Modulacja dróg dopaminergicznych w leczeniu zaburzeń erekcji (2016)

2016 Oct; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Abstrakcyjny

Obecnie zalecane leczenie pierwszej linii zaburzeń erekcji (ED), inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5i), na przykład syldenafilu, jest skuteczne u wielu pacjentów z zaburzeniami erekcji pochodzenia naczyniowego, ale terapia ta jest niewystarczająca u około 30-40% mężczyzn z zaburzeniami erekcji, gdzie występuje również uczucie neuronalne. Istnieje zapotrzebowanie na nowe podejścia do leczenia tego stanu. Przeglądamy możliwość modulowania szlaków dopaminergicznych w celu poprawy funkcji erekcji. Dopamina D1 (D1 , D5 ) - i D2 (D2 -D4 ) -podobne receptory w okolicy przykomorowej, przyśrodkowej okolicy przedocznej, rdzeniu kręgowym i tkance wzwodu biorą udział w erekcji, a kilku agonistów opracowanych do leczenia choroby Parkinsona wiąże się ze zwiększonym libido. Okno terapeutyczne w leczeniu zaburzeń erekcji stwierdzono podjęzykowo podając lek ogólny dopaminy agonistą receptora apomorfiną, ale nie powiodło się głównie ze względu na mniejszą skuteczność w funkcji erekcji w porównaniu z PDE5i. Aby uniknąć ograniczających dawkę efektów ubocznych, w których pośredniczy D2 receptory, nudności i wymioty, dopaminy D4 opracowano agonistów receptorów, które wywołują erekcję u gryzoni, ale leki te nigdy nie zostały wprowadzone klinicznie. Kwas klawulanowy, inhibitor β-laktamazy, wzrasta dopaminy i serotoniny i stwierdzono, że wzrasta seksualny pobudzenie i erekcji, ale krzywa odpowiedzi na dawkę ma kształt dzwonu. Bupropion ma selektywność w hamowaniu dopaminy transporter wychwytu zwrotnego i może być stosowany do łagodzenia seksualny objawy spowodowane innymi lekami przeciwdepresyjnymi, co stanowi interesujące podejście do leczenia zaburzeń erekcji. Podsumowując, modulacja szlaków dopaminergicznych zapewnia możliwość poprawy leczenia ED.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erekcja jest zdarzeniem hemodynamicznym, w którym po rozszerzeniu naczyń tętniczych jamistych i helikinowych następuje zwiększony dopływ krwi tętniczej do ciał jamistych. Erekcja obejmuje różne ośrodkowe i obwodowe mechanizmy nerwowe i / lub humoralne 1. Centralne neuroprzekaźniki i neuropeptydy mogą albo ułatwiać, na przykład doping (DA), albo hamować (np. Peptydy opioidowe) erekcję prącia, działając w kilku obszarach mózgu. Serotonina może wywierać zarówno działanie ułatwiające, jak i hamujące, w zależności od zaangażowanego podtypu receptora 2.

Neurotransmitery obwodowe uwalniane z nerwów współczulnych (noradrenalina, ATP) i przywspółczulnych (acetylocholina, tlenek azotu, peptyd wazoaktywny jelit) wchodzących do ciał jamistych, ciałka gąbczastego i żołędzi prącia regulują przepływ krwi podczas erekcji i obrzęku 1, 3, 4. W zespole metabolicznym i cukrzycy neuropatia, jak również brak równowagi między obwodowymi skurczami a czynnikami zwiotczającymi w tkance erekcji mogą przyczyniać się do zaburzeń erekcji (ED) 5.

Aktualne wytyczne zalecają inhibitory 5 typu fosfodiesterazy (PDE5i), syldenafil, wardenafil, tadalafil i awanafil, jako leczenie pierwszego rzutu ED; jednakże około 30 – 40% mężczyzn z zaburzeniami erekcji nie reaguje na leczenie inhibitorem PDE5 6, 7. Pacjenci cierpiący na uszkodzenia neurologiczne, cukrzycę lub ciężką chorobę naczyń mogą być oporni na inhibitory PDE5 8. Oprócz tych chorób leki na zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne i przeciwlękowe, mają również negatywny wpływ na funkcje erekcji 5. Leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i wenlafaksyna, mogą negatywnie wpływać na męskie funkcje seksualne (pożądanie / pobudzenie - podniecenie - orgazm). Inne leki przeciwdepresyjne, takie jak bupropion, nefazodon i mirtazapina, również wpływają na funkcje seksualne, chociaż częstość występowania zaburzeń seksualnych jest mniejsza w porównaniu z SSRI 9. Oprócz zaburzeń nastroju, leki przeciwdepresyjne są również stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego; dlatego zaburzenia seksualne wywołane przez leki przeciwdepresyjne dotykają szerszej populacji. W niektórych badaniach klinicznych syldenafil korygował ED wywołany przez leki przeciwdepresyjne; jednak ze względu na rosnącą liczbę osób niereagujących na inhibitory PDE5 istnieje zapotrzebowanie na nowe podejścia do leczenia zaburzeń erekcji. Podejściem byłoby ukierunkowanie nie tylko na peryferyjne ścieżki, ale także na centralne ścieżki ważne dla funkcji erekcji. Jak wspomniano, szereg neurotransmiterów bierze udział w erekcji zarówno na poziomie centralnym, jak i peryferyjnym, a seria ostatnich przeglądów szczegółowo omówiła rozporządzenie 1, 2 oraz badania kliniczne związane z dysfunkcją seksualną i monoaminami 10. Zaleca się także kompleksowy przegląd obejmujący niektóre z najnowszych leków opracowywanych dla ED 11. Do leczenia choroby Parkinsona opracowano kilka leków o działaniu dopaminergicznym i stwierdzono, że jeden z nich, ogólny agonista receptora dopaminy, apomorfina, wywołuje wzwód 12-15. Dlatego celem niniejszego MiniReview jest rozważenie możliwości modulowania szlaków dopaminergicznych w celu poprawy funkcji erekcji.

Dopaminergiczne szlaki zaangażowane w funkcję wzwodu

Centralne ścieżki

Główne szlaki związane z kontrolą funkcji erekcji obejmują kilka obszarów mózgu, takich jak przyśrodkowy obszar przed-optyczny (MPOA), jądro przykomorowe (PVN) podwzgórza, brzuszny obszar nakrywkowy, hipokamp, ​​ciało migdałowate, jądro łóżka stria terminalis, jądro półleżące, rdzeń przedłużony i rdzeń kręgowy 2, gdzie szczególnie ważne są PVN podwzgórza i brzusznej powierzchni nakrywkowej 2, 15. Szereg neuroprzekaźników bierze udział w centralnej regulacji erekcji i ułatwiają one erekcję (dopamina, tlenek azotu, glutaminian, acetylocholina, oksytocyna, peptyd heksarelinowy, ACTH, MSH i pro-VGF), hamują erekcję (np. Noradrenalina, enkefaliny, GABA i endokannabinoidy) lub w przypadku serotoniny zarówno ułatwiają, jak i hamują erekcję 2. Dopamina jest głównym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie nerwowym i ułatwia motywację seksualną, kopulację i odruchy płciowe 1, 16. Dopamina, uważana za istotną dla erekcji, jest zlokalizowana w MPOA i PVN podwzgórza i jądra półleżącego. Te trzy obszary otrzymują unerwienie dopaminergiczne z układu podwzgórzowego 17. W PVN dopamina prowadzi do aktywacji neuronów oksytocynergicznych prawdopodobnie przez zwiększenie wapnia wewnątrzkomórkowego, a następnie aktywację neuronalnej syntazy tlenku azotu (nNOS). Uważa się, że tlenek azotu poprzez cykliczną niezależną od GMP ścieżkę prawdopodobnie nitrozylację prowadzi do aktywacji neuronów oksytocynergicznych (ryc. 1). Tlenek azotu jest tworzony przez nNOS i kastrację, a także egzogenny testosteron, odpowiednio, reguluje w dół i w górę ekspresję nNOS w PVN 2.

obraz

Rysunek 1

Otwórz w przeglądarce figurPowerPoint
Szlaki dopaminergiczne biorące udział w erekcji prącia (narysowane na czarno). Wyobraźnia, pamięć, bodźce węchowe, wzrokowe i dotykowe są przetwarzane w korze mózgowej i prowadzą do zwiększonych poziomów dopaminy w jądrze przykomorowym podwzgórza, po którym następuje aktywacja dopaminy D2, D3, D4 receptory i wzrost aktywności neuronalnej syntazy tlenku azotu (nNOS) w neuronach oksytocynergicznych, które przemieszczają się do obszarów poza podwzgórzowych, w tym do części lędźwiowo-krzyżowej rdzenia kręgowego, gdzie aktywowane są neurony i przez nerwy przywspółczulne prowadzą do aktywacji nNOS w tkance erekcji. Aktywacja receptorów dopaminowych w części lędźwiowo-krzyżowej rdzenia kręgowego oraz w tkance erekcyjnej jest również zaangażowana w erekcję.

