Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Sep 30; 100 (20): 11696 – 11701.
Opublikowano online 2003 Sep 15. doi: 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID: PMC208820
Neuroscience
Abstrakcyjny
Wpływ kortykosteroidów nadnerczowych na późniejsze wydzielanie adrenokortykotropiny jest złożony. Glikokortykosteroidy (GCs) gwałtownie (w ciągu kilku godzin) bezpośrednio hamują dalszą aktywność w osi podwzgórze – przysadka – nadnercza, ale przewlekłe działania (w ciągu kilku dni) tych steroidów na mózg są bezpośrednio pobudzające. Chronicznie wysokie stężenia GC działają na trzy sposoby, które są zgodne funkcjonalnie. (i) GC zwiększają ekspresję mRNA czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) w jądrze centralnym ciała migdałowatego, krytycznego węzła w mózgu emocjonalnym. CRF umożliwia rekrutację chronicznej sieci reakcji na stres. (ii) GC zwiększają wydolność czynności przyjemnych lub kompulsywnych (spożywanie sacharozy, tłuszczu i narkotyków, lub bieganie kołami). To motywuje do spożywania „komfortowego jedzenia” (iii) GC działają ogólnoustrojowo, aby zwiększyć depozyty brzuszne. Pozwala to na zwiększenie sygnału zapasów energii w jamie brzusznej w celu hamowania katecholamin w pniu mózgu i ekspresji CRF w neuronach podwzgórza regulujących adrenokortykotropinę. Stres przewlekły wraz z wysokimi stężeniami GC zwykle zmniejsza przyrost masy ciała u szczurów; przeciwnie, u ludzi zestresowanych lub przygnębionych przewlekły stres wywołuje zwiększone przyjmowanie pokarmu i zwiększenie masy ciała lub zmniejszenie spożycia i utratę masy ciała. Spożycie komfortowego pokarmu, które powoduje otyłość brzuszną, zmniejsza mRNA CRF w podwzgórzu szczurów. Osoby z depresją, które przejadały się, mają obniżone stężenie CRF w mózgu, stężenie katecholamin i aktywność podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową. Proponujemy, aby ludzie jedli żywność wygodną, próbując zmniejszyć aktywność w sieci chronicznej reakcji na stres, z towarzyszącym jej lękiem. Mechanizmy te, określone u szczurów, mogą wyjaśniać niektóre epidemie otyłości występujące w naszym społeczeństwie.
Nasze rozumienie regulacji funkcji w osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (HPA) uległo głębokim zmianom w ostatnich dziesięcioleciach. Odkrycie funkcji rozproszonych grup komórek neuronów uwalniających kortykotropinę (CRF), neuronów ruchowych do aktywacji przysadki mózgowej i nadnerczy, a także ścisłych powiązań między kaloriami, masą ciała, zasobami energii i osią HPA okazjonalne zmiany w naszym myśleniu. Efektem jest nowy działający model, którego wyjście można modyfikować poprzez manipulację wkładem kalorycznym (Rys. 1). Długofalowe konsekwencje takiej modyfikacji wyników u osób z przewlekłym stresem mogą obejmować szkodliwy przyrost masy ciała, otyłość brzuszną, cukrzycę typu II, zwiększoną chorobowość sercowo-naczyniową i śmiertelność. Doszliśmy do tego modelu poprzez interpretację wyników badań nad manipulacją bilansem energetycznym, centralnym CRF i skutkami ostrego i przewlekłego stresu oraz leczenia glikokortykosteroidami (GC) u nietkniętych szczurów z adrenalektomią.
