że tadalafil jest skuteczny w wielu szczególnych populacjach mężczyzn, w których ED jest konsekwencją, na przykład, cukrzycy, radykalnej prostatektomii, radioterapii wiązką zewnętrzną raka prostaty, urazu rdzenia kręgowego i objawów dolnych dróg moczowych (Eardley i in., 2010). Mogą wystąpić działania niepożądane związane z tadalafilem, w szczególności ból głowy, zaczerwienienie, niestrawność, przekrwienie błony śluzowej nosa i ból pleców lub obręczy, ale pod warunkiem, że lek jest stosowany zgodnie z zaleceniami dotyczącymi etykietowania, w literaturze nie ma przekonujących dowodów na jakiekolwiek istotne bezpieczeństwo problem, w tym CV, bezpieczeństwo wizualne i dźwiękowe.

do. Wardenafil.

Wardenafil jest skuteczny w leczeniu zaburzeń erekcji w szerokiej populacji przy dawkach 10 i 20 mg przyjmowanych na żądanie (patrz np. Morales i in., 2009; Eardley i in., 2010). Wardenafil jest skuteczny w wielu szczególnych populacjach mężczyzn, u których ED jest wtórna do, na przykład, cukrzycy, radykalnej prostatektomii poporodowej, depresji, nadciśnienia, uszkodzenia rdzenia kręgowego i hiperlipidemii. Wardenafil jest również skuteczny u mężczyzn, którzy wcześniej nie reagowali na syldenafil (Morales i in., 2009; Eardley i in., 2010). Mogą wystąpić działania niepożądane związane z wardenafilem, najczęściej ból głowy, uderzenia gorąca, niestrawność i przekrwienie błony śluzowej nosa, ale pod warunkiem, że lek jest stosowany zgodnie z zaleceniami dotyczącymi etykietowania, w literaturze nie ma przekonujących dowodów na jakiekolwiek istotne kwestie dotyczące bezpieczeństwa, w tym CV , wizualne i dźwiękowe bezpieczeństwo (Morales i in., 2009; Eardley i in., 2010).

Jak wspomniano wcześniej, opracowuje się kilka innych selektywnych inhibitorów PDE5 (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Eardley i in., 2010; Palit i Eardley, 2010). Ponieważ wszystkie one reprezentują ten sam główny sposób działania, różnice w profilu działania (tj. Czas rozpoczęcia, czas trwania i działania niepożądane) można przypisać różnicom w selektywności i właściwościach farmakokinetycznych.

re. Udenafil.

Udenafil (Zydena) jest silnym, selektywnym inhibitorem PDE5, który ma hamować hydrolizę cGMP (Doh i in., 2002). Jego profil farmakokinetyczny obejmuje Tmax 1.0 do 1.5 h i a t1 / 2 11 do 13 h (Kim i wsp., 2008). Udenafil jest metabolizowany przez CYP3A4, a ogólnoustrojowa ekspozycja na lek znacznie wzrosła, gdy podawano go razem z ketokonazolem (Shin i in., 2010). W szerokiej populacji koreańskich mężczyzn z zaburzeniami erekcji, Paick i in. (2008) wykazały, że udenafil był skuteczny. Działanie dawki 100-mg trwało co najmniej 12 h (Park i in., 2010b). Lek był skuteczny i bezpieczny u pacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi (Paick i in., 2009) i podane razem z α1-AR antagonista pacjentów z objawami dolnych dróg moczowych i zaburzeniami erekcji, poprawił oba warunki bez obaw o bezpieczeństwo (Chung i in., 2009a). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaczerwienienie twarzy, przekrwienie błony śluzowej nosa, przekrwienie gałki ocznej i ból głowy.

mi. Mirodenafil.

Mirodenafil, związek pirolopirymidynonu, jest silnym, odwracalnym i selektywnym doustnym inhibitorem PDE5. Jest dostępny w Korei od 2007 r. Badania przedkliniczne wykazały, że selektywność mirodenafilu w stosunku do PDE5 była 10-krotnie wyższa niż syldenafilu, podczas gdy jego działanie hamujące na inne PDE jest znacznie mniejsze niż w przypadku syldenafilu. Plik Tmax i t1 / 2 mirodenafilu wykazywały odpowiednio 1.25 i 2.5 h, a jednoczesne podawanie ketokonazolu i ryfampicyny powodowało istotne zmiany w ogólnoustrojowej ekspozycji na mirodenafil (Shin i in., 2009), potwierdzając metabolizm przez CYP3A4 (Lee i wsp., 2008). Wyniki fazy badania klinicznego 2 (Paick i in., 2008a) i badanie kliniczne fazy 3 (Paick i in., 2008b) przedstawił dowody skuteczności i bezpieczeństwa. Optymalne dawki pod względem skuteczności i bezpieczeństwa określono na podstawie tych badań jako 50 i 100 mg. Wykazano, że Mirodenafil jest skuteczny i bezpieczny u mężczyzn z ED jednocześnie przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (Paick i in., 2010). W 112 koreańscy mężczyźni z ED i cukrzycą, Park et al. (2010a) wykazał w RCT, że mirodenafil był skuteczny i dobrze tolerowany. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, nudności i zaczerwienienie oczu.

fa. Węglan Lodenafil.

Lodenafil jest dimerem utworzonym przez dwie cząsteczki lodenafilu połączone mostkiem węglanowym. Po spożyciu most zostaje rozbity, dostarczając substancję czynną lodenafil (Toque i in., 2008). Wczesne badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały dobrą tolerancję i biodostępność oraz ujawniły liniowy profil absorpcji i dobrą tolerancję na dawki do 160 mg. Po doustnym przyjęciu 160 mg na czczo, Cmax było 157 ng / ml, Tmax był 1.2 h, i t1 / 2 był 2.4 h (Lucio i in., 2007). Badanie kliniczne II fazy (Glina i in., 2009) wykazał skuteczność i bezpieczeństwo przy dawkach 20, 40 i 80 mg, a badanie III fazy u mężczyzn 350 z zaburzeniami erekcji potwierdziło zadowalający profil bezpieczeństwa skuteczności (Glina i in., 2010). Działania niepożądane obejmowały nieżyt nosa, ból głowy, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia i zawroty głowy.

sol. Avanafil.

Avanafil jest pochodną pirymidyny szybko absorbowaną i szybko eliminowaną po podaniu doustnym. Średnia Tmax osiągnięto po 0.33 do 0.52 h po podaniu doustnym, a następnie spadł ze średnią widoczną t1 / 2 5.36 do 10.66 h. AUC i Cmax były proporcjonalne do dawki, a średni wskaźnik akumulacji w dniu 7 po pojedynczej dawce dziennej wynosił 0.98; jednoczesne przyjmowanie pokarmu zmniejszyło się Cmax przez 24% (Jung i wsp., 2010; Limin i in., 2010). Zakończono dwa badania III fazy, oba z pozytywnym wynikiem (Limin i in., 2010). Jednym z nich było randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie skuteczności i bezpieczeństwa, w którym oceniano trzy dawki awanafilu (50-, 100- i 200-mg) u mężczyzn z 646 z wywiadem ED. Drugim było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie 16-tydzień, w którym oceniano dwie dawki awanafilu (100 i 200 mg) u mężczyzn z 390 z cukrzycą i zaburzeniami erekcji. Działania niepożądane były zasadniczo zgodne ze znaną farmakologią inhibitorów PDE5, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności, ból pleców, zmęczenie i skurcze mięśni. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg i ustąpiła bez leczenia.

h. SLx-2101.

