Krótka ekspozycja na nowe lub wzbogacone środowiska zmniejsza reaktywność i zużywanie sacharozy u szczurów po 1 lub 30 dniach wymuszonej abstynencji od samodzielnej administracji (2012)

Abstrakcyjny

Wzbogacanie środowiska (EE) zmniejsza reakcję na leki i sacharozę u szczurów. W poprzednim badaniu donieśliśmy, że XEXX miesiąca EE (duża klatka, zabawki i kohorty społeczne) znacznie zmniejszyły reaktywność sygnalizacyjną sacharozy. W niniejszym badaniu zbadaliśmy, czy z dnia na dzień (1 h) EE będzie równie skuteczny. Zbadaliśmy również, czy wzbogacenie społeczne (SE), samo wzbogacenie (SoloEE) lub narażenie na środowisko alternatywne (AEnv) może stanowić efekt EE. Szczury same podawały 22% sacharozy (.10 mL / porcja) w codziennych sesjach 2 10-h. Dostarczaniu sacharozy towarzyszył sygnał dźwiękowy + światło. Szczury były następnie narażone na wzbogacanie lub alternatywne warunki środowiskowe przez noc (ostra) lub przez dni 2 (przewlekłe). Reaktywność sygnalizatora sacharozy mierzono po tym okresie wymuszonej abstynencji w sesji identycznej z treningiem, ale żadna sacharoza nie była dostarczana z sygnałem. Wszystkie ostre stany wyraźnie zmniejszyły reaktywność sygnalizacyjną sacharozy po dniu wymuszonej abstynencji 29 w porównaniu ze szczurami trzymanymi pojedynczo w standardowej obudowie wiwarium (CON). Zużycie sacharozy było również znacznie zmniejszone we wszystkich grupach, ale SoloEE w teście następnego dnia. Wszystkie ostre warunki, ale SE znacznie zmniejszyły reaktywność sygnalizacyjną sacharozy, gdy podawano ją tuż przed Day 1 wymuszonej abstynencji; wszystkie zmniejszone zużycie sacharozy w teście następnego dnia. Wszystkie schorzenia przewlekłe, z wyjątkiem SE i AEnv, znacząco zmniejszyły reaktywność sygnalizacyjną sacharozy w teście Day 30 i spożyciu sacharozy w teście następnego dnia. W przypadku porównań zarówno ostrych, jak i przewlekłych, manipulacje EE były najskuteczniejsze w zmniejszaniu reaktywności wskazań i konsumpcji sacharozy. SoloEE i EE były równie skuteczne w zmniejszaniu reaktywności sygnalizacyjnej sacharozy i podobnie skuteczne w zmniejszaniu konsumpcji sacharozy. Wskazuje to, że interakcja społeczna nie jest warunkiem koniecznym do zmniejszenia zachowań motywowanych sacharozą. Wyniki te mogą być przydatne w opracowywaniu strategii przeciw nawrotom uzależnień od narkotyków i żywności.

Wprowadzenie

Nadużywanie narkotyków nadal przyczynia się do negatywnych skutków zdrowotnych i społecznych [1], [2]. Ostatnio zwrócono uwagę na nadmierne spożycie żywności („nadużywanie żywności”), ponieważ wskaźniki otyłości podwoiły się w niektórych regionach USA między 1999 – 2008 [3]. Sugerowano, że nieuporządkowane jedzenie i uzależnienie od narkotyków mają wspólne cechy neurobehawioralne [4], [5], [6]. Samo-podawanie sacharozy przez szczury zapewnia nie tylko model zachowań uzależniających istotnych dla zrozumienia uzależnienia od narkotyków, ale nawet bardziej specyficzne zachowania związane z zażywaniem żywności, które mogą przyczyniać się do przejadania się i otyłości [7].

My i inni badaliśmy różne aspekty sacharozy poszukującej i przyjmującej zachowania u szczurów. W naszej typowej procedurze szczury uzyskują samopodawanie w codziennych sesjach w komorach kondycjonujących operanty, gdzie odpowiedź na dźwignię jest wzmocniona dostarczaniem płynnej sacharozy, które są połączone z prezentacją bodźca wzrokowego i słuchowego. Reagowanie jest następnie testowane pod nieobecność sacharozy, ale nadal dostępny jest bodziec sparowany sacharozą. Szczury zareagują na dostarczenie tego bodźca, a ten wskaźnik odpowiedzi wzrośnie w okresie wymuszonej abstynencji od samo-podawania sacharozy [8]. Ten zależny od abstynencji wzrost reaktywności sygnalizacyjnej sacharozy („inkubacja głodu”) jest podobny do obserwowanego u szczurów z historią samopodawania leku (kokaina, metamfetamina, nikotyna, alkohol) oraz u ludzi z historią kokaina, heroina lub nadużywanie papierosów [7].

Charakteryzując inkubację efektu głodu u szczurów, my i inni badaliśmy skuteczność manipulacji behawioralnych i farmakologicznych w celu zmniejszenia reaktywności sygnalizacji sacharozy [6], [8], [9]. Wyjątkowo solidną manipulacją, która wydawała się blokować inkubację reaktywności sygnalizacyjnej sacharozy, był miesiąc wzbogacenia środowiska [10]. Efekt był uderzająco podobny u szczurów z historią samodzielnego podawania kokainy [11], [12].

Biorąc pod uwagę ogólny cel badania neuronalnych substratów efektu wzbogacania, niniejsze badanie przeprowadzono w celu dokonania najpierw parametrycznej oceny kluczowych składników wzbogaconego środowiska, które prowadziło do zmniejszenia reaktywności sygnalizacji sacharozy u szczurów w okresie wymuszonej abstynencji od samo-podawania sacharozy. Zbadaliśmy skutki ostrej (22 h) vs. przewlekłej (dni 29) izolowanej obudowy (CON), wzbogacenia społecznego (SE), wzbogacenia kontekstu (SoloEE), narażenia na środowisko alternatywne (AEnv) lub „pełne” wzbogacenie środowiska (EE) na reaktywność sygnalizacyjną sacharozy po krótkim lub przedłużającym się okresie (dni 1 lub 30) wymuszonej abstynencji. Zużycie sacharozy mierzono również u wszystkich szczurów następnego dnia po badaniu reaktywności cue.

Stwierdzono, że podczas gdy w niektórych przypadkach SE i AEnv zmniejszały reaktywność i konsumpcję sacharozy, ekspozycja na kontekst EE konsekwentnie powodowała największe spadki reaktywności sygnalizacyjnej i konsumpcji sacharozy. Ostra ekspozycja na te manipulacje była w wielu przypadkach tak samo, jeśli nie bardziej skuteczna, jak chroniczna ekspozycja. Stwierdzono również, że prawie wszystkie manipulacje, które były przewlekłe lub podawane tuż przed 30th dzień wymuszonej abstynencji zablokował ekspresję inkubacji sygnalizacji reaktywności sacharozy.

