Norepinefryna mózgu ponownie odkryta w badaniach nad uzależnieniami (2008)

Od dawna podejrzewano, że noradrenalina mózgowa (NE) odgrywa ważną rolę w uzależnieniu, ale ten pogląd został w znacznym stopniu przyćmiony w ostatnich latach przez znaczącą uwagę na inne układy mózgowe zaangażowane w uzależnienie, takie jak dopamina i glutaminian, a jeszcze bardziej niedawno, oreksyna (1, 2). Jednak nowe badania zaczęły odwracać ten trend, dostarczając przekonujących dowodów na znaczenie NE w uzależnieniu, czego przykładem są artykuły 2 w bieżącym numerze (Schank i in., Zachariou i in.).

Wczesne badania nad NE i uzależnieniem skupiały się na opiatach i wycofywaniu opiatów. Opiaty silnie hamują aktywność impulsów neuronów locus coeruleus NE (LC), a odstawienie opiatów silnie aktywuje te komórki, co prowadzi do poglądu, że LC odgrywa ważną rolę w nadużywaniu opiatów. Jednak zmiany LC lub jego projekcji nie mają wpływu na fizyczne lub awersyjne objawy ostrego odstawienia opiatów (3, 4). Z pewnością wysoce podwyższona aktywność neuronów LC podczas wycofywania ma konsekwencje dla zachowania, ale konsekwencje te pozostają niejasne.

Ostatnie badania wykazały, że neurony NE inne niż LC są ważne w nadużywaniu opiatów. Stąd stymulacja beta adrenoceptorów w jądrze złoża stria terminalis (BNST) ma kluczowe znaczenie dla awersji do odstawienia opiatów; to NE pochodzi przede wszystkim z rdzeniowych komórek A1 i A2 NE, a nie LC (4). Stwierdzono, że ten sam wkład NE i receptor w BNST ma kluczowe znaczenie dla lęku wywołanego stresem (5), sugerując, że niechęć do odstawienia opiatów może być związana z lękiem wywołanym odstawieniem (patrz Rysunek 1 ilustrujące wejście NE do BNST).

 

Rysunek 1

Schemat ilustrujący projekcje NE do BNST w mózgu szczura, a następnie wyniki z BNST do innych regionów układu limbicznego. W przypadku odstawienia opioidów aktywacja neuronów NE w grupach komórek NTS i A1 zwiększa uwalnianie NE w ...

Mniej badań zbadało zaangażowanie NE w mózgu w nadużywanie stymulantów. Jeden artykuł w tym numerze rozszerza analizę NE i uzależnienia w nadużywaniu psychostymulantów, a niektóre z tych samych tematów pojawiają się jako dotyczące nadużywania opiatów. Poza dobrze znanymi efektami nagradzania / wzmacniania, ostra kokaina działa również jako silny czynnik anksjogenny (6). Schank i in. (pg * tego wydania) wykorzystuje elegancką, niedawno opracowaną knock-out myszy dopaminę-beta-hydroksylazę (DBH), aby wykazać, że centralny NE jest niezbędny w przypadku takiego niepokoju wywołanego kokainą. Ten model zwierzęcy nie ma enzymu DBH, który jest niezbędny do wytworzenia NE z dopaminy. Stosując standardowy test lękowy (podwyższony plus labirynt), badacze stwierdzili, że nokaut DBH nie wykazuje reakcji lękowej na ostrą iniekcję kokainy, podczas gdy myszy typu dzikiego tak. Co ważne, lęk w tych nokautach DBH można uratować przez podanie DOPS, związku, który można przekształcić w NE bez potrzeby DBH i bez zmiany poziomów dopaminy. W nietypowym, ale silnym kroku w badaniu nokautu, badacze potwierdzili następnie powyższe wyniki za pomocą manipulacji farmakologicznych u myszy typu dzikiego, pokazując, że disulfiram będący inhibitorem DBH lub antagonista receptora beta adrenergicznego propranolol, ale nie antagoniści receptorów adrenergicznych alpha1 lub alpha2, podobny wynik zachowania. Zatem badania te wskazują, że anksjogenne działanie kokainy wynika, przynajmniej częściowo, z NE działającego na beta adrenoceptory. Wyniki te są zgodne z wieloma wcześniejszymi odkryciami, które łączą podwyższone NE mózgu z lękiem. Co ważne, wyniki te przypominają również odkrycia, że ​​podwyższony lęk podczas wycofywania opiatów lub kokainy zależy od stymulacji receptora beta (7). Jak podkreślają autorzy, ten niepokój wywołany odstawieniem może być punktem, w którym ich odkrycia są najbardziej istotne dla leczenia klinicznego. Ponieważ unikanie odpowiedzi na odstawienie jest czynnikiem napędzającym nawrót podczas abstynencji, leczenie ograniczające lęk związany z NE może przedłużyć abstynencję i zmniejszyć nawrót. Wniosek ten jest zgodny z wcześniejszymi odkryciami, że wywołane stresem przywrócenie poszukiwania kokainy jest również blokowane przez leczenie antagonistami beta adrenoceptorów (8).