Wpływ GC na funkcję HPA: ostra i przewlekła
Kanoniczne hamowanie sprzężenia zwrotnego GC późniejszego wydzielania adrenokortykotropiny (ACTH) można łatwo wykazać w ciągu pierwszego 18 h po stresie. Ostre hamowanie sprzężenia zwrotnego występuje w mózgu i przysadce mózgowej (Rys. 1 Lewa), prawdopodobnie za pomocą mechanizmów nieenomicznych (1). Jednak pod ciągłym stresorem lub długo po podaniu pojedynczego stresora o wysokiej intensywności (2), występuje wyraźne zmniejszenie skuteczności hamowania sprzężenia zwrotnego glukokortykoidami stymulowanego, ale nie podstawowego wydzielania ACTH (Rys. 2 i refs. 3 i 4). Po pierwszym okresie 24-h wystąpienia przewlekłego stresora, bezpośrednie długoterminowe skutki GC na mózg mają umożliwić „chroniczną sieć reakcji na stres”, a tym samym zmodyfikować różne mechanizmy związane z radzeniem sobie, w tym wzmocnić bodziec salience i towarzyszące mu przymusy. Jest to pośredni wpływ przewlekle podwyższonych wartości GC (działających poprzez sygnały gromadzenia kalorii w jamie brzusznej), które hamują ekspresję chronicznej sieci reakcji na stres (Rys. 1 Prawa). Istnieją zatem trzy tryby działania GC, które są ważne podczas stresu: kanoniczny, przewlekły bezpośredni i przewlekły pośredni. Odkryliśmy, że ten nowy model pracy wyjaśnia wyniki u ludzi, którzy są przewlekle zestresowani, przygnębieni, uzależnieni od narkotyków lub mają zaburzenia jedzenia.
Chroniczna aktywność rekrutująca w stresie w sieci chronicznej reakcji na stres
Minimalna (np. Patrz ref. 5) elementy chronicznej sieci reakcji na stres (Rys. 3) są oparte na porównaniu liczby liczb komórek immunoreaktywnych c-Fos u szczurów naiwnych lub przewlekle obciążonych, które są narażone na nowy stresor pokazany na Rys. 2. Model składa się również z funkcji pamięci, która albo znajduje się w jądrze przykomorowym (PVN) wzgórza, albo musi przez nie przechodzić (6-9), ponieważ zmiany lub manipulacja tą strukturą wpływają na reakcje ACTH tylko u przewlekle obciążonych szczurów. Rekrutacja sieci może być spowodowana działaniem neuronów w parawentralnym wzgórzu wydzielającym glutaminian, o którym wiadomo, że wzmacnia połączenia synaptyczne (10, 11). Jądra podstawnokomórkowe, podstawno-boczne i centralne ciała migdałowatego również mają zwiększoną liczbę komórek c-Fos u ostro skrępowanych szczurów z przewlekłym zimnym stresem, w porównaniu z ostro skrępowanymi naiwnymi szczurami. Ciało migdałowate wydaje się być bardzo ważnym składnikiem sieci chronicznej reakcji na stres, zarówno ze względu na daleko idące unerwienie struktur korowych, podkorowych i pnia mózgu, jak i jego ważną rolę w konsolidacji pamięci (12).
Z neuronów amigdalarowych aktywowanych przez stresor, możliwe jest opracowanie behawioralnych, autonomicznych i neuroendokrynnych parametrów motorycznych charakterystycznych dla przewlekłego stresu przez podawanie CRF (13-15). Co więcej, implanty kortykosteronu (B) nad centralnym jądrem ciała migdałowatego zwiększają ekspresję mRNA CRF i zachowanie podobne do lęku (16) i wzmocnić mRNA CRF w podwzgórzowym PVN, ułatwiając odpowiedź ACTH i B na ostry stresor (17). Bez zwiększenia tonicznego krążącego B składnik HPA chronicznej sieci stresu nie jest zaangażowany (Rys. 2; i ref. 18). Wywołane kortykosteroidami podwyższenie CRF amygdalar są niezbędne do funkcjonowania sieci. Część wzrostu przyśrodkowego, okołokomórkowego PVN (mpPVN) CRF prawdopodobnie wiąże się z wejściami hamującymi (GABA / CRF) do jąder łóżkowych terminala stris (19), które wydają się hamować aktywność CRF w jądrach łóżek terminalnych (20). Aktywacja podwójnego wejścia hamującego do neuronów CRF w mpPVN może aktywować (odhamować) neurony behawioralne, autonomiczne i neuroendokrynne. Liczba komórek c-Fos wzrosła w PVN u szczurów z chronicznym stresem narażonych na nowy stres, w porównaniu do kontroli naiwnych (6). Inne szlaki limbiczne do mpPVN mogą również zwiększać wydzielanie CRF u szczurów narażonych na chroniczny stresor (21).