Ponadto zidentyfikowano neurony dopaminergiczne, które przemieszczają się z podwzgórza ogonowego w celu unerwienia jąder autonomicznych i somatycznych rdzenia kręgowego lędźwiowo-krzyżowego 18, 19. Zatem można oczekiwać, że dopamina będzie uczestniczyć w regulacji zarówno autonomicznych, jak i somatycznych składników odruchów prącia.

Neurony oksytocynergiczne PVN przenoszą się na przysadkę mózgową i inne obszary mózgu, ale także na rdzeń przedłużony i rdzeń kręgowy, gdzie prowadzi do aktywacji prozapalnych lędźwiowo-krzyżowych neuronów przywspółczulnych unerwiających genitalia.

Drogi kręgowe

Wydaje się, że rdzeniowy szlak dopaminergiczny ma również znaczenie dla erekcji. Włókna immunoreaktywne na dopaminę są obecne w łańcuchu współczulnym piersiowo-lędźwiowym, a także w jądrze przywspółczulnym lędźwiowo-krzyżowym 20, 21. Ponadto silna dopamina D2 ekspresję receptora stwierdzono w neuronach przywspółczulnych lędźwiowo-krzyżowych 22. Dalsze wsparcie dla szlaku dopaminergicznego na poziomie kręgosłupa wynika z obserwacji, że u szczurów ze zmianami rdzenia kręgowego w odcinku T8 w klatce piersiowej, apomorfina podawana przez agonistę dopaminergicznego jest ogólnoustrojowo zdolna do indukowania erekcji u szczurów za pomocą mechanizmu antagonizowanego przez dopaminę D2 antagonista receptora (haloperidol, sulpiryd) i wspomagany przez dopaminę D1 antagonista receptora (SCH23390) 23. Obserwacje te były również poparte obserwacjami, że dokanałowe podawanie apomorfiny indukuje spontaniczne reakcje erekcji 24.

Ścieżki peryferyjne

Erekcja prącia jest inicjowana przez hamowanie nerwów współczulnych i aktywację przywspółczulnych nerwów miednicy, co prowadzi do rozszerzenia tętnicy prącia i rozluźnienia erekcji komórek mięśni gładkich ciał jamistych. Pozwala to na wypełnienie krwi jamistych sinusoid i ograniczenie żylnego wypływu z uwięzieniem krwi pod ciśnieniem w ciałach jamistych. Uwalnianie tlenku azotu z nerwów przywspółczulnych odgrywa ważną rolę w rozluźnieniu, a wzrost napływu krwi do penisa podczas erekcji stymuluje również warstwę komórek śródbłonka do uwalniania tlenku azotu i innych środków rozszerzających naczynia zależnych od śródbłonka, przyczyniając się do utrzymania erekcji 25-27.

W przeciwieństwie do roli dopaminy w OUN, rola dopaminy w obwodowej tkance erekcji jest mniej wyraźna. Infuzja dopaminy wywołuje erekcję u kotów 28i antagonistą dopaminy D1 receptory, SCH23390, znacząco hamują wzrost ciśnienia wewnątrzcałkowego wywołanego przez stymulowanie nerwu jamistego u szczurów 29. Dopamina D1 i D2 receptory ulegają ekspresji w tkance erekcji szczurów i ludzi 30, 31oraz patch clamp izolowanych komórek mięśni gładkich z ciał jamistych sugerują, że agoniści dopaminy i dopaminergiczni indukują relaksację przez otwarcie kanałów potasowych aktywowanych wapniem o dużej przewodności 32. Istnieją dowody na ekspresję transportera dopaminy w komórkach śródbłonka tętnic układowych 33, 34, ale wciąż nie zbadano tego w komórkach śródbłonka tkanki erekcyjnej. Pomimo, że dopamina może powstawać w współczulnych zakończeniach nerwów, źródło dopaminy w tkance erekcji pozostaje do wyjaśnienia, a także to, czy dopamina biorąca udział w erekcji pochodzi ze śródbłonka lub innych struktur w tkance erekcji.

Podsumowując, szlaki dopaminergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym i w części lędźwiowo-krzyżowej rdzenia kręgowego są zaangażowane w funkcję erekcji, aw tkance erekcji istnieje prawdopodobnie również szlak dopaminergiczny. Sugeruje to, że modulacja szlaków dopaminergicznych może być ukierunkowana na wszystkie trzy poziomy lub można próbować leków hydrofilowych ukierunkowanych tylko na obwodowe szlaki dopaminergiczne.

Modulacja farmakologiczna szlaków dopaminergicznych w celu poprawy funkcji erekcji

Agoniści receptora dopaminy

Pierwszym lekiem z efektem dopaminergicznym, który wywołuje erekcję, był ogólny agonista receptora dopaminergicznego, apomorfina 12, a większość dowodów związanych z efektami erekcji została uzyskana dla agonistów receptorów dopaminergicznych. Istnieje pięć głównych podtypów receptorów dopaminy D1-RE5 zgrupowane jako D1Podobny (D1, D5) i D2Podobny (D2, D3 i D4) receptory. Opisano powinowactwa wiązania dla agonistów receptora dopaminy w tabeli 1, chociaż niekoniecznie odpowiada to działaniu funkcjonalnemu leków na odpowiednie receptory. Niektóre leki są tylko częściowymi agonistami receptorów, co oznacza, że ​​wysokie stężenia mogą antagonizować endogenny ligand dopaminowy. Ponadto opisano homo- i heterodimery receptorów dopaminowych, które mogą również zmieniać zarówno powinowactwo, jak i działanie odpowiednich agonistów 35.

Tabela 1. Powinowactwo (−log Ki) agonistów receptora dopaminy dla dopaminy D1-5 receptory
D1 GαS CAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GαS cAMP ↑
Dopamina4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorfina5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
Bromokryptyna6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Kabergolina6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolid5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
ropinirol-8.17.7--
Rotygotyna5.610.28.47.36.0
Lisuryd7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Chinpirol-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Tabela została skonstruowana na podstawie informacji o wiązaniu z ludzkimi receptorami dopaminy dostępnymi w bazie danych: www.guidetopharmacology.org własność Międzynarodowej Unii Farmakologicznej (IUPHAR) i British Pharmacological Society, gdzie można uzyskać dostęp do referencji dostarczających oryginalne pomiary. Po podaniu zakresu odzwierciedla wiązanie z subpopulacjami podtypu receptora. Odnośnie ABT 724, the Ki wartości pochodzą z oryginalnej pracy 57. Niektórych agonistów scharakteryzowano jako częściowych agonistów (PA) na receptorach. Białka G i szlaki transdukcji sygnału pokrywają tylko szlaki klasyczne. Szczegółowy opis znajduje się w tekście 35.

Uważa się, że receptory dopaminy sygnalizują poprzez szlaki komórkowe zależne od białka G, gdzie D1Podobne receptory (D1 i D5) para z GαS białko i aktywacja stymulują cyklazę adenylanową i zwiększają cykliczne AMP, podczas gdy D2Podobne receptory (D2, D3 i D4) para z Gαi/ Gα0 białka i hamują cyklazę adenylanową prowadząc do obniżenia poziomów cyklicznego AMP 35, 36. Jednak ostatnio dopamina D1Podobne receptory łączą się również ze wzrostem wewnątrzkomórkowego wapnia prawdopodobnie przez Gαq, a następnie aktywację fosfolipazy C i uwalnianie wewnątrzkomórkowego wapnia przez trifosforan inozytolu (IP3) 35i to może wyjaśniać dopaminę D1 indukowany przez receptor wzrost wapnia i tlenku azotu (ryc. 1). Również D2Podobne receptory i / lub heterodimery receptorów dopaminowych opisano w celu połączenia z innymi szlakami transdukcji sygnału, zarówno przez Gβγ, jak i arestynę 35. Dlatego też, z powodu tendencyjnego agonizmu niektórych agonistów, funkcjonalne działanie agonistów z pozornie takim samym powinowactwem wiązania może się znacznie różnić.