Materiały i Metody

Tematy

179 samce szczurów Long-Evans (w wieku około 3.5; 455.1 ± 4.6 g (średnia ± błąd standardowy średniej) (SEM)) na początku badania; Pochodzący z Simonsen, Gilroy, Kalifornia, USA) wyhodowany w wiwarium Western Washington University został umieszczony indywidualnie w odwrotnym cyklu dzień / noc 12-h (wyłączone światła w 0700) z Purina Mills Inc. Mazuri Rodent Pellets (Gray Summit, MO, USA) i woda dostępna ad libitum w klatkach domowych i komorach klimatyzacyjnych. Wszystkie szkolenia i testy odbyły się między 0900-1500 a kohortami szczurów, które zawsze były szkolone i testowane codziennie o tej samej porze. Szczury ważono w każdy poniedziałek, środę i piątek przez czas trwania eksperymentu. Bezpośrednio przed fazą treningową zwierzęta pozbawiono wody na 17 h, aby zachęcić do samodzielnego podawania sacharozy w pierwszym dniu treningu. Wszystkie procedury były zgodne z wytycznymi opisanymi w „Zasadach opieki nad zwierzętami laboratoryjnymi” (publikacja NIH nr 86 – 23) i zostały zatwierdzone przez Komitet ds. Opieki nad Zwierzętami i Użytkowania Zwierząt Uniwersytetu Zachodniego Waszyngtonu.

Aparatura

Szkolenie operatorskie i testowanie odbywały się w komorach kondycjonujących operanty (30 × 20 × 24 cm; Med Associates, St. Albans, VT, USA) zawierających dwie dźwignie (jedną stacjonarną i jedną chowaną), generator tonów, białe światło bodźca powyżej chowana dźwignia i czerwone światło domu na przeciwległej ścianie. Pompa infuzyjna dostarczyła sacharozę do pojemnika nagrody po prawej stronie aktywnej dźwigni. Komory kondycjonujące urządzenia były zamknięte w szafach tłumiących dźwięk z wentylatorami.

Trening samodzielnego podawania sacharozy

Szczury spędzały 2 h / dzień przez kolejne 10 dni w komorach kondycjonujących operanta i pozwolono im naciskać chowaną (aktywną) dźwignię w ustalonym stosunku 1 harmonogramu dla dostarczenia 0.2 ml roztworu 10% sacharozy do pojemnika na prawo od dźwignia. Ta odpowiedź aktywowała również bodziec złożony składający się z tonu (2 kHz, 15 dB nad szumem otoczenia) i białego światła. Bodziec złożony trwał przez 5 s, a po nim nastąpił upływ czasu 40, podczas którego rejestrowano naciśnięcia dźwigni aktywnej, ale nie miały zaprogramowanych konsekwencji. Odpowiedź na nieaktywną (nieruchomą) dźwignię nie miała zaprogramowanych konsekwencji, ale nagrywano naciśnięcia. Cztery komory podczerwieni krzyżowały się z komorą. Całkowita liczba przerw w wiązkach została zarejestrowana podczas treningu i testów. Pod koniec każdej sesji treningowej szczury wracały do ​​domowych klatek.

Przymusowa abstynencja

Faza wymuszonej abstynencji rozpoczęła się natychmiast po 10th dzień fazy treningowej. Ten dzień będzie nazywany pierwszym dniem, czyli „Day 1 ″, wymuszonej abstynencji.

Warunki leczenia

Szczury losowo przypisywano do warunków leczenia po treningu samorządowym. Warunki leczenia były ostre lub przewlekłe (Rysunek 1). Ostra ekspozycja była 22 h przed testem reaktywności cue. Ekspozycja przewlekła trwała od popołudniowego testu cue-reaktywności Day 1 do bezpośrednio przed testem cue-reaktywności Day 30. Oprócz ostrych i przewlekłych manipulacji istniało pięć warunków leczenia: kontrola (CON), wzbogacanie społeczne (SE), wzbogacanie wyłącznie w środowisku (SoloEE), wzbogacanie środowiska (EE) lub środowisko alternatywne (AEnv). Szczegóły tych warunków są podane w Tabela 1.

miniatur

Rysunek 1. Ogólny plan eksperymentalny.

Po dniach 10 samopodawania (SA) sacharozy szczury przeniesiono do ostrych lub przewlekłych manipulacji (patrz Tabela 1 szczegóły dotyczące manipulacji). Wszystkie szczury przeniesiono z powrotem do warunków CON po testach reaktywności cue Day 30 (lub testach reaktywności cue Day 1 dla manipulacji Acute Day 1).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g001

miniatur

Tabela 1. Szczegóły warunków leczenia.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t001

Klatki CON, SE i AEnv pochodziły z Lab Products Inc. (Seaford, DE, USA), a klatki SoloEE / EE z Quality Cage Company (Portland, OR, USA). Uzasadnieniem dla ostrych i przewlekłych manipulacji było ustalenie, czy względnie krótka ekspozycja na wzbogacenie może spowodować zmianę reaktywności sygnalizacyjnej sacharozy. Taki efekt został ostatnio opisany dla reaktywności na kokainę u szczurów [11], [13]. Przesłanką do zbadania wpływu ostrych manipulacji po dniach wymuszonej abstynencji 1 lub 30 było sprawdzenie, czy ostre manipulacje były mniej lub bardziej skuteczne w zmianie „inkubowanej” reaktywności sygnalizacyjnej sacharozy. Na koniec uwzględniono pięć warunków leczenia w celu zbadania potencjalnego wkładu interakcji społecznych (grupa SE), środowiska wzbogaconego w środowisko (ale nie wzbogaconego społecznie) (SoloEE) i / lub narażenia na kontekst inny niż klatka domowa lub komora kondycjonująca operant (AEnv) do efektu EE, który opisaliśmy wcześniej [10].

Badanie reaktywności cue sacharozy

W dniu 1 i dniu 30 szczury badano w komorach kondycjonujących operanty pod kątem reaktywności sygnalizacyjnej sacharozy (poszukiwanie sacharozy). Ta sesja była identyczna z procedurą treningową 2-h, ale sacharozy nie dostarczono po reakcji dźwigni. Po teście Day 1 szczury przypisane do chronicznej manipulacji zostały umieszczone w tych warunkach, a szczury, które właśnie otrzymały ostrą manipulację, wróciły do ​​warunków mieszkaniowych CON. Po teście Day 30 wszystkie szczury powróciły do ​​warunków mieszkaniowych CON.

Test konsumpcji sacharozy

W dniu 2 or Dzień 31, szczury zwrócono do komór kondycjonujących operanty w celu wykonania testu samo-podawania sacharozy (konsumpcja). Test miał na celu ocenę trwałości wzbogacania lub nowości na motywację do spożywania samej sacharozy. Ta sesja była identyczna z procedurą treningową 2-h. Osobna grupa szczurów konsumpcyjnych CON (n = 11) została uruchomiona z testami zużycia w dniu 2. Była to grupa porównawcza dla wszystkich zachowań Day 1 i Day 2. Wszystkie inne szczury CON miały tylko test zużycia w dniu 31. Była to grupa porównawcza dla wszystkich zachowań Day 30 i 31.

