Basal Ganglia Dysfunction przyczynia się do aktywności fizycznej w otyłości (2016)

Dostępne online 29 December 2016

Pokaż więcej

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Najważniejsze

• Otyłość wiąże się z brakiem aktywności fizycznej

• Otyłe myszy mają mniej wiązania prążkowia D2R, co może tłumaczyć ich brak aktywności

• Przywracanie G_i sygnalizacja w iMSN ratuje poziomy aktywności fizycznej otyłych myszy

• Brak aktywności fizycznej jest bardziej konsekwencją niż przyczyną przybierania na wadze

Podsumowanie

Otyłość wiąże się z bezczynnością fizyczną, która pogarsza konsekwencje zdrowotne przyrostu masy ciała. Jednak mechanizmy pośredniczące w tym powiązaniu są nieznane. Postawiliśmy hipotezę, że deficyty w sygnalizacji dopaminy przyczyniają się do braku aktywności fizycznej w otyłości. Aby to zbadać, oszacowaliśmy wiele aspektów sygnalizacji dopaminy u szczupłych i otyłych myszy. Stwierdziliśmy, że wiązanie receptora typu D2 (D2R) w prążkowiu, ale nie wiązanie receptora typu D1 lub poziomów dopaminy, było zmniejszone u otyłych myszy. Genetyczne usunięcie D2R z neuronów kolczastych podłoża prążkowia było wystarczające do zmniejszenia aktywności ruchowej u szczupłych myszy, przy jednoczesnym przywróceniu G_i sygnalizacja w tych neuronach zwiększona aktywność u otyłych myszy. Zaskakujące, chociaż myszy o niskim D2R były mniej aktywne, nie były bardziej podatne na indukowany dietą przyrost masy niż myszy kontrolne. Dochodzimy do wniosku, że deficyty w prążkowiu D2R przyczyniają się do braku aktywności fizycznej w otyłości, ale brak aktywności jest bardziej konsekwencją niż przyczyną otyłości.

Streszczenie graficzne

Słowa kluczowe

otyłość;
dopamina;
aktywność fizyczna;
ćwiczenie;
D2;
prążkowia;
otyły;
odchudzanie

Wprowadzenie

Otyłość wiąże się z brakiem aktywności fizycznej (Brownson i in., 2005 i Ekkekakis i in., 2016), która łączy negatywne skutki zdrowotne cukrzycy typu II i chorób układu krążenia (de Rezende i in., 2014 i Sharma i in., 2015). Mechanizmy leżące u podstaw tego związku nie są znane, co znajduje odzwierciedlenie w braku skutecznych interwencji w celu zmiany poziomów aktywności fizycznej w populacjach otyłych (Ekkekakis i in., 2016). Co ciekawe, otyłość jest powiązana ze zmianami w prążkowiu sygnalizowania dopaminy (DA), co doprowadziło do hipotez dotyczących dysfunkcji nagrody w otyłości (Blum i in., 2011, Kenny, 2011 i Volkow i Wise, 2005). Chociaż prążkowia DA jest silnie związana z wydajnością ruchową, niewiele badań zbadało, w jaki sposób wywołane dietą zmiany dopaminergiczne mogą przyczyniać się do braku aktywności fizycznej. Stawiamy hipotezę, że sygnalizacja prążkowia DA jest zaburzona w otyłości i że przyczynia się to do braku aktywności fizycznej. Zrozumienie biologicznych przyczyn braku aktywności fizycznej może prowadzić do skutecznych interwencji w celu zwiększenia aktywności, a tym samym poprawy zdrowia osób z otyłością.

Striatal DA jest krytycznie zaangażowany w kontrolę motoryczną. Jest to widoczne w zaburzeniach motorycznych, takich jak choroba Parkinsona, która charakteryzuje się śmiercią neuronów dopaminergicznych w śródmózgowiu i wynikającą z tego utratą prążkowia DA (Hornykiewicz, 2010). Dwie populacje neuronów projekcyjnych w prążkowiu modulowanych przez DA są znane jako pośrednie neurony kolczaste o średniej ścieżce pośredniej i bezpośredniej (dMSN i iMSN) (Alexander i Crutcher, 1990, DeLong, 1990 i Gerfen i wsp., 1990). dMSN wyrażają G_ssprzężony z receptorem D1 (D1R) i wystrzeliwuje do istoty czarnej i wewnętrznego segmentu globus pallidus, podczas gdy iMSN wyrażają G_i-sprzężony D2R i rzut na zewnętrzny segment globus pallidus (GPe) (Gerfen i wsp., 1990, Le Moine i Bloch, 1995 i Levey i in., 1993). Genetyczna eliminacja D2R z iMSN lub optogenetyczna stymulacja iMSN jest wystarczająca do ograniczenia ruchu (Kravitz i in., 2010 i Lemos i in., 2016). Opierając się na powiązaniach między dysfunkcją D2R a otyłością, postawiliśmy hipotezę, że otyłe zwierzęta zmieniły wydajność iMSN, powodując brak aktywności fizycznej.

Tutaj zbadaliśmy wiele aspektów sygnalizacji DA u szczupłych i otyłych myszy indukowanych dietą. Wiązanie D2R było zmniejszone u otyłych myszy, podczas gdy wiązanie D1R i poziomy zewnątrzkomórkowego DA pozostały niezmienione. Otyłe myszy wykazywały również zakłócenia w wypalaniu prążkowia i miały ograniczony ruch. Genetyczna eliminacja D2R z iMSN zmniejszała aktywność szczupłych myszy, przywracając G._i sygnalizacja w iMSN zwiększona aktywność u otyłych myszy. Wyniki te pokazują, że sygnalizacja D2R w iMSN może dwukierunkowo modulować aktywność fizyczną. Następnie zapytaliśmy, czy myszy z niską sygnalizacją D2R były bardziej podatne na przybieranie na wadze na diecie wysokotłuszczowej z powodu ich niskiej aktywności. W tym celu zbadaliśmy przyrost masy ciała w odniesieniu do naturalnej zmienności wiązania D2R u myszy, a także u myszy z genetyczną eliminacją prążkowatych D2R. Chociaż myszy z niskim poziomem D2R miały niski poziom aktywności fizycznej, przybierały na wadze w takim samym tempie jak myszy z nienaruszonymi D2R. To przemawia przeciwko silnemu związekowi przyczynowemu między aktywnością fizyczną a przyrostem masy ciała. Dochodzimy do wniosku, że upośledzenie sygnalizacji D2R przyczynia się do braku aktywności fizycznej w otyłości, ale brak aktywności niekoniecznie prowadzi do przyrostu masy ciała.

Efekt

Otyłość wywołana dietą wiązała się z brakiem aktywności fizycznej

Samce myszy C57BL6 / J (3-4 miesiące) były karmione standardową karmą (chude, n = 8) lub dietą wysokotłuszczową (otyłość, n = 8) przez 18 tygodni (Rysunek S1ZA). Począwszy od 2. tygodnia i utrzymując się do 18. tygodnia otyłe myszy miały znacznie większą masę ciała i masę tłuszczu niż myszy chude (p <0.0001; Ryciny 1A i S1B). Masa szczupła nie uległa znaczącym zmianom (Rysunek S1DO). Mierzyliśmy poziom aktywności w otwartym terenie co 2 tygodnie przez 18 tygodni (Ethovision; Noldus Information Technologies). Myszy otyłe wykazywały niższą aktywność niż myszy szczupłe, począwszy od 4 tygodnia i utrzymywały się do 18 tygodnia (p <0.0001; Ryciny 1B i 1C). W 18 tygodniu myszy otyłe spędzały mniej czasu w ruchu (p = 0.005), miały mniej ruchów (p = 0.0003) i wolniej poruszały się (p = 0.0002; Rysunek 1D) w stosunku do szczupłych myszy. Hodowla i uwodzenie nie zostały znacząco zmienione (Rysunek 1RE). Myszy otyłe biegały mniej niż myszy szczupłe, gdy miały dostęp do kółek jezdnych w klatce domowej (p = 0.0005; Rysunek 1MI). Zbadaliśmy, czy deficyty ruchowe korelują ze zwiększeniem masy ciała w grupie otyłych. Chociaż przyrost masy ciała był skorelowany z kalorycznym spożyciem wysokotłuszczowej diety (Rysunek 1F) nie był skorelowany z poziomem ruchu w otwartym polu ani z energią zużywaną w okresie diety wysokotłuszczowej (Ryciny 1G i 1H). Co ciekawe, te same korelacje zachodziły, gdy badaliśmy spożycie pokarmu w pierwszym tygodniu eksperymentu (Ryciny 1I – 1K), wskazując, że początkowe poziomy spożycia wysokotłuszczowej diety (ale nie ruch i wydatek energetyczny) przewidywały późniejszy przyrost masy ciała.