Dostępne informacje na temat SLx-2101 są rzadkie i większość z nich jest opublikowana w formie abstrakcyjnej (Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Palit i Eardley, 2010), ale struktura jest w Francis i in. (2009). SLx-2101 jest selektywnym inhibitorem PDE5 o szybkim początku, który przekształca się w aktywny metabolit SLx-2081 (Myatt i Eardley, 2008). Tmax znaleziono w 1 h dla SLx-2101 i 2.8 h dla SLx-2081 i t1 / 2 był 8 do 13 h dla SLx-2101 i 9 do 14 h dla SLx-2081. Czas działania „kombinacji” (tj. SLx-2101 i SLx-2081) wynosił około 48 h. SLx-2101 wykazał wysoką moc, przy stężeniach terapeutycznych utrzymywanych przez ponad 24 h (Sweetnam i in., 2006). Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie z pojedynczą dawką u zdrowych ochotników, którzy otrzymali jedną z pięciu dawek: 5, 10, 20, 40 lub 80 mg (Donabedian i in., 2006; Prince i in., 2006). Pozytywny wpływ na sztywność prącia obserwowano w przybliżeniu 24 h po podaniu w dawkach 20, 40 i 80 mg. W tych dawkach nie odnotowano klinicznie istotnych działań niepożądanych. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym był ból głowy, chociaż sporadyczne przejściowe i odwracalne zmiany widzenia obserwowano u uczestników leczonych najwyższą dawką.

2. Prostaglandyna E1.

Chociaż inhibitor PDE5 pozostaje najczęstszą początkową terapią u mężczyzn z zaburzeniami erekcji, alprostadil do cewki moczowej może być rozsądną opcją leczenia osób niereagujących na syldenafil (Jaffe i in., 2004), szczególnie u mężczyzn po uprzedniej radykalnej prostatektomii poporodowej (McCullough, 2001; McCullough i in., 2010). Środki naczynioaktywne można podawać miejscowo na błonę śluzową cewki moczowej i najwyraźniej mogą być wchłaniane do gąbczastego ciała i przenoszone do CC. Wsteczne wypełnianie ciał jamistych przez głęboką żyłę grzbietową i jej obwodowe gałęzie wydaje się być najbardziej odpowiednim sposobem przenoszenia leku po zastosowaniu prostaglandyny E do cewki moczowej1 (Bschleipfer i in., 2004).

PGE1 (alprostadil) i PGE1wykazano, że kombinacja prazosyna powoduje erekcję u większości pacjentów z przewlekłym organicznym ED (Peterson i in., 1998). W prospektywnym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z 68 z długotrwałym zaburzeniem erekcji pochodzenia pierwotnego (Hellstrom i in., 1996), przezcewkowo podawany alprostadil spowodował pełne powiększenie prącia u 75.4%, a 63.6% pacjentów zgłosił stosunek. Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból prącia, występujący u 9.1 u 18.3% pacjentów otrzymujących alprostadil. Nie było epizodów priapizmu. W innym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym na mężczyznach z 1511 z przewlekłym zaburzeniem erekcji z różnych przyczyn organicznych, 64.9% stosował się pomyślnie podczas przyjmowania przezcewkowego alprostadilu w porównaniu z 18.6% na placeboPadma-Nathan i in., 1997). Ponownie, najczęstszym działaniem niepożądanym był łagodny ból prącia (10.8%).

Dla mężczyzn, u których zastrzyki do ciał jamistych są problematyczne, łatwość podawania alprostadilu do cewki moczowej jest opcją (Nehra i in., 2002). Jak wspomniano, alprostadil do cewki moczowej może być również opcją u mężczyzn po uprzedniej radykalnej prostatektomii poposiłkowej (McCullough, 2001; McCullough i in., 2010). Ból prącia pozostaje problemem u wielu pacjentów.

3. Organiczne azotany.

Uważa się, że nitrogliceryna i inne azotany organiczne powodują rozluźnienie mięśni gładkich poprzez stymulację rozpuszczalnej GC poprzez enzymatyczne uwolnienie NO (Feelisch, 1992); teoretycznie wydaje się to logicznym sposobem na poprawę erekcji u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Stwierdzono, że nitrogliceryna i azotan izosorbidu rozluźniają pojedyncze paski ludzkiego CC (Heaton, 1989). Obserwacja, że ​​miejscowe stosowanie nitrogliceryny na penisa może prowadzić do erekcji odpowiedniej do stosunku płciowego (Talley i Crawley, 1985) stymulował kilka badań nad skutecznością tego potencjalnego sposobu leczenia ED. Pomimo skuteczności u pacjentów z zaburzeniami erekcji, wykazano w kilku badaniach kontrolowanych placebo (Andersson, 2001), wpływ nitrogliceryny przezskórnej jest ograniczony, a leczenie to nie wydaje się obecnie opłacalną alternatywą. Jak podkreślono wcześniej, azotany organiczne są przeciwwskazane u mężczyzn przyjmujących inhibitory PDE5.

4. K+-Kanałowe otwieracze.

Kilka K+wykazano, że otwieracze kanałowe (pinacidil, cromakalim, lemakalim i nicorandil) są skuteczne w powodowaniu rozluźnienia izolowanej tkanki jamistej zarówno u zwierząt, jak iu ludzi oraz do wywołania erekcji po wstrzyknięciu do ciał jamistych małpom i ludziom (Andersson, 2001). Jednak wydaje się, że tylko minoksydyl, środek rozszerzający naczynia tętnicze stosowany jako środek przeciwnadciśnieniowy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, był leczony doustnie u ludzi. Doświadczenia kliniczne z lekiem są ograniczone (Andersson, 2001) i K+- otwarcie kanału za pomocą leku, nawet jeśli może działać u niektórych pacjentów, nie zostało udowodnione w kontrolowanych badaniach klinicznych jako realna opcja u mężczyzn z zaburzeniami erekcji. W ciągu ostatniej dekady nie odnotowano żadnych nowych zmian.

5. Antagoniści α-adrenoceptora.

za. Fentolamina.