Ten związek między lękiem ostrej kokainy a lękiem przed odstawieniem kokainy jest początkowo nieco paradoksalny - dlaczego ostra kokaina miałaby wywoływać reakcję przypominającą reakcję na odstawienie kokainy? Określenie substratów komórkowych tych odpowiedzi lękowych za pośrednictwem noradrenergicznie będzie ważną pracą na przyszłość. Bez względu na mechanizmy komórkowe leżące u podstaw tych reakcji lękowych, są one istotne, ponieważ ilustrują inny paradoksalny problem, który może dostarczyć wglądu w ważne aspekty nadużywania kokainy. Oznacza to, że oprócz działań hedonicznych i wzmacniających, ostra kokaina wywołuje lęk, tj. Reakcję podobną do wycofania. Pragnienie uniknięcia lęku związanego z odstawieniem może prowadzić do głodu i spożycia kokainy, generując dodatkowy niepokój i ponownie związane z nim pragnienie. W związku z tym podobne lęki wywołane ostrym odstawieniem kokainy i kokainy mogą wywołać pozytywny cykl sprzężenia zwrotnego, który może leżeć u podstaw bardziej podstępnych i ważnych klinicznie aspektów nadużywania kokainy. Sugeruje to, że leczenie lęku związanego z NE związanego z ostrym odstawieniem kokainy i kokainy może być korzystne klinicznie.

Jedną z wyjątkowych kwestii w tym badaniu jest to, w jaki sposób NE działa w celu wywołania reakcji kokainowych na lęk lub stres. Poprzednie prace wskazują, że przedłużone ciało migdałowate jest dobrą możliwością, szczególnie BNST. Delfs i in. (4) wykazało, że stymulacja beta adrenoceptora w BNST ma kluczowe znaczenie dla awersji ostrego odstawienia opiatów, a powiązanym źródłem NE jest rdzeniowy A1 i neurony A2. Kolejne badania wykazały, że ten sam szlak jest niezbędny dla przywrócenia stresu wywołanego poszukiwaniem kokainy lub opiatów (9). Jak wspomniano powyżej, ten sam szlak jest również silnie związany z reakcjami lękowymi wywołanymi stresem (5). Zatem prognozy rdzeniastego NE w rozszerzonym ciele migdałowatym są istotnie zaangażowane w te reakcje lękowe / stresowe związane z nawrotem leku. Ważnym rozszerzeniem badania Schanka i wsp. Byłoby ustalenie, czy ten szlak jest również zaangażowany w anksjogenne skutki ostrej kokainy; takie odkrycie doprowadziłoby do dalszych powiązań między lękiem związanym z ostrą kokainą i odstawieniem, a badaniami skupiłoby się na dalszym wyjaśnieniu mechanizmów i sposobów leczenia tych reakcji lękowych.