Apomorfina

Istnieje obszerna literatura na temat apomorfiny i funkcji seksualnych 1, 37. W skrócie, apomorfina jest ogólnym agonistą receptora dopaminy z opisanym powinowactwem wiązania receptora (Ki) dla receptorów dopaminy w następujący sposób: D1Jak [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] i D2Jak [D2 (32 nM), D3 (26 nM) i D.4 (2.6 nM)] 38 (stół 1). W jądrze nadoptycznym (SON), MPOA i PVN podwzgórza, neurony oksytocynergiczne wyrażają D2, D3 i D4 sugerowano, że receptory i apomorfina indukują erekcję poprzez aktywację D2Podobne receptory w PVN 39. Aktywacja dopaminy rdzeniowej D2 receptory mogą również odgrywać rolę w pro-erekcji działania apomorfiny, jak wspomniano powyżej 23. Matsumoto et al. 40 okazało się, że w izolowanej tkance erekcji szczura relaksacja indukowana apomorfiną wydaje się dotyczyć dopaminy D1 i D2 receptory, ale autorzy doszli do wniosku, że „przy odpowiednich ogólnoustrojowych dawkach apomorfiny mało prawdopodobne jest, aby obwodowe działanie związku przyczyniło się do jego działania prowokacyjnego u szczurów”. Dlatego profil wiązania i badania funkcji erekcji wspierają głównie zaangażowanie centralnego D2Podobne receptory w efekcie erekcji apomorfiny.

Apomorfinę opracowano do leczenia choroby Parkinsona, ale główną wadą jest wywoływanie nudności i wymiotów. Jednak po podjęzykowym podaniu apomorfiny stwierdzono tolerowane okno terapeutyczne umożliwiające wywołanie erekcji i zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych (ziewanie, nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, obfite pocenie się, bladość, łagodne niedociśnienie i bradykardia) obserwowane po podaniu donosowym. podawanie apomorfiny 41. W badaniu III fazy dotyczącym wpływu apomorfiny na zaburzenia erekcji z umiarkowaną do ciężkiej dysfunkcją u 74% mężczyzn, erekcje wywołane apomorfiną wystąpiły 10–25 min. po podaniu. Co więcej, apomorfina w tym badaniu doprowadziła do erekcji odpowiedniej do stosunku płciowego u 54.4% przeciwko 33.8% w grupie placebo 42. Jednak w obserwacyjnym badaniu kohortowym po wprowadzeniu leku do obrotu u mężczyzn z 11,185 z zaburzeniami erekcji w ogólnej praktyce głównym powodem przerwania leczenia apomorfiną było to, że lek był nieskuteczny u 64.7% pacjentów 43.

Jak wspomniano, apomorfina ma szereg potencjalnych działań niepożądanych. Najczęstszym skutkiem ubocznym formulacji podjęzykowej apomorfiny w badaniu po wprowadzeniu leku do obrotu był ból głowy 43i podobnie jak niedociśnienie i ziewanie, efekt ten jest prawdopodobnie przewidywalny przez wpływ na receptory dopaminy. Jednakże wykazano również, że apomorfina w niskich stężeniach aktywuje przejściowe potencjalne receptory kanałów ankyryny 1 (TRPA1) biorące udział w odczuwaniu bólu, zapaleniu i nudnościach 44, sugerując, że wiązanie poza celem przyczynia się do skutków ubocznych apomorfiny.

Selektywna dopamina D1 agoniści receptora i funkcje erekcji

W pierwszych badaniach nad efektem mikroiniekcji apomorfiny w PVN efekt erekcji został zablokowany zarówno przez dopaminę D1 antagonista receptora, SCH 23390 i dopamina D2 antagoniści receptora, haloperidol i (-) - sulpiryd 12. Fenoldopam jest pochodną benzazepiny i selektywnym częściowym agonistą głównie na dopaminie D1 receptory (tabela 1) i nie ma znaczącego powinowactwa do dopaminy D2 receptory, ale wiąże się z umiarkowanym powinowactwem do α2Receptory adrenergiczne. Jest zarejestrowany jako lek przeciwnadciśnieniowy głównie w leczeniu kryzysu nadciśnieniowego i / lub choroby naczyń obwodowych. Ogólnoustrojowy wlew fenoldopamu w sposób zależny od dawki nasilał wzrost ciśnienia w jamie jamistej (miara erekcji) wywołany przez submaksymalną stymulację elektryczną dystalnej części nerwu jamistego u znieczulonych szczurów 45. Mimo że in vitro badania wykazały udział tlenku azotu w relaksacji ciał jamistych wywołanych przez fenoldopam i inną dopaminę D1 selektywny agonista receptora, A-68930 31, 45, in vivo Efekt erekcji fenoldopamu utrzymywał się w obecności inhibitora NOS, co sugeruje, że fenoldopam ma bezpośredni efekt erekcji. Jednakże wyniki te muszą zostać potwierdzone przez inne badania, a interesujące byłoby również wyjaśnienie, czy podawanie miejscowe lub ogólnoustrojowe podawanie fenoldopamu u zwierząt o nienaruszonej świadomości i / lub u człowieka prowadzi do erekcji.

Selektywna dopamina D2 i D3 agoniści receptora i funkcje erekcji

Podobne do apomorfiny, dopaminy D2/D3 agoniści, bromokryptyna i chineloran, wywołują spontaniczne erekcje i zwiększają liczbę erekcji u szczurów 46-48, prawdopodobnie przez aktywację neuronów oksytocynergicznych w PVN szczurów 47. Dopamina D2 i D3 receptory mają homologię 50% w strukturze i okazało się trudne uzyskanie związków selektywnych dla dopaminy D3, w przeciwieństwie do D2, receptory 49. Dopamina D2 receptory były celem leczenia zaburzeń ruchowych związanych z chorobą Parkinsona za pomocą dopaminy D.2 agoniści, podczas gdy modulacja dopaminy D3 receptory są interesujące w leczeniu choroby Parkinsona, narkomanii i schizofrenii 49, 50. Kilka agonistów dopaminy, na przykład bromokryptyna, kabergolina, pergolid, ropinirol i rotygotyna, stosowane w leczeniu tej choroby mają dopaminę D2 działanie agonisty receptora (tabela 1), a także mogą wiązać się ze zwiększonym libido (hiperseksualność). Przedłużoną erekcję (> 4 godz.) Definiowaną jako priapizm u człowieka opisano w opisach przypadków kabergoliny i rotygotyny. 51, 52 i jest niszczący dla erekcji. Oprócz wpływu na dopaminę D2 receptory, kabergolina i rotygotyna wiążą się i antagonizują α1Receptory adrenergiczne i antagonizm α1Receptory adrenergiczne są częstą przyczyną priapizmu 53.

Liczba badań oceniających wpływ dopaminy D2 i D3 liczba agonistów w leczeniu dysfunkcji seksualnych jest ograniczona. W jednym badaniu otwartym, w którym 13 pacjentów zgłosiło dysfunkcje seksualne po rozpoczęciu leczenia przeciwdepresyjnego, funkcje seksualne, mierzone za pomocą skali Arizona Sexual Experience Scale i Clinical Global Impression of Improvement, wykazały znaczący wpływ na obie skale 3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia z ropinirolem 54. Dawki ropinirolu (3–4 mg / dobę) w tym ostatnim badaniu były znacznie niższe niż dawki (20–25 mg / dobę) opisane jako wywołujące hiperseksualność i popęd seksualny u pacjentów z chorobą Parkinsona 10, 54. Dlatego potencjał leczenia ED o mieszanym pochodzeniu przez selektywnych agonistów dopaminy D2 lub D3 należy zbadać receptory, chociaż należy wziąć pod uwagę wpływ na potencjalnie poważne skutki uboczne, takie jak zachowanie i ciśnienie krwi. Ponadto istotne byłoby przeprowadzenie randomizowanych, podwójnie ślepych badań z zastosowaniem niskich dawek tych agonistów do leczenia zaburzeń seksualnych wywołanych przez leki przeciwdepresyjne.

Selektywna dopamina D4 agoniści receptora i funkcje erekcji

Selektywna dopamina D4 Stwierdzono, że agonista receptora, PD168077, wywołuje erekcję u szczurów po mikroiniekcji do PVN 47, 55, 56. Jednak przez barwienie Fos w neuronach oksytocynergicznych w PVN nie stwierdzono, aby PD168077, w przeciwieństwie do chineloranu, aktywował te neurony. Ponadto wpływ PD168077 był zależny od kontekstu; na przykład, efekt obserwowano w obecności receptywnych samic szczurów i mogą one obejmować dopaminę D4 aktywacja receptora magnokomórkowego systemu oksytocyny 47.