Ryc.1.

Przewlekła dieta wysokotłuszczowa doprowadziła do braku aktywności fizycznej

(A) Myszy karmione wysokotłuszczową dietą ważyły więcej niż myszy karmione standardową karmą zaczynając od tygodnia 2 i kontynuując do tygodnia 18 (F_(18,252) = 62.43; p <0.0001).

(B i C) (B) Przykładowe wykresy śladów aktywności na otwartym polu pokazujące, że (C) otyłe myszy mają zmniejszoną aktywność fizyczną w porównaniu z chudymi myszami od tygodnia 4 i trwające do tygodnia 18 (F_(10,140) = 4.83; p <0.0001).

(D) Po 18 tygodniach na diecie wysokotłuszczowej otyłe myszy miały krótszy czas spędzany w ruchu (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), zmniejszona częstotliwość ruchu (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) i zmniejszona prędkość w ruchu (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) w stosunku do szczupłej grupy kontrolnej. Myszy otyłe również wykazywały tendencję do zmniejszonego odchowu (p = 0.07).

(E) Po uzyskaniu dostępu do koła jezdnego w klatce domowej, otyłe myszy miały mniej obrotów kół w porównaniu z chudymi myszami (t₍₁₄₎ = 4.55; p = 0.0005).

(F – H) Całkowity przyrost masy ciała stanowił istotną korelację z (F) spożyciem energii w trakcie eksperymentu (r = 0.74, p = 0.04), ale nie (G) wydatkiem energetycznym (r = 0.52, p = 0.19) nor (H) prędkość w otwartym polu (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Całkowity przyrost masy ciała stanowił istotną korelację z (I) średnim spożyciem energii w pierwszym tygodniu (r = 0.88, p = 0.004), ale nie (J) wydatkiem energetycznym (r = −0.19, p = 0.66) , ani (K) prędkość w otwartym polu (r = 0.36, p = 0.38).

Analiza statystyczna. (A i C) Dwukierunkowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, a następnie test post hoc z odsetkiem fałszywych odkryć Benjaminiego-Hochberga; (D i E) niesparowany test t Studenta; (F – H) regresja liniowa; ^∗p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 w porównaniu z ubogim. (I – K) regresja liniowa; ^∗∗∗p <0.001 w porównaniu z chudymi myszami.

Otyłość wiązała się ze zmniejszeniem wiązania dopaminy D2R

Aby zidentyfikować mechanizmy leżące u podstaw braku aktywności fizycznej, oszacowaliśmy wiele aspektów sygnalizacji DA u szczupłych i otyłych myszy. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami na gryzoniach, wiązanie receptorów podobnych do D2R (poprzez autoradiografię z ³H-spiperon, odtąd nazywany wiązaniem D2R) był niższy u myszy otyłych w porównaniu z myszami chudymi (p <0.0001; Ryciny 2A i 2B), który był istotny we wszystkich trzech podziałach prążkowia (grzbietowo-przyśrodkowy: p = 0.004; grzbietowo-boczny: p <0.0001; brzuszny: p <0.001; Ryciny S2A i S2B). Jednak wiązanie D2R nie było skorelowane z tkanką tłuszczową w grupie osób szczupłych lub otyłych (p> 0.55 dla obu; Rysunek 2C), co sugeruje, że chociaż wiązanie D2R i magazynowanie tłuszczu są zmieniane przez przewlekłą dietę wysokotłuszczową, te zmienne mogą nie być przyczynowo powiązane ze sobą.

Ryc.2.

Wiązanie prążkowanej dopaminy D2R z dietą wysokotłuszczową

(A) Obrazy wiązania prążkowia D2R mierzone za pomocą ³Autoradiografia H-spiperonu.

(B) Wiązanie prążkowia D2R było zmniejszone u otyłych w porównaniu do szczupłych myszy (t₍₂₅₎ = 5.02; p <0.0001).

(C) Wiązanie D2R w prążkowiu nie było skorelowane z procentową zawartością tkanki tłuszczowej u myszy chudych (p = 0.95) lub otyłych (p = 0.56).

(D – F) (D) Wiązanie prążkowia D1R (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) całkowita zawartość dopaminy (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) i (F) gęstość hydroksylazy tyrozynowej (TH) (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) nie różniły się między grupami diet.

Analiza statystyczna. Średnia dla pojedynczych myszy; n = 8-19 myszy / grupę; Test t-Studenta (B i D – F) lub regresja liniowa (C); ^∗p <0.01.

Próbowaliśmy zidentyfikować mechanizm leżący u podstaw zmniejszenia mediacji otyłości w wiązaniu D2R. Aby to zrobić, szukaliśmy różnic w Drd2 mRNA (poprzez hybrydyzację in situ) i stwierdzono, że jest niezmieniony we wszystkich trzech podziałach prążkowia (grzbietowo-przyśrodkowy: p = 0.92; grzbietowo-boczny: p = 0.90; brzuszny: p = 0.34; Rysunek S2DO). Przeprowadziliśmy western blot, aby określić ilościowo całkowity poziom białka D2R i nie odnotowaliśmy żadnych zmian w prążkach 50 lub 70 kDa, uważanych za reprezentujące różne stany glikozylacji D2R (oba p> 0.95, Ryciny S2D i S2E) (Johnson i Kenny, 2010). Na koniec oceniliśmy markery zaburzeń metabolicznych u szczupłych i otyłych myszy, aby sprawdzić, czy mogą one odnosić się do zmniejszenia D2R, jak wcześniej informowaliśmy (Dunn i in., 2012). Myszy otyłe miały wyższy poziom cholesterolu na czczo (p <0.0001), leptyny (p <0.0001), glukozy (p = 0.0002), insuliny (p = 0.001) i oceny homeostazy opartej na modelu oporności (HOMA-IR) (p <0.001) , ale nie trójglicerydy ani wolne kwasy tłuszczowe (Ryciny S1D – S1J). Jednak żaden z tych czynników nie korelował z wiązaniem D2R u otyłych myszy (danych nie pokazano).

Wiązanie podobne do D1R (poprzez autoradiografię z ³H-SCH23390, odtąd określane jako wiązanie D1R) nie różniło się między otyłymi i chudymi myszami (p = 0.20; Rysunek 2RE). Nie było również różnic w zawartości DA w prążkowiu, mierzonej za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) skrawków tkanek prążkowia (p = 0.41; Rysunek 2E) lub znakowanie immunologiczne hydroksylazy tyrozynowej (p = 0.64; Rysunek 2FA). W świetle wielu doniesień o różnicach w podstawowej DA u otyłych myszy (Carlin i in., 2013, Davis i in., 2008, Vucetic i in., 2012 i Wang i in., 2014), zbadaliśmy ten punkt dalej, stosując mikrodializę bez przepływu netto (nowe myszy, n = 6 na grupę). Ponownie nie zaobserwowaliśmy różnic w pozakomórkowej DA (p = 0.99) ani w żadnym z jej dwóch metabolitów, kwasie 3,4-dihydroksyfenylooctowym (DOPAC) (p = 0.85) i kwasie homowanilinowym (HVA) (p = 0.68, Rysunek S3), przy użyciu tej metody, wskazując, że w tych doświadczeniach otyłość nie była związana ze zmniejszeniem tonu pozakomórkowego DA.