Komórki CRF w ciele migdałowatym unerwiają również neurony monoaminergiczne w pniu mózgu. W locus coeruleus (LC) CRF zwiększa podstawowe szybkości wypalania neuronów LC i wydzielania noradrenaliny w przodomózgowiu (22), prawdopodobnie zwiększając pobudzenie i uwagę. Co więcej, odpowiedź elektryczna LC na hipotensję wymaga wkładu CRM amigdalara, a szczury przewlekle obciążone zwiększają ton CRF w LC (23, 24). Aktywność neuronów serotoninergicznych w grzbiecie grzbietu jest podobnie zmieniona przez CRF i stres (25-27). Zarówno LC, jak i grzbiet grzbietu wykazywały większą odpowiedź c-Fos u szczurów przewlekle obciążonych niż u szczurów naiwnych, którym podano nowy stres ostry-ograniczający (6). Chociaż ogólnoustrojowe GC hamują aktywację LC u szczurów z adrenalektomią, może to wynikać z ich obwodowych działań korygujących, a nie z bezpośredniego wpływu na neurony LC.
Efekty systemowe GC
Wraz ze wzrostem stężenia kortykosteroidów istnieją silne odwrotne zależności między stężeniami w stanie stacjonarnym a masą ciała i wydajnością kaloryczną (Rys. 4 Topy). Jak dobrze wiadomo z badań pacjentów z zespołem Cushinga, stężenia GC w zakresie stresu mobilizują obwodowe aminokwasy z mięśni i kwasów tłuszczowych oraz glicerol z obwodowych zapasów tłuszczu, aby zapewnić paliwo do syntezy glukozy przez wątrobę (28). U szczurów wysokie poziomy GC hamują wydzielanie hormonu wzrostu, zmniejszając liniowy wzrost i współczulny odpływ nerwowy, zmniejszając niektóre rodzaje mobilizacji tłuszczu (29-31). Rys. 4 pokazuje wyniki dla szczurów z adrenalektomią, które zastąpiono zaciśniętymi stężeniami B dla dni 5 i pozwolono im pić sacharozę ad libitum (32). Istnieje znaczący pozytywny związek między spożyciem B i sacharozy a B i tłuszczem krezkowym (Rys. 4 Lewy środek i Lewy przycisk). W przeciwieństwie do tego, B nie miało wpływu ani na spożycie karmy, ani na wagę białego tłuszczu w składzie SC (Rys. 4 Prawo do środka i Prawy dół). Zatem biernie zwiększając stężenie B w zakresie stresu u szczurów, redystrybuuje zmagazynowaną energię do dystrybucji wewnątrzbrzusznej (33). Oporność na insulinę, która występuje przy wysokim B, jest prawdopodobnie konsekwencją wątrobowej, a nie obwodowej odpowiedzi tkanek na GC. Jednak stymulacja wydzielania insuliny przez B jest niezbędna do redystrybucji magazynów energii. W przypadku braku insuliny redystrybucja nie występuje (30). Stres przewlekły zwykle zmniejsza spożycie karmy u samców szczurów, a bez kontroli z parami trudno jest wykazać otyłość centralną (34). Gdy stosuje się kontrolne karmione parami, stresujące szczury z wysokimi endogennymi GC mają większe krezkowe depozyty tłuszczowe (35). Tak więc, przy braku współistniejącego stresora, GC wytwarzają otyłość centralną z pewnym zanikiem obwodowym. Jednocześnie zablokowane stężenia 12 – 15 μg / dl w osoczu B indukują mRNA CRF w ciele migdałowatym i hamują go w mpPVN (36, 37). Co ciekawe, szczury z tymi stężeniami B nie reagują na stresory, chyba że zostały wcześniej podkreślone, co może dotyczyć funkcji pamięciowych jąder przykomorowych wzgórza (Rys. 2 i ref. 3). Podobnie pacjenci z zespołem Cushinga, którzy nie zgłaszają żadnego uczucia stresu, również wykazują zmniejszoną wrażliwość na stres.