Analizy statystyczne

Aktywne reagowanie na dźwignię, dostawy sacharozy, reakcja na nieaktywną dźwignię i pęknięcia fotosamowe podczas treningu samodzielnego podawania sacharozy były analizowane przy użyciu mieszanych współczynników ANOVA z dni treningu 10 (CZAS) i współczynnika między grupami MANIPULACJI. Występowały poziomy MANIPULACJI 14, ponieważ w badaniu były 14 odrębne grupy szczurów. Ta analiza została użyta do sprawdzenia, czy wszystkie te grupy otrzymały równe szkolenie. Nabycie samo-podawania sacharozy zdefiniowano jako średnią 20 lub więcej dziennych dostaw sacharozy w ciągu ostatnich czterech dni treningu samo-podawania dla każdego szczura, a ogólny wzrost grupy w odpowiedzi na sacharozę w ciągu dni 10 treningu. Dane testowe były najpierw analizowane oddzielnie dla każdego dnia wymuszonej abstynencji. Dla dwugodzinnych testów reaktywności sygnalizacji i konsumpcji, efekty MANIPULACJI dla każdej zależnej miary (reakcje aktywnej dźwigni, nieaktywne reakcje dźwigni, pęknięcia fotobeamów) oceniono za pomocą ANOVA. Były poziomy 5 tej zmiennej dla porównania Day 1 i poziomy 9 tej zmiennej dla porównania Day 30. Następnie obliczono dwie korelacje r Pearsona w celu porównania reaktywności cue z odpowiedzią na zużycie (patrz Dyskusja). Aby zweryfikować inkubację głodu w warunkach CON, obliczono jeden test t w celu porównania odpowiedzi aktywnej dźwigni CON Day 1 vs. CON Day 30.

W celu dalszej oceny zależnych od abstynencji efektów manipulacji na reaktywność sygnalizacyjną, wszystkie dane odpowiedzi na aktywną dźwignię przekształcono na procent średnich odpowiedzi z CON Day 1, a następnie porównano stosując ANOVA (poziomy 13 MANIPULACJI). Obliczono dwa dodatkowe ANOVA w celu zbadania trwałych efektów ostrych manipulacji doświadczonych przed dniem 1, porównując odpowiedź aktywnej dźwigni Day 30 i 31 grup, które miały ostrą manipulację przed testem cue-reaktywności Day 1 (poziomy XIPUMX MANIPULACJI, patrz Dyskusja).

Dla wszystkich porównań statystycznych innych niż testy post-hoc, kryterium alfa dla istotności statystycznej było p <0.05. Porównania post-hoc ANOVA wykonano za pomocą jednostronnych testów t, stosując poziomy alfa współczynnika błędów dostosowane do rodziny Bonferroni, skorygowane o korektę w celu określenia istotności statystycznej. Te poprawione, bardziej konserwatywne alfy zostały użyte, aby uniknąć błędu typu 1. ANOVA i korelacje zostały obliczone przy użyciu SPSS wersja 19. Testy T zostały obliczone przy użyciu EXCEL 2010. Dane grupowe przedstawiono jako średnie ± SEM w tekście i na rysunkach. Ogólnie rzecz biorąc, w tekście wskazane są tylko statystyki dotyczące znaczących efektów i interakcji. W przypadku testów post-hoc zdecydowaliśmy się zredukować błędy zarówno typu 1, jak i typu 2, zadając konkretne pytania, zamiast badać wszystkie możliwe różnice między grupami. Po pierwsze, porównaliśmy grupy manipulacji z odpowiednim warunkiem CON, aby określić, czy określona manipulacja zmniejszyła poszukiwanie lub spożycie sacharozy. Następnie porównaliśmy wszystkie manipulacje z manipulacją EE Ostra (EE Ostra Dzień 1 dla końcowego porównania odsetka CON dnia 1 we wszystkich grupach), ponieważ we wszystkich porównaniach reaktywności Cue EE Ostra została sklasyfikowana jako najskuteczniejsza manipulacja w zmniejszaniu reaktywności sygnału w porównaniu z grupa CON. Zastosowaliśmy to podejście, ponieważ czuliśmy, że manipulacja EE Acute dostarczyła punktu odniesienia do porównania względnego znaczenia różnych manipulacji, które składały się z różnych elementów EE Acute (wzbogacenie społeczne, wzbogacenie kontekstowe i nowość). Ponadto zdecydowaliśmy się przede wszystkim zbadać skutki różnych manipulacji przy użyciu porównań między grupami w dniu 1 lub dniu 30. W związku z tym nie zebrano wszystkich danych (np. Reaktywność sygnalizacyjna szczurów w dniu 1 w 30 dniu w stanach ostrych lub przewlekłych) są reprezentowane w wynikach.

wyniki

Spośród szczurów 179, które zostały przeszkolone do samodzielnego podawania sacharozy, 7 usunięto z badania, ponieważ nie spełniały one minimalnego kryterium odpowiedzi w celu uzyskania średniej dostaw sacharozy 20 / dzień w ciągu ostatnich czterech dni treningu. Końcowe rozmiary grup podano w Tabele 2 i 3.

miniatur

Tabela 2. Nieaktywne reagowanie na dźwignię i przerwy fotowoltaiczne podczas badania reaktywności cue (średnia ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t002

miniatur

Tabela 3. Nieaktywne reagowanie na dźwignię i przerwy fotowoltaiczne podczas badania zużycia (średnia ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t003

Wszystkie pozostałe szczury uzyskały samodzielne podawanie sacharozy z aktywną reakcją dźwigni i zwiększoną podażą sacharozy w ciągu 10 dni treningu (aktywna dźwignia TIME F (9,1422) = 5.9, p <0.001; infuzje TIME F (9,1422) = 39.0, p <0.001) i zmniejszenie odpowiedzi nieaktywnej dźwigni w ciągu 10 dni treningu (TIME F (9,1422) = 103.0, p <0.001). Aktywność lokomotoryczna również spadła w ciągu 10 dni treningu (TIME F (9,1422) = 46.3, p <0.001). Nie było znaczących różnic między 14 grupami zwierząt. Średnie wskaźniki odpowiedzi w ostatnim dniu treningu to: aktywna dźwignia 166.2 ± 6.1, wlewy 83.1 ± 2.0, nieaktywna dźwignia 6.1 ± 0.6 i przerwy na fotokomórkę 1946.3 ± 38.4.

Badanie reaktywności cue sacharozy

W przypadku odpowiedzi w dniu 1 wystąpił istotny wpływ MANIPULACJI dla aktywnych odpowiedzi dźwigniowych (F (4,55) = 40.8), nieaktywnych odpowiedzi dźwigniowych (F (4,55) = 6.8) i przerw w fotobudce (F (4,55) = 5.8), wszystkie p <0.01. W przypadku odpowiedzi w 30. dniu wystąpił istotny wpływ MANIPULACJI dla aktywnych odpowiedzi dźwigni (F (8,103) = 11.8), nieaktywnych odpowiedzi dźwigni (F (8,103) = 3.2) i przerw na fotobudkę (F (8,103) = 14.1), wszystkie p <0.01. Aktywne reakcje dźwigni i wybrane wyniki testów post hoc przedstawiono w Rysunek 2, w Rysunek 2, grupy są przedstawiane po prawej stronie grupy CON uszeregowanej od najniższego do najwyższego średniego wskaźnika odpowiedzi. Odpowiedź aktywnej dźwigni CON w dniu 30. była istotnie większa niż w dniu 1 CON w dniu 33 (2.3) = 0.05, p <1), co wskazuje na inkubację pragnienia w warunkach kontrolnych (istotność CON w dniu 30 vs. Rysunek 2).

miniatur

Rysunek 2. Reaktywność sygnalizacji po dniach 1 lub 30 wymuszonej abstynencji i ostrej lub przewlekłej manipulacji.