Apomorfina ma wysokie powinowactwo do dopaminy D4 receptory, ale również wiąże się z dopaminą D2 receptory o wysokim powinowactwie (tabela 1). Aby uniknąć ograniczających dawkę skutków ubocznych, w których pośredniczy D2 receptory, na przykład nudności i wymioty, dopamina D4 agonistów receptorów, ABT 724 i ABT 670, opracowano do leczenia ED. U swobodnie poruszających się szczurów zmierzono wzrost ciśnienia wewnątrzcałkowego i wykazano, że ABT 724 podawany zależnie od dawki podskórnie zwiększał częstość i wielkość spontanicznych erekcji, a odpowiedzi te były większe i trwały dłużej w obecności PDE5i, sildenafilu 57. Zastrzyk u fretek, jako przedkliniczny model nudności i wymiotów, ujawnił, że w przeciwieństwie do selektywnej dopaminy D2 agonista receptora, PNU-95666E, ABT 724 w dość wysokich dawkach nie miał tych efektów 57. Kolejna dopamina D4 opracowano agonistę receptora, ABT 670, o lepszej biodostępności po podaniu doustnym, ale ma on znacznie mniejsze powinowactwo do dopaminy D4 receptory w porównaniu z ABT 724 (tabela 1, 58). Podawane podskórnie częstość wzwodów prącia indukowanych przez ABT 670 była mniejsza niż obserwowana dla tej samej dawki apomorfiny 58. Dane te zgadzają się z obserwacjami, że ABT 724 i ABT 670 są mniej skuteczne i mają mniejszą skuteczność w porównaniu z apomorfiną, prawdopodobnie również wyjaśnione obserwacjami, że są częściowymi agonistami dopaminy D4 receptory 57, 58. Rozwój tych dopamin D4 agoniści, ABT 724 i ABT 670, osiągnęli odpowiednio badania fazy I i fazy II. Dlatego, pomimo pozornie mniejszych działań niepożądanych w przypadku ABT 724 i ABT 670 w porównaniu z apomorfiną, moc i skuteczność były niższe. Tutaj również odkrycie, że wpływ na erekcję działa na dopaminę D4 receptory zależą od kontekstu mogą odgrywać rolę w wynikach.

Selektywna dopamina D5 agoniści receptora i funkcje erekcji

Informacje dotyczące wpływu dopaminy D5 agoniści receptora na funkcje seksualne są ograniczone. Przeprowadzono kilka badań w celu zidentyfikowania obszarów ekspresji dopaminy D5 receptory. Dopamina D5 Receptor ulega ekspresji w podwzgórzu i parafaskularnym jądrze wzgórza w mózgu szczura i człowieka. Różne obszary ekspresji dla dopaminy D5 receptory przeciwko inne receptory dopaminy sugerują, że dopamina D5 receptory odgrywają rolę regulatora i integratora funkcji dopaminergicznych 59. Dopamina D5 receptory są także eksprymowane w innych obszarach mózgu, na przykład w istocie czarnej pogrubionej, prążkowiu, korze mózgowej, jądrze półleżącym i guzku węchowym 60. Ostatni raport pokazał, że nokaut dopaminy D5 receptory zmniejszają podatność seksualną u samic myszy, a u mężczyzn wpływają na satysfakcjonujące efekty przedrejulacyjnego wstrzyknięcia prącia 61. Zmniejszenie zainteresowania seksualnego, zaburzeń erekcji i wytrysku występuje u pacjentów z lekami przeciwpsychotycznymi 62. Dlatego dopamina D5 agonista receptora może być suplementem poprawiającym usposobienie seksualne i prawdopodobnie libido u tych pacjentów.

Podsumowując, agonistyczna stymulacja receptorów dopaminowych jest sposobem na uzyskanie efektów erekcji, a zarówno centralne, jak i obwodowe receptory dopaminy są potencjalnymi celami w leczeniu ED. Wydaje się, że efekty erekcji zależą od aktywacji dopaminy D2, D3, D4 receptory w OUN i na obwodzie zależą głównie od dopaminy D1 aktywacja receptora w ciałach jamistych (ryc. 1). Chociaż apomorfina okazała się obiecującym lekiem w leczeniu zaburzeń erekcji, reprezentuje pierwszą generację. Wymaganiem dla następnej generacji będzie to, że kandydaci na leki będą mieli co najmniej taką samą skuteczność, na przykład, D3/D4 receptory i jednocześnie unikać skutków ubocznych apomorfiny.

Antagoniści receptora dopaminy i erekcja

Leki przeciwpsychotyczne i erekcja

Większość leków przeciwpsychotycznych wiąże się i działa antagonizująco na dopaminę na dopaminę D2 receptory, na przykład haloperidol. Dlatego starsze leki przeciwpsychotyczne są często związane ze zmniejszoną erekcją i anorgazmią u 30 – 60% pacjentów, podczas gdy nowsze leki przeciwpsychotyczne wydają się mieć mniejszą częstość zaburzeń seksualnych 5, 62. Wśród nowszych leków przeciwpsychotycznych risperidon wydaje się mieć najwyższy wskaźnik dysfunkcji seksualnych, podczas gdy dane dotyczące arypiprazolu i zyprazydonu są niewystarczające. Badanie pilotażowe zmieniające leczenie z atypowych leków przeciwpsychotycznych, rysperydonu, amisulprydu i olanzapiny na arypiprazol najwyraźniej poprawiło sprawność seksualną w małej populacji pacjentów 63, ale musi to zostać potwierdzone przez badania z większą liczbą pacjentów.

Trudno jest oddzielić chorobę od działania leku i uzyskać wiarygodne informacje od pacjentów z chorobą psychotyczną. Zatem dysfunkcja seksualna związana z leczeniem przeciwpsychotycznym nie tylko wpływa na erekcję, ale także zmniejsza libido, powoduje wytrysk wsteczny i zmniejsza podniecenie seksualne i ogólną satysfakcję seksualną. Niedawny przegląd Cochrane zbadał możliwości interwencji przeciwko zaburzeniom seksualnym u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi i zasugerował, że przejście na olanzapinę może poprawić funkcjonowanie seksualne zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet 64. Wyniki te były jednak oparte na niewielkiej próbie otwartej, a inną możliwością jest leczenie pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami erekcji za pomocą syldenafilu, ale ponownie dowody są rzadkie 64.

Buspiron

Buspiron jest lekiem przeciwlękowym o mniejszym wpływie na funkcje seksualne w porównaniu z SSRI i może nawet odwrócić zaburzenia seksualne związane z leczeniem SSRI 65, 66. Buspiron jest częściowym agonistą dla 5-hydroksytryptaminy typu 1A (5-HT1A receptory), ale zarówno buspiron, jak i główne hydroksymetabolity 5 i 6 wiążą się z dopaminą D3 i D4 receptory o powinowactwach porównywalnych do wiązania z 5-HT1A receptory i działają jako antagoniści zarówno dopaminy D3 i D4 receptory 67. Aktywacja 5-HT1A receptory agonistów, na przykład 8-OH-DPAT, hamują wzwód prącia u szczurów, podczas gdy antagoniści tego receptora wzmagają ostry efekt erekcji podskórnie podawanej apomorfiny i fluoksetyny 68. W związku z tym mniejszy wpływ na erekcję obserwuje się w przypadku buspironu przeciwko SSRI można prawdopodobnie przypisać buspironowi działającemu jako antagonista 5-HT1A receptory, ale konieczne będą dalsze badania, aby w pełni zrozumieć mechanizm leżący u podstaw działania buspironu przeciwko SSRI na funkcję erekcji.

Leki zwiększające zawartość synaptycznej dopaminy

Synaptyczna zawartość dopaminy może być zwiększona przez zwiększone uwalnianie dopaminy, przez hamowanie transportera zwrotnego dopaminy (DAT) lub przez blokowanie rozpadu dopaminy przez hamowanie katechinyOInhibitory β-metylotransferazy (COMT) lub monoaminooksydazy (MAO) typu B.

Uwalnianie dopaminy

Amantadine

Lek przeciwwirusowy amantadyna stymuluje uwalnianie dopaminy z zakończeń nerwowych i hamuje wychwyt zwrotny dopaminy w neuronie presynaptycznym. Ponadto jest słabym antagonistą N-metyl-dReceptory asparaginianowe (NMDA). Pomimo długiego okresu półtrwania wynoszącego 10–15 godzin u ludzi, uważa się, że skutki są krótkotrwałe, ponieważ rozwija się tolerancja na lek. W kilku opisach przypadków, w których mężczyźni i kobiety byli leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, na przykład fluoksetyną i paroksetyną, odnotowano, że dodanie leczenia amantadyną odwróciło dysfunkcje seksualne (brak orgazmu, zaburzenia erekcji) 10, 69. Jednakże, aby ocenić, czy amantadyna jest rzeczywiście przydatna do odwrócenia zaburzeń seksualnych u pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, konieczne będą badania z randomizacją.