Wczesne badania z doustną fentolaminą wykazały pewien sukces u pacjentów z niespecyficzną niewydolnością erekcji (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgniotti i Lizza, 1994). Zorgniotti (1992) uważany za nonintracvernosal, podawanie fentolaminy „na żądanie” obiecujące podejście do leczenia ED. Becker i in. (1998) przeprowadził podwójnie ślepą próbę kontrolowaną placebo z doustną fentolaminą 20, 40 i 60 mg u pacjentów z zaburzeniami erekcji i wysokim prawdopodobieństwem etiologii organogennej i stwierdził, że lek jest korzystny. Nie było poważnych powikłań, ale po 60 mg zaobserwowano pewne działania niepożądane związane z krążeniem. W dawkach potrzebnych do zwiększenia odpowiedzi erekcji (20 – 40 mg) zaobserwowano kilka niekorzystnych efektów CV (Goldstein, 2000; Goldstein i wsp., 2001).

Goldstein (2000) i Goldstein i in. (2001) przeanalizował doświadczenia z doustną fentolaminą w zaburzeniach erekcji i przedstawił wyniki dużych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo kluczowych badań klinicznych III fazy. Średnia zmiana w funkcji erekcji oszacowana na podstawie wyników erekcji była znacząco wyższa po zastosowaniu aktywnego leku (40 i 80 mg) w porównaniu z placebo. Od trzech do czterech razy więcej pacjentów otrzymujących fentolaminę było zadowolonych lub bardzo zadowolonych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Przy dawkach odpowiednio 40 i 80 mg, 55 i 59% mężczyzn byli w stanie osiągnąć penetrację pochwy dzięki 51 i 53% osiągając penetrację 75% prób. 53% mężczyzn z dawką 80-mg i 40% z dawką 40-mg fentolaminy doświadczył korekty ED lub poprawy w mniej poważnej kategorii dysfunkcji. Wszystkie trendy odpowiedzi były takie same bez względu na jednoczesne leczenie. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były przekrwienie błony śluzowej nosa (10%), ból głowy (3%), zawroty głowy (3%) i tachykardia (3%). Goldstein (2000) i Goldstein i in. (2001) stwierdził, że fentolamina jest bezpieczna, dobrze tolerowana i skuteczna w leczeniu zaburzeń erekcji. Jednak w ciągu ostatniej dekady, sukces inhibitorów PDE5 wydaje się hamować entuzjazm dla fentolaminy i nie przedstawiono nowych dowodów wskazujących, że lek jest konkurencyjną alternatywą dla innych doustnych terapii ED.

b. Johimbina.

Johimbina jest farmakologicznie dobrze scharakteryzowanym α2-AR antagonista stosowany od ponad wieku w leczeniu zaburzeń erekcji (Morales, 2000). Lek jest względnie selektywny dla α2-AR, a nawet jeśli zostały wykazane inne działania (Goldberg i Robertson, 1983), mogą być pokazane tylko w stężeniach, których najprawdopodobniej nie można uzyskać u człowieka. Miejsce działania johimbiny jako środka proerektycznego najprawdopodobniej nie jest obwodowe, ponieważ α1 jest dominującym podtypem α-AR w tkance erekcji prącia (Andersson, 2001; Prieto, 2008) i ponieważ wstrzyknięcie do ciał jamistych innego silniejszego α2-AR antagonista, idazoxan, nie wywołał wzwodu prącia u człowieka (Brindley, 1986). U zdrowych zdrowych ochotników Danjou i in. (1988) okazało się, że dożylna infuzja johimbiny nie miała działania erekcyjnego. Nie wyklucza to, że johimbina podawana doustnie może być skuteczna. Stwierdzono, że okres półtrwania johimbiny w osoczu wynosi 0.6 h (Owen i in., 1987), podczas gdy działanie leku zwiększające NA w osoczu trwało przez 12 h (Galitzky i in., 1990). Ta rozbieżność może być wyjaśniona obecnością aktywnego metabolitu (Owen i in., 1987).

Wpływ johimbiny badano w kilku kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z różnymi typami ED, ale efekt był niewielki (patrz, Andersson, 2001). Nie można wykluczyć, że johimbina podawana doustnie może mieć korzystny wpływ u niektórych pacjentów z zaburzeniami erekcji. Jednak w wyniku sprzecznych wyników nie jest obecnie zalecany w większości wytycznych dotyczących leczenia zaburzeń erekcji.

6. Antagoniści receptora opioidowego.

Dobrze udokumentowano, że długotrwałe wstrzykiwanie opioidów może prowadzić do zmniejszenia libido i ED (Parr, 1976; Crowley i Simpson, 1978; Mirin i in., 1980; Abs i in., 2000; Hallinan i in., 2008), prawdopodobnie z powodu hipogonadyzmu hipogonadotropowego (Mirin i in., 1980; Abs i in., 2000; Hallinan i in., 2008; Vuong i in., 2010). Zakładając, że endogenne opioidy mogą być zaangażowane w dysfunkcję seksualną, sugerowano, że antagoniści receptorów opioidowych są skuteczni jako leczenie (Fabbri i in., 1989; Billington i in., 1990). Istnieją pewne pozytywne doświadczenia kliniczne z naltreksonem, który wraz z jego aktywnym metabolitem 6-β-naltrexol są konkurencyjnymi antagonistami receptorów μ- (i κ-opioidowych). Może to zilustrować dowód zasady (Andersson, 2001) i nie można wykluczyć, że zwiększone hamowanie przez peptydy opioidowe może być czynnikiem przyczyniającym się do nieorganicznej erekcji u niektórych pacjentów. U takich pacjentów terapia naltreksonem może być użytecznym środkiem terapeutycznym. Brakuje jednak dobrze kontrolowanych badań potwierdzających to, a wydaje się, że w ciągu ostatniej dekady nie nastąpiły żadne nowe zmiany.

7. Apomorfina.

Apomorfina, agonista receptora dopaminy, który stymuluje obie dopaminy D1- i D.2- podobnie jak receptory, wykazano, że u szczurów wywołują wzwód prącia (Mogilnicka i Klimek, 1977; Benassi-Benelli i in., 1979), jak również u zdrowych mężczyzn (Lal i in., 1984) i u mężczyzn z ED (Lal i in., 1987, 1989). l-DOPA może również stymulować erekcję u pacjentów z chorobą Parkinsona (patrz np. Vogel i Schiffter, 1983). Sugerowano, że dopamina D2 stymulacja receptora może wywoływać wzwód prącia u szczurów, podczas gdy aktywacja D1 receptory mają przeciwny efekt (Zarrindast i in., 1992). U małp rezus chineloran, dopamina D2 wytwarzany przez agonistę receptora wzwód prącia (Pomerantz, 1991), faworyzując pogląd, że D2 stymulacja receptora jest ważna dla tej odpowiedzi. Apomorfina ma wyższe powinowactwo do D2- niż D.1jak receptory (Rampin i in., 2003). re2 uważa się, że receptory w PVN są głównym miejscem indukcji erekcji u szczura (Chen i wsp., 1999). Tak może być również u człowieka (Brien i in., 2002).