Spożycie sacharozy i środka B w szczurach z adrenalektomią
Po adrenalektomii i usunięciu GC spożycie pokarmu maleje, podobnie jak tempo przyrostu masy ciała (np. Rys. 4; refs. 31 i 38). Jednakże, gdy szczurom z nadnerczami podaje się stężoną sacharozę (roztwór 30%) do picia oprócz soli fizjologicznej, zwierzęta piją N40% tak dużo sacharozy, jak kontrole pozorowane adrenalektomii (32), prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia motywacji. Co zaskakujące, szczury z adrenalektomią, pijące sacharozę, przywróciły normalny przyrost masy ciała, przyjmowanie pokarmów, składy tłuszczu i brązowe masy magazynowe tkanki tłuszczowej. Oddzielenie stężeń białka w brązowej tkance tłuszczowej, miara odpływu współczulnego, również zmniejszyło się do normy, w porównaniu z wodą pitną szczurów z pozorowanym adrenalektomią (32). Analizy obwodów związanych z HPA u tych szczurów wykazały, że picie sacharozy odwracało depresję zawartości mRNA CRF w ciele migdałowatym i hamowało mRNA CRF w mpPVN. W rzeczywistości istniała silna odwrotna zależność między ilością sacharozy spożywanej w ostatnim dniu eksperymentu 5-day a mRNA CRF w mpPVN (39). Ponadto picie sacharozy hamowało również wzrost mRNA β-hydroksylazy dopaminowej w neuronach katecholaminergicznych A2 / C2 w jądrze tractus solitarius iw LC (39). Wyniki te sugerowały dobitnie, że jeśli bilans energetyczny został skorygowany przez dobrowolne spożycie przyjemnych kalorii, zniknęły zaburzenia metaboliczne i neuroendokrynne wynikające z braku B. Interpretacja ta jest wzmocniona przez fakt, że szczury z adrenalektomią piły bardzo mało przyjemnej sacharyny i wykazywały spadek CRF w ciele migdałowatym i podwyższenie CRF w podwzgórzu, które obserwuje się po adrenalektomii (32, 39).
B może działać podobnie do sacharozy w przecinającym się lub równoległym obwodzie w mózgu. Aby to przetestować, wlewaliśmy B do mózgu (100 ng / dzień dla 6 dni) u szczurów z adrenalektomią, którym pozwolono pić sacharozę i / lub sól fizjologiczną (40). W warunkach podstawowych centralna infuzja steroidu stymulowała peptyd CRF w PVN i wydzielanie ACTH, zastępując hamujące działanie sacharozy (40). Ponadto, gdy szczury adrenalektomiczne pijące sacharozę podawano do komór mózgowych B i wielokrotnie hamowano, ułatwione odpowiedzi ACTH wystąpiły w trzecim dniu powściągliwości w porównaniu ze szczurami podawanymi do komór mózgowych solą fizjologiczną (40). Oczywiste jest, że B podawany bezpośrednio do mózgu nie hamuje, ale raczej pobudza wydzielanie ACTH zarówno podstawowe, jak i wywołane stresem. Te odkrycia wzmacniają interpretację, że GC zapewniają przewlekłe hamujące sprzężenie zwrotne z peryferii, podczas gdy są one chronicznie pobudzające w mózgu.
Dowody na peryferyjne sprzężenie zwrotne z udziałem B doprowadziły nas do zbadania jego potencjalnych źródeł. Ponowne zbadanie danych z naszych wcześniej zgłoszonych lub niepublikowanych badań ponownie wykazało bardzo silny negatywny związek między ilością spożywanej sacharozy a mRNA CRF w PVN (Rys. 5 Lewa). Dane pokazują również istotną, spójną ujemną korelację między krezkową masą tłuszczową a mRNA CRF w PVN (Rys. 5 Prawa). Wszystkie punkty pokazane w Rys. 5 są od szczurów z adrenalektomią bez zastąpienia B, pijących albo sacharozę albo sacharynę oprócz soli fizjologicznej lub tylko sól fizjologiczną. Jednak w każdym badaniu, w którym mierzy się masę tłuszczu krezkowego wraz z podwzgórzowym mRNA CRF, zarówno z adrenalektomii, jak i nienaruszonych szczurów, istnieje stała, istotna ujemna korelacja między tłuszczem krezkowym a ekspresją CRF w PVN. W przeciwieństwie do tego, w żadnym eksperymencie nie ma związku między wagą tłuszczu sc i zawartością mRNA CRF w żadnym eksperymencie (dane nie pokazane). Wyniki te sugerują, że zapasy tłuszczu krezkowego (ale nie sc) służą jako sygnał zapasów energii, które sprzężają się z powrotem w celu zahamowania aktywności CRF w osi HPA.
