Typowe mechanizmy komórkowe i molekularne w otyłości i narkomanii (2011)

Nature Reviews Neuroscience 12, 638-651 (Listopad 2011) | dwa: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  O autorze

Właściwości hedoniczne żywności mogą stymulować zachowania żywieniowe nawet wtedy, gdy spełnione są wymagania energetyczne, przyczyniając się do przyrostu masy ciała i otyłości. Podobnie, hedonistyczne skutki nadużywania narkotyków mogą motywować ich nadmierne spożycie, osiągając kulminację w uzależnieniu. Typowe substraty mózgowe regulują hedoniczne właściwości smacznego jedzenia i uzależniających leków, a ostatnie doniesienia sugerują, że nadmierne spożycie żywności lub narkotyków spowodowało podobne reakcje neuroadaptacyjne w obwodach nagród mózgu. W tym miejscu dokonujemy przeglądu danych sugerujących, że otyłość i narkomania mogą mieć wspólne mechanizmy molekularne, komórkowe i systemowe.

Jedną z podstawowych funkcji mózgu w okresach ujemnego bilansu energetycznego jest zmiana priorytetów wyników behawioralnych w celu pozyskania i konsumpcji żywności, a tym samym uzupełnienie zapasów energii, które są wyczerpane przez wydatki kaloryczne. Wiele wiadomo o obwodach podwzgórzowych i tylno-mózgowych, które kontrolują homeostazę energii i hormonalne regulatory głodu i sytości, takie jak leptyna, grelina (znana również jako hormon regulujący apetyt) i insulina, na tych obwodach (Rys. 1). Oprócz tych homeostatycznych systemów energetycznych, systemy nagrody mają również kluczowe role w regulacji zachowania żywieniowego. W szczególności systemy nagradzania mózgu kontrolują uczenie się o hedonicznych właściwościach żywności, przenosząc uwagę i wysiłek na uzyskanie nagród żywnościowych i regulując wartość motywacyjną żywności lub bodźce środowiskowe, które przewidują dostępność nagród żywnościowych. Hormonalne regulatory homeostazy energii mogą również działać na obwody nagrody mózgu, szczególnie na układ dopaminowy mesoaccumbens1, zwiększenie lub zmniejszenie wartości motywacyjnej żywności w zależności od zapotrzebowania na energię. Jednak stymulacja elektryczna lub chemiczna obszarów mózgu, które regulują nagrodę pokarmową, może wywołać objadanie się, nawet u ostatnio karmionych zwierząt, w których zaangażowano homeostatyczne sygnały sytości2, 3. Sugeruje to, że uzyskanie przyjemnych efektów żywności jest potężną siłą motywującą, która może zastąpić homeostatyczne sygnały sytości, i zgodnie z tym, posiłki, które składają się z smacznych potraw są na ogół spożywane z większą częstotliwością i większymi porcjami niż te składające się z mniej smacznych jedzenie4. Jako pojedynczy posiłek o zwiększonej wielkości porcji może powodować zwiększenie spożycia pokarmu przez kilka dni5, takie hedoniczne objadanie się może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do przyrostu masy ciała i rozwoju otyłości.

Rysunek 1 | Przegląd homeostatycznych obwodów żywieniowych.

Rysunek 1: Przegląd homeostatycznych obwodów zasilania. Niestety nie jesteśmy w stanie udostępnić alternatywnego tekstu. Jeśli potrzebujesz pomocy, aby uzyskać dostęp do tego obrazu lub uzyskać opis tekstowy, skontaktuj się z npg@nature.coma | Hormonalne regulatory głodu, sytości i otyłości są uwalniane z peryferii. Należą do nich leptyna i inne adipokiny, a także cytokiny zapalne z tkanki tłuszczowej. Insulina i polipeptyd trzustkowy (PP) są wydzielane z trzustki. Ponadto grelina (znana również jako hormon regulujący apetyt), peptyd trzustkowy YY3-36 (PYY3-36 ), peptyd glukagonopodobny 1 (GLP1, produkt rozszczepienia glukagonu) i cholecystokinina (CCK) są uwalniane z przewodu pokarmowego. Te hormonalne regulatory równowagi energetycznej działają na mózgowe i podwzgórzowe miejsca mózgu, aby wpływać na głód i sytość. b | Sygnały hormonalne z wnętrzności, które regulują równowagę energetyczną i wkład nerwu błędnego, który jest związany z rozdęciem żołądka po spożyciu posiłku, zmieniają aktywność neuronalną w jądrze tractus solitarius (NTS). NTS przekazuje informacje związane z bilansem energii do homeostatycznych obwodów zasilających w podwzgórzu. c| W jądrze łukowatym w podwzgórzu pośrednim, tak zwane neurony pierwszego rzędu zawierające peptyd związany z agouti (AgRP) i neuropeptyd Y (NPY) są aktywowane przez sygnały oreksigeniczne i hamują tak zwane neurony drugiego rzędu, które eksprymują melanokortynę 4 receptor (MC4R), a to tonicznie hamuje zachowanie żywieniowe. Odwrotnie, sygnały anoreksygeniczne aktywują neurony pierwszego rzędu zawierające transkrypt regulowany kokainą i amfetaminą (CART) i proopiomelanokortynę (POMC), który stymuluje uwalnianie hormonu stymulującego α-melanocyty (αMSH), produktu rozszczepiania POMC. Powoduje to aktywację neuronów MC4R i hamowanie zachowania żywieniowego.


Ponieważ powszechne obwody mózgu regulują hedoniczne właściwości smacznego jedzenia i nadużywania narkotyków, a ponieważ istnieją uzależniające fenomenologiczne podobieństwa między przejadaniem się otyłością a nadmiernym zażywaniem narkotyków w uzależnieniu, nie jest zaskakujące, że zaproponowano, aby te zaburzenia miały wspólne podstawowe podłoże mechanizmy neurobiologiczne1. Niemniej jednak ważne jest, aby podkreślić, że toczy się wiele debat na temat idei, że jedzenie może być `` uzależniające '' w tym samym sensie, co narkotyki6, 7. Tutaj przedstawiamy przegląd systemów mózgowych, które przetwarzają informacje związane z właściwościami hedonicznymi i wartością motywacyjną smacznego jedzenia, a także omawiamy, w jaki sposób uzależniające narkotyki mogą „przejąć” te systemy. Ponadto zwracamy uwagę na wspólne mechanizmy komórkowe i molekularne w tych obwodach, które mogą przyczyniać się zarówno do otyłości, jak i uzależnienia od narkotyków.

Systemy mózgowe kodujące smakowitość żywności

Czynniki genetyczne odgrywają główną rolę w regulowaniu podatności na otyłość, a poziom otyłości okazał się cechą wysoce dziedziczną (Box 1). W wielu przypadkach geny związane z nadmierną masą ciała przyczyniają się do otyłości poprzez zwiększenie preferencji dla smacznego jedzenia. Powszechnie wiadomo, że smaczna żywność bogata w tłuszcze i rafinowane cukry może prowokować hiperfagia. Smakowita, wysokotłuszczowa żywność promuje większe rozmiary posiłków, mniej poposiłkowej sytości i większe spożycie kalorii niż diety o wysokiej zawartości węglowodanów, ale o niskiej zawartości tłuszczu8. W związku z tym postrzegana smakowitość żywności ma istotny wpływ na nadmierną konsumpcję i przyrost masy ciała. Cechy sensoryczne żywności, zwłaszcza jej smak, zapach, tekstura i wygląd, odgrywają kluczową rolę w określaniu jej smaku. Informacje sensoryczne pochodzące ze spożycia smacznego pokarmu są zintegrowane z pierwotną i wtórną korą smakową (Rys. 2). Neurony chemosensoryczne w jamie ustnej biorące udział w projekcie wykrywania degustacji do jądra tractus solitarius (NTS) w pniu mózgu9. Z kolei NTS rzutuje na wzgórze smakowe (jądro wzgórzowe ventroposteromedial (VPM))10, który unerwia pierwotną korę smakową (PGC) w wyspie i operculum10. Jak sama nazwa wskazuje, PGC jest bardzo zaangażowana w przetwarzanie informacji związanych ze smakiem żywności i jej hedoniczną wyceną11. Afferents z projektu PGC do regionu kory ogonowo-czołowej (OFC) nazywano wtórną korą smakową (SGC). Oprócz smaku, w PGC i SGC zbiegają się również inne sposoby wprowadzania danych sensorycznych związane z smakowitością żywności (na przykład zapach, wzrok i tekstura)10. Projekt PGC i SGC do prążkowia, szczególnie jądra półleżącego (NAc), modyfikując tym samym aktywność neuronalną w obwodach prążkowato-podwzgórzowych i striatopallidalnych związanych z karmieniem1. Na te obwody żywienia prążkowia wpływają z kolei dopaminergiczne dopływy mezolimbiczne i nigrostriatalne1. Powszechnie wiadomo, że prążkowie reguluje spożycie zarówno smacznego jedzenia, jak i narkotyków1, 12. Jak opisano szczegółowo poniżej, ostatnie dowody sugerują, że inne składniki obwodów mózgu, które biorą udział w przetwarzaniu smaku żywności - zwłaszcza NTS, insula i OFC - regulują również spożycie uzależniających leków.

Rysunek 2 | Neurochirurgia kontroluje smaczne jedzenie i konsumpcję leków.

Rysunek 2: Układ nerwowy kontrolujący smaczne jedzenie i konsumpcję leków. Niestety nie jesteśmy w stanie udostępnić alternatywnego tekstu. Jeśli potrzebujesz pomocy, aby uzyskać dostęp do tego obrazu lub uzyskać opis tekstowy, skontaktuj się z npg@nature.comSmakowność żywności jest związana z jej dotykiem i temperaturą i jest przetwarzana głównie przez mechanoreceptory w jamie ustnej, które przesuwają się do wzgórza smakowego. Tekstura również przyczynia się do smakowitości i może odgrywać ważną rolę w wykrywaniu zawartości tłuszczu w żywności. Smak odgrywa kluczową rolę w smakowitości żywności, z chemoreceptorami wykrywającymi smakołyki na języku wystającym do jądra tractus solitarius (NTS). Zapach żywności przetwarzany jest przez opuszkę węchową (OB) i korę pyriformalną. Wygląd smacznego jedzenia jest przetwarzany przez korę wzrokową (V1, V2 i V4), a następnie przez wewnętrzną kory wzrokowej (ITVc). Informacje związane z smakowitością żywności pochodzącą z tych różnych modalności bodźców zmysłowych zbiegają się na ciele migdałowatym, korze wyspowej i korze oczodołowo-czołowej (OFC), a stamtąd do obwodów żywieniowych w prążkowiu i podwzgórzu bocznym (LH). Właściwości sensoryczne narkotyków mogą aktywować te same układy mózgowe, co smaczne jedzenie. Ponadto narkotyki wnikają do OUN i działają bezpośrednio w tych układach mózgowych. Wskazano miejsca działania większości głównych klas uzależniających leków na układy nerwowe kontrolujące smakowitość żywności (pokazane przerywanymi strzałkami). Ponadto NTS odgrywa znaczącą rolę w regulacji nagrody opiatów i rozwoju uzależnienia.


Nucleus tractus solitarius w nagrodach za jedzenie i narkotyki

Neurony wytwarzające neuroprzekaźniki katecholaminowe są główną klasą w NTS, która bierze udział w regulacji zachowań żywieniowych (Rys. 3). NTS otrzymuje informacje od chemosensorycznych neuronów w jamie ustnej, które przetwarzają smak jedzenia, a wznoszące się projekcje przekazują tę informację do wzgórzowych obszarów mózgu. Ponadto neurony katecholaminowe NTS są aktywowane przez aferenty z przewodu żołądkowo-jelitowego, które sygnalizują spożycie posiłku lub wzdęcie żołądka, oraz przez krążące sygnały sytości, takie jak cholecystokinina (CCK)13. NTS przekazuje te informacje trzewne do homeostatycznych centrów żywieniowych w podwzgórzu. Co ciekawe, szczury lub myszy utrzymywane na diecie wysokotłuszczowej lub myszy genetycznie podatne na rozwój otyłości wykazują zmniejszoną reakcję neuronów katecholaminowych NTS na spożycie lipidów14, 15. Sugeruje to, że hiperfagia związana ze spożywaniem smacznego wysokotłuszczowego jedzenia może być związana z reakcjami adaptacyjnymi w NTS, co powoduje obniżoną wrażliwość na hormony jelitowe sygnalizujące uczucie sytości.