Dane grupowe są prezentowane według średnich grup. * oznacza istotną różnicę w porównaniu z grupą CON, a x oznacza istotną różnicę w porównaniu z grupą ostrą EE, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g002

Wpływ różnych manipulacji na nieaktywne reakcje dźwigni i pęknięcia fotosamowe były dość podobne do ich wpływu na reakcje dźwigni aktywnej. Środki ± SEMS nieaktywnych odpowiedzi dźwigni i przerw fotomodowych wraz z testami post-hoc przedstawiono w Tabela 2.

Test konsumpcji sacharozy

W przypadku odpowiedzi w dniu 2 wystąpił istotny wpływ MANIPULACJI dla aktywnych odpowiedzi dźwigniowych (F (4,55) = 3.3) i przerw w fotobudce (F (4,55) = 6.4), oba p <0.05. W przypadku odpowiedzi w dniu 31 wystąpił istotny wpływ MANIPULACJI dla aktywnych odpowiedzi dźwigniowych (F (8,103) = 10.2), nieaktywnych odpowiedzi dźwigniowych (F (8,103) = 2.5) i przerw fotobudki (F (8,103) = 8.5), wszystkie p <0.05. Aktywne reakcje dźwigni i wyniki testów post-hoc przedstawiono w Rysunek 3. Dane w Rysunek 3 są uszeregowane według rankingu reagowania na cue Rysunek 2. Skutki różnych manipulacji przy nieaktywnych reakcjach dźwigni i przerwach fotobeamowych (z wyjątkiem odpowiedzi nieaktywnej dźwigni Day 2) były bardzo podobne do ich wpływu na reakcje dźwigni aktywnej. Środki ± SEMS nieaktywnych odpowiedzi dźwigni i przerw fotomodowych wraz z testami post-hoc przedstawiono w Tabela 3.

miniatur

Rysunek 3. Zużycie sacharozy dzień po teście reaktywności Cue.

Wszystkie szczury trzymano w warunkach CON zgodnie z testem reaktywności Cue. * oznacza istotną różnicę w porównaniu z grupą CON, a x oznacza istotną różnicę w porównaniu z grupą ostrą EE, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g003

Aktywne odpowiedzi dźwigniowe jako procent odpowiedzi CON dnia 1 analizowano metodą ANOVA (13 poziomów, w tym CON dzień 30, ale bez CON dnia 1). Wystąpił istotny wpływ MANIPULACJI F (12,148) = 19.9, p <0.001. Te przekształcone dane są prezentowane w Rysunek 4 z wynikami testów post-hoc. Dane w Rysunek 4 są uszeregowane od niskiego do wysokiego. ANOVA z aktywną dźwignią Day 30 i Day 31 odpowiadającą grupom testowanym w dniu 1 po ostrej manipulacji nie ujawniły żadnych znaczących efektów MANIPULACJI (dane nie pokazane). Oznacza to, że pomimo dużego wpływu manipulacji środowiskowych przed testem Day 1, szczury odpowiedziały podobnie jak szczury CON miesiąc później.

miniatur

Rysunek 4. Reaktywność cue jako procent CON 1 CON.

Udzielenie odpowiedzi grupie z 30 dnia powyżej 100% sugerowałoby inkubację głodu. Dane grupowe są prezentowane według średnich grup. * wskazuje istotną różnicę w porównaniu z grupą CON w dniu 30., a x wskazuje istotną różnicę w porównaniu z grupą z ostrą EE w dniu 1, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g004

Dyskusja

Skutki manipulacji na reaktywność sygnalizacji

Wszystkie ostre manipulacje z wyjątkiem SE Acute Day 30 były skuteczne w zmniejszaniu reaktywności sygnalizacji sacharozy w porównaniu ze szczurami CON. Przewlekłe manipulacje EE i SoloEE były również skuteczne, ale nie chroniczne SE Chronic i AEnv. Okazało się, że nieistotne manipulacje SE (SE Acute Day 30 i SE Chronic) miały pewną skuteczność, jednak efekty te mogły zostać zamaskowane przez nasze podejście statystyczne (patrz Analizy statystyczne). Niezależnie od tego, najskuteczniejszą manipulacją według rankingu był warunek EE Acute. Tak było w przypadku, gdy wzbogacanie miało miejsce przed testem cue-reaktywności Day 1 lub 30. Pod względem istotności statystycznej, EE Acute był bardziej skuteczny niż AEnv Acute i SE Acute, ale nie SoloEE Acute, w punkcie czasowym Day 1 (Rysunek 2). EE Acute był również bardziej skuteczny niż wszystkie inne leki, ale SoloEE Acute w punkcie czasowym 30. Jak zauważono w wynikach dla większości manipulacji, zmniejszenie odpowiedzi aktywnej dźwigni było równoległe do spadku nieaktywnych odpowiedzi dźwigni i przerw fotomodowych (Tabela 2). Może to wskazywać na ogólny spadek wartości motywacyjnej sygnałów parujących w sacharozie w komorze kondycjonowania operanta.

Wpływ manipulacji na zużycie sacharozy

Niniejsze badanie miało na celu zoptymalizowanie naszej zdolności do wykrywania wpływu manipulacji na reaktywność sygnalizacyjną sacharozy, a ponieważ ostre manipulacje miały być ekspozycją na jedną noc, postanowiliśmy uniknąć kolejnej ekspozycji przed badaniem konsumpcji sacharozy (ostry nie będzie już bądź ostry). Pomimo tego potencjalnego ograniczenia projektowego i faktu, że reaktywność sygnalizacji nie zawsze pozwala przewidzieć samopodawanie (np [9]), byliśmy w stanie wykryć znaczące efekty utrzymywania się wzbogacania lub manipulacji nowościami na konsumpcji sacharozy (Rysunek 3). W testach Day 2 konsumpcja została zmniejszona w podobnym stopniu w przypadku manipulacji w porównaniu ze szczurami CON, chociaż manipulacja SoloEE nie osiągnęła istotności statystycznej. Dla Day 31 wszystkie manipulacje, ale SE Chronic i AEnv Chronic zmniejszyły zużycie; największy widoczny spadek nastąpił w EE Chroniczny Grupa. Ogólnie, korelacje między reaktywnością sygnalizacyjną a spożyciem dla wszystkich szczurów były następujące: Dzień 1 i Dzień 2 (n = 60) r = 0.57, Dzień 30 i Dzień 31 (n = 112), r = 0.56 (oba p <0.001). Wreszcie, jak zauważono w wynikach i powyżej w odniesieniu do reagowania na cue-reaktywność, zmniejszenie reakcji aktywnej dźwigni w teście zużycia było równoległe ze spadkiem nieaktywnych odpowiedzi dźwigni i przerwami fotobudki (Tabela 3). Wraz ze zmniejszeniem ogólnej odpowiedzi w teście reaktywności cue i zmniejszeniem aktywnej dźwigni odpowiadającej na sacharozę podczas testu konsumpcji, wskazuje to na ogólny spadek wartości zachęty nie tylko komory kondycjonującej operanta i sygnałów sparowanych sacharozą, ale sacharozy także.