Heaton i in. (1995) donieśli, że apomorfina, wchłaniana przez błonę śluzową jamy ustnej, będzie działać jako czynnik erekcyjny. Zostało to w dużej mierze potwierdzone w RCT i istnieją dowody na to, że apomorfina jest skuteczna w leczeniu zaburzeń erekcji u szerokiej populacji ED przy dawkach 2 i 3 mg przyjmowanych podjęzykowo w sposób na żądanie (Dula i in., 2000, 2001; Heaton i in., 2002; Von Keitz i in., 2002). Tolerancja apomorfiny w dawce 2 i 3 mg została dobrze zbadana (Fagan i in., 2001; Adams i in., 2002; Ralph i in., 2002). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, bóle głowy i zawroty głowy, z niewielką liczbą pacjentów, u których rozwija się omdlenie. Ten ostatni efekt uboczny był szczególnie zauważalny przy dawkach wyższych niż dawki dopuszczone do stosowania w Europie. Podsumowując, pod warunkiem, że lek jest stosowany zgodnie z etykietowaniem, wydaje się, że nie ma dowodów na znaczną tolerancję kwestii bezpieczeństwa (Eardley i in., 2010).

Chociaż lek wykazał istotną statystycznie korzyść w porównaniu z placebo w badaniach klinicznych fazy II / III, badanie zebranych danych wykazało niski stosunek korzyści netto (tj. Skuteczność czynna minus skuteczność placebo) z liczbami tylko między 11 a 13% (Stief i in., 2002). Ta ograniczona skuteczność, szczególnie u pacjentów z organicznym ED, co zostało potwierdzone w kilku badaniach (Perimenis i in., 2004a,b; Strebel i in., 2004; Gontero i in., 2005), prowadzi do sugestii, że lek może być najbardziej odpowiedni dla mężczyzn z łagodną ED. Późniejsze porównanie badania prospektywne między apomorfiną SL a syldenafilem dostarczyły wyraźnych dowodów na to, że syldenafil jest bardziej skuteczny niż apomorfina, a wysokie preferencje były korzystne dla sildenafilu (Porst i in., 2007; Afif-Abdo i in., 2008; Giammusso i in., 2008; Pavone i in., 2008). Ze względu na wyższość sildenafilu apomorphine SL nigdy nie osiągnęła godnej uwagi akceptacji.

8. Trazodon.

Trazodon jest „nietypowym” środkiem przeciwdepresyjnym, chemicznie i farmakologicznie różnym od innych obecnie dostępnych leków przeciwdepresyjnych (Haria i in., 1994). Lek selektywnie hamuje wychwyt centralnego 5-HT i zwiększa obrót dopaminy w mózgu, ale nie zapobiega obwodowemu wychwytowi zwrotnemu NA (Georgotas i in., 1982). Wykazano również, że trazodon blokuje receptory dla 5-HT i dopaminy, podczas gdy jego główny metabolit, m-CCP, ma aktywność agonistyczną w 5-HT2C receptory (Monsma i in., 1993). Metabolit ten indukuje erekcję u szczurów i selektywnie zwiększa spontaniczny współczynnik wypalania nerwów jamistych (Steruje i de Groat, 1989). Sposób działania trazodonu w depresji nie jest w pełni zrozumiały; ma wyraźne działanie uspokajające. Trazodon ma okres półtrwania w surowicy około 6h i jest intensywnie metabolizowany (Haria i in., 1994). Wykazano, że trazodon i jego główny metabolit mają działanie blokujące α-AR w izolowanej ludzkiej tkance jamistej (Blanco i Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada i in., 1991). Krege i in. (2000) wykazały, że trazodon ma wysokie do umiarkowanego powinowactwo do ludzkiej α1- i α2-AR, odpowiednio, i że lek nie rozróżniał podtypów α1- i α2-ARs. Aktywny metabolit, m-CCP, wydawało się, że nie ma znaczących efektów peryferyjnych.

Podawany doustnie trazodon był związany z priapizmem u silnych mężczyzn (Azadzoi i in., 1990) i ze zwiększoną nocną aktywnością erekcji u zdrowych ochotników (Saenz de Tejada i in., 1991). Odnotowano pozytywne doświadczenia kliniczne z lekiem (Lance i in., 1995). Jednak w badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo u pacjentów z różną etiologią ED, nie można było wykazać wpływu trazodonu (150 – 200 mg / dzień) (Meinhardt i in., 1997; Enzlin i in., 2000).

Nawet jeśli informacje z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie potwierdzają poglądu, że trazodon jest skutecznym lekiem dla większości mężczyzn z zaburzeniami erekcji, nie można wykluczyć, że lek może być alternatywą u niektórych mężczyzn z lękiem lub depresją. W badaniu pilotażowym zaobserwowano, że trazodon może być korzystny w leczeniu selektywnych zaburzeń seksualnych wywołanych inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (Stryjer i in., 2009). U mężczyzn z zaburzeniami erekcji i ze składnikiem psychogennym wystarczającym do zmniejszenia skuteczności postępowania medycznego, połączenie trazodonu z syldenafilem dało obiecujące wyniki w badaniu pilotażowym (Taneja, 2007).

9. Agoniści receptora melanokortyny.

MT-II to syntetyczny cykliczny heptapeptyd, który początkowo został zaprojektowany jako sztuczny garbnik (King i wsp., 2007). Jest to cykliczny nieselektywny agonista receptora melanokortyny, który po wstrzyknięciu podskórnym okazał się silnym inicjatorem wzwodu prącia u mężczyzn z nieorganicznymi zaburzeniami erekcji (Wessells i in., 1998, 2000). Jednak ziewanie / rozciąganie, aw niektórych przypadkach ciężkie nudności i wymioty ograniczały jego stosowanie.

PT-141 (bremelanotyd) jest syntetycznym heptapeptydem; jest deaminowaną pochodną i prawdopodobnym metabolitem MT-II. Związek ten ma silne wiązanie z receptorami MC 1, 3 i 4, z wyższym powinowactwem do receptora MC4 nad MC3, gdzie działa jako agonista (Giuliano, 2004; King i wsp., 2007).

W wielu badaniach klinicznych oceniano wpływ PT-141 (Molinoff i in., 2003; Diamond i in., 2004, 2005; Rosen i in., 2004). PT-141 podawano donosowo w dawkach od 4 do 20 mg zdrowym osobnikom 32 w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym (Diamond i in., 2004). Badanie to przeprowadzono również bez wizualnej stymulacji seksualnej. W porównaniu z pacjentami leczonymi placebo, PT-141 znacząco zwiększył aktywność erekcji. Czas trwania erekcji ze sztywnością (monitorowanie Rigi-Scan) większy niż 60% zasady wynosił w przybliżeniu 140 min u pacjentów leczonych mgą 20 PT-141 w porównaniu z 21 min w grupie otrzymującej placebo.

W kontrolowanej placebo próbie krzyżowej mężczyzn 24 z łagodną do umiarkowanej ED (Diamond i in., 2004), wpływ PT-141 (20 mg) został podany wraz z wizualną stymulacją seksualną (filmy erotyczne). U pacjentów otrzymujących PT-3 w porównaniu z placebo obserwowano 141-krotny wzrost aktywności erekcji. Czas trwania erekcji i sztywności prącia był również znacząco zwiększony po podaniu PT-141.