Rysunek 3 | Jądro tractus solitarius w konsumpcji żywności i narkotyków.

Rycina 3: Jądro tractus solitarius w konsumpcji żywności i narkotyków. Niestety nie jesteśmy w stanie podać w tym celu dostępnego tekstu alternatywnego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu lub w celu uzyskania opisu tekstowego, prosimy o kontakt npg@nature.comJądro tractus solitarius (NTS) otrzymuje wkład z przewodu pokarmowego z nerwu błędnego, a z kolei przechodzi do obszarów śródmózgowia, wzgórza, podwzgórza, limbii i kory mózgowej, które biorą udział w przetwarzaniu smakowitości żywności, hedonicznych aspektów żywności i narkotyków oraz wpływ stresu na konsumpcję żywności i narkotyków. NTS wyraża różne populacje neuronów zaangażowanych w regulację przyjmowania pokarmów i leków, w tym neurony katecholaminergiczne, które wyrażają enzym hydroksylazę tyrozynową (TH+), te, które wyrażają proopiomelanokortynę (POMC) i te, które wyrażają peptyd glukagonopodobny 1 (GLP1, produkt cięcia glukagonu). BNST, jądro łóżka rozstępów.


Oprócz wzgórzowych i podwzgórzowych centrów karmienia, neurony katecholaminergiczne NTS - szczególnie te w regionie A2 NTS, które wytwarzają noradrenalinę - również gęsto rzutują na limbiczne regiony mózgu zaangażowane w przetwarzanie stresu i nagrody, w tym obszar powłoki NAc, centralny jądro ciała migdałowatego (CeA) i jądro łóżka stria terminalis (BNST)16 (Rys. 3). Te same regiony mózgu, które łącznie stanowią część większego ciągłego skupienia funkcjonalnie, strukturalnie i chemicznie powiązanych struktur mózgu zwanych rozszerzonym ciałem migdałowatym, odgrywają kluczową rolę w regulowaniu ostrych wzmacniających właściwości nadużywania narkotyków i rozwoju uzależnienia od narkotyków podczas przewlekłego narażenia na leki17 (Patrz Box 2 do dyskusji na temat roli stresu w otyłości i uzależnieniu). Co ciekawe, nikotyna stosowana na język szczurów pobudza neurony smakowe w NTS i jednocześnie zmniejsza ich reakcję na szeroką gamę smaków18. Sugeruje to, że działania nikotyny i innych środków odurzających na obwodowe układy czuciowe zbiegają się na neuronach NTS19, 20lub bezpośrednie działania tych leków w ramach NTS, mogą przyczynić się do ich potencjalnego nadużycia. Zgodnie z tą możliwością, satysfakcjonujące właściwości morfiny są całkowicie ablowane u myszy z nokautem β-hydroksylazy dopaminy (DBH), które nie mogą syntetyzować noradrenaliny21. Jednak pośredniczona przez wirusy ponowna ekspresja DBH w NTS myszy z nokautem przywróciła ich wrażliwość na nagrodę za morfinę21. Oprócz nagrody za narkotyki, NTS odgrywa również ważną rolę w rozwoju uzależnienia od narkotyków i awersyjnych konsekwencjach wycofania narkotyków. Aktywność NTS jest zwiększona u szczurów poddawanych odstawianiu opiatów, co skutkuje wyższym poziomem transmisji noradrenaliny w przedłużonym ciele migdałowatym22, co przyczynia się do wyrażenia awersyjnych aspektów wycofania się22. Trwała aktywacja NTS w okresach przedłużająca się abstynencja od narkotyków u szczurów zależnych zwiększa również wrażliwość na właściwości motywacyjne uzależniających narkotyków i zwiększa podatność na wywołane stresem przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków (to znaczy nawrót)16. Zwiększona wrażliwość na nagrodę za leki u szczurów przechodzących okres przedłużającej się abstynencji wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na nagrodę za jedzenie23. Jako takie, długoterminowe zmiany w funkcji NTS mogą przyczyniać się do poprawy właściwości motywacyjnych uzależniających leków oraz zmniejszenia wartości żywności i innych naturalnych wzmacniacze które są widoczne u osób uzależnionych od narkotyków23.

Zaczynają pojawiać się spostrzeżenia na temat molekularnych zdarzeń sygnalizacyjnych w NTS, które przyczyniają się do otyłości i uzależnienia od narkotyków. Na przykład nerw błędny przesyła informacje związane z wzdęciem żołądka do NTS24, a aktywacja nerwu błędnego hamuje przyjmowanie pokarmu u szczurów25 i ludzie26. Badania obrazowania mózgu człowieka wykazały, że wszczepialne urządzenie, które wyzwala rozszerzenie żołądka w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego, zwiększa metabolizm w obszarach mózgu biorących udział w nagradzaniu i smakowitości pokarmowej, w tym OFC, prążkowiu i hipokampie27. Co ciekawe, chirurgia bariatryczna u osób z nadwagą może zwiększyć spożycie alkoholu28. Odkrycia te potwierdzają ideę, że NTS wpływa na aktywność w obwodach nagrody mózgu, a tym samym reguluje przyjmowanie pokarmu i leków. U szczurów powtarzana stymulacja nerwu błędnego zwiększa ekspresję czynnika transkrypcyjnego FFOSB w NTS29. Podobnie rozwój uzależnienia od opiatów u szczurów jest również związany ze zwiększoną ekspresją TSFOSB w NTS30. FFOSB jest wariantem składania pełnej długości produktu genu FOSB31 i wiadomo, że gromadzi się w prążkowiu i innych obszarach mózgu związanych z nagrodą u szczurów i myszy podczas długotrwałej ekspozycji na różne klasy uzależniających leków, i utrzymuje się długo po ustaniu ekspozycji na lek. Ponadto, FFOSB zwiększa właściwości motywacyjne uzależniających leków, prawdopodobnie poprzez wywołanie zmian strukturalnych i funkcjonalnych w obwodach nagradzających, które zwiększają ich reakcję na leki i bodźce związane z narkotykami32. Dlatego możliwe jest, że sygnalizacja FFOSB w NTS może przyczynić się do rozwoju otyłości. Ponadto akumulacja FFOSB w NTS mogłaby odpowiadać za jednoczesny wzrost wrażliwości na nagrodę za leki i zmniejszenie wrażliwości na nagrodę za jedzenie, opisane powyżej, u zwierząt przechodzących przewlekłą abstynencję od przewlekłej ekspozycji na lek.

Nucleus tractus solitarius neuropeptydy w nagrodę za lek. Oprócz neuronów katecholaminergicznych w NTS oddzielne populacje neuronów wytwarzają neuropeptydy, takie jak proopiomelanokortyna (POMC) lub peptyd glukagonopodobny 1 (GLP1, produkt cięcia glukagonu). W podobny sposób jak neurony zawierające noradrenalinę, neurony NTS POMC są aktywowane przez dopochwowe komórki doprowadzające z przewodu pokarmowego i sygnały sytości krążącej, przyczyniając się do ograniczenia przyjmowania pokarmu33. Zwiększenie transmisji POMC w NTS może powodować utratę wagi i chronić przed otyłością wywołaną dietą34. Co ciekawe, infuzja opiatów NTS, o której wiadomo, że zwiększa przyjmowanie pokarmu, hamuje neurony POMC33, co sugeruje, że komórki te mogą odgrywać rolę w nagradzaniu i uzależnieniu od opiatów. GLP1 jest syntetyzowany głównie przez jelitowe komórki L i służy do obniżenia poziomu glukozy we krwi i stymulowania wydzielania insuliny35. GLP1 jest również wytwarzany przez niewielką liczbę neuronów w NTS, które hamują przyjmowanie pokarmu36, szczególnie w odpowiedzi na wzdęcie żołądka37, stres i choroba38. Zakłócenie produkcji GLP1 w sygnalizacji receptora NTS lub GLP1 w mózgu powoduje hiperfagię u szczurów38, co sugeruje, że przejadanie się może indukować deficyty w centralnej sygnalizacji receptora GLP1, które przyczyniają się do otyłości. Aktywacja receptorów GLP1 w NTS prawdopodobnie zmniejsza spożycie pokarmu poprzez mechanizm obejmujący jednoczesne hamowanie za pośrednictwem kinazy białkowej C (PKC) za pośrednictwem kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) i stymulację kaskad kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK)39. Do tej pory nie badano roli receptorów GLP1 w mózgu oraz AMPK i MAPK w NTS w regulowaniu nagrody i uzależnienia od leków.

Kora wyspowa w otyłości i uzależnieniu od narkotyków

Wyspa i operculum przede wszystkim kodują i przechowują informacje związane z wartościowością (apetyczną lub szkodliwą) i wielkością właściwości hedonicznych smacznego jedzenia1, 10 (Rys. 2). Oprócz swojej roli w zapamiętywaniu smaku, insula może również regulować doświadczenie świadomych pragnień i pragnień40. Ludzie lub gryzonie mające dostęp do smacznego jedzenia wykazują wyraźny spadek konsumpcji, gdy udostępniane jest mniej smaczne jedzenie, niż się spodziewano, zjawisko nazywane kontrastem negatywnym41, 42. To przesunięcie preferencji w kierunku najbardziej hedonicznego dostępnego jedzenia i odrzucenie mniej smacznych opcji, może odgrywać kluczową rolę w rozwoju otyłości, przyczyniając się do utrzymującej się nadmiernej konsumpcji smacznego pokarmu o dużej zawartości energii41, 42. Co ważne, zmiany w wysepce znoszą związane z dietą negatywne efekty kontrastowe43. Podobnie, uszkodzenie wzgórza smakowego, które jest unerwione przez NTS, a następnie rzutuje na wyspę, znosi również negatywny kontrast związany z dietą44. Otyli ludzie wykazują zmniejszoną siłę połączeń funkcjonalnych w korze wyspowej w warunkach spoczynku45, być może odzwierciedlając zmniejszoną kontrolę nad aktywacją wyspową. Zgodnie z tą interpretacją osoby otyłe wykazują zwiększoną aktywację wyspową w odpowiedzi na smaczne jedzenie46. Co więcej, młodzi dorośli, którzy są zagrożeni otyłością (oboje rodzice mieli wskaźnik masy ciała (BMI) ≥27) wykazywali zwiększoną aktywację izolacji i wieczka w odpowiedzi na nagrody pieniężne lub żywnościowe w porównaniu z nastolatkami, którzy mają niskie ryzyko rozwoju otyłość (oboje rodzice z wynikiem wskaźnika masy ciała <25)47. Sugeruje to, że naturalnie zwiększona reakcja wyspy, która może przyczyniać się do zwiększonej wrażliwości na smak smacznego jedzenia i zmiana preferencji żywieniowych w stosunku do takiej żywności, zwiększa podatność na otyłość1.

Oprócz roli w pamięci smaku i preferencjach żywieniowych, wyspa odgrywa również kluczową rolę w uzależnieniu od narkotyków. Wywołane abstynencją głód papierosowy u palaczy jest silnie skorelowany z aktywacją kory wyspowej48. Co więcej, uszkodzenia wyspy związane z udarem u ludzi palących mogą prowadzić do zakłócenia uzależnienia od tytoniu, charakteryzującego się spontanicznym ustaniem palenia tytoniu i niskim popędem do palenia później49. U szczurów inaktywacja chemiczna wyspy lub zakłócenie sygnalizacji receptora hipokretyny typu 1 (znanego również jako receptora oreksyny typu 1) w tej strukturze zmniejsza zachowanie do samodzielnego podawania nikotyny50 i zachowanie poszukujące amfetaminy51. W neuronach wyspowych leczenie kokainą52 lub narażenie na sygnały środowiskowe, które przewidują dostępność smacznego jedzenia53 zwiększyć ekspresję wczesnego wczesnego genu białka 1 (znanego również jako czynnik transkrypcyjny ZIF268), wczesnego wczesnego genu i regulatora transkrypcji, który odgrywa kluczową rolę w plastyczności neuronów i tworzeniu pamięci długotrwałej. Sugeruje to, że smaczne jedzenie i narkotyki mogą wywoływać podobne reakcje adaptacyjne w korze wyspowej. Myszy, którym wolno spożywać bardzo smaczne jedzenie, wykazują znaczny wzrost sygnalizacji MAPK w korze wyspowej54. Co więcej, ten wzrost sygnalizacji wyspowej MAPK, być może w wyniku NMDA i aktywacji receptora glutaminianu metabotropowego 555, kontroluje indukcję długoterminowej pamięci smakowej56. Niewiele wiadomo na temat wpływu nadużywania leków na sygnalizację MAPK w wyspie i jej udział w zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków.