U otyłych myszy zakłócono wypalanie prążkowia związane z ruchem

Przeprowadziliśmy elektrofizjologię in vivo, aby zbadać, w jaki sposób zmniejszone wiązanie D2R w prążkowiu może zmienić wydajność neuronów prążkowia, a tym samym przyczynić się do zmniejszenia ruchu. Zanotowaliśmy z prążkowia grzbietowo-przyśrodkowego chudych i otyłych myszy (n = 3 myszy na grupę, histologia w Rysunek 3FA). Chociaż myszy otyłe ogólnie poruszały się mniej, prędkość wykonywanych ruchów nie różniła się między tymi grupami (p = 0.55; Rysunek 3A), co pozwala nam porównać strzelanie związane z ruchem szczupłych i otyłych myszy. Podstawowe wskaźniki pików wielojednostkowych nie różniły się między szczupłymi i otyłymi myszami (chude, 2.1 ± 0.4 Hz; otyłe, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Jednak przewaga jednostek aktywowanych ruchem (Rysunek 3B) była znacznie niższa u otyłych myszy (p <0.0001; Rysunek 3DO). Nie zależało to od naszej statystycznej definicji jednostek „aktywowanych ruchem”, ponieważ zaobserwowaliśmy również zmniejszone skoki wokół ruchów w średniej odpowiedzi wszystkich zarejestrowanych jednostek u myszy otyłych i szczupłych (interakcja według ANOVA, p <0.0002; Ryciny 3D i 3E). Dochodzimy do wniosku, że całkowity wskaźnik wzrostu w prążkowiu nie różnił się, ale organizacja otyłości w ruchu została zaburzona u otyłych myszy.

Ryc.3.

U otyłych myszy zakłócono ruch związany z ruchem w prążkowiu

(A) Zdarzenia ruchowe miały podobną prędkość u szczupłych i otyłych myszy.

(B) Przykłady aktywowanego ruchem i niereagującego wystrzeliwania w neuronach prążkowanych.

(C) Częstość występowania neuronów aktywowanych ruchem była mniejsza u otyłych myszy (p = 0.002).

(D) Średnie strzelanie związane z ruchem wszystkich zarejestrowanych neuronów.

(E) Wypalanie związane z ruchem było znacznie niższe po ekspozycji na dietę (interakcja dieta × ruch, F_(1,171) = 14.77; p <0.0002).

(F) Schemat (dostosowany z Franklin i Paxinos, 1997) ilustrującą rozmieszczenie matrycy elektrod u chudych i otyłych myszy rejestrujących (n = 3 każda).

Analiza statystyczna. (C) Dokładny test Fishera. (D i E) ANOVA z dwukrotnym powtarzanym pomiarem.

Hamowanie wyjściowego poziomu aktywności iMSN przywróconego poziomu aktywności u otyłych myszy

Aby przetestować, czy zmniejszenie produkcji iMSN może zwiększyć ruch u otyłych myszy, zastosowaliśmy strategię zależną od rekombinazy Cre (Cre) do wyrażenia hamującego G_isprzężony zmodyfikowany receptor projektanta receptora opioidowego kappa aktywowany wyłącznie przez designerskie leki (KOR-DREADD) w iMSN otyłych myszy (Rysunek 4ZA). Chociaż mysz Cre (A2A-Cre) receptora adenozynowego 2A została wcześniej sprawdzona za pomocą barwienia immunologicznego, aby wykazać, że ekspresja Cre jest specyficzna dla iMSN prążkowia (Cui i in., 2013 i Lemos i in., 2016), przeprowadziliśmy dodatkową walidację tej linii z podwójną fluorescencyjną hybrydyzacją in situ. Prawie wszystkie neurony (98.7% ± 0.6% z 1,301 zliczonych neuronów) wyrażały oba Cre i Drd2 mRNA, podczas gdy bardzo niewiele (1.3% ± 0.6%) również ulegało ekspresji Cre or Drd2 mRNA, ale nie oba, potwierdzając, że linia A2A-Cre wiernie celuje w iMSN ( Rysunek S4).

Ryc.4.

Hamowanie iMSN za pośrednictwem DREADD przywróconej aktywności fizycznej u otyłych myszy

(A) Zdjęcie wyrażenia KOR-DREADD i schemat (adaptacja z Franklin i Paxinos, 1997) ilustrujący wirusowe miejsca wstrzyknięcia wszystkich KOR-DREADD myszom A2A-Cre; nieprzezroczystość wskazuje liczbę myszy wyrażających wirusa w danej lokalizacji.

(B) Otyłe myszy poruszały się bardziej po wstrzyknięciu SalB w porównaniu do DMSO (t₍₇₎ = 3.056; p = 0.02).

(C – G) Po podaniu SalB otyłe myszy wykazywały nieistotne zmiany w częstotliwości (C) ruchów, (D) średni czas trwania ruchu i (E) prędkość ruchu, w porównaniu z podawaniem DMSO. (F) Podawanie Sal-B zwiększyło częstotliwość hodowli (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), ale (G) nie zmieniło istotnie częstotliwości uwodzenia.

(H) Chude myszy poruszały się bardziej po wstrzyknięciu SalB w porównaniu do DMSO (t₍₉₎ = 3.3; p = 0.01).

(I) SalB nie wpływał na ruch u myszy typu dzikiego, które nie wyrażały KOR-DREADD (p = 0.77).

Analiza statystyczna. (B – I) sparowane testy t Studenta; średnia z pojedynczymi myszami; n = 6–10 myszy / grupę.

Iniekcje agonisty KOR-DREADD, salwinoryny-B (SalB), zwiększały dystans pokonywany przez otyłe myszy wyrażające KOR-DREADD (p = 0.02; Rysunek 4B). SalB również zwiększył częstotliwość odchowu (p = 0.02; Rysunek 4F) i spowodował trend w kierunku wzrostu częstotliwości (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), ale nie czas trwania lub prędkość ruchu (Ryciny 4C – 4E). Wstrzyknięcia SalB również zwiększały ruchy chudych myszy (p = 0.01; Rysunek 4H), ale nie u myszy typu dzikiego, które nie wyrażały KOR-DREADD (p = 0.73; Rysunek 4JA). Dochodzimy do wniosku, że zmniejszenie produkcji iMSN jest wystarczające, aby zwiększyć poziom ruchu zarówno zwierząt chudych, jak i otyłych.

Niski poziom D2R nie predysponuje zwierząt do przyszłego przyrostu masy ciała

Na koniec zbadaliśmy, czy istniejące wcześniej różnice w sygnalizacji D2R mogą predysponować poszczególne myszy do otyłości wywołanej dietą. Aby odpowiedzieć na to pytanie, wykonaliśmy tomografię emisyjną mikro-pozytronową (micro-PET) z użyciem ¹⁸F-fallypride w celu ustalenia wyjściowej dostępności D2R przed ekspozycją na dietę wysokotłuszczową (Rysunek 5ZA). Zauważyliśmy wysoki poziom wariancji potencjału wiązania D2R wśród myszy, jak wykazali inni (Constantinescu i in., 2011). Indywidualne różnice w dostępności D2R były dodatnio skorelowane z ruchem w terenie otwartym (p = 0.045; Rysunek 5B), zgodnie z rolą D2R w ruchu. Po skanowaniu mikro-PET zwierzęta trzymano na diecie wysokotłuszczowej przez 18 tygodni, aby sprawdzić, czy myszy z niskimi D2R byłyby bardziej podatne na przyrost masy ciała wywołany dietą. Co zaskakujące, znaleźliśmy trend w kierunku pozytywny związek między początkową dostępnością D2R a przyrostem masy ciała w tym eksperymencie (p = 0.10; Rysunek 5DO). Chociaż ta korelacja nie była znacząca, przemawia przeciwko hipotezie, że niska dostępność D2R lub niska bezczynność fizyczna czyni zwierzęta bardziej podatnymi na przybieranie na wadze. Było to również zgodne z naszymi ustaleniami, że ani podstawowa aktywność na otwartym polu, ani aktywność na otwartym polu w całym eksperymencie, nie korelowały ze wzrostem masy ciała (Ryciny 1F – 1K).

Ryc.5.

Podstawowe wiązanie D2R nie przewiduje przyszłego przyrostu masy ciała

(A) Przykład Krzywe dostępności mikro-PET D2R w prążkowiu i móżdżku przy użyciu ¹⁸F-fallypride.