Jak wspomniano powyżej, jednym z ważnych problemów jest to, w jaki sposób kokaina i opioidy powodują zmiany w neuronach NE, zmieniając związane z nimi reakcje behawioralne na stres i lęk. Stres i lęk mają dobrze zdefiniowane i szerokie powiązanie z uzależnieniem od narkotyków, od gwałtownego nawrotu do bycia czynnikiem podatności na rozwój uzależnienia. Dlatego zrozumienie adaptacji molekularnych wytwarzanych przez uzależniające leki w neuronach NE ma potencjał ujawnienia celów molekularnych dla rozwoju terapii w celu kontrolowania uzależnienia. W tym tomie artykuł Zachariou et al (*) podejmuje ważny krok w tym kierunku. W oparciu o dobrze ugruntowaną zależność między zmianami aktywności cyklazy adenylowej (AC), aktywności neuronalnej NE i chronicznego zespołu abstynencyjnego indukowanego morfiną, autorzy ci stosowali myszy z delecjami genetycznymi w dwóch z trzech izoform AC, które są aktywowane przez wapń / kalmodulinę, AC1 i AC8. Ponadto zbadano mysz podtrzymującą podwójną delecję AC1 i AC8. Chociaż odkrycia z myszami z nokautem AC1 + AC8 (KO) wydawały się częściowo zakłócone przez zmiany kompensacyjne, pojedyncza delecja każdego izoenzymu wytworzyła spójny fenotyp, który był względnie odporny na działanie przewlekłej morfiny, w tym zmniejszone wytrącanie się nalotowego nalotu i zmniejszone wzmocnienie. podstawowych szybkości wypalania i indukowanych forskoliną neuronów LC NE. Ponadto rozwój tolerancji w neuronach LC na hamowanie przez opioidy mu został osłabiony u myszy AC1 i AC8 KO. Co ważne, ostre działanie przeciwbólowe morfiny i rozwój tolerancji na znieczulenie indukowane morfiną były nienaruszone we wszystkich trzech genotypach KO. Dane te potwierdzają rolę AC w ​​regulowaniu zespołu abstynencyjnego wywołanego przez morfinę oraz związku między aktywnością AC a odstawieniem morfiny.

Być może najważniejszy aspekt Zachariou et al. jest pierwszą próbą zbadania wzorców ekspresji genów w LC pod kątem potencjalnych korelatów odstawienia morfiny. Jest to trudne zadanie z wielu powodów, w tym z tkanki i indywidualnej heterogeniczności behawioralnej. Jednak porównanie profilu indukowanych morfiną zmian w ekspresji genów między genotypami, które wykazują wyraźne fenotypowe behawioralne i elektrofizjologiczne odpowiedzi na przewlekłą morfinę, może pozwolić na identyfikację zmian indukowanych morfiną związanych z odstawieniem. Niestety, podczas gdy ta pierwsza dzielna próba tak szerokiego profilowania genetycznego neuronów LC zidentyfikowała interesujące różnice między genotypami, z których wiele było zgodnych z oczekiwaniami opartymi na wcześniejszych badaniach, nie ujawniło niewielkiej liczby jasnych kandydatów do namierzenia w przyszłości studia. Z perspektywy czasu, być może zbyt optymistycznie jest oczekiwać, że nawet imponująca baza danych wygenerowana w tym raporcie będzie zawierała wystarczającą ilość informacji, aby zidentyfikować krytyczne wspólne czynniki regulujące złożone zachowanie, takie jak wycofanie opiatów; zwłaszcza biorąc pod uwagę, że zastosowany model genetyczny był konstytutywną delecją genu kodującego izozym AC i że delecja była w całym mózgu, a nie specyficzna dla LC. Rozwiązaniem jest oczywiście to, że raport ten jest ważnym pierwszym krokiem w przyszłych badaniach z wykorzystaniem dodatkowych podejść genetycznych do dalszego izolowania i oceny składników genomu, które mogą silnie regulować fenotyp wycofania indukowany przez przewlekłe opioidy.

Przypisy

Referencje