W randomizowanym, prospektywnym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym porównywano leczenie pacjentów z 19 z ED z syldenafilem (25 mg) w porównaniu z syldenafilem (25) z 7.5 mg donosowym PT-141 (Diamond i in., 2005). Jednoczesne podanie tych dwóch środków spowodowało znaczne wydłużenie czasu zwiększonej sztywności zasady (> 60%) w porównaniu z samym syldenafilem podczas 2.5-godzinnej sesji monitorującej. Skojarzenie leków było dobrze tolerowane i nie było istotnie zwiększonych skutków ubocznych w porównaniu z samym syldenafilem lub samym PT-141. Nie zgłoszono żadnych poważnych skutków ubocznych po podaniu PT-141 ani u osób zdrowych, ani u pacjentów z zaburzeniami wzwodu.

Jest oczywiste, że agoniści receptora MC mogą mieć działanie u pacjentów z zaburzeniami erekcji, które mogą być przydatne klinicznie. Jednak związek między skutecznością a działaniami niepożądanymi musi zostać określony w dużych badaniach RCT przed zatwierdzeniem regulacyjnym i ewentualnym wprowadzeniem klinicznym.

D. Leki stosowane w podawaniu do ciał jamistych

Pacjentom, którzy nie reagują na leki doustne, można zaproponować iniekcje do jam ciała. Wśród wielu przetestowanych leków (recenzje, patrz np. Andersson, 2001; Hatzimouratidis i Hatzichristou, 2008; Eardley i in., 2010), tylko cztery, używane pojedynczo lub w połączeniu, stały się powszechnie akceptowane i zarządzane długoterminowo: papaweryna, fentolamina, PGE1 (alprostadil) i VIP. Doświadczenia eksperymentalne i kliniczne z niektórymi innymi środkami, stosowanymi do leczenia i omówionymi poniżej, są ograniczone.

1. Papaweryna.

Wstrzyknięcie dożylne papaweryny było pierwszą skuteczną klinicznie terapią farmakologiczną ED (Virag, 1982). Lek jest często klasyfikowany jako inhibitor fosfodiesterazy, ale ma bardzo złożony sposób działania i może być uważany za „wielopoziomowy lek działający” (Andersson, 1994). Trudno jest ustalić, który z jego kilku możliwych mechanizmów działania dominuje przy wysokich stężeniach, których można oczekiwać, gdy lek jest wstrzykiwany do ciał jamistych. In vitro wykazano, że papaweryna rozluźnia tętnice prącia, zatoki jamiste i żyły prącia (Kirkeby i in., 1990). U psów Juenemann i in. (1986) wykazali, że papaweryna miała podwójny efekt hemodynamiczny, zmniejszając odporność na napływ tętniczy i zwiększając odporność na odpływ żylny. Ten ostatni efekt, który został zademonstrowany również u człowieka (Delcour i in., 1987), może być związane z aktywacją przez papawerynę mechanizmu żylno-okluzyjnego. Papaweryna jest skuteczna, ale nie jest już stosowana w monoterapii ze względu na wysoki stopień zwłóknienia i priapizmu.

2. Antagoniści α-adrenoceptora.

Ponieważ NA jest uważana za jeden z głównych czynników utrzymujących napięcie mięśni gładkich CC przez stymulację α-AR, można oczekiwać, że blokowanie tych receptorów spowoduje reakcję erekcji. Jednak doświadczenia leczenia antagonistami receptora α-adrenergicznego w monoterapii nie były zbyt udane.

za. Fentolamina.

Jak wspomniano wcześniej, fentolamina jest konkurencyjnym antagonistą α-AR o podobnym powinowactwie do α1- i α2-AR jest uważany za jego główny mechanizm działania. Jednak lek może blokować receptory dla 5-HT i powodować uwalnianie histaminy z komórek tucznych. Wygląda na to, że fentolamina ma inne działanie, możliwe że wiąże się z aktywacją NOS (Traish i in., 1997,1998). Fentolamina nieselektywnie blokuje α-AR, więc można oczekiwać, że poprzez blokowanie pre-funkcjonalne α2-ARs, zwiększyłoby to uwalnianie NA z nerwów adrenergicznych, przeciwdziałając w ten sposób swojemu pooperacyjnemu α1-AR akcje blokujące. Nie wiadomo, czy takie działanie przyczynia się do ograniczonej skuteczności fentolaminy podawanej wewnątrznosowo do wywołania erekcji.

U psów fentolamina, podobnie jak papaweryna, zmniejszała odporność na napływ tętniczy do penisa. Jednak papaweryna, ale nie fentolamina, zwiększyła odporność na odpływ żylny (Juenemann i in., 1986). Brak wpływu na odpływ żylny przez jamistą fentolaminę wykazano również u ludzi (Wespes i in., 1989).

Istnieje ogólny brak informacji na temat farmakokinetyki fentolaminy. Lek ma zmniejszoną skuteczność, gdy jest podawany doustnie, prawdopodobnie z powodu rozległego metabolizmu pierwszego przejścia. Wykazano rozbieżność między okresem półtrwania w osoczu (30 min) a czasem trwania efektu (2.5 – 4 h) (Imhof i in., 1975); nie wiadomo, czy można to przypisać czynnym metabolitom. Kiedy lek podawany jest do ciał jamistych, stężenie fentolaminy w surowicy osiągnie maksimum w 20 do 30 min, a następnie gwałtownie spadnie do niewykrywalnego poziomu (Hakenberg i in., 1990).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi fentolaminy po podaniu dożylnym są hipotonia ortostatyczna i tachykardia. Zgłaszano zaburzenia rytmu serca i zawał mięśnia sercowego, ale są to bardzo rzadkie zdarzenia. Teoretycznie takie efekty można napotkać również po podaniu doraźnym, ale jak dotąd nie wydaje się, aby tak było. Ponieważ pojedyncze wstrzyknięcie do ciałka jamistego nie powoduje zadowalającej odpowiedzi erekcji w większości przypadków, lek jest powszechnie stosowany w połączeniu z papaweryną (Eardley i in., 2010) lub z VIP (Dinsmore i Wyllie, 2008).

b. Tymoksamina.

Tymoksamina (moxisylyte) ma konkurencyjne i względnie selektywne działanie blokujące α1-ARs. Ponadto może mieć działanie antyhistaminowe. Niewiele wiadomo na temat jego farmakokinetyki, ale po podaniu ogólnoustrojowym ma czas trwania 3 na 4 h. Moxisylyte jest prolekiem, szybko przekształconym w aktywny metabolit w osoczu (deacetylomoksyslyte). Mocz jest główną drogą wydalania (Marquer i Bressolle, 1998).