(B i C) (B) Potencjał wiązania skorelowany z podstawowym ruchem w otwartym polu (r = 0.56, p = 0.045), a (C) wykazywał tendencję w kierunku dodatniego związku z przyrostem masy ciała wywołanym dietą wysokotłuszczową (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 myszy).

(D) Reprezentatywna autoradiografia D2R u myszy z nienaruszonymi D2R (u góry) i iMSN-Drd2-KO myszy (na dole).

(E i F) (E) iMSN-Drd2-KO myszy miały zmniejszoną aktywność fizyczną na otwartym polu (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) i (F) na kołach prowadzących w klatce domowej (p = 0.01, n = 5–19 myszy / grupę).

(G) iMSN-Drd2-KO myszy i Drd2-flox kontrolne szczenięta zyskały podobną wagę na diecie wysokotłuszczowej (F._(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6–10 myszy / grupę).

(H – J) (H) Nie było istotnej różnicy w znormalizowanym poborze energii (p = 0.60), (I) wydatku energetycznym (p = 0.47) lub (J) RER (p = 0.17) między iMSN-D2R-KO myszy i kontrole z miotu.

Analiza statystyczna. (B i C) Regresja liniowa; (E, F i H – J) niesparowany test t-Studenta; (G) dwukierunkowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, ^∗p <0.05.

Aby dalej badać związek między wcześniej istniejącymi różnicami poziomów aktywności i przyrostu masy ciała, skorzystaliśmy z genetycznego modelu myszy z ukierunkowanym usunięciem Drd2 gen z iMSN (iMSN-Drd2-KO), ale zachowane wyrażenie w innych typach komórek ( Dobbs i in., 2016 i Lemos i in., 2016). Jak wcześniej informowaliśmy, iMSN-Drd2Myszy -KO poruszały się mniej niż kontrolne z miotu na otwartym polu (p = 0.02; Rysunek 5E) i na kołach jezdnych w klatce domowej (p = 0.01; Rysunek 5FA). Zgodnie z powyższymi eksperymentami, iMSN-Drd2Myszy -KO nie przybierały na wadze więcej niż ich zwierzęta kontrolne z miotu, gdy były umieszczone na diecie wysokotłuszczowej (p = 0.23; Rysunek 5SOL). Aby dokładniej zbadać ich wykorzystanie energii, przeprowadziliśmy eksperymenty z kalorymetrią pośrednią w celu porównania iMSN-Drd2Myszy -KO do kontroli z miotu. Nie wykryliśmy istotnych różnic w poborze energii (p = 0.60), wydatku energetycznym (p = 0.47) ani współczynniku wymiany oddechowej (RER) (stosunek CO₂ produkcja do O₂ zużycie [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) między myszami iMSN-Drd2-KO a ich grupą kontrolną z miotu, co wskazuje, że zmniejszenie ruchu myszy IMSN-Drd2-KO nie przełożyło się na zmiany w wykorzystaniu energii (Ryciny 5H – 5J). Wreszcie zbadaliśmy, w jakim stopniu mniejsze redukcje prążkowia D2R (takie jak obserwowane u naszych otyłych myszy) mogą regulować ruch i przyrost masy ciała. Aby to zrobić, użyliśmy linii myszy, która powoduje 30% –40% zmniejszenie prążkowia Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos i in., 2016). Myszy te wykazywały również zmniejszony ruch, wykazując, że częściowe osłabienie D2R jest wystarczające do wywołania deficytu motorycznego (p = 0.04; Rysunek S5ZA). Podobnie jak myszy iMSN-Drd2-KO, myszy iMSN-Drd2-het nie były bardziej podatne na przyrost masy ciała wywołany dietą wysokotłuszczową (p = 0.89; Rysunek S5B). Dochodzimy do wniosku, że zmiany w prążkowiu D2R są wystarczające, aby zmienić ruch, ale nie równowagę kaloryczną lub masę ciała u myszy.

Dyskusja

Otyłość wiąże się z brakiem aktywności fizycznej, co często uważa się za przyczyniające się do przyrostu masy ciała. Ponadto hipotetycznie zwiększona otyłość przyczynia się do niskiego poziomu aktywności u osób z otyłością (Ekkekakis i Lind, 2006 i Westerterp, 1999), chociaż ten pomysł jest trudny do bezpośredniego przetestowania. Co ciekawe, ludzie, którzy tracą wagę albo przez dietę (de Boer i in., 1986, de Groot i in., 1989, Martin i in., 2007 i Redman i in., 2009) lub chirurgia bariatryczna (Berglind i in., 2015, Berglind i in., 2016, Bond i in., 2010 i Ramirez-Marrero i in., 2014) nie zwiększają poziomu swojej aktywności, argumentując przeciwko ciężarowi otyłości powodującemu brak aktywności. Tutaj zbadaliśmy hipotezę, że otyłość wywołana dietą powoduje brak aktywności fizycznej poprzez deficyty prążkowia DA. Zgodnie z poprzednią pracą stwierdziliśmy, że przewlekła dieta wysokotłuszczowa zmniejsza wiązanie D2R w prążkowiu (Hajnal i in., 2008, Huang i in., 2006, Narayanaswami i in., 2013, van de Giessen i in., 2012 i van de Giessen i in., 2013). Zauważyliśmy również deficyt związany z motorycznym odpalaniem neuronów prążkowia u otyłych myszy. Hamowanie iMSN za pomocą G_i-sprzężona DREADD uratowała aktywność u otyłych myszy, co pokazuje, że myszy z nadmiarem otyłości mogą poruszać się normalnie po przywróceniu wyjściowych zwojów podstawy. Nieoczekiwanie jednak ani podstawowe pomiary D2R, ani aktywność fizyczna nie były skorelowane z przyrostem masy ciała, co zaobserwowaliśmy w wielu eksperymentach. Jest to w przeciwieństwie do badań na szczurach, które mogą odzwierciedlać różnice gatunkowe lub eksperymentalne (Michaelides i in., 2012). Dochodzimy do wniosku, że zmniejszenie D2R i następująca po nim bezczynność fizyczna są konsekwencjami otyłości, ale niekoniecznie są związane przyczynowo z dalszym przyrostem masy myszy.

Związek między zmienioną sygnalizacją D2R a otyłością został po raz pierwszy zidentyfikowany u ludzi i początkowo powielony przez innych (de Weijer i in., 2011, Kessler i in., 2014, Volkow i in., 2008 i Wang i in., 2001). Jednak nowsze prace podważyły to odkrycie (Caravaggio i in., 2015, Cosgrove i in., 2015, Dunn i in., 2012, Guo i in., 2014, Karlsson i in., 2015, Karlsson i in., 2016, Steele i in., 2010 i Tuominen i in., 2015). Chociaż potrzebne są dodatkowe badania, aby zrozumieć rozbieżności zaobserwowane w badaniach klinicznych, mogą one odzwierciedlać złożoność nieodłącznie związaną z badaniami klinicznymi i obrazowaniem PET. Na przykład raclopryd, radio-ligand stosowany w wielu badaniach, może zostać wyparty przez endogenny DA, a zatem na wiązanie mogą wpływać różnice w podstawowym tonie DA (Horstmann i in., 2015). Ponadto związek między poziomami D2R a otyłością może być nieliniowy, tak że zmiany w D2R mogą występować inaczej u pacjentów z różnymi poziomami otyłości (Horstmann i in., 2015). Wreszcie czynniki takie jak czas snu (Wiers i in., 2016) i spożycie kofeiny (Volkow i in., 2015) może również wpływać na wiązanie D2R i nie jest zgłaszane ani kontrolowane w większości badań klinicznych. Te źródła wariancji można złagodzić w badaniach na zwierzętach, które przedstawiają spójny obraz redukcji mRNA D2R (Mathes i in., 2010 i Zhang i in., 2015), białko (Adams i in., 2015 i Johnson i Kenny, 2010) i wiązanie receptora (Hajnal i in., 2008, Huang i in., 2006, Narayanaswami i in., 2013, van de Giessen i in., 2012 i van de Giessen i in., 2013) u otyłych gryzoni. Nasza praca poszerza tę literaturę, informując, że inne aspekty sygnalizacji DA pozostają niezmienione u otyłych myszy, nawet tych z obniżeniem D2R. Dodatkowo, biorąc pod uwagę nasze zaobserwowane zmniejszenie wiązania D2R ³H-spiperon, ale bez zmiany całkowitego białka D2R lub Drd2 mRNA, uważamy, że zmiany w D2R mogą obejmować zmiany potranslacyjne, takie jak internalizacja receptora. Chociaż nasze dane sugerują, że zmniejszone wiązanie D2R jest wystarczające do zmniejszenia aktywności fizycznej w otyłości, na aktywność fizyczną wpływa wiele czynników, w tym genetyka i środowisko ( Bauman i in., 2012). Uważamy, że jest mało prawdopodobne, aby D2R były jedyną zmianą neurologiczną związaną z brakiem aktywności fizycznej w otyłości. Na przykład zmiany w krążących hormonach, takich jak grelina, leptyna i insulina, działają na neurony dopaminergiczne i mogą wpływać na aktywność (Murray i in., 2014). Wreszcie, chociaż nie zaobserwowaliśmy zmian w D1R, nie możemy wykluczyć zmian w odpalaniu neuronów w neuronach bezpośredniego szlaku, które mogą również wpływać na aktywność fizyczną.