Kora oczodołowo-czołowa w otyłości i uzależnieniu

W przeciwieństwie do wyspy, która koduje informacje związane z wartościowością i wielkością hedonicznych właściwości żywności, OFC wydaje się stale aktualizować informacje dotyczące względnej wartości motywacyjnej smacznego jedzenia, w oparciu o informacje z obwodów metabolicznych lub hedonicznych w mózgu57. W związku z tym OFC prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w rozwoju specyficznej dla zmysłów sytości podczas posiłków w oparciu o zmniejszoną wartość motywacyjną danego produktu spożywczego, niezależnie od zmian w postrzeganiu jego smakowitości57. W niedawnym badaniu ochotnicy, którzy zostali poproszeni o wyobrażenie sobie wielokrotnego spożywania określonego rodzaju pożądanej żywności (czekolady lub sera), następnie spożywali znacznie mniej tej żywności, gdy była ona rzeczywiście dostępna w porównaniu z ilościami spożywanymi przez osoby, które wyobrażały sobie, że jedzą mniej żywności , ci, którzy wyobrażali sobie jedzenie innego rodzaju smacznego jedzenia lub ci, którzy w ogóle nie rozważali jedzenia58. Zmniejszone spożycie żywności nie było związane ze zmianami subiektywnej wartości hedonicznej, uczestnicy po prostu pragnęli tego mniej (tj. Doświadczyli specyficznej dla zmysłów sytości po wyimaginowanej konsumpcji)58. Wyniki te pokazują, jak łatwo można oddzielić wartość motywacyjną żywności od jej absolutnych właściwości hedonicznych58i pokazują znaczenie korowych ośrodków mózgowych wyższego rzędu, które są zaangażowane w reprezentacje mentalne w przypisywaniu względnej wartości motywacyjnej dowolnego danego produktu spożywczego. Biorąc pod uwagę kluczową rolę OFC w przypisywaniu wartości do żywności59, te i powiązane ustalenia sugerują, że zakłócenie funkcji OFC może spowodować niewłaściwe przypisanie wartości zachęty do żywności, co skutkuje przyrostem masy ciała60. Zgodnie z tą możliwością otyłość u ludzi wiąże się z wyraźnymi deficytami metabolizmu OFC60. Co więcej, otępienie czołowo-skroniowe powodujące zanik OFC i wyspy wywołuje objadanie się u ludzi smacznego jedzenia61. Niedawno wykazano, że aktywacja receptorów opioidowych mu w OFC indukuje hiperfagię u szczurów62. Sugeruje to lokalną transmisję receptora opioidowego w OFC62, które mogłyby wpłynąć na aktywność obwodów zasilających w prążkowiu (patrz poniżej), kontrolują zachowania żywieniowe.

OFC może również odgrywać kluczową rolę w przypisywaniu wartości motywacyjnej kokainie i innym narkotykom. Inaktywacja chemiczna OFC spowodowała, że ​​szczury były niewrażliwe na zmiany względnej wartości wzmacniającej różnych dawek jednostkowych kokainy, które były dostępne do samodzielnego podawania dożylnego63. Uszkodzenia OFC blokują również zdolność do parowania czynników środowiskowych, które przewidują smakowitą żywność lub dostępność leków, aby prowadzić poszukiwania zachowań64, 65, być może przez zakłócenie przypisywania istotności do sygnałów sparowanych z żywnością lub lekami66. Historia zachowań szczurów podawanych dożylnie samemu kokainie lub powtarzająca się ekspozycja na amfetaminę indukuje zmiany strukturalne i funkcjonalne OFC u szczurów, które korelują z deficytami w zakresie funkcji poznawczych zależnych od OFC67, 68. Na podstawie tych i podobnych ustaleń zaproponowano, że przemodelowanie OFC wywołane lekami może przyczynić się do przejścia z uzależnienia od kontrolowanego na niekontrolowane zażywanie narkotyków67, 69. Pojawiają się podstawowe mechanizmy molekularne, które przyczyniają się do dysfunkcji OFC. U szczurów dobrowolne spożycie kokainy lub alkoholu zwiększa ekspresję czynnika transkrypcyjnego ΔFOSB w OFC70. Ten wzrost ekspresji ΔFOSB w OFC nasila wzrost zachowań podobnych do impulsywności, które obserwuje się podczas odstawienia od przewlekłego samopodawania kokainy71. Ponieważ uważa się, że wzrost wyboru impulsywnego zwiększa podatność na uzależnienie, wzrost ΔFOSB wywołany lekami w OFC może napędzać rozwój uzależnienia. Dlatego ważne będzie ustalenie, czy nadmierne spożycie smacznego pokarmu podobnie zwiększa ekspresję ΔFOSB w OFC i czy wpływa to na podatność na otyłość.

Układ mezostriatalny w otyłości i uzależnieniu

Informacje dotyczące właściwości sensorycznych smacznego pożywienia, które jest przetwarzane w OFC i innych strukturach korowych, są przekazywane do obwodów związanych z karmieniem w prążkowiu, w szczególności do tak zwanych „hedonicznych punktów zapalnych” w rejonie muszli NAc. Hedoniczne gorące punkty w półleżącym odcinku ciała rzutują na i kontrolują aktywność bocznych części podwzgórza i bladych obszarów mózgu. Te układy prążkowia podwzgórze i prążkowokomórkowe, które są regulowane lokalnie przez sygnalizację opioidową i endokannabinoidową, a także przez transmisję dopaminy pochodzącą z mezoakumbens i nigrostriatalnych danych wejściowych, kontrolują wrażliwość na bodźce środowiskowe, które przewidują dostępność i smakowitość pożywienia, podejście do zachowań i przypisywanie wartości zachęty smacznej żywności1.

Oprócz właściwości sensorycznych smacznego pokarmu, prążkowie odgrywa również ważną rolę w reagowaniu na poporodowe skutki metabolizmu żywności72. W szczególności uwalnianie makroskładników odżywczych z gęstej żywności może aktywować metaboliczne szlaki sygnalizacyjne w wnętrznościach, a tym samym stymulować dopaminę w obwodach żywieniowych w prążkowiu, niezależnie od właściwości sensorycznych żywności73, 74. 5 (TRPM5), funkcjonalna przejściówka potencjalnego kanału przejściowego potencjalnego receptora, jest niezbędna do wykrywania słodkich, gorzkich i aminokwasowych (umami) smaków75. Ślepy smak Trpm5 myszy z nokautem nie wykazują preferencji dla sacharozy w stosunku do wody, gdy przedstawiono je krótko z wyborem między obydwoma rozwiązaniami73, 74, potwierdzając ich niezdolność do wykrywania rozwiązań o słodkim smaku. Jednak kiedy Trpm5 myszom z nokautem wielokrotnie zezwalano na dłuższy dostęp do rozcieńczeń wody lub sacharozy w oddzielnych miejscach w środowisku testowym, a zatem zdolne do powiązania po spożyciu działania wody lub sacharozy z ich konsumpcyjnym zachowaniem, wykazały wyraźną preferencję dla roztworów sacharozy. Co ważne Trpm5 myszy z nokautem nie rozwinęły preferencji dla niekalorycznego słodzika sukralozy w tych samych warunkach testowych, wykazując, że po spożyciu kaloryczne działanie sacharozy było odpowiedzialne za zwiększoną preferencję dla sacharozy u myszy z nokautem73, 74. Sacharoza zwiększała poziom dopaminy w NAc i prążkowiu grzbietowym Trpm5 Myszy73, 74sugerując, że niesmakowe sygnały metaboliczne u myszy z nokautem były wystarczające do stymulacji neuronów dopaminowych śródmózgowia, które napędzają preferencje dla roztworów o dużej kaloryczności. Intrygująco, Trpm5 kanały na języku regulują również reakcje smakowe na nikotynę i alkohol oraz przyczyniają się do ich dobrowolnej konsumpcji76, 77. Sugeruje to, że oprócz ich bezpośrednich działań w mózgu, informacje sensoryczne związane z wdychanymi lub doustnie spożywanymi narkotykami przyczyniają się do ich spożycia.

Zdarzenia sygnalizacyjne poniżej receptorów dopaminy. Smakowite jedzenie lub narkotyki i sygnały środowiskowe, które przewidują ich dostarczanie, zwiększają transmisję dopaminy w prążkowiu, wpływając w ten sposób na obwody prążkowato-podwzgórzowe i striatopallidalne, które kontrolują hedoniczne i pobudzające właściwości żywności i nadużywanych leków1. Rola transmisji dopaminy w prążkowiu w otyłości, w tym udział konstytutywnych i wywołanych dietą zmian w funkcji receptora dopaminy, została szczegółowo omówiona gdzie indziej1, 12, 78. W tym miejscu skupimy się na pojawiających się dowodach sugerujących, że narkotyki i smaczne jedzenie zbiegają się we wspólnych wewnątrzkomórkowych kaskadach sygnałowych w prążkowiu iw neuronach dopaminowych śródmózgowia, które przenoszą się do prążkowia, co przyczynia się do uzależnienia od narkotyków i otyłości (Rys. 4). Kokaina i inne leki nadużywające zwiększają ekspresję ΔFOSB w prążkowiu, zwłaszcza w neuronach kolczastych D1 i ekspresjonujących dynorfinę średnich kolczastych neuronach droga bezpośrednia79. Co więcej, stopniowa akumulacja ΔFOSB w prążkowiu w odpowiedzi na spożycie leku zwiększa ich właściwości motywacyjne, co, jak się uważa, przyczynia się do rozwoju narkomanii80. Co ciekawe, myszy, które były narażone na dietę wysokotłuszczową podczas wczesnego rozwoju poporodowego (dni poporodowe 21 – 28) w tygodniu 1, miały większe preferencje w zakresie spożycia tłuszczu w diecie w wieku dorosłym81i ta zwiększona preferencja dla pokarmu gęsto kalorycznego była związana ze zmianami wewnątrzkomórkowych molekularnych przetworników sygnalizacji receptora dopaminy81. W szczególności poziomy ΔFOSB były zwiększone w NAc tych myszy81. Podobnie, zwiększoną ekspresję ΔFOSB w prążkowiu wykryto u dorosłych myszy, którym pozwolono jeść smaczne diety o wysokiej zawartości tłuszczu lub sacharozy82, 83, 84i ten efekt był związany ze zwiększoną motywacją do spożywania smacznych diet. Co więcej, myszy z ograniczonym dostępem do pożywienia, a zatem głodne i silnie zmotywowane do spożywania pokarmu, również wykazywały zwiększoną prążkowatą ekspresję ΔFOSB85.

Rysunek 4 | Wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałowe w prążkowiu i mesoaccumbens szlaku dopaminowym, które regulują przyjmowanie pokarmu i zażywanie narkotyków.