Wykazano, że Moxisylyte powoduje wzwód po wstrzyknięciu do ciał jamistych (Brindley, 1986), i w podwójnie ślepej próbie krzyżowania, Buvat i in. (1989) wykazał, że jest bardziej aktywny niż sól fizjologiczna, ale mniej aktywny niż papaweryna. Buvat i in. (1989) opisał doświadczenia wstrzyknięć jamistych moxisylyte u pacjentów 170 z zaburzeniami erekcji i zwrócił uwagę, że lek nie zapoczątkowuje erekcji, ale ułatwił ją, wywołując przedłużone tumescencję. Podkreślili również, że główną zaletą leku jest jego bezpieczeństwo. Tylko 2 z wstrzykniętych pacjentów z 170 miał przedłużone erekcje. Buvat i in. (1991), porównując papawerynę i moxisylyte, również odkrył, że moksyisy ma mniejszą tendencję do wytwarzania zwłóknienia cielesnego niż papaweryna (1.3 w porównaniu z 32%). Pozytywne aspekty bezpieczeństwa zostały podkreślone przez Arvis i in. (1996). W badaniu porównawczym między moxisylyte i PGE1, Buvat i in. (1996) pokazał, że PGE1 był znacznie skuteczniejszy niż moksyisy (71 w porównaniu z 50% respondentów), zwłaszcza u pacjentów z dysfunkcją arteriogenną (96 w porównaniu z 46%). Jednak moksyisy były znacznie lepiej tolerowane niż PGE1, powodując mniej przedłużających się erekcji i mniej bolesnych reakcji. Jako lek ułatwiający, moxisylyte może być rozsądną alternatywą dla leczenia ED. Wydaje się, że nie ma dalszego rozwoju leku i nie jest on już stosowany jako alternatywa terapeutyczna.

3. Prostaglandyna E1 (Alprostadil).

PGE1, wstrzykiwany do ciał jamistych, sam lub w kombinacji, jest dziś drugą linią leczenia ED (Alexandre i in., 2007; Albersen i in., 2011). Kilka aspektów jego efektów i zastosowania klinicznego zostało wcześniej sprawdzonych (Linet i Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre i in., 2007). W badaniach klinicznych 40 na 70% pacjentów z zaburzeniami erekcji reaguje na wstrzyknięcie PGE do jam ciała1. Powód, dla którego wielu pacjentów nie odpowiada, nie jest znany. Angulo i in. (2000) zademonstrował, że połączenie PGE1 z S-nitrosoglutathione konsekwentnie rozluźnia mięśnie gładkie prącia, niezależnie od tego, czy dobrze się rozluźnia do PGE1. Zasugerowali, że odpowiedź kliniczna na PGE1 u niektórych pacjentów może być ograniczony specyficznym brakiem odpowiedzi mięśnia gładkiego prącia na PGE1 zachowując zdolność do rozluźnienia się w odpowiedzi na środki aktywujące alternatywne szlaki zwiotczające. Połączenie PGE1 i S-nitrosoglutation miał interakcję synergiczną w celu rozluźnienia mięśni gładkich beleczkowatych prącia i spekulowano, że taka kombinacja może mieć znaczące zalety terapeutyczne w leczeniu męskiej ED. Wydaje się jednak, że nie było nowych zmian w tej kombinacji.

PGE1 jest metabolizowany w tkance prącia do PHE0 (Hatzinger i in., 1995), który jest biologicznie aktywny i może przyczyniać się do działania PGE1. PGE1 może działać częściowo poprzez powstrzymanie wydania NA (Molderings i in., 1992), ale główna akcja PGE1 i PGE0 prawdopodobnie zwiększy wewnątrzkomórkowe stężenia cAMP w komórkach mięśni gładkich CC poprzez stymulację receptora EP (Palmer i in., 1994; Lin i wsp., 1995).

PGE1 wiadomo, że ma różnorodne działanie farmakologiczne. Na przykład, powoduje ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń, zapobiega agregacji płytek i stymuluje aktywność jelitową. Podawany ogólnoustrojowo lek był stosowany klinicznie w ograniczonym zakresie. Niewiele wiadomo na temat jego farmakokinetyki, ale ma krótki czas działania i jest intensywnie metabolizowany. Tak bardzo, że 70% może być metabolizowany w jednym przejściu przez płuca (Golub i in., 1975), co może częściowo wyjaśniać, dlaczego rzadko powoduje krwotoczne działania niepożądane po wstrzyknięciu do ciał jamistych.

4. Wazoaktywny polipeptyd jelitowy.

Jak wspomniano wcześniej, kilku badaczy postuluje rolę VIP jako neuroprzekaźnika i / lub neuromodulatora w penisie, ale jego fizjologiczne znaczenie dla erekcji prącia nie zostało ustalone (Andersson, 2001). Jednak niezdolność VIP do wywołania erekcji po wstrzyknięciu do ciał jamistych u silnych mężczyzn (Wagner i Gerstenberg, 1988) lub mężczyźni z ED (Adaikan i in., 1986; Kiely i in., 1989; Roy i in., 1990) wskazał, że nie może być głównym mediatorem NANC dla rozluźnienia tkanek erekcji prącia.

Pokazano, że VIP zapewnia szeroki zakres efektów. Jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, hamuje aktywność skurczową wielu rodzajów mięśni gładkich, stymuluje kurczliwość serca i wiele wydzielin zewnątrzwydzielniczych. Stymuluje cyklazę adenylylową i tworzenie cAMP (Palmer i in., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP podawany dożylnie może powodować niedociśnienie, tachykardię i zaczerwienienie (Frase i in., 1987; Krejs, 1988). Jednakże okres półtrwania peptydu w osoczu jest krótki, co może przyczynić się do tego, że ogólnoustrojowe działania niepożądane występują rzadko, gdy podaje się je do ciał jamistych (McMahon, 1996; Dinsmore i in., 1999; Sandhu i in., 1999).