Proponowane mechanizmy wpływu EE na zachowania motywowane

Wykazano, że EE działa jako naturalne wzmocnienie [14], podobnie jak nowość [15]. Z perspektywy analizy behawioralnej ekspozycja na wzbogacenie lub nowość może następnie wywołać kontrast [16] tak, że gdy szczury mogą następnie reagować na sygnał sparowany sacharozą, nie uznają tego za wzmocnienie jako wzbogacony lub nowatorski kontekst, z którego właśnie przybyły. Nadal spekulujemy na temat rzeczywistego mechanizmu efektów EE w niniejszym badaniu. Jednak jeśli nasze EE ma właściwości wzmacniające, nasze odkrycia mogą uzupełnić inne ustalenia dotyczące alternatywnych efektów wzmocnienia w zwierzęcych modelach uzależnienia. Na przykład dostęp do jazdy po kołach zmniejsza reakcję na kokainę u szczurów [17] a dostęp do alternatywnego wzmocnienia podczas wygaszania przyspiesza wymieranie [18]. W niniejszym badaniu alternatywne wzmocnienie wystąpiło w kontekście innym niż komora warunkująca operant, rozszerzając warunki, w których alternatywne wzmocnienie może zmienić odpowiedź operanta.

W odróżnieniu od tej hipotezy o wzmocnieniu, Solinas i współpracownicy zasugerowali, że efekty EE zmniejszające uzależnienie mogą wynikać ze skutków antystresowych EE [19]. Efekty antystresowe, takie jak ten, zostały nieco zbadane w ostatnich badaniach. Na przykład stwierdzono, że stężenie kortykosteronu w osoczu jest zmniejszone po ostrym EE u szczurów z historią samozaparcia kokainy [20]. Jednak w tym samym raporcie poziom kortykosteronu nie różnił się od porównania chronicznie izolowanych szczurów ze szczurami z przewlekłym EE. Kontrastuje to jeszcze bardziej ze stwierdzeniem w przewlekłych EE-szczurach poziomu kortykosteronu powyżej pojedyncze kontrole [21]. Najwyraźniej należy zrobić więcej, aby ocenić potencjalny wpływ stresu na skutki wzbogacenia środowiska.

Wpływ składników EE na reaktywność i zużycie sacharozy

Chociaż w literaturze nie ma prostych porównań dotyczących ostrych manipulacji pożywieniem lub samopodawaniem leków, nasze efekty przewlekłe EE są w tym samym kierunku, co niektóre wcześniejsze badania. I choć nie jest to statystycznie istotne, nasze tendencje przewlekłe SE są również podobne do poprzednich badań. Na przykład, przewlekłe szczury EE samodzielnie podają mniej etanolu niż szczury izolowane, a szczury z przewlekłym SE są między nimi izolowane i EE [22]. Przewlekłe szczury EE i SE nie nasilają samopodawania stosunkowo niskiej dawki kokainy w porównaniu do izolowanych szczurów [23]. Przewlekłe szczury EE (kobiety) mają niższe punkty przerwania dla kokainy niż izolowane szczury [24], chociaż ogólny wyjściowy wskaźnik odpowiedzi jest większy u izolowanych szczurów. Przewlekłe szczury EE i SE również samodzielnie podają stosunkowo niską dawkę amfetaminy w mniejszym tempie niż izolowane grupy kontrolne [25]. Wyniki samodzielnego podawania sacharozy są mniej spójne. Bardo i in. odkryli, że przewlekłe szczury EE początkowo samodzielnie podają granulki sacharozy z wyższą szybkością niż szczury z przewlekłym SE i izolowane szczury [25], ale przewlekłe szczury EE i SE zużywają mniej sacharozy (z butelki) niż pojedyncze szczury [26]. W badaniach wpływu EE na lek poszukuje, szczury narażone na mieszkania socjalne są bardziej reaktywne na sprzężone z kokainą sygnały niż szczury EE, ale mniej niż szczury trzymane w izolacji [27]. Szczury trzymane w społecznościach są mniej reaktywne na sygnał sparowany sacharozą niż szczury trzymane w izolacji, ale więcej niż szczury EE [28].

W niniejszym badaniu szczury SE zareagowały nieco (ale nie znacząco) mniej na sygnał sacharozy lub na szczury sacharozy niż szczury CON, ale generalnie więcej niż szczury EE (ostre lub przewlekłe) (Ryciny 2 i 3). Wyniki te pasują do ogólnego wzorca wyników badań właśnie opisanych. Wyraźnie interakcja społeczna nie odpowiada za efekty EE, które zaobserwowaliśmy w niniejszym badaniu, jednak interakcja społeczna stale wpływa na poszukiwanie nagrody i przejmowanie środków wzmacniających narkotyki i żywność. Cain i in. donosi, że mieszkania socjalne zmniejszają odpowiedź na nowy bodziec wzrokowy u szczurów (ponownie, nie tak duży jak w przypadku EE) [15]. Pewien aspekt sytuacji społecznej, być może wzmocnienie zachowania zabawowego [29], może zmienić motywację szczurów do reagowania na wzmacniacze (podstawowe lub uwarunkowane) lub nowość. Włączenie warunków SoloEE i AEnv do niniejszego badania było próbą wyizolowania czynników środowiskowych poza interakcjami społecznymi, które mogłyby przyczynić się do efektu EE. Z tego, co manipulowaliśmy, odkryliśmy, że ekspozycja na wzbogacone środowisko bez kohort społecznych była wystarczająca, aby zredukować reakcję na bodźce i przyjmowanie sacharozy. Efekty SoloEE, które raportujemy, są być może pierwsze w swoim rodzaju i pokazują, że samo wzbogacenie środowiska może mieć duży wpływ na motywację do sacharozy. Stwierdziliśmy również, że ostra zmiana na nowe środowisko (AEnv) była wystarczająca, ale chroniczne narażenie nie było - chociaż nastąpił niewielki (nieistotny) spadek reaktywności sygnalizacji i konsumpcji w grupie przewlekłej. W przypadku testów zużycia może to być spowodowane, jak na ironię, nowością przełączenia z chronicznego stanu AEnv na obudowę CON dla 24 h pomiędzy testem cue-reaktywności a testem zużycia sacharozy. Ustalenia AEnv potwierdzają ustalenia z innego badania, w którym narażenie na nowość w komorze kondycjonującej operanta lub tuż przed wejściem opóźnia nabycie samo-administracji amfetaminy [30]. Podsumowując, stwierdziliśmy, że w większości przypadków wszystkie „składniki” samego EE są wystarczające, aby zmniejszyć reakcyjność i zużycie sacharozy. Jednak najskuteczniejsze były manipulacje mające kontekst EE.