Rysunek 4: Wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne w szlaku dopaminowym prążkowia i mesoaccumbens, które regulują przyjmowanie pokarmu i zażywanie narkotyków. Niestety nie jesteśmy w stanie udostępnić alternatywnego tekstu. Jeśli potrzebujesz pomocy, aby uzyskać dostęp do tego obrazu lub uzyskać opis tekstowy, skontaktuj się z npg@nature.comReceptory leptyny, insuliny i neurotroficznego czynnika pochodzącego z mózgu (TRKB) ulegają ekspresji na neuronach dopaminowych brzusznej strefy nakrywkowej (VTA), gdzie regulują kinazę 3 fosfinozytydu (PI3K) - kinazę serynowo / treoninową AKT - cel rapamycyny dla ssaków ( mTOR) kaskada sygnalizacyjna. Leptyna może także regulować szlak sygnalizacyjny JAK-STAT (kinaza Janusa - przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji). Sygnalizacja leptyny, insuliny i BDNF jest niezbędna do utrzymania homeostazy dopaminy, prawdopodobnie poprzez działania związane z kaskadą sygnalizacyjną PI3K. Narkotyki takie jak kokaina mogą również wzmacniać sygnalizację PI3K – AKT – mTOR w neuronach dopaminowych śródmózgowia. Receptory insuliny są również prawdopodobnie ekspresjonowane presynaptycznie na końcówkach dopaminy w jądrze półleżącym i postsynaptycznie na średnich neuronach kolczastych, które wyrażają albo receptory dopaminy D1 albo D2, tak zwane neurony szlaku bezpośredniego i pośredniego, odpowiednio. Receptory insuliny w półleżących substancjach sprzyjają uwalnianiu dopaminy i wzmacniają aktywność transportera dopaminy (DAT), a tym samym odgrywają ważną rolę w akumulacji homeostazy dopaminy. Działanie to prawdopodobnie przyczynia się do związanych z uczuciem sytości działań insuliny i jej zdolności do zmniejszania smaku spożywanego pokarmu. I odwrotnie, wszystkie główne narkotyki pobudzają uwalnianie dopaminy do półleżących, co uważa się za krytyczne dla ich właściwości motywacyjnych. Przekazywanie dopaminy w półleżących moduluje aktywność ΔFOSB, białka wiążącego pierwiastki cykliczne reagujące na AMP (CREB), podjednostki regulacyjnej 1 fosfatazy białkowej 1B (DARPP32) i kinazy 5 (CDK5) zależnej od cykliny zależnej od kinazy w średnich neuronach kolczastych, a tym samym wpływa na motywacyjne właściwości żywności i uzależniających leków. Neuropeptydy wytwarzane w bocznym podwzgórzu (LH) mogą również modulować aktywność dopaminy VTA i neuronów prążkowia. Neurony LH wytwarzające hipokretynę (znaną również jako oreksyna), projektują VTA i regulują neurony dopaminowe VTA oraz ich reakcję na smaczne jedzenie i uzależniające leki. Neurony LH, które wytwarzają hormon koncentrujący melaninę (MCH), projektują na półleżące i kontrolują motywacyjne właściwości żywności i uzależniających leków, a także reagują na średnie kolczaste neurony, poprzez receptory MCH wyrażane w tym obszarze. Wskazano główne miejsca działania większości głównych klas uzależniających leków (zaznaczone czerwonymi ramkami). IRS, substrat receptora insuliny; HCRTR1, receptor hipokretyny typu 1; S6K, rybosomalne białko S6 kinaza β1.


Transgeniczna nadekspresja ΔFOSB w prążkowiu, szczególnie w neuronach szlaku bezpośredniego, spowodowała większą odpowiedź na nagrody żywnościowe pod stałe i progresywne harmonogramy wzmocnienia, sugerując, że ΔFOSB zwiększa motywacyjne właściwości żywności86. Odkrycia te są uderzająco podobne do wzmocnionych odpowiedzi na kokainę przy ustalonych i progresywnych stosunkach wzmacniania stosunku, które są indukowane przez nadekspresję prążkowia ΔFOSB87. Spożycie smacznej wysokotłuszczowej diety może znormalizować wiele niedoborów kaskad sygnalizacyjnych związanych z receptorem dopaminy w prążkowiu myszy z nadekspresją ΔFOSB88. Deficyty te obejmują zmniejszenie białka wiążącego element cyklicznego reagującego na AMP czynnika transkrypcyjnego (CREB), podjednostki regulacyjnej 1 fosfatazy białkowej 1B (DARPP32) i czynnika neurotroficznego pochodzącego z mózgu (BDNF)88. Ponadto markery wytwarzania i uwalniania dopaminy, w szczególności hydroksylazy tyrozynowej, enzymu ograniczającego szybkość wytwarzania dopaminy i białka transportera dopaminy (DAT) zostały obniżone w osi brzusznej obszaru nakrywkowego (VTA) - prążkowiu ΔFOSB- myszy z nadekspresją88sugerując, że myszy z nadekspresją ΔFOSB zmniejszyły wytwarzanie dopaminy w układach śródmózgowia i zmniejszyły uwalnianie dopaminy do prążkowia. Dowody na zakłóconą transmisję dopaminy w prążkowiu u myszy z nadekspresją ΔFOSB złagodzono przez dostęp do wysokotłuszczowej diety dla tygodni 688. Sugeruje to, że smaczne jedzenie może mieć zwiększoną wartość motywacyjną u tych myszy, ponieważ może normalizować deficyty sygnalizacji dopaminy. Podsumowując, dane te silnie sugerują, że sygnalizacja prążkowia ΔFOSB kontroluje motywacyjne właściwości żywności i narkotyków. Należy jednak zauważyć, że przyrost masy ciała jest podobny u myszy typu dzikiego i myszy z nadekspresją ΔFOSB, z dostępem do standardowej karmy lub diety wysokotłuszczowej88. Dlatego intrygującą możliwością jest zwiększenie zużycia kalorii lub innych aspektów metabolizmu u myszy z nadekspresją ΔFOSB w celu skompensowania ich zwiększonej motywacji do poszukiwania pożywienia, co nie zostało jeszcze przetestowane.

Inne składniki sygnalizacji receptora dopaminowego w prążkowiu regulują również właściwości motywacyjne zarówno narkotyków, jak i żywności. Na przykład ekspresja kinazy zależnej od cykliny 5 (CDK5) w prążkowiu jest regulowana przez ΔFOSB i kokainę89, 90. Zakłócenia farmakologiczne lub genetyczne sygnalizacji CDK5 w prążkowiu zwiększają nagrodę kokainową u myszy91, 92. Sugeruje to, że indukowany lekiem wzrost ekspresji CDK5 w prążkowiu może być odpowiedzią adaptacyjną w obwodach nagrody mózgu, aby przeciwdziałać skutkom kokainy i tym samym chronić przed uzależnieniem93. Zakłócenie sygnalizacji CDK5 w mózgu zwiększa również motywacyjne właściwości motywacyjne żywności92sugerując ponownie, że powszechne mechanizmy biochemiczne w prążkowiu regulują motywacyjne właściwości uzależniających leków i żywności. Wiadomo, że aktywacja sygnalizacji receptora dopaminowego D1 w prążkowiu powoduje defosforylację DARPP32 w reszcie seryny 97. Zastąpienie seryny 97 alaniną, co zapobiega fosforylacji za pośrednictwem DARPP32 za pośrednictwem tego miejsca, powoduje głębokie zmniejszenie wrażliwości na motywacyjne właściwości nagrody kokainowej i żywnościowej94. Podsumowując, obserwacje te dostarczają przekonujących dowodów na to, że podobne kaskady sygnałowe aktywowane dopaminą w prążkowiu kontrolują motywacyjne właściwości narkotyków i pożywienia, a zakłócenie tych kaskad może przyczynić się do rozwoju otyłości lub uzależnienia.

Neuropeptyd i sygnalizacja hormonalna

Oprócz zdarzeń sygnalizacji w dół, które są związane z aktywacją receptora dopaminy, smaczne jedzenie i nadużywanie może wywołać neuroplastyczność w obwodach karmienia prążkowia poprzez hormonalne i neuropeptydowe regulatory równowagi energetycznej. Dwa główne neuropeptydy, które są wytwarzane w bocznym podwzgórzu i które są znane z modulowania obwodów żywienia prążkowia i dopaminy do tych szlaków, to hormon koncentrujący melaninę (MCH) i hipokretyna (znana również jako oreksyna). MCH i hipokretyna są wytwarzane w bocznym podwzgórzu95 - obszar mózgu zaangażowany w regulację zarówno zachowania żywieniowego, jak i przetwarzania nagrody - a wzrost sygnalizacji MCH lub hipokretyny stymuluje zachowania żywieniowe96, 97. Co ciekawe, genetyczna ablacja neuronów hipokretyny w bocznym podwzgórzu prowadzi do przejadania się, przyrostu masy ciała i otyłości u myszy98, sugerując, że transmisja hipokretyny odgrywa złożoną rolę w regulowaniu przyjmowania pokarmu i przyrostu masy ciała. Receptory MCH ulegają ekspresji w NAc, a aktywacja tych receptorów stymuluje zachowania żywieniowe99 i hamowanie odpalania neuronów NAc100. Efekty te prawdopodobnie pociągają za sobą zmniejszenie aktywności cyklazy adenylylowej, a w konsekwencji zmniejszenie aktywności CREB i zmniejszoną ekspresję powierzchniową podjednostki receptora glutaminianowego AMPA 1 (GluR1)100. Zakłócenie sygnalizacji receptora MCH w NAc blokuje stymulant i warunkuje nagłe efekty kokainy u myszy101. Ponadto, ablacja sygnalizacji receptora MCH w NAc również zmniejsza dożylne samopodawanie kokainy i blokuje zachowanie podobne do nawrotu101. Neurony zawierające hipokretynę wystają z bocznego podwzgórza do VTA, gdzie receptor hipokretyny typu 1 (HCRTR1; znany również jako receptor oreksyny typu 1) odgrywa kluczową rolę w regulacji mezolimbicznego przenoszenia dopaminy i nagradzających właściwości różnych narkotyków i żywności, prawdopodobnie poprzez regulację kaskad sygnalizacyjnych zależnych od PKC102, 103, 104. Podsumowując, neuropeptydy związane z karmieniem, takie jak MCH i hipokretyna, odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu przyjmowania pokarmów i zażywania narkotyków poprzez modyfikację aktywności systemu nagrody i prawdopodobnie przyczyniają się do rozwoju otyłości i uzależnienia.

Sygnalizacja leptyny w brzusznym obszarze nakrywkowym. Oprócz neuropeptydów podwzgórza, hormonalne regulatory apetytu wytwarzane w wnętrznościach mogą modulować funkcję nagrody mózgu. Na przykład grelina wytwarzana w żołądku i trzustce może zwiększyć apetyt i spożycie pokarmu. Ghrelina działa częściowo poprzez stymulowanie przenoszenia dopaminy w śródmózgowiu, a tym samym zwiększenie motywacji do jedzenia lub nadużywania narkotyków105. Innym ważnym hormonalnym regulatorem bilansu energetycznego, który moduluje aktywność nagrody mózgu, jest leptyna. Wrodzony niedobór leptyny powoduje zwiększoną aktywację prążkowia w odpowiedzi na obrazy pożywienia106, a terapia zastępcza leptyną łagodzi aktywację prążkowia zgłaszanego przez siebie upodobania do jedzenia u tych osób106. Leptyna może modulować odpowiedzi prążkowia na pokarm poprzez kontrolowanie mezolimbicznych szlaków dopaminowych. Receptory leptyny ulegają ekspresji na neuronach dopaminowych śródmózgowia107, 108, 109, a wlew leptyny do VTA hamuje aktywność neuronów dopaminowych109, zmniejsza spożycie pokarmu109, 110, 111 i indukuje uogólnione spadki wrażliwości na nagrodę u szczurów111. I odwrotnie, knockdown receptorów leptyny w VTA u szczurów zwiększa preferencję dla smacznego jedzenia109 i wzmacnia motywacyjne właściwości żywności112. W obwodach podwzgórza kaskada JAK-STAT (przetwornik kinazy Janusa - aktywator sygnału i aktywator transkrypcji) jest główną drogą, przez którą leptyna sygnalizuje swoje działanie anoreksygeniczny ruchomości113. Wlew leptyny do VTA, w dawkach zmniejszających zachowanie żywieniowe, aktywuje kaskadę JAK-STAT109, 110oraz hamowanie sygnalizacji JAK-STAT w VTA osłabia anoreksogenne działanie leptyny110. Wykazano, że leczenie przewlekłej kokainy nasila sygnalizację JAK-STAT w VTA114. Dlatego zaproponowano, że indukowane kokainą wzmocnienie sygnalizacji JAK-STAT w VTA może przyczynić się do długotrwałych adaptacji obwodów nagradzających mózg leżących u podstaw uzależnienia od kokainy. Ponadto, działając w sposób podobny do leptyny, możliwe jest, że indukowane kokainą zwiększenie sygnalizacji JAK-STAT w VTA może przyczyniać się do właściwości anoreksygenicznych leku.