Amfetamina i metamfetamina

Doustna metamfetamina jest stosowana w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi oraz jako narkotyk rekreacyjny. Doniesiono, że amfetamina wywołuje zachowania seksualne 70. Amfetamina jest związana ze zwiększonym uwalnianiem dopaminy, ale także ze zwiększonym uwalnianiem noradrenaliny z nerwów współczulnych, co doprowadzi do zwężenia tętnic prącia i ciał jamistych 71. Dlatego też nadużywanie metamfetaminy i / lub przewlekłe stosowanie często prowadzi do ED, efektu, który może być również odtwarzany u szczurów 72. PDE5i, na przykład tadalafil, poprawia funkcje erekcji u szczurów przewlekle leczonych metamfetaminą 72, a to może wyjaśniać zastosowanie rekreacyjne łączące metamfetaminę / amfetaminę z przyjmowaniem PDE5i 73, 74.

Kwas klawulanowy

Kwas klawulanowy jest inhibitorem beta-laktamazy i jest często stosowany w połączeniu z penicyliną, aby zapobiec rozkładowi penicyliny, na przykład amoksycyliny, przez bakteryjne beta-laktamazy. Kwas klawulanowy jest aktywny doustnie i stabilny, a około 25% dociera do płynu mózgowo-rdzeniowego u człowieka. Stwierdzono, że badania naczelnych innych niż ludzkie kwasem klawulanowym zwiększają podniecenie seksualne 75i dlatego lek został przetestowany na samcach szczurów narażonych na samice szczurów wprowadzonych do seksualnej rui przez wstrzyknięcie 50 μg benzoesanu estradiolu i zmierzono liczbę włamań i wytrysków 76. Okres półtrwania w fazie eliminacji kwasu klawulanowego wynosi około 1 godziny 77, ale po podaniu największej dawki obserwowano jedynie niewielką, ostrą aktywność pro-seksualną. Jednak po 7 dniach leczenia kwas klawulanowy zwiększał zarówno liczbę wytrysków, jak i intromisji, natomiast SSRI, paroksetyna, zmniejszały aktywność seksualną 76. Najwyraźniej kwas klawulanowy nie wiązał się z szeregiem klasycznych receptorów neuroprzekaźników 75, ale w hodowanych liniach komórek neuronalnych (komórki PC12 i SH-SY5Y) stymulacja stosunkowo wysokim stężeniem kwasu klawulanowego (100 μM) zwiększała uwalnianie dopaminy, prawdopodobnie poprzez wiązanie się z dwoma białkami ważnymi dla neurosekrecji i transportu pęcherzyków 78. Oczekiwane stężenia mózgowo-rdzeniowe kwasu klawulanowego o działaniu przeciwlękowym i erekcyjnym mieszczą się w zakresie 1–10 pM 75. To, że ten mechanizm może odgrywać rolę, zostało dodatkowo poparte obserwacjami, że dopamina D2 antagonista receptora antagonizuje działanie wzwodu kwasu klawulanowego u szczurów 79. W tym ostatnim badaniu wpływ kwasu klawulanowego podawanego we wstrzyknięciu dootrzewnowym porównywano z apomorfiną, a podczas gdy apomorfina indukowała zależne od stężenia zwiększenie liczby spontanicznych erekcji, krzywa stężenie-odpowiedź dla kwasu klawulanowego miała kształt dzwonu z maksymalnym efektem przy 1 mg / kg, a następnie zmniejszać przy wyższych dawkach 80. Autorzy zasugerowali, że oprócz zwiększania uwalniania dopaminy, kwas klawulanowy może również zwiększać uwalnianie serotoniny działając w 5-HT2C receptory, jak mianseryna, również antagonizowały działanie wzwodu kwasu klawulanowego. Planowano badanie II fazy w celu zbadania skuteczności klawulanu u pacjentów, ale zostało ono zawieszone 11. Pozostaje do rozwiązania szereg problemów dotyczących kwasu klawulanowego, w tym celu (ów) związanych z efektem erekcji, oraz wyjaśnienie dzwonowej krzywej zależności odpowiedzi od dawki dla kwasu klawulanowego w funkcji erekcji.

Hamowanie transportera zwrotnego dopaminy

Kokaina

Uznaje się, że uzależniające leki, w tym kokaina, zwiększają dopaminę w mezotelencefalicznej nagrodzie / wzmocnieniu cyrkulacji przodomózgowia, głównie w jądrze półleżącym 81, ale inne szlaki obserwowane przez obraz rezonansu magnetycznego, w tym ogoniaste kory ogonowej, skorupy, przodomózgowia, wzgórza, wyspy, hipokampa, zakrętu przyhipokampowego, zakrętu obręczy, kory skroniowej, kory ciemieniowej, kory i prążkowia również odgrywają ważną rolę w nadużywaniu kokainy 82. Ponadto farmakokinetyka i szybkie przenikanie do OUN odgrywają ważną rolę w nadużywaniu kokainy 83. Kokaina hamuje transporterów przedsynaptycznych dla noradrenaliny (NET), dopaminy (DAT) i serotoniny (SERT), które zwiększają synaptyczne stężenia noradrenaliny, dopaminy i serotoniny. Kokaina może zwiększać pobudzenie seksualne i prowadzić do wzwodu prącia 84, ale przewlekłe stosowanie kokainy wiąże się z zaburzeniami erekcji u człowieka 85. re1/D5 antagoniści tacy jak SCH39166 (ekopipam) mogą osłabiać euforyczne działanie kokainy 86. Centralnie podawana kokaina najwyraźniej hamuje wzwód prącia u szczurów poprzez neurotransmisję noradrenergiczną, aktywując receptory α-adrenergiczne w hipokampie 87. Na poziomie obwodowym, wywołana kokainą dysfunkcja śródbłonka ze zwiększonym powstawaniem endoteliny-1 i obniżonym tlenkiem azotu i zwężeniem naczyń przyczyniła się do ED wywołanej kokainą 85. Odkrycia te wykazują dobrą zależność między prawidłową erekcją obszarów aktywowanych przez mózg a obszarami aktywowanymi mózgowo kokainą, co sugeruje, że leki poprawiające funkcje erekcji ze skutkiem dla transporterów monoamin powinny mieć selektywność dla transportera dopaminy. Ponadto, lek bez szybkiego początku zahamowania wychwytu zwrotnego dopaminy powinien mieć na celu uniknięcie nadużywania obserwowanego dla kokainy.

Bupropion

Leki przeciwdepresyjne działają w różnym stopniu na transportery monoamin. Selektywność jest wysoka dla hamowania SERT przez SSRI, na przykład fluoksetynę, i leki te są często związane z zaburzeniami seksualnymi. Sama depresja utrudnia oddzielenie efektu choroby od addytywnego działania leków. Zaburzenia nastroju mogą prowadzić do braku zainteresowania i wycofania emocjonalnego partnera seksualnego. Leki przeciwdepresyjne mogą mieć liczne działanie na funkcje seksualne, w tym zmniejszone pożądanie seksualne, trudności z erekcją i problemy z orgazmem. SSRI i wenlafaksyna mogą negatywnie wpływać na wszystkie etapy cyklu męskiej reakcji seksualnej (pożądanie / pobudzenie - podniecenie - orgazm). Jak podsumowano na podstawie piętnastu badań z randomizacją, bupropion, nefazodon i mirtazapina mają niższe wskaźniki zaburzeń seksualnych niż SSRI 9, 88i bupropion może być stosowany do łagodzenia objawów seksualnych spowodowanych przez inne leki przeciwdepresyjne 89, 90. Bupropion jest jak dotąd jedynym lekiem przeciwdepresyjnym o pewnej selektywności wobec DAT przez NET i SERT Ki wartości (nM) odpowiednio 526, 52,600 i 9100 dla trzech transporterów. Infuzja bupropionu w MPOA u szczurów zwiększyła dopaminę zmierzoną przez mikrodializę i wywołała erekcje prącia u szczurów 91, ale aby zaobserwować efekt, trzeba było zastosować dość wysokie stężenie (10 mM) bupropionu 91 co sugeruje, że albo MPOA nie jest głównym miejscem działania bupropionu, albo że lek podczas ostrego wlewu aktywuje inne szlaki przeciw wzwodzie. Rzeczywiście, ostre ogólnoustrojowe podanie bupropionu zmniejszyło erekcję prącia u szczurów, podczas gdy leczenie bupropionem przez 14 dni (leczenie przewlekłe) nie wiązało się ze zmianami erekcji prącia u szczurów, w przeciwieństwie do leczenia fluoksetyną lub dezypraminą, inhibitorem głównie NET 92. Odkrycia te sugerują, że nie tylko zwiększona regulacja dopaminy w szczelinie synaptycznej jest prawdopodobnie wystarczająca do wyjaśnienia efektu prowokacji. Zmiany w zawartości dopaminy są związane ze zmienioną ekspresją receptora dopaminy 35, 93 i może wyjaśniać różnice w ostrych i przewlekłych skutkach erekcji funkcji centralnie działających inhibitorów transporterów monoamin.