W sumie badania te sugerują nowy model przewlekłego działania kortykosteroidów Rys. 1 Prawa. W mózgu przewlekłe GC przesuwają się do przodu, aby stymulować oś HPA. Na peryferiach GC stymulują akumulację krezkowych zapasów energii. Centralne zapasy energii (na przykład krezkowa masa WAT) dostarczają do tej pory niezidentyfikowanego sygnału zwrotnego do mózgu w celu zmniejszenia aktywności w osi HPA. Rys. 6 pokazuje nasz roboczy model metabolicznej informacji zwrotnej na temat mózgu. Wraz ze wzrostem sygnału generowanego przez energię brzucha, ujemny sygnał wejściowy do komórek katecholaminergicznych A2 / C2 w jądrze tractus solitarius zmniejsza syntezę enzymów wymaganych do syntezy katecholamin; ten wynik występuje również w A6 (LC). Zmniejszony sygnał noradrenergiczny dla mpPVN (41) z kolei zmniejsza syntezę i wydzielanie CRF. Tak więc istnieje potężna kontrola metabolicznego CRF w PVN. Hamujący sygnał metaboliczny wysokich zapasów energii w jamie brzusznej nie wydaje się wpływać na mRNA CRF w ciele migdałowatym.
GCs działają na mózg, aby zwiększyć pobudzenie bodźca
Innym kluczowym efektem GC na centralny układ nerwowy wydaje się być zwiększenie kompulsywnego charakteru niektórych czynności. Oczywiście dotyczy to zachowań związanych z zażywaniem narkotyków (42, 43), ale wydaje się, że jest to prawdą również w przypadku innych istotnych działań. Normalne, nienaruszone szczury dobrowolnie używają kół jezdnych konsekwentnie i będą biegać milami każdej nocy, podczas gdy szczury z adrenalektomią nie używają kół jezdnych, chyba że zostaną zastąpione deksametazonem (44). U szczurów z adrenalektomią przywrócono bieg proporcjonalnie do dawki leczenia B, a do działania w celu osiągnięcia poziomów obserwowanych u nietkniętych szczurów wymagane były wysokie stężenia steroidów, które mogłyby zajmować receptory GC w mózgu (45). Podobnie, nienaruszone szczury piją dużo sacharyny, podczas gdy szczury z adrenalektomią piją bardzo mało. Oba są spójne w ich spożyciu (Rys. 7 i ref. 38). Ponownie, wraz ze wzrostem zastępowania szczurów z adrenalektomią B, spożycie sacharyny zwiększa się w sposób ściśle związany z dawką i wymaga wysokich sterydów w celu przywrócenia picia u szczurów z adrenalektomią w stosunku do obserwowanych u nietkniętych szczurów (38). Niedawno odkryliśmy podobny efekt B związany z dawką u szczurów z nadnerczami, które dobrowolnie przyjmują smalec; wysokie stężenia steroidu są wymagane, aby przywrócić spożywanie tłuszczu do poziomu obserwowanego u nietkniętych szczurów (SElF i MFD, dane niepublikowane). Tak więc, jak efekty B na picie sacharozy, ale nie jedzenie chow (Rys. 4), poziomy stresu B szczególnie zwiększają spożycie tego, co można nazwać „komfortowym jedzeniem”, czyli smacznymi potrawami, których właściwości sensoryczne wskazują na kalorie.
Gdy odpowiedź związana z B na sacharynę jest badana u szczurów ADX, wzrasta zarówno masa tłuszczu sc, jak i krezki, chociaż spożycie pokarmu nie. W przeciwieństwie do tego, gdy żywność komfortowa jest pożywna (sacharoza i smalec), krezkowe, ale nie podskórne depozyty zwiększają masę wraz ze wzrostem stężenia B (Rys. 4). Ta konsumpcja komfortowego jedzenia odbywa się kosztem spożycia karmy u szczurów z nadnerczami, którym podawano B bezpośrednio do komory mózgowej (40). Podobne efekty występują u nietkniętych szczurów narażonych na chroniczny stres zimna: więcej sacharozy jest spożywane w zimnie, ale mniej karmi się, pod warunkiem, że stężenia B są w zakresie stresu, który zajmuje receptory GC mózgu (46).