Sygnalizacja insulinowa w brzusznym obszarze nakrywkowym. Insulina jest kolejnym hormonalnym regulatorem bilansu energetycznego, który może wpływać na przyjmowanie pokarmu poprzez modulowanie obwodów żywienia prążkowia i dopaminy dopaminowej śródmózgowia do tych obwodów. Insulina aktywuje receptor insuliny i kaskadę sygnalizacyjną, która obejmuje aktywację fosfoinozytydowej kinazy 3 za pośrednictwem substratu receptora insuliny (IRS) (PI3K). PI3K następnie aktywuje kinazę białkową tyrozyny BTK (znaną również jako ATK), która następnie aktywuje docelowy ssaka rapamycyny (mTOR) i jego następczą efektorową rybosomalną proteinę S6 kinaza β1 (S6K1). Receptory insuliny ulegają ekspresji w prążkowiu115 i na neuronach dopaminowych śródmózgowia107. Wlew insuliny do VTA zmniejsza spożycie pokarmu u szczurów111, 116i odwrotnie, selektywna delecja receptorów insuliny w neuronach dopaminowych śródmózgowia u myszy powoduje hiperfagię i zwiększony przyrost masy ciała w porównaniu z myszami kontrolnymi117. Efekty te są związane z utratą stymulowanej insuliną sygnalizacji PI3K w neuronach dopaminowych117. Szczury z cukrzycą znacznie zmniejszyły poziom dopaminy w ośrodkach mózgu śródmózgowia i prążkowia i są mniej wrażliwe na nagradzające właściwości metamfetaminy niż szczury kontrolne z fizjologicznym poziomem insuliny118, 119, wykazując, że sygnalizacja insuliny jest konieczna do utrzymania transmisji dopaminy. Dane te sugerują, że ostra aktywacja receptorów insuliny w VTA może zmniejszyć aktywność neuronów zawierających dopaminę w tym miejscu mózgu. Wydaje się jednak, że insulina działa w sposób neurotroficzny w VTA, ponieważ zakłócenie sygnalizacji insuliny powoduje niedobory transmisji dopaminy.

Zakłócenie ekspresji BDNF w całym przodomózgowiu, a szczególnie w VTA, powoduje hiperfagię i przyrost masy ciała u myszy, zwłaszcza gdy dozwolony jest dostęp do smacznej wysokotłuszczowej diety120, podobny do skutków wybijania receptorów insuliny w VTA. Ponadto centralne zubożenie BDNF wiąże się z głębokim deficytem sygnalizacji dopaminy w NAc, co sugeruje, że podobnie jak insulina, BDNF jest niezbędny do utrzymania odpowiedniego poziomu mezolimbicznej sygnalizacji dopaminy120. Intrygująco, oprócz ostrego działania hamującego leptyny na neurony zawierające VTA dopaminę i zachowania żywieniowe opisane powyżej109, 121, hiperfagiczny ob / ob myszy, u których zaburzona jest sygnalizacja leptyny, mają niższy poziom hydroksylazy tyrozynowej w neuronach dopaminowych śródmózgowia, kluczowego enzymu w biosyntezie dopaminy108. ob / ob myszy również zmniejszyły wywołane uwalnianie dopaminy do NAc108 i zmniejszone somatodendrytyczne pęcherzykowe zapasy dopaminy w VTA122. Te niedobory sygnalizacji dopaminy są normalizowane przez leczenie egzogenną leptyną108. Wszystkie te odkrycia sugerują, że insulina, BDNF i leptyna, które mogą sygnalizować poprzez kaskadę kinazy PI3K – serynowo / treoninowej AKT – mTOR, są niezbędne do odpowiedniej produkcji dopaminy i transmisji sygnału. Braki w ich działaniu zaburzają układ dopaminowy mezoakumbens i zwiększają skłonność zwierzęcia do nadmiernego spożywania smacznego, wysokotłuszczowego pokarmu i otyłości. W przeciwieństwie do motywacyjnych właściwości smacznego pokarmu i przyrostu masy ciała u myszy z zakłóconą sygnalizacją insuliny, BDNF lub leptyny w VTA, myszy te wykazują zmniejszoną wrażliwość na motywacyjne i psychomotoryczne działanie pobudzające kokainę i amfetaminę108, 117. Co więcej, zakłócenie kaskady sygnalizacyjnej PI3K – AKT – mTOR w VTA, osiągnięte dzięki ekspresji za pośrednictwem wirusa dominującego negatywnego substratu receptora insuliny białka 2 (IRS2), osłabia nagradzające właściwości kokainy i morfiny u myszy123, 124. Zatem możliwe jest, że zakłócenie sygnalizacji insuliny, BDNF i leptyny w VTA nie tylko zwiększy skłonność do otyłości, co może odzwierciedlać przejadanie się hedoniczne w celu przezwyciężenia negatywnego stanu afektywnego związanego z zaburzeniem sygnalizacji dopaminowej śródmózgowia1, ale także zmniejsza wrażliwość na nagradzające właściwości uzależniających leków, takich jak kokaina lub morfina.

Sygnalizacja insulinowa w prążkowiu. Insulina zwiększa ekspresję DAT i funkcjonuje w prążkowiu poprzez kanoniczną ścieżkę IRS-PI3K125. Ponadto insulina nasila hamujące działanie kokainy na uwalnianie dopaminy z plastrów prążkowia, co jest blokowane przez hamowanie PI3K125. Co ciekawe, bezpośrednia infuzja insuliny do NAc nasila pojawienie się zachowań podobnych do impulsywnych u szczurów leczonych kokainą125, jak zmierzono w zadaniu czasu reakcji seryjnej z pięcioma wyborami. Wiadomo, że wysokie poziomy impulsywności w tym zadaniu przewidują podatność na rozwój kompulsywnych zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy u szczurów126a ludzie z konstytutywnie wysokim poziomem impulsywności są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju uzależnienia od narkotyków lub otyłości127. Zatem sygnalizacja insuliny miejscowo w prążkowiu może wpływać na podatność na uzależnienie poprzez kaskadę IRS-PI3K – AKT – mTOR. Pomysł, że kaskada PI3K-AKT-mTOR odgrywa rolę w uzależnieniu, jest również poparty odkryciem, że farmakologiczne hamowanie sygnalizacji mTOR przy użyciu rapamycyny, szczególnie w NAc, zmniejsza motywacyjne właściwości kokainy u szczurów i myszy128. Wreszcie wiadomo, że ścieżka PI3K – AKT – mTOR odgrywa ważną rolę w depresji długoterminowej (LTD)129, proces, w którym siła synaptyczna między neuronami jest trwale zmniejszana. Striatal LTD zależy także od sygnalizacji endokannabinoidowego i metabotropowego receptora glutaminianu oraz kanału 1 (TRPV1) z podrodzajowym kanałem potencjalnej przejściówki dla receptora kanału macierzystego V, z których wszystkie regulują nagradzające właściwości uzależniających leków i motywację do spożywania smacznego jedzenia. Co ciekawe, wycofanie się z samodzielnego podawania kokainy może wywołać niedobory indukcji LTD w prążkowiu130 i jednoczesne zmniejszenie ekspresji prążkowia podstawowych składników kaskady sygnalizacyjnej PI3K – AKT – mTOR131. Ten deficyt w LTD stopniowo powraca w dłuższych okresach abstynencji od samokontroli zachowania szczurów130. Jednak brak odzyskania prążkowia LTD po okresie przedłużonego dostępu do kokainy jest związany z pojawieniem się zachowań podobnych do uzależnień130. Wreszcie tak zwana dieta zachodnia, bogata w rafinowane cukry i tłuszcze, ma niedobór kwasów tłuszczowych omega 3, w wyniku czego osoby otyłe często mają niedobór tego niezbędnego składnika odżywczego132. Niedobór Omega 3 u myszy wywołuje uderzający deficyt LTD w prążkowiu132sugerując, że niedobory prążkowia LTD wynikające z niedoborów żywieniowych mogą przyczynić się do rozwoju uzależnienia od narkotyków i otyłości.

Zapalenie otyłości i uzależnienie od narkotyków

Pojawiające się dowody sugerują, że indukcja LTD zależnej od PI3K – AKT – mTOR w mózgu jest krytycznie zależna od kaspazy 3, cząsteczki sygnałowej, która bierze udział w zapaleniu i apoptozie. Konkretnie, aktywacja receptorów NMDA w odpowiedzi na aktywność synaptyczną zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy wapnia, które aktywują zależną od wapnia fosfatazę kalcyneurynę133. To z kolei zwiększa uwalnianie cytochromu c z mitochondriów poprzez mechanizm zależny od czynników proapoptotycznych BCL-XL (antagonista BCL2 śmierci komórki), XIAP (białko zawierające bakulowirusowe powtórzenie IAP 4) i regulator apoptozy BAX133, 134. Cytochrom c z kolei aktywuje kaspazę 3, która następnie reguluje ekspresję powierzchniową podjednostek receptora AMPA i indukuje LTD poprzez szlak AKT133, 134. Co ważne, kaspaza 3 odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji zapalnej w mózgu, w tym w miejscach dopaminy w prążkowiu i śródmózgowiu135, 136sugerując, że szlaki zapalne w mózgu mogą również przyczyniać się do uzależnienia od narkotyków i otyłości.

Czynnik jądrowy κB sygnalizuje otyłość i uzależnienie. Rozpoczęcie zapalnych kaskad sygnalizacyjnych wyzwala aktywację czynnika jądrowego κB (NF-κB), czynnika transkrypcyjnego, który zwiększa transkrypcję cytokin prozapalnych i innych genów, które biorą udział w odpowiedziach komórkowych na uszkodzenia, infekcje i stres (Rys. 5). Adipocyty wytwarzają mnóstwo cytokin zapalnych, a otyłość jest na ogół związana z przewlekłym stanem zapalenia w tkankach obwodowych137. Zapalenie w miejscach mózgu zaangażowanych w regulowanie przyjmowania pokarmu może odgrywać kluczową rolę w rozwoju otyłości. U myszy, które mogą spożywać dietę wysokotłuszczową i nadwagę ob / ob myszy, inhibitor sygnalizacji podjednostki kinazy NF-κB-β (IKKB) -NF-κB jest nieprawidłowo podwyższony w neuronach podwzgórza mediobasalnego (MBH)138. Ponadto genetyczne zakłócenie sygnalizacji IKKB – NF-κB w MBH, a szczególnie w neuronach peptydowych związanych z agouti (AgRP) w tym miejscu (Rys. 1), chroni myszy przed otyłością, gdy mogą jeść dietę wysokotłuszczową138, podczas gdy ektopowa aktywacja sygnalizacji IKKB – NF-κB w MBH wywołuje centralną oporność na insulinę i leptynę (kluczowe fizjologiczne cechy otyłości)138. Specyficzna dla mózgu delecja MYD88, ważnego białka adaptorowego, przez które receptory toll-podobne (podstawowe składniki wrodzonego układu odpornościowego) aktywują sygnalizację NF-κB, chroni także myszy przed przyrostem masy ciała i rozwijającą się opornością na leptynę podczas spożywania wysokotłuszczowej diety139, dalsze wspieranie roli sygnalizacji zapalnej w mózgu w otyłości. Oprócz przejadania się, wzmocniona sygnalizacja NF-κB w podwzgórzu, szczególnie w neuronach POMC w MBH, może wywołać inne zaburzenia związane z otyłością, takie jak nadciśnienie140. Otyłość była również związana ze stanem zapalnym w miejscach mózgu pozagałkowego, które są zaangażowane w hedoniczne aspekty zachowania żywieniowego. Za pomocą rezonansu magnetycznego wykazano, że otyłe osobniki ludzkie mają przewlekłe zapalenie OFC, ważnego miejsca w mózgu, które bierze udział w przypisywaniu wartości zachęty do smacznego jedzenia (patrz wyżej)141. Opierając się na tym odkryciu, zaproponowano, że zapalenie w korowych miejscach mózgu, a być może także w miejscach limbicznych, prążkowia i śródmózgowia, które są zaangażowane w regulowanie spożywania smacznego pokarmu, może przyczyniać się do rozwoju otyłości.

Rysunek 5 | Sygnalizacja czynnika jądrowego κB i jego regulacja przez SIRT1.