Podział dopaminy

Selegilina

Selegilina jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem MAO B i jest stosowana samodzielnie lub w połączeniu z lewodopą w leczeniu choroby Parkinsona. Zahamowanie MAO B opóźni degradację i przedłuży działanie dopaminy. Selegilina jest metabolizowana do amfetaminy i metamfetaminy, co może również wpływać na działanie farmakologiczne na erekcję, jak opisano powyżej dla amfetaminy i metamfetaminy. Selegilina wzmacnia działanie dopaminy w PVN u szczurów 94. Dlatego selegilina lub nośnik były stosowane przez 3 tygodnie w leczeniu zaburzeń seksualnych u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznie w badaniu krzyżowym z kontrolą placebo. Oprócz zmniejszenia prolaktyny indukowanej przez selegilinę, nie było różnicy w funkcji seksualnej w porównaniu z okresem leczenia placebo. 95.

Catechol-OInhibitory β-metylotransferazy

Inhibitory COMT, entakapon i tolkapon, są stosowane jako uzupełnienie lewodopy w przypadku pogorszenia stanu końcowego dawki w chorobie Parkinsona i zwiększają dostępność lewodopy w mózgu. Tylko tolkapon przenika do mózgu i zwiększa poziom dopaminy w korze przedczołowej i hipokampie brzusznym, ale efekt ten jest bardziej wyraźny u samic w porównaniu z samcami szczurów 96. Jednak nie jest jasne, czy zahamowanie obwodowej COMT, również zwiększające noradrenalinę, będzie przeciwdziałać centralnemu wpływowi zwiększania dopaminy na funkcje seksualne, a to pozostaje do wyjaśnienia.

Modulacja szlaków dopaminergicznych i ejakulacji

Rozważając leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, bardzo istotny jest wpływ na wytrysk. Fizjologia i farmakologia ejakulacji została niedawno gruntownie przeanalizowana 97, 98i tutaj jest tylko krótki opis roli szlaków dopaminergicznych w ejakulacji. Szlak obojczykowo-podwzgórzowy, który obejmuje MPOA, wydaje się być zaangażowany w kontrolę odpowiedzi ejakulacyjnej. W obu przypadkach wzrost pozakomórkowych poziomów dopaminy w MPOA i wstrzyknięcie apomorfiny w MPOA indukuje skrócenie latencji ejakulacji ze zwiększoną liczbą ejakulacji i szybkości kopulacji u samców szczurów 97. Dopamina D3 receptor wydaje się odgrywać ważną rolę, jak D2/D3 agonista receptora 7-hydroksy-N,N‐Di‐nAminotetralina β-propyl-2 (7-OH-DPAT) poprawia zachowanie wytrysku, podczas gdy blokada dopaminy D3 receptory z wysoce selektywnymi antagonistami przedłużają latencję ejakulacji i okres refrakcji po ejakulacji 99. Dlatego D3 zaproponowano także antagonistów receptora do leczenia przedwczesnego wytrysku 97, chociaż 7-OH-DPAT wykazał częściową poprawę w odruchach ejakulacyjnych w modelu uszkodzenia kontuzji rdzenia kręgowego 100. Sugeruje się, że polimorfizm ze zwiększoną liczbą powtórzeń genu transportera DAT1 jest związany z przedwczesnym wytryskiem człowieka 101, podczas gdy mniej jasne jest, czy inhibitor DAT, bupropion, w stężeniach terapeutycznych wpływa na wytrysk. Dapoxetine i off-label SSRIs są skuteczne i bezpieczne w leczeniu przedwczesnego wytrysku, podczas gdy pozostaje do zbadania u człowieka, czy będzie korzystne działanie dopaminy D3 antagoniści receptora. Ścieżki związane z ejakulacją są wciąż nie do końca poznane 98i biorąc pod uwagę, że leki zmieniają specyficznie szlaki dopaminergiczne w leczeniu zaburzeń erekcji, istotne byłoby zbadanie również wpływu na wytrysk w zdrowiu i chorobie, aby zapewnić ogólną funkcję seksualną.

Modulacja szlaków dopaminergicznych i niezaspokojonych potrzeb u pacjentów z zaburzeniami erekcji

Pomimo, że inhibitory PDE5 są skutecznymi lekami, nadal istnieją duże populacje pacjentów, u których to leczenie jest niewystarczające lub można je zoptymalizować, w tym pacjentów z ED cierpiących na cukrzycę, zespół metaboliczny, chorobę neurodegeneracyjną i pacjentów, którzy przeszli radykalną prostatektomię dotykającą nerwów jamistych. Poniżej skupiliśmy się na cukrzycy i chorobach neurodegeneracyjnych, w których znajdziemy interesujące leki modulujące szlaki dopaminergiczne. Wiele rozważań dotyczących zespołu metabolicznego jest podobnych do tych z cukrzycy, podczas gdy uszkodzenia nerwów w związku z radykalną prostatektomią lub chirurgią miednicy wymagają innych podejść, co zostało omówione w innym miejscu 102.

Cukrzyca i erekcja

Cukrzyca wiąże się ze znacznie wyższym ryzykiem ED niż w populacji ogólnej 103-105. W klinikach, które leczą ED, częstość występowania cukrzycy jako choroby współistniejącej to 20 – 25% 106. Intensywna kontrola glikemii zmniejsza częstość ED 10 lat później u młodych mężczyzn z cukrzycą typu 1 107. Brak jest jednak skuteczności inhibitorów PDE5 u 50% pacjentów cierpiących na cukrzycę i ED 8, 108-110. Obserwacje te sugerują, że oprócz schorzenia tkanki obwodowej zaangażowanej w erekcję, cukrzyca wpływa również na złożone oddziaływanie nerwów czuciowych i autonomicznych zaangażowanych w erekcję.

Dobrze opisano chorobę tkanki erekcyjnej i obwodowych nerwów przywspółczulnych w cukrzycy. W skrócie, dysfunkcja komórek śródbłonka, dysfunkcja mięśni gładkich i neuropatia autonomiczna zostały opisane u szczurów z cukrzycą iw izolowanej tkance mężczyzn z cukrzycą 111, 112 (patrz Ref. 5). Co więcej, hipogonadyzm występuje częściej u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniami erekcji w porównaniu z osobami bez cukrzycy z zaburzeniami erekcji. Ze względu na brak skuteczności inhibitorów PDE5, badano i testowano suplementację testosteronem, a także lekami ukierunkowanymi na szlak kinazy Rho u pacjentów z ED i cukrzycą 113-115.

Uczucie cukrzycy centralnych szlaków zaangażowanych w funkcję erekcji jest słabiej opisane. Jednak częstość ED u pacjentów z neuropatią cukrzycową jest zbliżona do 100% 116. U szczurów ze spontanicznym rozwojem cukrzycy stwierdzono szczur BB / WOR, zarówno neuropatie ośrodkowe, jak i obwodowe, zaangażowany w dysfunkcję seksualną 117. Sugeruje się, że zmniejszenie przepływu mikronaczyniowego odgrywa rolę w rozwoju neuropatii obwodowej związanej z ED 118. Inne mechanizmy również wydają się odgrywać rolę. U szczurów z cukrzycą typu 1 indukowanych streptozotocyną erekcję indukowaną NMDA badano przez bezpośrednie wstrzyknięcie do PVN 119. NMDA pobudza te same szlaki oksytocynergiczne, co dopamina, i pojawiła się ED i zmniejszona ekspresja neuronalnych NOS w PVN 119. Autorzy stwierdzili, że zarówno ćwiczenia, jak i leczenie angiotensyną II typu 1 (AT1) antagoniści receptora poprawiają funkcję erekcji w modelu szczurów wywołanych streptozocyną 120, 121, ale wpływ leków dopaminergicznych na funkcję erekcji pozostaje do zbadania na modelach zwierzęcych z cukrzycą.

Istnieją dowody potwierdzające, że cukrzyca wpływa na centralne szlaki dopaminergiczne i prowadzi do chorób. Ryzyko choroby Parkinsona było o około 40% wyższe wśród pacjentów z cukrzycą niż wśród pacjentów bez cukrzycy 122i insulinooporność w mózgu swoistego dla mózgu knockoutu receptora insuliny indukuje zwiększone poziomy monoaminoksydazy typu B, zwiększonego obrotu dopaminy i zmniejszonego uwalniania dopaminy 123. U myszy z cukrzycą o wysokiej zawartości tłuszczu dochodzi do utraty neuronów dopaminergicznych 124. Odkrycia te sugerują, że afektywność szlaków dopaminergicznych w cukrzycy może również odgrywać rolę w ED. Jednak centralnie działający agonista dopaminergiczny, apomorfina, wywoływał jedynie efekt porównywalny z placebo u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniami erekcji 130, a typowy respondent był młody i miał dobrą kontrolę glikemii 125. Potrzebne będą dalsze badania, aby zrozumieć, czy modulacja szlaków dopaminergicznych nie tylko na poziomie centralnym, ale również na poziomie obwodowym może przywrócić funkcję erekcji w cukrzycy.