Nie jest jasne, czy zmiana dostępności D2R predysponuje osoby do przybierania na wadze. Ludzie z Drd2 Allel Taq1A zmniejszył dostępność D2R i zwiększył ryzyko otyłości ( Blum i in., 1996, Carpenter i in., 2013, Noble i in., 1991, Stice i in., 2008 i Thompson i wsp., 1997). Ponadto myszy z globalnym usunięciem D2R łatwiej przybrały na wadze na diecie wysokotłuszczowej, co przypisano bezczynności fizycznej (Beeler i in., 2015). W przeciwieństwie do tego, indywidualne różnice (naturalne lub genetycznie indukowane) w prążkowiu D2R korelowały z poziomami aktywności w naszym badaniu, ale żadne nie korelowało ze wzrostem masy ciała. Ważnym rozróżnieniem w naszym badaniu było to, że nasz model genetyczny usunął D2R wyłącznie z iMSN. Ponadto dokładne pomiary spożycia pokarmu i wydatkowania energii ujawniły, że manipulowanie D2R na tych neuronach nie zmieniło bilansu energetycznego. Jako takie, badania wykazujące powiązania między globalną funkcją D2R a bilansem energetycznym mogą obserwować wpływ D2R na inne typy komórek. Nasze eksperymenty potwierdzają wniosek, że brak aktywności fizycznej jest konsekwencją otyłości, ale sam w sobie nie jest wystarczający do spowodowania zmian masy ciała.

Pomimo rosnących dowodów na to, że aktywność fizyczna jest związana z poprawą zdrowia układu sercowo-naczyniowego i zmniejszonym ryzykiem wystąpienia kilku innych chorób przewlekłych, aktywność fizyczna pozostaje niska u osób z otyłością (Ekkekakis i in., 2016). Brak skutecznych interwencji w celu zwiększenia poziomów aktywności fizycznej znajduje odzwierciedlenie w niezrozumieniu mechanizmów komórkowych i molekularnych leżących u podstaw braku aktywności fizycznej u osób z otyłością. Tutaj łączymy brak aktywności fizycznej ze zmianami czynności zwojów podstawy mózgu, zapewniając biologiczne wyjaśnienie braku aktywności fizycznej u osób z otyłością.

Eksperymentalne procedury

Tematy i diety

We wszystkich badaniach myszy trzymano indywidualnie w standardowych warunkach (12-godzinny cykl światło / ciemność, 21–22 ° C), z nieograniczonym dostępem do pożywienia i wody. Myszy otrzymywały standardową dietę (5001 Rodent Diet; 3.00 kcal / g z 29% energią pochodzącą z białka, 13% z tłuszczu i 56% z węglowodanów; LabDiet) lub dietę wysokotłuszczową (D12492; 5.24 kcal / g z 20% energii pochodzi z białka, 60% z tłuszczu i 20% z węglowodanów; Diety Badawcze). Wszystkie zabiegi wykonano zgodnie z wytycznymi Animal Care and Use Committee w National Institute on Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

Transgeniczny nokaut warunkowy iMSN-Drd2-Myszy KO wytworzono przez krzyżowanie myszy wyrażających Cre kierowanych przez elementy regulatorowe genu receptora adenozynowego 2A (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) z myszami niosącymi warunkowo Drd2 null allele B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello i in., 2011).

Obliczenia składu ciała i wydatków na energię

Skład ciała mierzono przy użyciu co drugi tydzień ¹Spektroskopia H-NMR (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Wydatki na energię określono za pomocą obliczenia bilansu energii (Guo i in., 2009 i Ravussin i in., 2013):

Wydatki energetyczne = pobór energii metabolizowanej - (attłuszczowa + Δtłuszczowa-wolna masa).

Włącz MathJaxa

Aktywność na otwartym polu

Testy w otwartym terenie przeprowadzono w klatkach PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT), a oprogramowanie do analizy wideo EthoVision (wersja 11; Noldus IT) zostało użyte do śledzenia myszy podczas testów.

Działające koło klatki domowej

Bieg koła mierzono umieszczając niskoprofilowe bezprzewodowe koła do biegania (Med Associates) w klatkach domowych myszy na 72 godziny co 3 tygodnie (eksperymenty z otyłością indukowaną dietą) lub w sposób ciągły (iMSN-Drd2-KO eksperymenty).

Pomiary krwi

Krew żył ocznych od uśmierconych zwierząt zastosowano do analizy metabolitów i hormonów w surowicy po pości 4-godz.

Autoradiografia receptora dopaminy

Prawostronne hemisekcje kriosekcjonowano na poziomie prążkowia (−0.22, 0.14, 0.62 i 1.18 mm od bregmy, pokrywając całą szerokość prążkowia) na 12-mm odcinki. Szkiełka rozmrożono i wstępnie inkubowano w buforze testowym (20 mM HEPES, 154 mM NaCl i 0.1% albumina surowicy bydlęcej [BSA]; pH 7.4) przez 20 minut w 37 ° C. Wiązanie D1R oceniano przez inkubację szkiełek w buforze testowym zawierającym 1.5 nM znakowany trytem SCH-23390 (Perkin-Elmer) i 100 nM ketanseryny przez 60 minut w 37 ° C. Wiązanie D2R oceniano przez inkubację szkiełek ze spiperonem znakowanym trytem 600 pM (Perkin-Elmer) i 100 nM ketanseryną przez 100 min w 37 ° C. Po inkubacji z odpowiednim radioligandem, szkiełka przemywano dwukrotnie przez 10 min w 4 ° C w buforze do przemywania (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl), a następnie zanurzano w wodzie (0 ° C) i pozostawiano do wyschnięcia na noc. Następnie szkiełka eksponowano na płytki do obrazowania luminoforu przez 7 (wiązanie D1R) lub 11 dni (wiązanie D2R) i wywoływano przy użyciu fosfoimagera (Cyclone; Perkin-Elmer). Do analizy nakreślono i przeanalizowano interesujące obszary za pomocą oprogramowania do analizy obrazu Optiquant (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western blot inkubowano z mysim przeciwciałem anty-D2DR (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) lub mysim przeciwciałem anty-GAPDH (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233), a następnie z kozim anty-mysim IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Sygnał chemiluminescencji został wygenerowany przy użyciu ulepszonych odczynników do detekcji Western blot chemiluminescencji (Bio-Rad) i wizualizowany za pomocą Systemu obrazowania Chemidoc (Bio-Rad).

Hybrydyzacja in situ

Do hybrydyzacji in situ zastosowano zestaw multipleksowego testu fluorescencyjnego RNAscope (Advanced Cell Diagnostics). W skrócie, skrawki utrwalone w formalinie odwodniono w etanolu, a następnie poddano ekspozycji na proteazę. Skrawki następnie hybrydyzowano z sondami oligonukleotydowymi RNAscope przeciwko Drd2. Po hybrydyzacji sondy szkiełka inkubowano ze wzmacniaczem sygnału zgodnie z protokołami RNAscope. Szkiełka następnie przemyto buforem do płukania RNAscope. Na koniec slajdy zamontowano za pomocą kontrastowego DAPI.