Jak wspomniano, Wagner i Gerstenberg (1988) wykazali, że VIP, nawet w wysokiej dawce (60 μg), nie był w stanie wywołać erekcji podczas iniekcji do jam ciała u silnych mężczyzn. Z drugiej strony, w połączeniu ze stymulacją wzrokową lub wibracyjną, jamistość VIP ułatwiła normalną erekcję. Kiely i in. (1989) wstrzyknięto VIP, papawerynę i kombinacje tych leków z fentolaminą wewnątrzskórnie u mężczyzn 12 z ED o różnych przyczynach. Potwierdzili, że sam VIP jest ubogi w indukowanie erekcji prącia u ludzi. Jednakże, w połączeniu z papaweryną, VIP wytworzył sztywność prącia podobną do sztywności uzyskanej z papaweryny i fentolaminy. Gerstenberg i in. (1992) podawano VIP wraz z fentolaminą do ciał jamistych pacjentom 52 z niewydolnością erekcji. Czterdzieści procent pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie papaweryną samą lub papaweryną razem z fentolaminą. Po stymulacji seksualnej wszyscy pacjenci uzyskali erekcję wystarczającą do penetracji. Pacjenci wcześniej leczeni papaweryną lub papaweryną / fentolaminą stwierdzili, że działanie kombinacji VIP było bardziej podobne do normalnego cyklu koitalnego. Żaden pacjent nie rozwinął priapizmu, zwłóknienia cielesnego ani żadnych innych poważnych powikłań (Gerstenberg i in., 1992). Te pozytywne wyniki zostały potwierdzone przez innych badaczy (McMahon, 1996; Dinsmore i Alderdice, 1998; Dinsmore i in., 1999; Sandhu i in., 1999; Dinsmore i Wyllie, 2008). A zatem, Sandhu i in. (1999) znaleziono w prospektywnym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z 304 z psychogennym zaburzeniem wzwodu, przy użyciu nowego autostrzykawki, że ponad 81% pacjentów i 76% partnerów zgłosiło poprawę jakości życia. Podobne wyniki uzyskano przez Dinsmore i in. (1999). Na podstawie tych badań klinicznych potwierdzono zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo połączenia, a połączenie to zostało zatwierdzone do leczenia mężczyzn z zaburzeniami erekcji w Wielkiej Brytanii, Danii i Nowej Zelandii. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaczerwienienie twarzy i ból głowy.

5. Apomorfina.

W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą na zdrowych ochotnikach wykazano, że apomorfina, wstrzyknięta podskórnie (0.25 – 0.75 mg), była w stanie wywołać erekcję (Lal i in., 1984). Zostało to potwierdzone przez Danjou i in. (1988), pokazując, że apomorfina indukowała erekcję i nasilała erekcję wywołaną przez wizualną stymulację erotyczną. Nie było wzrostu libido, co było zgodne z wcześniejszymi obserwacjami (Julien and Over, 1984). U pacjentów z ED z 28 Lal i in. (1989) stwierdzili, że 17 zareagował erekcją po podskórnej apomorfinie (0.25 – 1.0 g); brak erekcji rozwinął się po placebo. Segraves i in. (1991) podali również apomorfinę podskórnie (0.25–1.0 g) 12 mężczyznom z psychogennymi zaburzeniami wzwodu w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Odkryli zależny od dawki wzrost maksymalnego obwodu prącia. U 1 z 11 pacjentów uzyskano wzwód ze wzrostem maksymalnego obwodu prącia o> 12 cm.

Nie można wykluczyć, że podgrupa pacjentów bezsilnych może mieć zaburzenia centralnych funkcji dopaminergicznych i że zasada stymulacji receptora dopaminowego może być stosowana nie tylko diagnostycznie, ale również terapeutycznie. Wydaje się jednak, że potencjał terapeutyczny podskórnej apomorfiny jest ograniczony głównie z powodu często występujących działań niepożądanych. Wysokie dawki (tj. Do 5 – 6 mg u dorosłych pacjentów) mogą powodować depresję oddechową, aw zakresie niskich dawek (0.25 – 0.75 mg), gdzie można wykazać wpływ na wzwód prącia, wymioty, ziewanie, senność, przejściowe nudności, mogą wystąpić łzawienie, uderzenia gorąca i zawroty głowy (Lal i in., 1984; Segraves i in., 1991). Lal i in. (1987) zaobserwowano, że osoby nie odpowiadające, ale nie reagujące, doświadczyły skutków ubocznych. Jednak apomorfina podawana podskórnie nie wydaje się mieć akceptowalnego stosunku efektu / efektu ubocznego i nie jest już stosowana terapeutycznie.

6. Linsidomine Chlorhydrate and Other NO Donors.

Uważa się, że linsidomina, aktywny metabolit leku przeciwdławicowego, molsydomina, działa poprzez nieenzymatyczne uwalnianie NO (Feelisch, 1992). Farmakologia linsidominy spowodowała, że ​​stała się ona interesującą alternatywą dla leczenia zaburzeń erekcji w jamie ustnej i badania wstępne wydawały się obiecujące. Jednak początkowe pozytywne wyniki nie zostały potwierdzone (Andersson, 2001), a lek nie jest już stosowany terapeutycznie.

Donosowe donory NO, takie jak SNP, wydają się skuteczne w leczeniu ED, ale są kontrowersyjne z powodu hipotensyjnych działań niepożądanych (Martinez-Piñeiro i in., 1995; Martínez-Piñeiro i in., 1998; Shamloul i in., 2005). Lasker i in. (2010) pokazał na szczurach azotyn sodu (NaNO2), podawany do ciał jamistych, zwiększony ICP, zmniejszony układowe ciśnienie tętnicze i był 1000 razy słabszy niż SNP dawcy NO. Zasugerowali, że u szczura, NaNO2 jest przekształcany w naczyniowoczynne NO w ciałach jamistych i układowe łożysko naczyniowe przez różne mechanizmy. Zatem eksperymenty z inhibitorem NOS l-NAME i allopurinol, inhibitor inhibitora oksydoreduktazy ksantynowej, sugerowały, że bioaktywacja azotynów w ciałach pośredniczyła eNOS, podczas gdy bioaktywacja azotynów w układowych warstwach naczyniowych była spowodowana głównie aktywnością oksydoreduktazy ksantynowej. Sugerowano również, że zdolność azotynów do zwiększania aktywności erekcji motywuje do dalszych badań nad zastosowaniem azotynów jako środka terapeutycznego w ED.

7. Terapia skojarzona.

Pentolamina, papaweryna, PGE1, a VIP są czynnikami naczyniowoaktywnymi najczęściej stosowanymi w terapii skojarzonej w leczeniu ED. Teoretycznie terapia skojarzona może oferować lepszą skuteczność, ponieważ zakłada się, że wiele leków działa synergistycznie, ale można również oczekiwać zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych i kosztu dawki. Często stosowaną kombinacją jest trimiks, mieszanina papaweryny, fentolaminy i PGE1. Bechara i in. (1996) odnotowano lepsze wyniki w połączeniu niż z PGE1 sam. Jednak, Seyam i in. (2005) porównałem trimiks za pomocą dawki fentolaminy 1-mg i różnych dawek papaweryny i PGE1 z dawką PGE20 1-μg, nie stwierdzono istotnych różnic w działaniu hemodynamicznym, sztywności, bólu i samozadowolenia między tymi dwoma lekami. Jednak trimiks powodował dłuższy czas trwania erekcji i większy priapizm niż PGE1. Ta i większość innych terapii skojarzonych pozostaje nielicencjonowana. Jednak połączenie VIP i fentolaminy zostało zatwierdzone w kilku krajach.