Choroba neurodegeneracyjna i zaburzenia erekcji

Niedawno inni recenzowali wpływ chorób neurodegeneracyjnych, choroby Parkinsona i choroby Alzheimera na dysfunkcje seksualne i zalecane leczenie 126. Zaburzenia seksualne są częste u pacjentów z tymi zaburzeniami, a ED jest uważana za jedną z najbardziej niepokojących związanych z tym niepełnosprawności 127. PDE5i i apomorfina są skuteczne u większości pacjentów z chorobą Parkinsona i ED 42, chociaż wymagane będą wyższe dawki niż zalecane apomorfiny 127. Jak wspomniano w odniesieniu do różnych leków dopaminergicznych w powyższych sekcjach, należy również zająć się hiperseksualnością wywołaną lekami, aby zapewnić optymalne leczenie lekami dopaminergicznymi w chorobie Parkinsona.

Wnioski i perspektywy

Skupiliśmy się na modulacji szlaku dopaminergicznego w leczeniu ED. Szereg agonistów dopaminergicznych ma wpływ na erekcję u gryzoni z centralną aktywacją dopaminy D2Podobne receptory i głównie D1Podobne receptory w tkance erekcji. Okno terapeutyczne dla ogólnego apomorfiny agonisty dopaminy jest wąskie i działa głównie na centralne receptory dopaminy. Dlatego stwierdzono, że apomorfina zawodzi u pacjentów z ED i cukrzycą i jest mniej skuteczna w porównaniu z inhibitorami PDE5. Obecny Mini-przegląd literatury sugeruje, że modulacja szlaków dopaminergicznych zapewnia możliwość poprawy leczenia ED. Może to jednak wymagać nowego podejścia ukierunkowanego na szlak dopaminergiczny na kilku poziomach łuku odruchowego prącia. Ponadto istotne byłyby dalsze badania leków dopaminergicznych w modelach zwierzęcych na cukrzycę, zespół metaboliczny i / lub chorobę neurodegeneracyjną.

Podziękowania

Ulf Simonsen jest częścią MEMBRANES, Aarhus University, a Simon Comerma-Steffensen był wspierany przez stypendium doktoranckie z Aarhus University.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