Wysokosprawna chromatografia cieczowa z detekcją elektrochemiczną

Lewe hemisekcje przetworzono w celu wykrycia DA za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami z detekcją elektrochemiczną (HPLC-EC), jak opisano wcześniej (Kilpatrick i wsp., 1986).

Immunohistochemia hydroksylazy tyrozynowej

Skrawki osadzone na szkiełku utrwalono w 10% obojętnej zbuforowanej formalinie, przepłukano w 0.1 M TBS (pH 7.5) i inkubowano w roztworze przeciwciał pierwszorzędowych zawierającym 3% normalną surowicę osła, 0.3% Triton X-100 i królicze przeciwciało przeciw hydroksylazie tyrozynowej (1: 1,000; Millipore; MAB152) przez noc w 23 ° C. Następnego dnia skrawki tkanek przepłukano w TBS i inkubowano w roztworze przeciwciał drugorzędowych zawierającym 3% normalną surowicę osła, 0.3% Triton X-100 i kozie anty-królicze sprzężone z Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Dla każdej myszy analizowano dwa skrawki prążkowia, z wyjątkiem czterech myszy (dwie HFD, dwie Chow), u których analizowano tylko jedną sekcję z powodu złej jakości tkanki lub obrazu.

Micro-PET

Myszom wstrzykiwano ¹⁸F-fallypride o aktywności właściwej 2.5 ± 0.34 mCi / nmol w objętości 130 μl przez żyłę ogonową w znieczuleniu izofluranem. Skan mikro-PET prowadzono przez 2 godziny, podczas których pobrano do analizy 25 klatek. Krzywe czas-aktywność dla ¹⁸F-fallypride w regionach zainteresowania (ROI) wyodrębniono za pomocą oprogramowania AFNI (https://afni.nimh.nih.gov/afni) i parametry kinetyczne dopasowano do modelu czterokompartmentowego przy użyciu niestandardowego skryptu MATLAB (z móżdżkiem stosowanym jako tkanka odniesienia) w celu określenia potencjału wiązania D2R (Lammertsma i Hume, 1996).

Elektrofizjologia in vivo

Zapisów dokonano z matrycy elektrod zawierającej 32 mikroprzewody wolframowe pokryte teflonem (średnica 35 mm) wszczepione jednostronnie do prążkowia grzbietowo-przyśrodkowego (przednie / tylne [A / P]: +0.8; środkowe / boczne [M / L]: +1.5 ; grzbietowe / brzuszne [D / V]: −2.6 mm na bregma) i przetwarzane za pomocą komercyjnego oprogramowania (Offline Sorter i Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaktyczny wirusowy zastrzyk wektorowy

Myszy krótko znieczulono przez ekspozycję na izofluran. Po głębokim znieczuleniu wykonano pojedyncze nacięcie wzdłuż linii środkowej, odsłonięto czaszkę i wykonano obustronną kraniotomię (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm na bregma). Wektor wirusowy zawierający hamujący KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μl) wstrzyknięto obustronnie do prążkowia grzbietowo-przyśrodkowego (D / V, −2.8 mm od szczytu czaszki) i pozostawiono do 9 tygodni przed eksperymentem.

Mikrodializa bez analizy strumienia i analiza dopaminy

Pomiary podstawowej zewnątrzkomórkowej DA, DOPAC i HVA w prążkowiu grzbietowym myszy przeprowadzono metodą mikrodializy bez przepływu netto. Jednostronne sondy 2 mm (odcięcie błony 18 kDa) wszczepiono stereotaktycznie 1 tydzień po implantacji kaniuli z ciągłą perfuzją sztucznego płynu mózgowo-rdzeniowego (aCSF) przy 1 μl / min przez 4 godziny przed pobraniem próbki (patrz Uzupełniające procedury eksperymentalne). Eksperyment bez przepływu netto w celu pomiaru pozakomórkowych poziomów DA przeprowadzono przez losową perfuzję sześciu różnych stężeń DA (0, 2.5, 5, 10, 20 i 40 nM) w aCSF przez sondę dializacyjną. Każde stężenie DA poddawano perfuzji przez 30 minut, a następnie 2 x 10-minutowe próbki pobierano w 2.5 μl 100 mM HCl plus 1 mM EDTA, aby zapobiec degradacji katecholamin i zamrażano w temperaturze -80 ° C. Do analiz neurochemicznych zastosowano izokratyczny system HPLC sprzężony z detekcją amperometryczną (HPLC-EC; BASi LC-4C). W analizie uwzględniono tylko myszy z prawidłowym umieszczeniem sondy (Rysunek S3MI).

Statistics

Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą GraphPad Prism (wersja 6.07; oprogramowanie GraphPad). O ile nie podano inaczej, zastosowano dwustronne testy t Studenta. W przeciwnym razie stosowano dwustronne sparowane testy t, jednostronną analizę ANOVA z powtarzanymi pomiarami lub dwukierunkową analizę ANOVA z powtarzanymi pomiarami, gdy było to właściwe i zgodnie z ustaleniami. Po ANOVA przeprowadzono testy t dla porównań post hoc. Wyniki uznawano za istotne przy wartości alfa p <0.05 lub przy wartości alfa określonej przez poprawkę współczynnika fałszywych odkryć (FDR) Bejamini-Hochberga, w stosownych przypadkach.

Autorskie Wkłady

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH i AVK, zaprojektowali eksperymenty. DMF, KD, TJO, MS i AVK przeprowadziły i przeanalizowały eksperymenty behawioralne. IP przeprowadził eksperymenty western blot. DMF i AVK wykonały i przeanalizowały dane elektrofizjologiczne in vivo. DMF, J.-SL, JG i AVK przeprowadzili i przeanalizowali eksperymenty mikro-PET. DMF, KD, TJO i AVK napisali manuskrypt. Wszyscy autorzy omówili wyniki i skomentowali artykuł.

Podziękowanie

Praca ta była wspierana przez Intramural Research Program NIH, National Institute of Diabetes and Digestive and Nerney Diseases (NIDDK). Chcielibyśmy podziękować Mouse Metabolism Core w NIDDK za ocenę metabolitów i hormonów w surowicy, Andresowi Buonanno z jego pomocą w projektowaniu eksperymentów mikrodializy dopaminy oraz dr Judith Walters, dr Kristin Dupre i dr Claire Delaville za pomoc w HPLC analiza zawartości tkanki dopaminowej. Chcielibyśmy również podziękować dr Scottowi Youngowi za korzystanie z jego sprzętu laboratoryjnego i pomoc w wiążących badaniach. Dziękujemy również członkom laboratorium AVK, Marcowi Reitmanowi i Nickowi Rybie za wkład w eksperymentalny projekt i uważną lekturę manuskryptu.

Informacja uzupełniająca

Dokument S1. Dodatkowe procedury eksperymentalne i liczby S1 – S5.

Pomoc z plikami PDF

Dokument S2. Artykuł plus informacje uzupełniające.

Pomoc z plikami PDF

Referencje

1.

Adams i in., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Długotrwałe spożywanie wysokotłuszczowej diety o ograniczonej kaloryczności u szczurów zmniejsza kontrolę impulsów i sygnalizację brzusznego receptora prążkowia D2 - dwa markery podatności na uzależnienie
Eur. J. Neurosci., 42 (2015), str. 3095 – 3104
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (5)

2.

Alexander i Crutcher, 1990
GE Alexander, MD Crutcher
Architektura funkcjonalna podstawowych zwojów nerwowych: neuronowe podłoża przetwarzania równoległego
Trendy Neurosci., 13 (1990), s. 266 – 271
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (2478)

3.

Bauman i in., 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet Physical Activity Series Group Working
Korelaty aktywności fizycznej: dlaczego niektórzy ludzie są aktywni fizycznie, a inni nie?
Lancet, 380 (2012), str. 258-271
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (578)

4.

Beeler i in., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Receptor D2 o niskiej dopaminie zwiększa podatność na otyłość poprzez zmniejszoną aktywność fizyczną, a nie zwiększoną motywację apetyczną
Biol. Psychiatria, 79 (2015), str. 887 – 897

5.