Eksperymenty innych sugerują również, że centralna ekspresja CRF po stresie jest zmniejszona przez zapewnienie preferowanej żywności. Narażone na paradygmat zmiennego stresu z dietami o wysokiej energii (wysoka sacharoza i tłuszcz) w dniach 30, szczury odporne na otyłość indukowaną dietą miały podwyższony mRNA CRF w PVN, podczas gdy szczury wrażliwe na otyłość indukowaną dietą nie wykazywały zwiększonego CRF (47). Co więcej, szczury narażone na nieunikniony wstrząs ogonowy 24 h przed testem unikania wahadłowca wykonały słabiej niż kontrole. Jeśli jednak pili stężone roztwory dekstrozy w nocy po nieuniknionym wstrząsie i utrzymywali spożycie kalorii oraz masę ciała, wykonywali je jak szczury kontrolne, które były tylko powściągliwe (48). Ten efekt immunizacji nie został zaobserwowany, jeśli dozwolone było spożywanie sacharyny bez odżywiania (49, 50).
Podsumowując, badania te sugerują, że poziomy stresu GC działają w mózgu, aby zwiększyć wydolność (51) czynności związanych z poszukiwaniem (np. bieganie koła), organizowanie odpowiedzi obronnych i modyfikowanie konsumpcyjnych aspektów przyjmowania składników odżywczych (sacharoza i tłuszcz). Co więcej, pokazują, że wysokie stężenia B indukują przyjmowanie pokarmu zapewniającego komfort, gdy szczury są jednocześnie stresowane. Tak więc, trzy ważne przewlekłe właściwości GC to zwiększenie aktywności CRF w centralnym jądrze ciała migdałowatego, zwiększenie bodźca i zwiększenie otyłości brzusznej, co następnie zwiększa metaboliczny sygnał hamujący sprzężenie zwrotne na mRNA CRF w mpPVN i zmniejsza aktywność HPA. Ewolucyjnie, główne obwody mózgu poświęcają się utrzymaniu życia i znalezieniu pożywienia i partnerów. Utrzymujące się wysokie stężenia GC działają na trzy sposoby, które są funkcjonalnie zgodne z dwoma z tych celów. Osiągają ciągłą reakcję w wynikach behawioralnych, autonomicznych i neuroendokrynnych sieci chronicznej reakcji na stres, jednocześnie stymulując pobudzenie motywacji do znalezienia wyjścia z problemu i zmniejszenia dalszej aktywności w osi HPA poprzez zwiększenie zapasów energii w jamie brzusznej.
Czy skutki chronicznego stresu i GCs w szczurach dotyczą ludzi?
Wierzymy, że odpowiedzią na to pytanie jest głośne „tak!” Nieuporządkowane syndromy jedzenia [bulimia i syndrom nocnego jedzenia (52)] składają się z przejadania się kalorii w zawrotny sposób. Osoby z nieuporządkowanym jedzeniem, bez względu na to, czy upijają się, czy spożywają większość dziennych kalorii w nocy, zazwyczaj charakteryzują się przewlekłym stresem (52, 53) i są otyli. Pokarmy, które są nadmiernie pobudzane, zazwyczaj mają wysoką zawartość tłuszczu i węglowodanów i mogą być określane jako żywność komfortowa. Stężenia GC u tych pacjentów są nieznacznie, ale nie znacząco podwyższone (54, 55). W przeciwieństwie do tego, pacjenci z jadłowstrętem psychicznym mają bardzo wysokie stężenia kortyzolu i bardzo niskie stężenia insuliny, ale nadal mają zmniejszony stosunek zapasów tłuszczu sc do brzucha, jak wskazano w tomografii komputerowej (56, 57). Wysokie wskaźniki depresji występują w obu grupach. Wydaje się możliwe, że główną różnicą między zaburzonymi zespołami odżywiania się a jadłowstrętem psychicznym jest to, że ludzie z tymi pierwszymi starają się poczuć lepiej, zmniejszając aktywność podwzgórzowego CRF poprzez zwiększenie ich negatywnego sygnału metabolicznego. Jednak anorektycy mogą być zmuszeni do szukania lub uciekania przed awaryjnym fenotypem związanym z głodem. Interesujące będzie określenie, w jakim stopniu niższe wartości GC u osób z zaburzeniami odżywiania w porównaniu z anoreksją odzwierciedlają wywołane karmieniem tłumienie osi HPA. W oparciu o nasz model można oczekiwać, że jedzenie komfortowego jedzenia zmniejszy aktywność w osi HPA.