Rysunek 5: Sygnalizacja czynnika jądrowego κB i jego regulacja przez SIRT1. Niestety nie jesteśmy w stanie udostępnić alternatywnego tekstu. Jeśli potrzebujesz pomocy, aby uzyskać dostęp do tego obrazu lub uzyskać opis tekstowy, skontaktuj się z npg@nature.comSygnały immunologiczne, zapalne i stresowe w prążkowiu zbiegają się w inhibitorze podjednostki kinazy czynnika jądrowego κB (NF-κB)-β (IKKB). Aktywność neuronalna wyzwalana w odpowiedzi na kokainę, neurotrofiny lub transmisję glutaminianu również aktywuje IKKB. IKKB następnie fosforyluje IκB. IκB jest głównym czynnikiem hamującym, który zatrzymuje NF-κB (zazwyczaj dimeryczny kompleks zawierający podjednostki p65 i p50) w cytoplazmie i zapobiega jego aktywacji i translokacji do jądra. Fosforylacja IκB przez IKKB prowadzi do ubikwitynacji i proteolizy IκB, czyniąc NF-κB wolnym do translokacji do jądra. IκB może być również fosforylowany przez inne kinazy, które biorą udział w plastyczności synaptycznej, uzależnieniu od narkotyków i zachowaniu żywieniowym, w tym protoonkogenu kinazy białkowej serynowo / treoninowej RAF (RAF1), kinazy białkowej A (PKA), kinazy kazeinowej 2 (CK2), białka kinaza C (PKC) i kinaza białkowa zależna od wapnia / kalmoduliny typu II (CaMKII). W jądrze aktywowany NF-κB wiąże się z elementami odpowiedzi w promotorach genów odpowiadających na NF-κB, takich jak deacetylazy histonowe (HDAC), białko wiążące CREB (CBP) i p300. Receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ) ma działanie przeciwzapalne poprzez działanie hamujące na aktywność NF-κB, prawdopodobnie przez sekwestrację kluczowych koaktywatorów transkrypcyjnych, takich jak p300 i CBP. Podobnie, zależna od NAD deacetylaza sirtuina 1 (SIRT1) ma działanie przeciwzapalne dzięki jej zdolności do deacetylowania podjednostki p65 NF-κB i hamowania jej aktywności. Ac, acetyl; NEMO, niezbędny modulator NF-κB; Ub, ubikwityna.


Kokaina i inne narkotyki mogą również wywoływać reakcje zapalne w mózgu. U myszy kokaina aktywuje sygnalizację NF-κB w NAc142, 143, prowadząc do wzrostu poziomów BDNF i zwiększonej wrażliwości na nagrodę kokainową142. Indukowana kokainą sygnalizacja NF-κB powodowała również przebudowę strukturalną w NAc, co skutkowało zwiększoną liczbą kolców dendrytycznych na neuronach NAc142, która może być adaptacyjną odpowiedzią, która zwiększa podatność na uzależnienie142. Oprócz kokainy, spożycie alkoholu aktywuje również sygnalizację NF-κB w mózgu i zasugerowano, że przyczynia się to do rozwoju alkoholizmu144.

SIRT1 w otyłości i uzależnieniu. Biorąc pod uwagę znaczenie sygnalizacji NF-κB w przyroście masy ciała i nagradzaniu leków, nie jest zaskakujące, że białka, które regulują sygnalizację NF-κB - takie jak zależna od NAD deacetylaza sirtuina 1 (SIRT1) - są również zaangażowane w otyłość i uzależnienie od narkotyków . SIRT1 ma działanie przeciwzapalne, głównie poprzez deacetylowanie i hamowanie podjednostki p65 NF-κB145. Zmienność genetyczna w SIRT1 gen wiąże się z niższymi wynikami BMI u ludzi145a ablacja genetyczna SIRT1 w podwzgórzowych neuronach POMC zwiększa podatność myszy na otyłość wywołaną dietą poprzez zmniejszenie wydatku energetycznego146. Kokaina zwiększa ekspresję SIRT1 w prążkowiu147 a indukowana resweratrolem aktywacja aktywności SIRT1 wzmacnia motywacyjne właściwości kokainy147. Wyniki te sugerują, że SIRT1 w podwzgórzu i prążkowiu reguluje odpowiednio spożycie pokarmu i leków. Interesujące będzie ustalenie, czy te działania są związane z sygnalizacją NF-κB, i czy aktywność SIRT1 w prążkowiu reguluje również właściwości hedoniczne smacznego pokarmu.

Nowe perspektywy w badaniach nad otyłością i uzależnieniami

Kuszące nowe obserwacje ujawniają przebłyski nowych systemów i procesów biologicznych, które mogą być również zaangażowane w otyłość i uzależnienia. Na przykład rytmy okołodobowe mogą wpływać na czułość obwodów nagrody mózgowej i tym samym regulować zachowania żywieniowe i używanie narkotyków. Czynniki transkrypcyjne CLOCK i BMAL1 są podstawowymi składnikami zegara okołodobowego, który znajduje się w jądrze nadskrzyżowanym (SCN) podwzgórza. Myszy zmutowane CLOCK są otyłe148, są bardziej wrażliwe na nagrodę kokainową niż myszy typu dzikiego i wykazują zwiększoną pobudliwość neuronów dopaminowych śródmózgowia149. Interesujące będzie zatem ustalenie, w jaki sposób geny regulowane przez CLOCK-BMAL wpływają na spożycie żywności i leków.

Edycja RNA jest procesem posttranskrypcyjnym, w którym reszty adenozyny są edytowane na inozynę w sekwencji dojrzałych transkryptów mRNA, co może powodować zmiany w kodzie aminokwasowym translowanego białka150. Edycja RNA jest katalizowana przez dwuniciowe specyficzne dla RNA deaminazy adenozynowe (ADAR) i prawdopodobnie najlepiej znanym transkryptem mRNA, który poddawany jest edycji RNA w mózgu, jest serotonina 2C (5-HT2C) receptor151. Zakłócenie aktywności ADAR2 u myszy (wiadomo, że ADAR2 edytuje AMPA i podjednostki receptora kainowego glutaminianu) prowadzi do hiperfagii i otyłości u myszy. Ponadto mały jąderkowy RNA HBII 52 kontroluje edycję 5HT2C receptory152, a mikrodelecje chromosomowe HBII 85 przyczyniają się do cech zaburzenia neurorozwojowego zespołu Pradera-Willi153, którego głównym objawem jest otyłość. MikroRNA są również zaangażowane w posttranskrypcyjną regulację ekspresji genów i kluczową rolę dla mikroRNA w regulowaniu motywacyjnych właściwości kokainy u szczurów i myszy.154. Są one również mocno zaangażowane w adipogenezę, metabolizm glukozy i sygnalizację insuliny. Jednak niewiele wiadomo na temat roli w zachowaniu żywieniowym.

Agoniści receptora γ (PPARγ) aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, takie jak rozyglitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc), stosuje się jako środki uwrażliwiające na insulinę w leczeniu cukrzycy typu 2. PPARγ reguluje również adipogenezę, a jednym z głównych skutków ubocznych agonistów PPARγ jest przyrost masy ciała, w szczególności przez ukierunkowanie na PPARγ, który jest wyrażany w mózgu155, 156. PPARγ wchodzi w interakcje ze znanymi regulatorami przyjmowania leku, w tym NF-κB (Rys. 5), SIRT1 i CDK5, a agoniści PPARγ zmniejszają spożycie alkoholu i osłabiają zachowanie przypominające nawrót157. Dlatego ważne będzie zrozumienie dokładnych mechanizmów, poprzez które PPARγ i inne jądrowe receptory hormonalne regulują spożycie żywności i leków, oraz określenie, czy działają one na te same szlaki sygnałowe.

Wreszcie, narkotyki zmniejszają neurogenezę, proces, w którym rodzą się i dojrzewają nowe neurony w mózgach dorosłych gryzoni158. Podobnie, apoptoza nowo narodzonych neuronów w opuszce węchowej, proces, który może regulować pamięć związaną z nieprzyjemnym zapachem, wzrasta u myszy w okresie poposiłkowym159. Sugeruje to, że neurogeneza w opuszce węchowej i być może inne obszary mózgu mogą przyczyniać się do aspektów zachowania żywieniowego i używania narkotyków. Dlatego ważne będzie zbadanie wpływu pojawiających się mechanizmów neuroplastyczności i regulacji genów w mózgu na hedoniczne aspekty zachowania żywieniowego i nagradzające właściwości uzależniających leków.

Podsumowanie

Jak omówiono w tym przeglądzie, wiele z tych samych systemów mózgowych reguluje przyjmowanie pokarmów i zażywanie narkotyków, a podobne reakcje adaptacyjne mogą być wywoływane w systemach nagradzania mózgu przez narkotyki i smaczne jedzenie. W rezultacie otyłość jest obecnie często postrzegana jako forma kompulsywnego zachowania konsumpcyjnego, podobnie jak uzależnienie od narkotyków. Zatem nasze zrozumienie neurobiologicznych mechanizmów uzależnienia od narkotyków może dostarczyć heurystycznych ram dla rozszyfrowania czynników motywujących otyłość. Wreszcie, duży nacisk kładzie się obecnie na określenie wpływu smacznego jedzenia na obwody nagradzające mózg, które są związane z uzależnieniem od narkotyków. Jednak warto również rozważyć odwrotną zależność między homeostatycznymi obwodami żywieniowymi w podwzgórzu a pniem mózgu w regulacji spożycia uzależniających leków. Nikotyna i inne narkotyki mogą stymulować obwody żywieniowe podwzgórza, a tym samym wpływać na przyrost masy ciała160. Intrygująca jest możliwość, że te obwody żywienia podwzgórza mogą również regulować nagrodę za lek i przyczyniać się do utraty kontroli nad używaniem narkotyków, które charakteryzuje uzależnienie.

Topy

Podziękowania

Autor jest wspierany przez granty z US National Institute on Drug Abuse (NIDA). To jest numer rękopisu 21309 z The Scripps Research Institute.

Konkurencyjne oświadczenie o zainteresowaniach

Autor deklaruje brak rywalizujących interesów finansowych.

Topy

Referencje

  1. Kenny, PJ Mechanizmy nagród w otyłości: nowe spostrzeżenia i przyszłe kierunki. Neuron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Na instrumentalnej reakcji warunkowanej wywołanej elektryczną stymulacją podwzgórza. nauka 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE i Kelley, AE Charakterystyka farmakologiczna karmienia wysokotłuszczowego wywołanego stymulacją opioidową brzusznego prążkowia. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM i Roberts, SB Wpływ biobehawioralny na pobór energii i przyrost masy ciała u dorosłych. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT i wsp. Zwiększony rozmiar porcji prowadzi do trwałego wzrostu spożycia energii w porównaniu do 4 d u mężczyzn i kobiet z prawidłową wagą i nadwagą. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. Prawdopodobieństwo uzależnienia od cukru i jego rola w otyłości i zaburzeniach jedzenia. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsyka, JA i Pelchat, ML Uzależnienie od żywności: prawda czy fałsz? Curr. Opin. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Badanie przyczyn hiperfagii diety wysokotłuszczowej: rozwarstwienie mechanistyczne i behawioralne. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Rola aferentnych środków dopochwowych w kontroli przewodu pokarmowego: aktualne perspektywy. Odżywianie 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Mechanizmy mózgowe leżące u podstaw smaku i apetytu. Phil. Trans. R Soc. Lond Seria B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Doskonały przegląd obwodów nerwowych, które regulują postrzeganie smakowitości jedzenia.

  11. Mały, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Zmiany w aktywności mózgu związane z jedzeniem czekolady: od przyjemności do niechęci. Mózg 124, 1720 – 1733 (2001).
    Ważny artykuł, który identyfikuje układy mózgowe zaangażowane w rozwój sytości oraz miejsca rekrutowane w celu ograniczenia dalszego spożycia.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Nagroda, dopamina i kontrola przyjmowania pokarmu: konsekwencje otyłości. Trendy Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM i wsp. Aferenty trzewne bezpośrednio aktywują neurony katecholaminowe w jądrze pojedynczego przewodu pokarmowego. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Zmniejszona wrażliwość na efekt nasycenia oleinianem jelitowym u szczurów przystosowanych do diety wysokotłuszczowej. Rano. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. i Raybould, HE Aktywacja neuronów tylno-mózgowych w odpowiedzi na lipid żołądkowo-jelitowy jest osłabiana przez wysokotłuszczowe, wysokoenergetyczne diety u myszy ze skłonnością do otyłości wywołanej dietą. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ i Aston-Jones, G. Transmisja noradrenergiczna w rozszerzonym ciele migdałowatym: rola w zwiększonym poszukiwaniu leków i nawrót podczas przedłużającej się abstynencji narkotykowej. Strukturę mózgu. Funkt. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. i Kreek, MJ Stres, rozregulowanie ścieżek nagrody za leki i przejście do uzależnienia od narkotyków. Rano. J. Psychiatry 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI i Carstens, E. Tłumienie nikotynowych odpowiedzi smakowych neuronów w jądrze przewodu solitarnego. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA i Kiyatkin, EA Różnicowanie szybkich działań kokainy. Natura Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Krytyczna rola obwodowych działań dożylnej nikotyny w pośredniczeniu w jej centralnych skutkach. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Ważny artykuł wykazujący, że nikotynowe działanie niezwiązane z mózgiem może przyczyniać się do jego właściwości wzmacniających. Sugeruje to, że uzależniające leki mogą działać poprzez mechanizmy obwodowe, aby wywołać uzależnienie.