Bello i in., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Nadwrażliwość na kokainę i zwiększona motywacja do nagrody u myszy pozbawionych autoreceptorów dopaminy D2
Nat. Neurosci., 14 (2011), str. 1033-1038
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (121)

6.

Berglind i in., 2015
D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Wzdłużna ocena aktywności fizycznej kobiet przechodzących przez omijanie żołądka Roux-en-Y
Obes Surg., 25 (2015), ss. 119 – 125
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (7)

7.

Berglind i in., 2016
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Poziom aktywności fizycznej mierzony akcelerometrem a poziom aktywności fizycznej i siedzący tryb życia kobiet przed i 9 miesięcy po pomostowaniu żołądka roux-en-Y
Obes Surg., 26 (2016), ss. 1463 – 1470
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

8.

Blum i in., 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Zwiększona częstość występowania allelu Taq I A1 genu receptora dopaminy (DRD2) w otyłości z zaburzeniami używania substancji towarzyszących: doniesienie wstępne
Farmakogenetyka, 6 (1996), str. 297 – 305
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (101)

9.

Blum i in., 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Zespół obwodów nagrody aktywacja dopaminergiczna reguluje zachowanie głodu i jedzenia
Curr. Pharm. Des., 17 (2011), s. 1158 – 1167
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (41)

10.

Bond i in., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Przedoperacyjne zmiany aktywności fizycznej u pacjentów po operacjach bariatrycznych: raport własny a miary obiektywne
Otyłość (Silver Spring), 18 (2010), s. 2395 – 2397
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (65)

11.

Brownson i in., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
Spadające wskaźniki aktywności fizycznej w Stanach Zjednoczonych: jakie są przyczyny?
Annu. Rev. Public Health, 26 (2005), s. 421 – 443
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (438)

12.

Caravaggio i in., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Wiązanie brzuszne prążkowia agonisty receptora dopaminowego D2 / 3, ale nie antagonisty, przewiduje prawidłowy wskaźnik masy ciała
Biol. Psychiatria, 77 (2015), str. 196 – 202
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (12)

13.

Carlin i in., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Odwrócenie dysfunkcji układu dopaminowego w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową
Otyłość (Silver Spring), 21 (2013), s. 2513 – 2521
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (12)

14.

Carpenter i in., 2013
CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Związek genów receptora dopaminowego D2 i receptorów leptyny z klinicznie ciężką otyłością
Otyłość (Silver Spring), 21 (2013), s. E467 – E473
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (18)

15.

Constantinescu i in., 2011
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
Obrazowanie mikro-PET w prążkowiu i poza nim w przypadku receptorów dopaminowych D2 / D3 w mózgu szczura za pomocą [¹⁸F] fallypride i [¹⁸F] desmethoxyfallypride
Synapse, 65 (2011), str. 778 – 787
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (18)

16.

Cosgrove i in., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
Przeciwstawne relacje BMI z BOLD i potencjałem wiązania receptora dopaminy D2 / 3 w prążkowiu grzbietowym
Synapse, 69 (2015), str. 195 – 202
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (13)

17.

Cui i in., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Jednoczesna aktywacja prążkowia bezpośrednich i pośrednich ścieżek podczas inicjacji działania
Nature, 494 (2013), s. 238 – 242
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (237)

18.

Davis i in., 2008
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Narażenie na podwyższony poziom tłuszczu dietetycznego osłabia nagrodę psychostymulującą i obrót dopaminy mezolimbicznej u szczura
Behav Neurosci., 122 (2008), pp. 1257 – 1263
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (149)

19.

de Boer i in., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Dostosowanie metabolizmu energetycznego kobiet z nadwagą do spożycia o niskiej energii, badane za pomocą kalorymetrów całego ciała
Rano. J. Clin. Nutr., 44 (1986), str. 585-595
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (57)

20.

de Groot i in., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Dostosowanie metabolizmu energetycznego kobiet z nadwagą do naprzemiennego i ciągłego niskiego spożycia energii
Rano. J. Clin. Nutr., 50 (1989), str. 1314-1323
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (18)

1.

de Rezende i in., 2014
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
Siedzący tryb życia i wyniki zdrowotne u osób starszych: przegląd systematyczny
BMC Public Health, 14 (2014), s. 333

2.

de Weijer i in., 2011
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Niższa dostępność prążkowia receptora dopaminy D2 / 3 u osób otyłych w porównaniu z osobami nie otyłymi
EJNMMI Res., 1 (2011), str. 37
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Modele naczelnych zaburzeń ruchowych pochodzenia zwojów podstawy
Trendy Neurosci., 13 (1990), s. 281 – 285
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (2315)

4.

Dobbs i in., 2016
LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
Regulacja dopaminy w bocznym hamowaniu między neuronami prążkowia ogranicza bramkowe działanie kokainy
Neuron, 90 (2016), str. 1100-1113
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

5.

Dunn i in., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Związek potencjału wiązania receptora dopaminowego typu 2 z hormonami neuroendokrynnymi na czczo i wrażliwością na insulinę u ludzi otyłych
Diabetes Care, 35 (2012), s. 1105 – 1111
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (48)

6.

Ekkekakis i Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Ćwiczenia nie są takie same, gdy masz nadwagę: wpływ wybranej przez siebie i narzuconej intensywności na afekt i wysiłek
Int. J. Obes., 30 (2006), str. 652-660
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (170)

7.

Ekkekakis i in., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Tajemniczy przypadek wytycznych dotyczących zdrowia publicznego, który jest (prawie) całkowicie ignorowany: wezwanie do opracowania programu badań nad przyczynami skrajnego unikania aktywności fizycznej w otyłości
Obes Rev., 17 (2016), str. 313 – 329
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

8.

Franklin i Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
The Mouse Brain we współrzędnych stereotaktycznych
Academic Press (1997)

9.

Gerfen i wsp., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
Regulowana przez receptory dopaminowe D1 i D2 ekspresja genów w neuronach prążkowia i prążkowia
Nauka, 250 (1990), str. 1429-1432
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (1918)

10.

Guo i in., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Utrzymująca się otyłość wywołana dietą u samców myszy C57BL / 6 wynikająca z tymczasowej diety otyłej
PLoS One, 4 (2009), str. e5370
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (47)

11.

Guo i in., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
Wzorce korelacji receptora dopaminowego D2 w prążkowiu z ludzką otyłością i oportunistycznymi zachowaniami żywieniowymi
Mol. Psychiatria, 19 (2014), str. 1078-1084
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (37)

12.

Hajnal i in., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Zmieniona funkcja receptora dopaminy D2 i wiązanie u otyłych szczurów OLETF
Res mózgu. Bull., 75 (2008), pp. 70 – 76
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Krótka historia lewodopy
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), str. S249 – S252
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (40)

14.

Horstmann i in., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Argument za nieliniowym związkiem między nasileniem ludzkiej otyłości a tonem dopaminergicznym
Obes Rev., 16 (2015), str. 821 – 830
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (12)

15.

Huang i in., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Gęstość wiązania transportera dopaminy i receptora D2 u myszy podatnych lub odpornych na przewlekłą otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową
Behav. Brain Res., 175 (2006), str. 415 – 419
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (73)

16.

Johnson i Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Receptory dopaminy D2 w uzależnieniowych dysfunkcjach nagrody i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów
Nat. Neurosci., 13 (2010), str. 635-641
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (549)

17.

Karlsson i in., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Otyłość wiąże się ze zmniejszoną dostępnością μ-opioidowej, ale niezmienionej dostępności receptora dopaminowego D2 w mózgu
J. Neurosci., 35 (2015), str. 3959–3965
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (29)

18.

Karlsson i in., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Utrata masy ciała po operacji bariatrycznej normalizuje mózgowe receptory opioidowe w chorobliwej otyłości
Mol. Psychiatria, 21 (2016), str. 1057-1062
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Mechanizmy nagród w otyłości: nowe spostrzeżenia i przyszłe kierunki
Neuron, 69 (2011), str. 664-679
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (220)

20.

Kessler i in., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Zmiany w uwalnianiu dopaminy i poziomy receptorów dopaminy D2 / 3 wraz z rozwojem łagodnej otyłości
Synapse, 68 (2014), str. 317 – 320
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (18)

1.