Ostre a przewlekłe manipulacje

Prawie wszystkie badania z manipulacjami wzbogacającymi mają zwierzęta wzbogacone o kilka tygodni przed testami behawioralnymi. Najistotniejsze dla niniejszego badania są wyniki ograniczonego poszukiwania kokainy przez szczury po wzbogaceniu środowiskowym poniżej 24 [11], [13]. Podobnie jak w przypadku ich ustaleń, zaobserwowaliśmy dramatyczny spadek odpowiedzi na sygnał wcześniej związany z samopodawaniem po ostrej ekspozycji na EE. Obaj poprzedni autorzy kwestionowali, czy w ostrych skutkach EE pośredniczyły te same mechanizmy neurobehawioralne, co przewlekłe EE. Zgadzamy się, że ostre i przewlekłe skutki mogą być w niektórych przypadkach rozdzielone. Na przykład aspekty środowiska prawdopodobnie przyzwyczajają się do kilku tygodni i prawdopodobnie tak było w przypadku wszystkich chronicznych manipulacji, których używaliśmy. Upływ czasu w wzbogacaniu może również prowadzić do rozwoju zachowań, które mogą pośredniczyć w poszukiwaniu i konsumpcji sacharozy. Na przykład wcześniej postawiliśmy hipotezę, że zmniejszenie poszukiwania sacharozy po miesiącu wzbogacenia środowiska mogło być spowodowane zwiększoną zdolnością uczenia się [10].

Mając to na uwadze, wyjaśnieniem hipotetycznych efektów kontrastu wzmacniającego, które tutaj opisujemy, mogą być gwałtowne zmiany w aktywności / mikrostrukturze układów nerwowych, w tym jądra półleżącego i kory oczodołowo-czołowej, które biorą udział w śledzeniu bieżącej wartości nagrody [31], [32]. Długotrwałe zmiany w funkcjonowaniu mózgu mogą pośredniczyć w niektórych przewlekłych skutkach. Zmiany te mogą wystąpić w obszarach mózgu, w tym w korze oczodołowo-czołowej i korze czołowej. Na przykład, chroniczne szczury EE wykazują zmniejszone zachowanie impulsywne podczas odpowiedzi na sacharozę [33]. Impulsywność przypisuje się na ogół zmianom funkcji kory oczodołowo-czołowej i przedczołowej [34], [35]. Mamy nadzieję zidentyfikować kluczowe regiony i systemy komunikacyjne w przyszłych badaniach.

Manipulacje wzbogacaniem blokują inkubację pragnienia sacharozy

Autorzy opublikowanego niedawno badania na szczurach z historią samodzielnego podawania kokainy doszli do wniosku, że wzbogacenie środowiska nie jest skuteczne w blokowaniu inkubacji efektu głodu alkoholu [36]. Odkrycia te kontrastowały z tym, co opisaliśmy w 2008 w odniesieniu do szczurów z historią samozasilania sacharozy [10]i nieco z raportu o osłabianiu EE w inkubacji poszukiwania kokainy u szczurów [37]. W naszym poprzednim badaniu porównaliśmy reakcję szczurów w obu dniach 1 i 30 z wymuszoną abstynencją. Szczury, które były narażone na wzbogacenie środowiska podczas dni 29 wymuszonej abstynencji między testami cue-reaktywności odpowiedziały w podobnym tempie w obu dniach 1 i 30 wymuszonej abstynencji [10]. Thiel i in. porównała odpowiedź szczurów, które otrzymały zasadniczo „ostre” EE przed testem Day 1, z odpowiedzią szczurów, które otrzymały zasadniczo „przewlekłe” EE przed testem Day 21 [36]. Odpowiedzi były wyższe dla szczurów Day 21 vs. Day 1. W obecnym badaniu zaobserwowaliśmy podobny efekt - odpowiedź w dniu 30 u szczurów z przewlekłą EE była istotnie większa niż u szczurów EE Acute Day 1 (Rysunek 4). Jednak reakcja szczurów EE Acute Day 30 nie różniła się od odpowiedzi szczurów EE Acute Day 1 (oba w przybliżeniu zmniejszały 85% odpowiedzi w porównaniu z ich odpowiednią grupą kontrolną). Dane te wskazują, że inkubacja nie była obserwowana u szczurów EE Acute Day 30. W rzeczywistości, gdy uznano, że jest to procent średniej odpowiedzi na CONN 1, pięć z ośmiu grup testowanych w Day 30 (wszystkie z wyjątkiem manipulacji SE i AEnv Chronic) odpowiedział znacznie mniej niż grupa CON Day 30 i siedem z ośmiu grup (wszystkie ale AEnv Chronic) odpowiedział mniej niż benchmark 100% (CON Day 1) (Rysunek 4). Ponieważ grupa CON Day 30 reprezentuje inkubowaną odpowiedź, wyniki te można interpretować jako oznaczające, że inkubacja została do pewnego stopnia zablokowana w prawie wszystkich tych grupach.

W tym momencie możemy jedynie spekulować, jak manipulacje takie jak EE blokują inkubację głodu. Na przykład „blokowanie” inkubacji w przewlekłej grupie EE mogło być spowodowane osłabieniem rozwoju inkubacji, podczas gdy blokowanie inkubacji w grupie Day 30 EE Acute mogło być spowodowane efektem specyficznym dla wyrażenia inkubacji. Alternatywnym wyjaśnieniem jest to, że oba efekty mogły być mediowane w ten sam sposób przez EE działające jako alternatywne wzmocnienie. To może być obecnie oszczędne wyjaśnienie. Jak wcześniej zauważono [13], [37], Efekty EE są przejściowe. Chociaż niniejsze badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny trwałości manipulacji, byliśmy w stanie potwierdzić tę obserwację, badając reaktywność sygnalizacji i odpowiedź szczurów na Day 30 i 31, które otrzymały ostrą manipulację przed Day 1. ANOVA aktywnej dźwigni odpowiadającej w dniach 30 i 31 nie wykazały istotnego wpływu MANIPULACJI (dane nie pokazane). Jeśli ostre manipulacje szczególnie osłabiły rozwój inkubacji, nie powinno tak być. Ogólnie przemijalność EE i inne manipulacje wspierają hipotezę przedstawioną powyżej, że te manipulacje powodują co najmniej krótkotrwałą zmianę we wzmacnianiu skuteczności środowiska samorządowego. Z praktycznego punktu widzenia te szczegóły dotyczące metod i interpretacji będą krytyczne w opracowywaniu przyszłych badań na temat wpływu EE na zachowanie poszukujące nagrody.