  1. 1Andersson KE. Mechanizmy wzwodu prącia i podstawa leczenia farmakologicznego zaburzeń erekcji. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Centralna kontrola erekcji prącia: powtórna wizyta roli oksytocyny i jej interakcji z dopaminą i kwasem glutaminowym u samców szczurów. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Rola współczulnego układu nerwowego u szczurów. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neuralna i śródbłonkowa aktywność syntazy tlenku azotu w tkance erekcji prącia szczura. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Anatomia, fizjologia i patofizjologia zaburzeń erekcji. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA. et al. Avanafil w leczeniu zaburzeń erekcji: wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą u mężczyzn z cukrzycą. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. SOP leczenie zachowawcze (medyczne i mechaniczne) zaburzeń erekcji. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. The Princeton III Consensus zalecenia dotyczące postępowania w zaburzeniach erekcji i chorobach układu krążenia. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Strategie postępowania z zaburzeniami seksualnymi wywołanymi przez leki przeciwdepresyjne: systematyczny przegląd randomizowanych badań kontrolowanych. J Affect Disord 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Zastosowanie monoaminowych środków farmakologicznych w leczeniu zaburzeń seksualnych: dowody w literaturze. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Nowe leki do leczenia zaburzeń erekcji. Expert Opin Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Erekcja prącia indukowana przez apomorfinę i ziewanie: miejsce działania w mózgu. brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Farmakologia i farmakokinetyka kliniczna apomorfiny SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Uszkodzenie jądra przedkomorowego zapobiega ziewaniu i erekcji prącia wywołanej przez apomorfinę i oksytocynę, ale nie przez ACTH u szczurów. brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Neurotransmisja dopaminergiczna w jądrze przykomorowym podwzgórza w centralnej regulacji erekcji prącia u szczura. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamina i serotonina: wpływa na zachowania seksualne mężczyzn. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Dowody na istnienie układu neuronów dopaminowych in vivo u szczurów. brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organizacja neuronów neuronów dopaminowych wystających do rdzenia kręgowego u szczura. brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Pochodzenie i zakończenie układu dopaminowego daminofalo-rdzeniowego u szczura. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Rdzeniowy układ dopaminergiczny szczura: badanie mikroskopem świetlnym i elektronowym z użyciem surowicy odpornościowej przeciwko dopaminy, ze szczególnym uwzględnieniem częstości występowania synaptów. brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Rozkład immunoreaktywności dopaminy w rdzeniu kręgowym szczura, kota i małpy. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Lokalizacja receptora dopaminy D2 w rdzeniu kręgowym szczura zidentyfikowana za pomocą immunocytochemii i hybrydyzacji in situ. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamina i męska funkcja seksualna. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Kręgosłupowy efekt apomorfiny u znieczulonego szczura. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL et al. Fosforylacja zależna od Akt śródbłonkowej syntazy tlenku azotu pośredniczy w wzwodzie prącia. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Tętnice prącia i erekcja. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Wywołane przepływem rozszerzenie naczyń jest stępione w tętnicach prącia u szczurów z cukrzycą Zuckera. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fizjologia erekcji i farmakologiczne zarządzanie impotencją. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Obwodowa modulacja receptorów dopaminergicznych wpływa na reakcje erekcji u szczurów. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A et al. Lokalizacja obwodowych receptorów dopaminy D1 i D2 w ciałach jamistych szczura. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Obwodowa aktywność zwiotczająca apomorfiny i selektywnego agonisty receptora D1 na paskach ludzkich ciał jamistych. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, Więc ja, Park JK, Lee SW. Wpływ agonistów receptora dopaminy na kanały Ca BK i mechanizm przekazywania sygnału w komórkach mięśni gładkich ciał jamistych. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Transporter błony dopaminowej (DAT) w grasicy i śledzionie szczura: badanie immunochemiczne i immunohistochemiczne. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Wewnętrzna dopamina naczyniowa - kluczowy modulator rozszerzenia naczyń wywołanego niedotlenieniem w naczyniach splanchnicznych. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Receptory dopaminy - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Wiele klas receptorów dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków: udział cyklazy adenylowej wrażliwej na dopaminę. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Kluczowe zagadnienia z badań klinicznych apomorphine SL. Świat J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. Centralne mechanizmy regulujące wzwód prącia u przytomnych szczurów: układy dopaminergiczne związane z proerektycznym działaniem apomorfiny. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interakcje między dopaminą i oksytocyną w kontroli zachowań seksualnych. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Wpływ apomorfiny in vitro i in vivo w ciałach jamistych szczurów. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Odzyskiwanie erekcji poprzez doustne podawanie apomorfiny. Urologia 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Rola apomorfiny SL w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Badanie bezpieczeństwa i stosowania apomorfiny przepisanej w ogólnej praktyce w Anglii jako leczenie zaburzeń erekcji. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfina jest bimodalnym modulatorem kanałów TRPA1. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interakcja między tlenkiem azotu a transmisją dopaminergiczną w obwodowej kontroli erekcji prącia. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Zmiany wywołanego bromokryptyną wzwodu prącia przez przewlekły lit u szczurów. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Interakcje dopamina-oksytocyna w erekcji prącia. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Wpływ dihydroergotoksyny, bromokryptyny i ergotaminy na erekcję prącia u szczurów Wistar. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Ligandy receptora dopaminowego D3 do leczenia uzależnienia od narkotyków: aktualizacja najnowszych wyników. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E et al. Receptor dopaminy D3: cel terapeutyczny w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. Cele leku CNS Neurol Disord 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapizm wtórny do leczenia z powodu kabergoliny: pierwszy opis tego związku]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. Priapizm i hiperseksualność związane z rotygotyną u pacjentów w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona: opis przypadku. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergiczne alfa-adrenolityki: rzadka i przeoczona przyczyna priapizmu. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirol dla zaburzeń seksualnych wywołanych lekami przeciwdepresyjnymi. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C et al. PIP3EA i PD-168077, dwa selektywne agonisty receptora dopaminy D4, wywołują wzwód prącia u samców szczurów: miejsce i mechanizm działania w mózgu. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektywny agonista receptora dopaminy D4, indukuje wzwód prącia po wstrzyknięciu do jądra okołokomorowego samców szczurów. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. Aktywacja receptorów dopaminowych D4 przez ABT-724 wywołuje wzwód prącia u szczurów. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. Odkrycie 3-metylo-N- (1-oxy-3 ′, 4 ′, 5 ′, 6′-tetrahydro-2′H- [2,4′-bipirydyna] -1′-ylometylo) benzam ide (ABT-670), doustnie biodostępny agonista dopaminy D4 do leczenia zaburzeń erekcji. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Dystrybucja mRNA receptora dopaminy D5 w mózgu szczura. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Receptory dopaminy D5 szczura i ludzkiego mózgu. Neuroscience 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Receptor dopaminowy D5 moduluje męskie i żeńskie zachowania seksualne u myszy. Psychopharmacology 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. "Po pierwsze nie szkodzić". Systematyczny przegląd częstości występowania i leczenia działań niepożądanych leków przeciwpsychotycznych. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Zmiany funkcji seksualnych i hormonów osi gonad po zmianie na arypiprazol u pacjentów ze schizofrenią u mężczyzn: prospektywne badanie pilotażowe. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Postępowanie z zaburzeniami seksualnymi z powodu terapii lekami przeciwpsychotycznymi. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Wpływ buspironu na zaburzenia seksualne u pacjentów z depresją leczonych selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie buspironu w skojarzeniu z SSRI u pacjentów z depresją oporną na leczenie. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Dach RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. Modyfikacja samopodawania kokainy przez buspiron (buspar (R)): potencjalne zaangażowanie receptorów dopaminy D3 i D4. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Zaangażowanie receptora 5-HT1A po synaptyce w ziewanie i erekcje prącia wywołane przez apomorfinę, fizostygminę i mCPP u szczurów. Psychopharmacology 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Leczenie anorgazji wywołanej fluoksetyną za pomocą amantadyny. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Efekty kliniczne amfetaminy i L-DOPA na seksualność i agresję. Compr Psychiatry 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Środki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy typu amfetaminy uwalniają noradrenalinę silniej niż uwalniają dopaminę i serotoninę. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Wpływ metamfetaminy na zwierzęcy model erekcji. Andrologia 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. Stosowanie metamfetaminy i syldenafilu (Viagry) wiąże się odpowiednio z niezabezpieczonym, podatnym na wstrzyknięcie i wstawiającym seksem analnym w grupie mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami. Sex Transm Infect 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Stosowanie nielegalnych narkotyków i leków na zaburzenia erekcji, a następnie zakażenie HIV wśród homoseksualistów w Sydney w Australii. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Kwas klawulanowy: kompetycyjny inhibitor beta-laktamaz o nowej aktywności anksjolitycznej i minimalnych skutkach ubocznych. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Kwas klawulanowy stymuluje zachowania seksualne u samców szczurów. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetracja klawulanianu potasu / soli sodowej tikarcyliny do płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów neurochirurgicznych]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Kwas klawulanowy zwiększa uwalnianie dopaminy w komórkach nerwowych dzięki mechanizmowi obejmującemu zwiększony ruch pęcherzyków. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Agoniści receptora podobnego do dopaminy D2 wywołują wzwód prącia u samców szczurów: zróżnicowana rola receptorów D2, D3 i D4 w jądrze przykomorowym podwzgórza. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Kwas klawulanowy wywołuje wzwód prącia i ziewanie u samców szczurów: porównanie z apomorfiną. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia od zachęt motywacyjnych. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. Ostre działanie kokainy na aktywność i emocje ludzkiego mózgu. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Bezpośredni transport kokainy z jamy nosowej do mózgu po podaniu donosowym kokainy u szczurów. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Powikłania medyczne nadużywania kokainy. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Mechanizmy obwodowe zaburzeń erekcji w szczurzym modelu chronicznego zażywania kokainy. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. Tłumienie euforycznych efektów kokainy przez ekopipam antagonistę dopaminy D1 / D5 (SCH 39166). Arch Gen Psychiatry 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Neurotransmisja noradrenergiczna hipokampa w jednoczesnej desynchronizacji EEG i hamowaniu erekcji prącia wywołanej przez kokainę u szczura. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N et al. Kontrolowane placebo porównanie wpływu na funkcjonowanie seksualne bupropionu o przedłużonym uwalnianiu i fluoksetyny. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Wydłużone uwalnianie bupropionu w leczeniu działań niepożądanych seksualnych wywołanych przez SSRI. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategie radzenia sobie z zaburzeniami seksualnymi wywołanymi przez leki przeciwdepresyjne. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Bezpośrednie dowody na wspomagające działania dopaminy w obszarze przyśrodkowym przedbrzusznym na erekcje odruchowe i bezstykowe u samców szczurów. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Nowe podejście do przewidywania zaburzeń seksualnych wywołanych przez antydepresanty u szczurów. Psychopharmacology 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fizjologia, sygnalizacja i farmakologia receptorów dopaminy. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilina zwiększa aktywność erekcyjną indukowaną przez wstrzyknięcie dopaminy w jądrze przykomorowym podwzgórza u znieczulonych szczurów. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilina w leczeniu zaburzeń seksualnych u pacjentów ze schizofrenią utrzymujących neuroleptyki: badanie pilotażowe. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Dymorficzne efekty seksualne katechinyOHamowanie β-metylotransferazy (COMT) w metabolizmie dopaminy w wielu regionach mózgu. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmakologia do leczenia przedwczesnego wytrysku. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Fizjologia i farmakologia ejakulacji. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Opóźnienie wytrysku wywołane przez SB-277011, selektywnego antagonistę receptora dopaminy D3, u szczura. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Przewlekła kontuzja uszkodzenia rdzenia kręgowego upośledza odruchy wytrysku u samców szczurów: częściowe wyleczenie przez ogólnoustrojowe wlewy agonisty receptora dopaminy D3 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Związek między przedwczesnym wytryskiem a polimorfizmami genetycznymi genu transportera dopaminy (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102AI El-Sakka. Jaka jest obecna rola wstrzyknięcia do ciał jamistych w leczeniu zaburzeń erekcji? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotencja i jej medyczne i psychospołeczne korelaty: wyniki badania Massing Male Aging Study. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Występowanie zaburzeń erekcji u mężczyzn w wieku od 40 do 69 lat: podłużne wyniki z badania dotyczącego starzenia się mężczyzn w Massachusetts. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin − Morales A, Sanchez − Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez - Vela L, Jimenez - Cruz JF, Burgos - Rodriguez R. Częstość występowania i niezależne czynniki ryzyka zaburzeń erekcji w Hiszpanii: wyniki badania Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Częstość niezdiagnozowanej cukrzycy w zaburzeniach erekcji u mężczyzn. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT et al. Wpływ intensywnej terapii glikemicznej na funkcję erekcji u mężczyzn z cukrzycą typu 1. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Syldenafil w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn z cukrzycą: popyt, skuteczność i zadowolenie pacjentów. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Ocena progresywnego programu leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów z cukrzycą. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil raz na dobę u mężczyzn z zaburzeniami erekcji: zintegrowana analiza danych uzyskanych od pacjentów 1913 z sześciu randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań klinicznych. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Zaburzenie neurogennego i śródbłonkowego pośredniczenia rozluźnienia mięśni gładkich prącia u mężczyzn z cukrzycą z impotencją. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, załącznik BH. Mysi model zaburzeń erekcji spowodowany cukrzycą wywołaną dietą. Urologia 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Zrozumienie i ukierunkowanie szlaku kinazy Rho w zaburzeniach erekcji. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. Związek hipogonadyzmu i cukrzycy typu II u mężczyzn uczęszczających do ambulatoryjnej kliniki zaburzeń erekcji. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Przegląd zaburzeń erekcji u zwierząt z cukrzycą. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Zaburzenia erekcji: współzależność z zespołem metabolicznym. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Zaburzenia seksualne u szczurów z cukrzycą BB / WOR: rola neuropatii ośrodkowej. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Patofizjologia cukrzycowych zaburzeń erekcji: potencjalny wkład produktów końcowych vasa nervorum i zaawansowanej glikacji. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Brak centralnego tlenku azotu powoduje zaburzenia erekcji w cukrzycy. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Centralnie zależne zaburzenia erekcji u szczurów z cukrzycą typu 1: rola angiotensyny II i nadtlenku. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Trening wysiłkowy poprawia wadliwe centralne odpowiedzi erekcyjne u szczurów z cukrzycą typu I.. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Cukrzyca i ryzyko choroby Parkinsona. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. Insulinooporność w mózgu zmienia obrót dopaminy i powoduje zaburzenia zachowania. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Deregulacja parkiny w istocie czarnej db / db i wysokotłuszczowych myszy dietetycznych. Neuroscience 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Skuteczność kliniczna apomorfiny SL w zaburzeniach erekcji u mężczyzn z cukrzycą. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Seksualność u pacjentów z chorobą Parkinsona, chorobą Alzheimera i innymi demencjami. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Postępowanie w przypadku dysfunkcji seksualnych w chorobie Parkinsona. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: 375-83.