  21. Olson, VG i wsp. Rola sygnalizacji noradrenergicznej przez jądro tractus solitarius w pośredniczeniu w nagradzaniu opiatów. nauka 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP i Aston-Jones, G. Noradrenalina w brzusznej części przodomózgowia ma kluczowe znaczenie dla niechęci wywołanej odstawieniem opiatów. Natura 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC i Aston-Jones, G. Aktywacja w rozszerzonym ciele migdałowatym odpowiada zmienionemu przetwarzaniu hedonicznemu podczas przedłużonego odstawienia morfiny. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Rzuty węchowe i trzewne do jądra przewodu samotnego. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. i wsp. Magnetycznie indukowana stymulacja nerwu błędnego i zachowanie żywieniowe u szczurów. J. Physiol. Pharmacol 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Utrata masy ciała związana ze stymulacją nerwu błędnego. Neurologia 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ i wsp. Stymulacja żołądka u osób otyłych aktywuje hipokamp i inne regiony zaangażowane w obwody nagrody mózgu. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW i wsp. Nadużywanie alkoholu i uzależnienie przed i po operacji bariatrycznej: przegląd piśmiennictwa i raport o nowym zbiorze danych. Surg. Obes Relat. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Indukcja immunoreaktywności cFos i FFosB w mózgu szczura poprzez stymulację nerwu błędnego. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. C. Nunez i wsp. Indukcja FosB / ΔFosB w strukturach związanych ze stresem mózgu podczas uzależnienia i odstawienia morfiny. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Alternatywne składanie transkryptów fosB powoduje różnicowanie ekspresji mRNA kodujących białka funkcjonalnie antagonistyczne. Genes Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, Kalifornia i Nestler, EJ Regulacja ekspresji genów i nagrody kokainy przez CREB i FFosB. Natura Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM i wsp. Neurony proopiomelanokortyny w jądrze jądra tractus solitarius są aktywowane przez aorty trzewne: regulacja przez cholecystokininę i opioidy. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. i wsp. Pro-opiomelanokortyna przeniesienie genu do jądra pojedynczego śladu, ale nie łukowate jądro łagodzi przewlekłą otyłość wywołaną dietą. Neuroscience 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Fizjologia peptydu glukagonopodobnego 1. Physiol. Obrót silnika. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD i wsp. Rola peptydu glukagonopodobnego 1 w centralnej regulacji żywienia. Natura 379, 69 – 72 (1996).
    Ważny artykuł pokazujący, że GLP1 wytwarzany w NTS może kontrolować przyjmowanie pokarmu. Konieczne będą dalsze badania w celu ustalenia, czy GLP1 reguluje również przyjmowanie leków.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Aktywacja endogennego glukagonu peptydu tylno-mózgowego Aktywacja receptora 1 przyczynia się do kontroli przyjmowania pokarmu poprzez pośredniczenie w sygnalizacji nasycenia żołądka. Endokrynologia 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG i wsp. Przerost i zwiększone gromadzenie tłuszczu w dwóch modelach przewlekłego peptydu podobnego do glukagonu w ośrodkowym układzie nerwowym 1 utrata funkcji. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR i wsp. Sygnały wewnątrzkomórkowe pośredniczące w hamującym przyjmowanie pokarmu działaniu peptydu glukagonu typu tylnego mózgu Aktywacja receptora 1. Cell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. MP Paulus Neuronalne podstawy nagrody i pragnienia - homeostatyczny punkt widzenia. Dialog Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM i Kenny, PJ Receptory dopaminy D2 w uzależnieniowych dysfunkcjach nagrody i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Natura Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Ten artykuł pokazuje, że spożywanie smacznego jedzenia może stać się kompulsywne w taki sam sposób, jak spożywanie uzależniających leków może być kompulsywne. Wspiera hipotezę, że otyłość i uzależnienie mają wspólne podstawowe mechanizmy.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Zależny od opioidów przewidujący negatywny kontrast i upijające się jedzenie u szczurów z ograniczonym dostępem do wysoce preferowanej żywności. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Ten artykuł pokazuje, że szczury zmienią preferencje konsumpcyjne na najbardziej smaczny dostępny produkt i odrzuci mniej smaczną alternatywę, nawet taką, którą wcześniej chętnie spożyły, po okresie ekspozycji na smaczniejszy przedmiot. Autorzy pokazują, że ten tak zwany efekt ujemnego kontrastu jest regulowany przez receptory opioidowe.

  43. Lin, JY, Roman, C. i Reilly, S. Kora wyspowa i konsumpcyjny sukcesywny negatywny kontrast u szczura. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. i Trifunovic, R. Ekscytotoksyczne zmiany wzgórza smakowego oszczędzają równoczesne efekty kontrastu, ale eliminują przewidywany negatywny kontrast: dowody na deficyt pamięci. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. i wsp. Otyły mózg: związek indeksu masy ciała i wrażliwości na insulinę z funkcjonalną łącznością sieci spoczynkowej. Szum. Mózg Mapp. Kwiecień 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Relacja nagrody od spożycia pokarmu i przewidywanego spożycia pokarmu do otyłości: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Młodzież zagrożona otyłością wykazuje większą aktywację regionów prążkowia i somatosensorycznych w żywności. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Kluczowy dokument pokazujący, że wewnętrzne różnice w sygnalizacji mózgu mogą predysponować ludzi do otyłości.

  48. Wang, Z. i wsp. Neuronowe substraty wywołanych abstynencją głodu papierosowego u przewlekłych palaczy. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Uszkodzenie wyspy zakłóca uzależnienie od palenia papierosów. nauka 315, 531 – 534 (2007).
    Ważny dokument sugerujący, że wyspa może być zaangażowana w uzależnienie od narkotyków.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Transmisja hipokretyny na wyspę reguluje nagrodę nikotynową. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktywacja interoceptywnej wyspy zaburza głód narkotykowy i złe samopoczucie wywołane przez lit. nauka 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Długotrwałe rozregulowanie ekspresji genów w obwodach kortykostriatalnych po wielokrotnym leczeniu kokainą u dorosłych szczurów: wpływ na zif 268 i homer 1a. Eur. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, Kalifornia, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Sygnały związane z żywnością zmieniają łączność funkcjonalną przodomózgowia, co oceniono na podstawie ekspresji wczesnego genu i proenkefaliny. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Zwiększona aktywność acetylotransferazy histonowej i acetylotransferazy lizynowej oraz dwufazowa aktywacja kaskady ERK / RSK w korze wyspowej podczas nowatorskiego uczenia się smaku. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropowy receptor glutaminianu 5 w warunkowanym uczeniu awersji do smaku. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Specyficzna i różnicowa aktywacja kaskad białkowych aktywowanych mitogenami przez nieznany smak w korze wyspowej zachowującego się szczura. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Neuroobrazowanie funkcjonalne smaku umami: co sprawia, że ​​umami jest przyjemne? Rano. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Myśl o jedzeniu: wyobrażona konsumpcja zmniejsza rzeczywistą konsumpcję. nauka 330, 1530 – 1533 (2010).
    Intrygujące odkrycie sugerujące, że mentalne reprezentacje spożywania określonego produktu spożywczego mogą być wystarczające, aby wywołać sytość w przypadku braku jedzenia artykułu spożywczego. W pracy podkreślono znaczenie wyższego rzędu korowych obszarów mózgu w regulowaniu względnej wartości zachęty poszczególnych produktów żywnościowych.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emocje, poznanie i reprezentacja stanu psychicznego w ciele migdałowatym i korze przedczołowej. Annu. Ks. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND i wsp. Receptory D2 prążkowia o niskiej zawartości dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych osób: możliwe czynniki przyczyniające się. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Ważny dokument wykazujący, że zmieniona gęstość receptora D2 w prążkowiu jest związana ze zmienioną aktywnością korową u osób otyłych, co może wpływać na ich zdolność do kontrolowania przyjmowania pokarmu.

  61. Woolley, JD i wsp. Obżarstwo jest związane z prawidłową atrofią tętnic czołowych w otępieniu czołowo-skroniowym. Neurologia 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Indukcja hiperfagii i spożycia węglowodanów przez stymulację receptora opioidowego mu w ograniczonych obszarach kory czołowej. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Rola kory oczodołowo-czołowej i prążkowia grzbietowego w regulowaniu zależnych od dawki efektów samopodawanej kokainy. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Rola kory oczodołowo-czołowej w dążeniu do szczęścia i bardziej konkretnych nagród. Natura 454, 340 – 344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Uszkodzenia oczodołowo-czołowe, ale nie przyśrodkowe kory przedczołowej zakłócają kondycjonowane wzmocnienie u naczelnych. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM i Everitt, BJ Wpływ wybiórczych zmian kory oczodołowo-czołowej na nabywanie i sprawność poszukiwania kokainy kontrolowanej przez cue u szczurów. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy powoduje długotrwałe zaburzenia pamięci operacyjnej zależne od kory przedczołowej. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Postęp adaptacji komórkowych w środkowej korze przedczołowej i oczodołowo-czołowej w odpowiedzi na powtarzającą się amfetaminę. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. i Shaham, Y. Rola kory oczodołowo-czołowej w narkomanii: przegląd badań przedklinicznych. Biol. Psychiatria 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA. i wsp. Indukcja ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej pośredniczy w tolerancji na indukowane kokainą zaburzenia poznawcze. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA. i wsp. Zwiększona impulsywność podczas odstawiania kokainy z samopodawania: rola ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej. Cereb. Kora 19, 435 – 444 (2009).
    Elegancka demonstracja, że ​​reakcje adaptacyjne w OFC w odpowiedzi na narkotyki mogą wpływać na złożone stany behawioralne, które z kolei mogą wpływać na podatność na rozwój kompulsywnych zachowań poszukiwania narkotyków.

  72. Sclafani, A. Po spożyciu pozytywne kontrole zachowania pokarmowego. Apetyt 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. i wsp. Dobór składników odżywczych przy braku sygnalizacji receptora smaku. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE i wsp. Nagroda pokarmowa przy braku sygnalizacji receptora smaku. Neuron 57, 930 – 941 (2008).
    Artykuł przełomowy wykazujący, że po spożyciu działania smacznych potraw, niezależnie od ich smaku, może wspierać nagrodę pokarmową i sprzyjać pożywieniu o wysokiej zawartości makroskładników odżywczych, takich jak tłuszcze i cukry.

  75. Perez, Kalifornia i wsp. Przejściowy kanał potencjału receptora wyrażany w komórkach receptora smaku. Natura Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ i wsp. Nikotyna aktywuje zależne od TRPM5 i niezależne szlaki smakowe. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA i wsp. Postrzeganie słodkiego smaku jest ważne dla dobrowolnego spożywania alkoholu u myszy. Genes Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Centralne obwody dopaminergiczne kontrolujące przyjmowanie pokarmu i nagrody: implikacje dla regulacji otyłości. Wiley Interdiscip. Ks. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL i Unterwald, EM D1 receptory dopaminy modulują indukcję ΔFosB w prążkowiu szczura po przerywanym podawaniu morfiny. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Przejrzeć. Transkrypcyjne mechanizmy uzależnienia: rola ΔFosB. Phil. Trans. R Soc. Lond. b 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Wczesna ekspozycja na dietę wysokotłuszczową sprzyja długoterminowym zmianom w preferencjach żywieniowych i centralnym sygnalizowaniu nagrody. Neuroscience 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP „Snacking” powoduje długotrwałe osłabienie odpowiedzi stresowych osi HPA i zwiększenie ekspresji FosB / ΔFosB w mózgu u szczurów. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL i wsp. Wpływ ΔFosB w jądrze zachodzi na zachowanie związane z nagrodami naturalnymi. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Ten artykuł pokazuje, że czynnik transkrypcyjny związany z uzależnieniem może również wpływać na konsumpcję naturalnych nagród, takich jak jedzenie.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Zmniejszenie preferencji żywieniowych powoduje zwiększenie emocjonalności i ryzyka nawrotu diety. Biol. Psychiatria 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Ograniczenie pokarmu zwiększa szczytowe poziomy kortykosteronu, indukowaną kokainą aktywność lokomotoryczną i ekspresję ΔFosB w jądrze półleżącym szczura. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. i wsp. ΔFosB w jądrze półleżącym reguluje wzmacniane żywnością zachowanie instrumentalne i motywację. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Nadekspresja ΔFosB specyficzna dla komórek prążkowia zwiększa zachętę do kokainy. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Zmiany w sygnalizacji dopaminy, w których pośredniczy Delta FosB, są normalizowane przez smaczną dietę wysokotłuszczową. Biol. Psychiatria 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA i wsp. Skutki przewlekłej ekspozycji na kokainę regulowane są przez białko neuronowe Cdk5. Natura 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. i wsp. Modernizacja chromatyny jest kluczowym mechanizmem leżącym u podstaw indukowanej kokainą plastyczności w prążkowiu. Neuron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR i wsp. Hamowanie Cdk5 w jądrze półleżącym zwiększa aktywację lokomotoryczną i pobudzająco-motywacyjne działanie kokainy. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR i wsp. Cdk5 moduluje nagrodę kokainową, motywację i pobudliwość neuronów prążkowia. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroscience. Kinaza tłumiąca działanie kokainy? nauka 292, 236 – 237 (2001).