Wreszcie, jak zauważono powyżej, jednym ze szczególnie intrygujących odkryć w niniejszym badaniu było to, że podczas gdy zarówno Acute Day 30, jak i EE Chronic zmniejszyły reaktywność cue (blokowanie inkubacji, jak twierdzono powyżej), manipulacja Day 30 EE Acute miała większy wpływ na cue- reaktywność podczas manipulacji EE Chronic miała większy wpływ na spożycie sacharozy (Ryciny 2 i 3). Odpowiedź aktywnej dźwigni nie była statystycznie istotna między grupami (p = 0.029 z alfa skorygowaną przez Bonferroniego o p <0.0073), ale dalsze porównanie liczby dostaw sacharozy wykazało, że grupy różniły się istotnie (p <0.0073; dane nie pokazane ). Może się zdarzyć, że przewlekła ekspozycja na EE powoduje dodatkowe zmiany w motywacji do stosowania sacharozy. Efekt ten może być szczególnie ważny dla zrozumienia roli środowiska nie tylko w poszukiwaniu pożywienia, ale także w zachowaniach związanych z jedzeniem. Planujemy zbadać potencjalne zróżnicowane skutki ostrej i przewlekłej EE na aktywność mózgu (np. Aktywacja fos po teście cue-reaktywności) jako sposób na połączenie tych odkryć dotyczących wzbogacenia z tym, co wiadomo o neurobiologii inkubacji głodu [38].

Podsumowanie i wnioski

Wzbogacenie środowiska wywarło głęboki wpływ na zmniejszenie reaktywności sygnalizacji sacharozy i konsumpcji u szczurów z historią samodzielnego podawania sacharozy. W większości przypadków dostęp specyficzny, złożoność środowiska i sama ekspozycja na nowość były wystarczające, aby zmniejszyć reakcyjność i zużycie sacharozy. Jednak najsilniejsze spadki reaktywności sygnalizacyjnej i konsumpcji obserwowano, gdy szczury były narażone na kontekst wzbogacania z lub bez kohort społecznych.

Nasze odkrycia skupiają się na przyszłych badaniach czynników, które pośredniczą w zmianach zachowań związanych z nagrodami po wzbogaceniu środowiska. Wyniki tego i przyszłych badań mogą zapewnić ramy dla sposobów ograniczenia poszukiwań i podejmowania nagród. Na przykład, z naszych i innych badań z EE wynika, że ​​poszukiwanie nagrody może zostać zmniejszone poprzez zmianę wartości środowiska „uzależnionego”. Przyszłe badania wyjaśniające mechanizmy neuronalne leżące u podstaw ostrego i przewlekłego wpływu EE na zachowanie mogą prowadzić do opracowania nowych narzędzi farmakologicznych w celu ograniczenia zachowań uzależniających.

Podziękowanie

Autorzy pragną podziękować Ryley Hausken, Lisy Deuse, Stefanowi Collinsowi i Kindsey North za pomoc w gromadzeniu danych.

Autorskie Wkłady

Pomyślano i zaprojektowano eksperymenty: JWG RW JB JK KD EG. Wykonał eksperymenty: RW JB JK KD EG. Przeanalizowano dane: JWG. Wkłady odczynników / materiały / narzędzia analityczne: JWG. Napisał artykuł: JWG RW JB JK KD EG.