Podręcznik diagnostyczny i statystyczny IV Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego wymienia dziewięć kryteriów, z których pięć musi być spełnione, aby zdiagnozować depresję. Spośród nich trzy zestawy są parami przeciwnymi: przyrost masy ciała / utrata masy ciała, hiperfagia / hipofagia i nadmierna senność / bezsenność. Ogólnie rzecz biorąc, pierwsza z każdej pary towarzyszy rozpoznaniu „nietypowej depresji”, a druga diagnozie „depresji melancholijnej” (58, 59). U młodych kobiet obie grupy mają tylko nieznacznie podwyższone dobowe stężenia ACTH i kortyzolu (60). Jednak w starszej populacji mężczyzn z depresją oraz u starszych mężczyzn i kobiet oś HPA jest zaburzona, szczególnie u osób z depresją melancholiczną (61-63). Ponadto próbki płynu mózgowo-rdzeniowego od pacjentów z atypową i melancholijną depresją wskazują, że atypowe leki depresyjne mają normalne stężenie CRF i katecholamin, podczas gdy depresyjne melancholijne mają nieprawidłowe podwyższenie obu (58, 64, 65). Ponownie może się zdarzyć, że ci, którzy przybierają na wadze, przejadają się i śpią bardziej, gdy są przygnębieni [lub zaniepokojeni (59)] starają się czuć lepiej dzięki wygodnemu jedzeniu. Prowokujące jest to, że niepożądanym efektem ubocznym leków przeciwdepresyjnych jest otyłość (66).
Chociaż powyższe przykłady sugerują, że niektórzy ludzie z diagnozami psychiatrycznymi przejadają się przejadliwie, nie jest konieczne posiadanie jawnych problemów psychiatrycznych, aby używać komfortowego jedzenia do pocieszenia, gdy czujemy się przytłoczeni. W krajach wysoko rozwiniętych jest to dobrze znane i powszechne zjawisko, z następczą epidemią otyłości (67). Nie ma wątpliwości, że spożywanie pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu i węglowodanów poprawia samopoczucie ludzi i może sprawić, że poczują się i będą lepiej funkcjonować (68). U ludzi uczucie lepszej jakości może skutkować, podobnie jak u szczurów, zmniejszeniem centralnej ekspresji CRF i wynikającymi z tego dysforiami. Jednak nawykowe stosowanie tych pokarmów, być może stymulowane przez nienormalnie podwyższone stężenia kortyzolu w wyniku leżących u podstaw stresorów, powoduje otyłość brzuszną. Niestety, ten szczególny rodzaj otyłości jest silnie związany z cukrzycą typu II, chorobami układu krążenia i udarem. W perspektywie krótkoterminowej lub w społeczeństwach, w których nie ma natychmiastowego i ciągłego dostępu do komfortowej żywności, sporadycznie przydatne jest złagodzenie niepokoju słodką lub tłustą żywnością. Zwykle próba złagodzenia wywołanych stresem dysforycznych efektów centralnej sieci chronicznej reakcji stresowej kierowanej przez CRF może sprawić, że poczujesz się lepiej, ale prawdopodobnie będzie to niekorzystne dla długoterminowego zdrowia.
Podziękowanie
Dziękujemy dr. Kim P. Norman i Larry Tecott (Departament Psychiatrii, University of California, San Francisco) za ich wkład. Prace te zostały częściowo dofinansowane przez National Institutes of Health Grant DK28172 oraz grant Research Evaluation and Allocation Committee (REAC) od University of California, San Francisco. NP jest wspierany przez National Institutes of Health Grant F32-DA14159, SElF jest wspierany przez Fellowship z Dutch Diabetes Research Foundation, a HH jest wspierane przez National Institutes of Health Grant F32-DA14143.
Uwagi
Skróty: ACTH, adrenokortykotropina; B, kortykosteron; CRF, czynnik uwalniający kortykotropinę; GC, glukokortykoid; HPA, podwzgórze – przysadka – nadnercza; LC, locus coeruleus; PVN, jądra okołokomorowe; mpPVN, przyśrodkowy PVN; WAT, biała tkanka tłuszczowa.
Referencje
;