E. Terapia genowa

Niewiele, jeśli którekolwiek z dostępnych terapii farmakologicznych ED poprawi przyczyny choroby lub „wyleczy” chorobę. Wysiłki skierowano zatem na opracowanie podejść opartych na genach i komórkach w celu skorygowania defektów molekularnych i tkankowych odpowiedzialnych za ED. Pod wieloma względami penis jest dobrą tkanką docelową do terapii genowej ze względu na jego fizyczną lokalizację, niski przepływ krwi w stanie nierealnym oraz wewnętrzną strukturę CC. Terapia genowa w leczeniu zaburzeń erekcji została gruntownie przeanalizowana i zaproponowana jako jedna z potencjalnych nowych terapii zaburzeń erekcji związanych z np. Starzeniem się, cukrzycą i uszkodzeniem nerwu jamistego (Melman i in., 2009; Burnett i in., 2010; Harraz i in., 2010; Melman i Davies, 2010; Yoshimura i in., 2010). Prawie wszystkie badania zostały przeprowadzone na zwierzętach i jak dotąd przeprowadzono tylko jedno na ludziach. Biorąc pod uwagę ich znaczenie dla procesu erekcji, geny zaangażowane w szlak nitrergiczny, takie jak NOS, były szeroko testowane. Dla neurogennego typu ED wywołanego cukrzycą lub uszkodzeniem nerwu jamistego zaproponowano geny kodujące różne typy czynników neurotroficznych, które mogą wzmacniać regenerację nerwów. K+ przebadano również geny kanałowe, które funkcjonalnie poprawiają relaksację mięśni gładkich jamistych. Ponieważ terapia genowa polega na przenoszeniu materiału genetycznego do docelowej komórki lub tkanki, zastosowano zarówno metody wirusowe, jak i niewirusowe, przy czym te ostatnie obejmują wprowadzenie nagiego DNA lub DNA plazmidowego (Chrystus i Melman, 1998). Stosując tę ​​metodę, zbadano skuteczność przeniesienia genu wewnątrzszpikowego nagiego cDNA hSlo, który koduje podjednostkę α ludzkiego kanału BK, z pozytywnymi wynikami u szczurów w wieku lub cukrzycy i u samców małp cynomolgus z ED wtórną do miażdżycy wywołanej dietą (Christ i in., 1998, 2004, 2009; Melman i in., 2003, 2008). Zakończono badanie kliniczne fazy I dotyczące bezpieczeństwa u mężczyzn z zaburzeniami erekcji za pomocą plazmidu zawierającego cDNA hSlo (Melman i in., 2006). Wyniki były zachęcające z punktu widzenia bezpieczeństwa, a dwóch mężczyzn biorących udział w badaniu odpowiedziało ulepszonymi erekcjami dla 6 miesięcy po transferze. Pomimo tych obiecujących początkowych wyników, rozwój był powolny i nie zgłoszono żadnych dalszych badań.

F. Terapia angiogenezy

Potencjał wykorzystania czynników angiogennych do przywrócenia funkcji erekcji, bez konieczności stosowania inhibitorów PDE5 lub poprzez wzmocnienie działania tej klasy środków, wzbudził duże zainteresowanie (Lysiak i in., 2010). Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego ulega ekspresji zarówno w szczurzym jak i ludzkim CC (Burchardt i in., 1999a,b), a ekspresja jest regulowana w dół w CC np. szczurów i królików hipercholesterolemicznych (Byrne i in., 2001; Xie i in., 2005; Ryu i in., 2006). Liczne badania na kilku modelach zwierzęcych ED z powodzeniem wykorzystały dostarczanie do ciał jamistych czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i innych czynników angiogennych (Lysiak i in., 2010). Przeprowadzone obserwacje sugerują korzystną rolę terapeutycznej angiogenezy w leczeniu, jeśli nie w zapobieganiu, ED naczyń krwionośnych. Jednak ludzkie dochodzenia jeszcze się nie rozpoczęły (Lysiak i in., 2010).

G. Rewaskularyzacja tętnicy wewnętrznej pudendalnej

Wzrosło zainteresowanie rolą zmian w tętnicy sromowej wewnętrznej (IPA) w patofizjologii ED, zarówno przedklinicznie (Hale i in., 2009; Hannan i in., 2010) i klinicznie (Hale i in., 2009; Rogers i wsp., 2010). Istnieje podobieństwo między zmianami miażdżycowymi w tym naczyniu a tętnicami wieńcowymi (Rogers i wsp., 2010), i sugerowano, że stosowanie stentów uwalniających lek, podobnych do tych stosowanych w tętnicach wieńcowych, przywraca przepływ krwi u pacjentów z ED i zwężonym IPA. Obecnie trwają badania nad stentami uwalniającymi środek przeciwproliferacyjny zotarolimus w celu zbadania bezpieczeństwa, wykonalności i odpowiedniego doboru pacjentów do przezskórnej rewaskularyzacji zwężeń IPA u mężczyzn z ED (Rogers i wsp., 2010). Wyniki tych badań zadecydują o możliwej przyszłości i miejscu tego podejścia w leczeniu zaburzeń erekcji.

V. Wnioski i perspektywy na przyszłość

Najbardziej udanym podejściem do leczenia ED były leki mające na celu mechanizmy w narządzie docelowym. Inhibitory PDE5 miały ogromny wpływ na leczenie ED, ale nie zawsze są skuteczne (np. U pacjentów z cukrzycą). Pomimo znacznego postępu różne etapy związane z neurotransmisją, propagacją impulsów i transdukcją wewnątrzkomórkową sygnałów nerwowych w mięśniach gładkich prącia wymagają dalszych badań. Należy pamiętać, że większość opcji farmakologicznych leczenia zaburzeń erekcji nie wpływa na postępy patofizjologii i nie leczy choroby. Oznacza to, że przyszłe kierunki badań mogą stanowić inne podejścia, takie jak terapie genowe lub komórkowe. Zwiększona wiedza na temat zmian w tkankach prącia związanych z zaburzeniami erekcji może prowadzić do lepszego zrozumienia mechanizmów patogenetycznych i zapobiegania zaburzeniu. Możliwość zastosowania stentów uwalniających leki u pacjentów ze zwężonym IPA jest ekscytująca i może otworzyć się na przyszłe badania przedkliniczne i kliniczne skupiające się na biologii molekularnej IPA w stanach chorobowych i na klinicznej przydatności tego podejścia.

Uznano, że mechanizmy OUN odgrywają ważną rolę w erekcji i jako cele dla leków przeciwretrowirusowych, ale leki mające na celu celowanie w OUN do tej pory nie były zbyt udane. Nadrdzeniowa i rdzeniowa regulacja procesu erekcji obejmuje kilka przekaźników, w tym dopaminę, serotoninę, NA, NO i peptydy, takie jak oksytocyna i adrenokortykotropina / α-MSH, ale nadal jest tylko częściowo znana. Szczegółowa znajomość tych systemów będzie ważna dla odkrycia nowych środków farmakologicznych do leczenia zaburzeń erekcji. Ponieważ erekcja jest tylko jednym (choć ważnym) czynnikiem cyklu męskiej reakcji seksualnej, obietnicą leków działających na OUN jest to, że mogą one również wpływać pozytywnie na inne składniki (pożądanie-podniecenie-podniecenie-orgazm). Pożądane są dalsze badania, aby to udowodnić