Referencje

  1. De Alba I, Samet JH, Saitz R (2004) Ciężar choroby medycznej u osób uzależnionych od narkotyków i alkoholu bez opieki podstawowej. Am J Addict 13: 33 – 45. doi: 10.1080 / 10550490490265307. Znajdź ten artykuł online
  2. Rehm J, Taylor B, Room R (2006) Globalne obciążenie chorobami powodowanymi przez alkohol, nielegalne narkotyki i tytoń. Drug Alcohol Rev 25: 503 – 513. doi: 10.1080 / 09595230600944453. Znajdź ten artykuł online
  3. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR (2010) Rozpowszechnienie i trendy w otyłości wśród dorosłych w USA, 1999 – 2008. JAMA 303: 235 – 241. doi: 10.1001 / jama.2009.2014. Znajdź ten artykuł online
  4. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Podobieństwo między otyłością a uzależnieniem od narkotyków w ocenie neurofunkcjonalnej: przegląd koncepcji. J Addict Dis 23: 39 – 53. doi: 10.1300/J069v23n03_04. Znajdź ten artykuł online
  5. Volkow ND, Wise RA (2005) Jak uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat Neurosci 8: 555 – 560. doi: 10.1038 / nn1452. Znajdź ten artykuł online
  6. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y (2009) Neuropharmakologia nawrotów w poszukiwaniu pożywienia: metodologia, główne ustalenia i porównanie z nawrotem do poszukiwania leków. Prog Neurobiol 89: 18 – 45. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2009.05.003. Znajdź ten artykuł online
  7. Grimm JW (2012) Inkubacja pragnienia sacharozy w modelach zwierzęcych. W: Brownell KD, Gold MS, redaktorzy. Jedzenie i uzależnienie. Nowy Jork: Oxford University Press. 214 – 219.
  8. Grimm JW, Barnes J, North K, Collins S, Weber R (2011) Ogólna metoda oceny inkubacji głodu sacharozy u szczurów. J Vis Exp: e3335.
  9. Harkness JH, Webb S, Grimm JW (2009) Zależne od abstynencji przeniesienie indukowanej chlorkiem litu awersji sacharozy do skojarzonego z sacharozą wskaźnika u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 208: 521 – 530. doi: 10.1007/s00213-009-1755-5. Znajdź ten artykuł online
  10. Grimm JW, Osincup D, Wells B, Manaois M, Fyall A i in. (2008) Wzbogacenie środowiska łagodzi wywołane przez sygnał przywrócenie poszukiwania sacharozy u szczurów. Behav Pharmacol 19: 777 – 785. doi: 10.1097/FBP.0b013e32831c3b18. Znajdź ten artykuł online
  11. Chauvet C, Lardeux V, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M (2009) Wzbogacenie środowiska redukuje poszukiwanie kokainy i przywracanie wywołane sygnałami i stresem, ale nie kokainą. Neuropsychopharmacology 34: 2767 – 2778. doi: 10.1038 / npp.2009.127. Znajdź ten artykuł online
  12. Thiel KJ, Sanabria F, Pentkowski NS, Neisewander JL (2009) Anty-głodowe efekty wzbogacania środowiska. Int J Neuropsychopharmacol 12: 1151 – 1156. doi: 10.1017 / S1461145709990472. Znajdź ten artykuł online
  13. Thiel KJ, Painter MR, Pentkowski NS, Mitroi D, Crawford CA, et al. (2011) Wzbogacenie środowiska przeciwdziała stresowi wywołanemu przez abstynencję kokainową i reaktywności mózgu na sygnały kokainowe, ale nie zapobiega efektowi inkubacji. Addict Biol 17: 365 – 377. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00358.x. Znajdź ten artykuł online
  14. Puhl MD, Blum JS, Acosta-Torres S, Grigson PS (2011) Wzbogacenie środowiska chroni przed nabyciem kokainy przez samce u dorosłych samców szczurów, ale nie eliminuje unikania związanego z lekiem sacharyny. Behav Pharmacol 23: 43 – 53. doi: 10.1097/FBP.0b013e32834eb060. Znajdź ten artykuł online
  15. Cain ME, Green TA, Bardo MT (2006) Wzbogacenie środowiska zmniejsza odpowiedź na nowość wizualną. Procesy zachodzące 73: 360 – 366. doi: 10.1016 / j.beproc.2006.08.007. Znajdź ten artykuł online
  16. Reynolds GS (1961) Kontrast, uogólnienie i proces dyskryminacji. J Exp Anal Behav 4: 289 – 294. Znajdź ten artykuł online
  17. Zlebnik NE, Anker JJ, Gliddon LA, Carroll ME (2010) Zmniejszenie wyginięcia i przywrócenie poszukiwania kokainy przez kołowanie u samic szczurów. Psychopharmacology (Berl) 209: 113 – 125. doi: 10.1007/s00213-010-1776-0. Znajdź ten artykuł online
  18. Shahan TA, Sweeney MM (2011) Model odrodzenia oparty na teorii pędu behawioralnego. J Exp Anal Behav 95: 91 – 108. doi: 10.1901 / jeab.2011.95-91. Znajdź ten artykuł online
  19. Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M (2010) Zapobieganie i leczenie narkomanii przez wzbogacanie środowiska. Prog Neurobiol 92: 572 – 592. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2010.08.002. Znajdź ten artykuł online
  20. Thiel KJ, Painter MR, Pentkowski NS, Mitroi D, Crawford CA, et al. (2011) Wzbogacenie środowiska przeciwdziała stresowi wywołanemu przez abstynencję kokainową i reaktywności mózgu na sygnały kokainowe, ale nie zapobiega efektowi inkubacji. Addict Biol 17: 365 – 377. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00358.x. Znajdź ten artykuł online
  21. Konkle AT, Kentner AC, Baker SL, Stewart A, Bielajew C (2010) Różnice związane z ochroną środowiska w behawioralnych, biochemicznych i fizjologicznych reakcjach szczurów Sprague-Dawley i Long Evans. J Am Assoc Lab Anim Sci 49: 427 – 436. Znajdź ten artykuł online
  22. Deehan GA, Palmatier MI, Cain ME, Kiefer SW (2011) Różnicowe warunki hodowli i szczury preferujące alkohol: spożycie etanolu i odpowiedź operanta. Behav Neurosci 125: 184 – 193. doi: 10.1037 / a0022627. Znajdź ten artykuł online
  23. Gipson CD, Beckmann JS, El-Maraghi S, Marusich JA, Bardo MT (2010) Wpływ wzbogacenia środowiska na eskalację samopodawania kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 214: 557 – 566. doi: 10.1007 / s00213-010-2060-z. Znajdź ten artykuł online
  24. Smith MA, Iordanou JC, Cohen MB, Cole KT, Gergans SR, et al. (2009) Wpływ wzbogacenia środowiska na wrażliwość na kokainę u samic szczurów: znaczenie wskaźników kontroli zachowania. Behav Pharmacol 20: 312 – 321. doi: 10.1097/FBP.0b013e32832ec568. Znajdź ten artykuł online
  25. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C (2001) Wzbogacenie środowiska zmniejsza dożylne samopodawanie amfetaminy u samic i samców szczurów. Psychopharmacology (Berl) 155: 278 – 284. Znajdź ten artykuł online
  26. Brenes JC, Fornaguera J (2008) Wpływ wzbogacenia środowiska i izolacji społecznej na konsumpcję i preferencje sacharozy: skojarzenia z zachowaniem depresyjnym i dopaminą brzuszną prążkowia. Neurosci Lett 436: 278 – 282. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.03.045. Znajdź ten artykuł online
  27. Thiel KJ, Pentkowski NS, Peartree NA, Painter MR, Neisewander JL (2010) Środowiskowe warunki życia wprowadzone podczas wymuszonej abstynencji zmieniają zachowanie poszukiwania kokainy i ekspresję białka Fos. Neuroscience 171: 1187 – 1196. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001. Znajdź ten artykuł online
  28. Gill MJ, Cain ME (2010) Wpływ sytości na odpowiedź operanta u szczurów hodowanych w celu wzbogacenia. Behav Pharmacol 22: 40 – 48. doi: 10.1097/FBP.0b013e3283425a86. Znajdź ten artykuł online
  29. Trezza V, Damsteegt R, Achterberg EJ, Vanderschuren LJ (2011) Nukleusowe receptory opioidowe mu pośredniczą w nagradzaniu społecznym. J Neurosci 31: 6362 – 6370. Znajdź ten artykuł online
  30. Klebaur JE, Phillips SB, Kelly TH, Bardo MT (2001) Ekspozycja na nowe bodźce środowiskowe zmniejsza samopodawanie amfetaminy u szczurów. Exp Clin Psychopharmacol 9: 372 – 379. Znajdź ten artykuł online
  31. Burke KA, Franz TM, Miller DN, Schoenbaum G (2008) Rola kory oczodołowo-czołowej w dążeniu do szczęścia i bardziej konkretnych nagród. Nature 454: 340 – 344. doi: 10.1038 / nature06993. Znajdź ten artykuł online
  32. Wood DA, Rebec GV (2009) Wzbogacenie środowiska zmienia przetwarzanie neuronalne w jądrze półleżącym podczas kondycjonowania apetycznego. Brain Res 1259: 59 – 67. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.12.038. Znajdź ten artykuł online
  33. Drewno DA, Siegel AK, Rebec GV (2006) Wzbogacenie środowiska zmniejsza impulsywność podczas warunkowania apetycznego. Zachowanie fizyczne 88: 132 – 137. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.03.024. Znajdź ten artykuł online
  34. Mar AC, Walker AL, Theobald DE, Eagle DM, Robbins TW (2011) Dysocjowalne skutki zmian w subregionach kory oczodołowo-czołowej na impulsywny wybór u szczura. J Neurosci 31: 6398 – 6404. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6620-10.2011. Znajdź ten artykuł online
  35. Murphy ER, Fernando AB, Urcelay GP, Robinson ES, Mar AC, et al. (2011) Zachowanie impulsywne indukowane zarówno przez antagonizm receptora NMDA, jak i aktywację receptora GABAA w brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej szczura. Psychopharmacology (Berl) 219: 401 – 410. doi: 10.1007/s00213-011-2572-1. Znajdź ten artykuł online
  36. Thiel KJ, Engelhardt B, Hood LE, Peartree NA, Neisewander JL (2010) Interaktywne efekty wzbogacania środowiska i interwencji wymierania w łagodzeniu wywoływanych przez sygnał zachowań kokainowych u szczurów. Pharmacol Biochem Behav 97: 595 – 602. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.09.014. Znajdź ten artykuł online
  37. Chauvet C, Goldberg SR, Jaber M, Solinas M (2012) Wpływ wzbogacenia środowiska na inkubację głodu kokainowego. Neuropharmacology 63: 635 – 641. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.05.014. Znajdź ten artykuł online
  38. Pickens CL, Airavaara M, Theberge F, Fanous S, Hope BT, et al. (2011) Neurobiologia inkubacji głodu narkotykowego. Trendy Neurosci 34: 411 – 420. doi: 10.1016 / j.tins.2011.06.001. Znajdź ten artykuł online