Kilpatrick i wsp., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Półautomatyczna metoda analizy katecholamin, indoleamin i niektórych znaczących metabolitów w mikrodyssekcyjnych obszarach układu nerwowego: izokratyczna technika HPLC z detekcją kulometryczną i minimalnym przygotowaniem próbki
J. Neurochem., 46 (1986), str. 1865-1876
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (167)

2.

Kravitz i in., 2010
AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Regulacja parkinsonowskich zachowań motorycznych poprzez kontrolę optogenetyczną obwodów zwojów podstawy mózgu
Nature, 466 (2010), s. 622 – 626
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (591)

3.

Lammertsma i Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Uproszczony model tkanki odniesienia dla badań receptora PET
Neuroimage, 4 (1996), str. 153 – 158
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (1170)

4.

Le Moine i Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
Ekspresja genu receptora dopaminowego D1 i D2 w prążkowiu szczura: wrażliwe sondy cRNA wykazują wyraźną segregację mRNA D1 i D2 w różnych populacjach neuronalnych prążkowia grzbietowej i brzusznej
J. Comp. Neurol., 355 (1995), str. 418–426
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (382)

5.

Lemos i in., 2016
JC Lemos, DM Friend, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
Ulepszona transmisja GABA napędza bradykinezę po utracie sygnalizacji receptora dopaminowego D2
Neuron, 90 (2016), str. 824-838
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

6.

Levey i in., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
Lokalizacja receptorów dopaminowych D1 i D2 w mózgu za pomocą przeciwciał specyficznych dla podtypu
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (1993), str. 8861 – 8865
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (410)

7.

Martin i in., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Wpływ ograniczenia kalorii na spoczynkowe tempo metabolizmu i spontaniczną aktywność fizyczną
Otyłość (Silver Spring), 15 (2007), s. 2964 – 2973
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (99)

8.

Mathes i in., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
Dezregulacja dopaminergiczna u myszy selektywnie hodowanych w celu nadmiernego wysiłku lub otyłości
Behav. Brain Res., 210 (2010), str. 155 – 163
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (48)

9.

Michaelides i in., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
Obrazowanie PET przewiduje przyszłą masę ciała i preferencje dotyczące kokainy
Neuroimage, 59 (2012), str. 1508 – 1513
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (24)

10.

Murray i in., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Hormonalne i neuronalne mechanizmy nagradzania za jedzenie, zachowania żywieniowe i otyłość
Nat. Rev. Endocrinol., 10 (2014), ss. 540 – 552
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (36)

11.

Narayanaswami i in., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Otyłość wywołana dietą: funkcja transportera dopaminy, impulsywność i motywacja
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 1095-1103
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (26)

12.

Noble i in., 1991
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Alleliczny związek genu receptora dopaminowego D2 z właściwościami wiązania receptora w alkoholizmie
Łuk. Gen. Psychiatry, 48 (1991), str. 648-654
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (470)

13.

Ramirez-Marrero i in., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Zgłaszana i obiektywna aktywność fizyczna w operacji pomostowania żołądka, osób dorosłych otyłych i szczupłych
J. Phys. Akt. Zdrowie, 11 (2014), s. 145–151
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (3)

14.

Ravussin i in., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Szacowanie wydatku energetycznego u myszy przy użyciu techniki bilansu energetycznego
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 399-403
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (15)

15.

Redman i in., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE Team
Kompensacje metaboliczne i behawioralne w odpowiedzi na ograniczenie kalorii: implikacje dla utrzymania utraty wagi
PLoS One, 4 (2009), str. e4377

16.

Sharma i in., 2015
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
Ćwiczenia i serce: dobre, złe i brzydkie
Eur. Heart J., 36 (2015), s. 1445 – 1453
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (21)

17.

Steele i in., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, mgr Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Zmiany centralnych receptorów dopaminy przed i po operacji pomostowania żołądka
Obes Surg., 20 (2010), ss. 369 – 374
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (85)

18.

Stice i in., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
Związek między otyłością a osłabioną odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowany przez allel TaqIA A1
Nauka, 322 (2008), str. 449-452
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (412)

19.

Thompson i wsp., 1997
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
Gen receptora dopaminowego D2 (DRD2) Taq1 A polimorfizm: zmniejszone wiązanie receptora dopaminowego D2 w ludzkim prążkowiu związane z allelem A1
Farmakogenetyka, 7 (1997), str. 479 – 484
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (398)

20.

Tuominen i in., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Nieprawidłowa mezolimbiczna interakcja dopamina-opiat w otyłości
Neuroimage, 122 (2015), str. 80 – 86
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

1.

van de Giessen i in., 2012
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Diety wysokotłuszczowe wolne od wyboru i bez wyboru wpływają na dostępność prążkowia dopaminy receptor D2 / 3, spożycie kalorii i otyłość
Otyłość (Silver Spring), 20 (2012), s. 1738 – 1740
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (19)

2.

van de Giessen i in., 2013
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Wysoki stosunek tłuszczu / węglowodanów, ale nie całkowite spożycie energii powoduje niższą dostępność receptorów dopaminatowych w prążkowiu D2 / 3 w otyłości wywołanej dietą
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 754-757
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (16)

3.

Volkow i Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
Jak uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość?
Nat. Neurosci., 8 (2005), str. 555-560
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (584)

4.

Volkow i in., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Receptory D2 prążkowia o niskiej zawartości dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych osób: możliwe czynniki przyczyniające się
Neuroimage, 42 (2008), str. 1537 – 1543
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (240)

5.

Volkow i in., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kofeina zwiększa dostępność prążkowia dopaminy receptora D2 / D3 w ludzkim mózgu
Przeł. Psychiatria, 5 (2015), s. e549
CrossRef

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (4)

6.

Vucetic i in., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Epigenetyczna rozregulowanie układu dopaminowego w otyłości wywołanej dietą
J. Neurochem., 120 (2012), str. 891-898
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (53)

7.

Wang i in., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Dopamina mózgu i otyłość
Lancet, 357 (2001), str. 354-357
Artykuł

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (955)

8.

Wang i in., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
BMI moduluje zależne od kalorii zmiany dopaminy w półleżnikach po spożyciu glukozy
PLoS One, 9 (2014), str. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Otyłość i aktywność fizyczna
Int. J. Obes. Relat. Metab Disord., 23 (Suppl 1) (1999), pp. 59 – 64
Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (60)

10.

Wiers i in., 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, i in.
Skrócony czas snu pośredniczy w zmniejszeniu dostępności prążkowia receptora D2 / D3 u osób nadużywających kokainę
Przeł. Psychiatria, 6 (2016), s. e752
CrossRef

11.

Zhang i in., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Głęboka stymulacja mózgu jądra półleżącego indukuje działanie przeciw otyłości u otyłych szczurów ze zmianą neurotransmisji dopaminy
Neurosci. Lett., 589 (2015), str. 1 – 6
Artykuł

|

|

|

Zobacz rekord w Scopus

|

Cytowanie artykułów (2)

Odpowiedni autor

Współtwórca

Kontakt z potencjalnym klientem

Wydawca Elsevier Inc.

Uwaga dla użytkowników:
Poprawione odbitki to artykuły w prasie zawierające poprawki autorów. Ostateczne szczegóły cytatu, np. Numer i / lub numer wydania, rok publikacji i numery stron, nadal wymagają dodania, a tekst może ulec zmianie przed ostateczną publikacją.

Chociaż poprawione dowody nie mają jeszcze wszystkich dostępnych szczegółów bibliograficznych, można je już cytować, używając roku publikacji online i DOI, w następujący sposób: autor (autorzy), tytuł artykułu, publikacja (rok), DOI. Aby poznać dokładny wygląd tych elementów, skróty nazw czasopism i użycie znaków interpunkcyjnych, należy zapoznać się ze stylem referencji czasopisma.

Kiedy końcowy artykuł zostanie przypisany do tomów / numerów publikacji, wersja artykułu w prasie zostanie usunięta, a ostateczna wersja pojawi się w powiązanych opublikowanych tomach / wydaniach publikacji. Data pierwszego udostępnienia artykułu w Internecie zostanie przeniesiona.