  94. A. Stipanowicz i wsp. Kaskada fosfatazy, dzięki której nagradzające bodźce kontrolują odpowiedź nukleosomalną. Natura 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM i Zamir, N. Immunohistochemiczna lokalizacja hormonopodobnego peptydu podobnego do melaniny w mózgu szczura. Brain Res. Byk. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. i wsp. Hipokretyny: peptydy specyficzne dla podwzgórza o aktywności neuroekscytacyjnej. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. i wsp. Rola hormonu koncentrującego melaninę w centralnej regulacji zachowania żywieniowego. Natura 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. i wsp. Ablacja genetyczna neuronów oreksynowych u myszy prowadzi do narkolepsji, hipofagii i otyłości. Neuron 30, 345 – 354 (2001).
    Ważny dokument pokazujący, że transmisja hipokretyny kontroluje przyjmowanie pokarmu.

  99. Georgescu, D. i wsp. Hormon podchwytujący neuropeptyd podwzgórza działa w jądrze półleżącym, aby modulować zachowanie żywieniowe i wydajność wymuszonego pływania. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM i wsp. Regulacja aktywności półleżącej jądra za pomocą hormonu podścielającego neuropeptyd melaniny. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. i wsp. Układ hormonu koncentrującego melaninę moduluje nagrodę kokainową. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Sygnalizacja oreksyny w brzusznym obszarze nakrywkowym jest wymagana dla apetytu o dużej zawartości tłuszczu wywołanego przez stymulację opioidową jądra półleżącego. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. i wsp. Orexina aktywuje fosfolipazę C i kinazę białkową Cmediated Ca2+ sygnalizacja w neuronach dopaminowych brzusznego obszaru nakrywkowego. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM i wsp. Rola oreksyny / hipokretyny w poszukiwaniu nagrody i uzależnieniu: implikacje dla otyłości. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelina jest bezpośrednio ukierunkowana na brzuszny obszar nakrywkowy, aby zwiększyć motywację pokarmową. Neuroscience 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS i wsp. Leptyna reguluje regiony prążkowia i zachowania żywieniowe człowieka. nauka 317, 1355 (2007).
    Elegancka demonstracja, że ​​leptyna może wpływać na aktywność w systemach nagradzania mózgu, a tym samym może kontrolować przyjmowanie pokarmu.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Ekspresja receptorów insuliny i leptyny w brzusznej okolicy nakrywkowej / istocie czarnej (VTA / SN) szczura. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. i wsp. Regulacja leptyny szlaku dopaminowego mesoaccumbens. Neuron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD i wsp. Sygnalizacja receptora leptyny w neuronach dopaminowych śródmózgowia reguluje karmienie. Neuron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Działanie leptyny w brzusznym obszarze nakrywkowym w celu zmniejszenia przyjmowania pokarmu zależy od sygnalizacji Jak2. Rano. J. Physiol. Endokrynol. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Wpływ insuliny i leptyny na brzuszny obszar nakrywkowy i łukowate jądro podwzgórza na przyjmowanie pokarmu i funkcję nagradzania mózgu u samic szczurów. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF i wsp. Leptyna reguluje równowagę energetyczną i motywację poprzez działanie w różnych obwodach nerwowych. Biol. Psychiatria 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. i wsp. Aktywacja leptyny Stat3 w podwzgórzu myszy typu dzikiego i ob / ob, ale nie u myszy db / db. Natura Genet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Wpływ kokainy na szlak JAK-STAT w mezolimbicznym układzie dopaminowym. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Charakterystyka i regulacja receptorów insuliny w mózgu szczura. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulina działa w różnych miejscach ośrodkowego układu nerwowego, aby zmniejszyć ostre przyjmowanie sacharozy i samodzielne podawanie sacharozy u szczurów. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC i wsp. Rola sygnalizacji insuliny w neuronach katecholaminergicznych w kontrolowaniu homeostazy energii. Cell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Wpływ cukrzycy na preferencje miejscowe wywołane metamfetaminą u myszy. Eur. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. i wsp. Cukrzyca zmniejsza limbiczną pozakomórkową dopaminę u szczurów. Neurosci. Łotysz. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny reguluje żywienie hedoniczne działając na mezolimbiczny układ dopaminowy. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Leptyna powoduje obniżone uwalnianie dopaminy w jądrze szczurzym półleżącym. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Zmniejszone pęcherzykowe zapasy dopaminy somatodendrytycznej u myszy z niedoborem leptyny. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD i wsp. Receptor insuliny substrat 2 w brzusznej okolicy nakrywki reguluje reakcje behawioralne na kokainę. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ i wsp. Szlak IRS2-Akt w neuronach dopaminowych śródmózgowia reguluje reakcje behawioralne i komórkowe na opiaty. Natura Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN i wsp. Insulina moduluje wrażliwą na kokainę funkcję transportera monoamin i zachowanie impulsywne. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Wysoka impulsywność przewiduje zmianę na kompulsywne przyjmowanie kokainy. nauka 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Brewer, JA & Potenza, MN Neurobiologia i genetyka zaburzeń kontroli impulsów: związki z uzależnieniami od narkotyków. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. i wsp. Jądrowy rdzeń półleżący ssaczego szlaku sygnałowego rapamycyny ma kluczowe znaczenie dla wywołanego przez cue przywrócenia poszukiwania kokainy u szczurów. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. i Klann, E. Aktywacja docelowego szlaku sygnałowego rapamycyny 3kinaseAkt-fosfoinozytyd jest konieczna dla długotrwałej depresji metabolotropowego receptora glutaminianu. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. F. Kasanetz i wsp. Przejście do uzależnienia wiąże się z uporczywym upośledzeniem plastyczności synaptycznej. nauka 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Regulowana w dół ekspresja genu prążkowia dla białek związanych z plastycznością synaptyczną w uzależnieniu i nawrotach wrażliwych zwierząt. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. i wsp. Niedobór żywieniowy omega3 znosi funkcje neuronalne za pośrednictwem endokannabinoidów. Natura Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Ten artykuł pokazuje, że kwas tłuszczowy zwykle występujący w tłustych rybach może wpływać na sygnalizację endokannabinoidową - ważny składnik mózgowych systemów nagradzania.

  133. Jiao, S. i Li, Z. Nieapoptotyczna funkcja BAD i BAX w długotrwałej depresji transmisji synaptycznej. Neuron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. i wsp. Aktywacja kaspazy 3 przez mitochondria jest wymagana do długotrwałej depresji i internalizacji receptora AMPA. Komórka 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA i wsp. Sygnalizacja kaspazy kontroluje aktywację mikrogleju i neurotoksyczność. Natura 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktywacja prążkowia mediatorów zapalnych i kaspazy 3 jest kluczowa dla wywołanej haloperidolem dyskinezy ustno-twarzowej. Eur. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Zapalenie i zaburzenia metaboliczne. Natura 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. i wsp. Podwzgórze IKKβ / NF-κB i stres ER łączą nadmierne odżywianie z brakiem równowagi energetycznej i otyłością. Komórka 135, 61 – 73 (2008).
    Kluczowy dokument pokazujący, że krążące cytokiny zapalne mogą wpływać na funkcję podwzgórza, a tym samym wpływać na przyjmowanie pokarmu.

  139. Kleinridders, A. i wsp. Sygnalizacja MyD88 w ośrodkowym układzie nerwowym jest wymagana do rozwoju indukowanej kwasami tłuszczowymi oporności na leptynę i otyłości indukowanej dietą. Cell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. i Cai, D. Rozłączenie mechanizmów otyłości i nadciśnienia przez celowanie w podwzgórze IKK-β i NFκB. Medycyna przyrodnicza 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Zapalenie zależne od otyłości może uszkodzić obwód mózgu, który reguluje przyjmowanie pokarmu. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ i wsp. Sygnalizacja czynnika jądrowego κB reguluje morfologię neuronów i nagrodę kokainową. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Ważny dokument pokazujący, że stan zapalny w systemach nagradzania mózgu może przyczyniać się do uzależnienia od narkotyków.

  143. Ang, E. i wsp. Indukcja jądrowego czynnika κB w jądrze półleżącym przez przewlekłe podawanie kokainy. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Załogi, FT, Zou, J. & Qin, L. Indukcja wrodzonych genów immunologicznych w mózgu tworzy neurobiologię uzależnienia. Brain Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. i wsp. Modulacja zależnej od NFκB transkrypcji i przeżycia komórek za pomocą deacetylazy SIRT1. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. i wsp. Deacetylaza SIRT1 w neuronach POMC jest wymagana do homeostatycznej obrony przed otyłością wywołaną dietą. Cell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. i wsp. Analiza genomowa regulacji chromatyny przez kokainę ujawnia rolę sirtuin. Neuron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW i wsp. Otyłość i zespół metaboliczny u myszy z mutacją zegara dobowego. nauka 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA. i wsp. Regulacja transmisji dopaminergicznej i nagrody kokainowej przez gen Clock. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Regulacja genów poprzez edycję RNA. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Burns, CM i wsp. Regulacja sprzężenia receptora serotoninowo-2C z Gprotein przez edycję RNA. Natura 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. SnoRNA HBII52 reguluje alternatywne składanie receptora serotoninowego 2C. nauka 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. i wsp. Fenotyp Pradera-Williego spowodowany niedoborem ojcowskim dla zestawu HBII85 C / D z małym jądrowym RNA. Natura Genet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA i wsp. MikroRNA prążkowia kontroluje przyjmowanie kokainy poprzez sygnalizację CREB. Natura 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK i wsp. Rola ośrodkowego układu nerwowego PPAR-γ w regulacji bilansu energetycznego. Natura Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. i wsp. Mózg PPAR-γ wspomaga otyłość i jest wymagany do działania tiazolidynodionów uwrażliwiających na insulinę. Natura Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Ten artykuł, a także odniesienie 156 pokazują, że PPARγ w mózgu może kontrolować przyjmowanie pokarmu.

  157. Stopponi, S. i wsp. Aktywacja jądrowych receptorów PPARγ przez środek przeciwcukrzycowy pioglitazon tłumi picie alkoholu i nawrót do poszukiwania alkoholu. Biol. Psychiatria 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC i Eisch, AJ Zmniejszenie neurogenezy hipokampa dorosłych powoduje podatność na zwierzęcy model uzależnienia od kokainy. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Eliminacja neuronów urodzonych u dorosłych w opuszce węchowej jest promowana w okresie poposiłkowym. Neuron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS i wsp. Nikotyna zmniejsza spożycie pokarmu poprzez aktywację neuronów POMC. nauka 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Kościół, C. i wsp. Nadekspresja Fto prowadzi do zwiększonego spożycia pokarmu i prowadzi do otyłości. Natura Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Dieta wysokotłuszczowa u matki zmienia metylację i ekspresję genów dopaminy i genów związanych z opioidami. Endokrynologia 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Przewlekła dieta wysokotłuszczowa napędza poporodową regulację epigenetyczną receptora opioidowego mu w mózgu. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Bardzo ważne odkrycie sugerujące, że zmiany w metylacji DNA mogą wpływać na podatność na uzależnienie.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Matczyna dieta wysokotłuszczowa wpływa na wielkość kobiecego ciała trzeciej generacji za pośrednictwem linii ojcowskiej. Endokrynologia 152, 2228 – 2236 (2011).
    Ten ważny dokument sugeruje, że dieta może wywoływać zmiany epigenetyczne, które mogą wpływać na preferencje żywieniowe i być przekazywane przez pokolenia.

  165. Dallman, MF i wsp. Przewlekły stres i otyłość: nowe spojrzenie na „żywność komfortową”. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Cottone, P. i wsp. Rekrutacja systemu CRF pośredniczy w ciemnej stronie kompulsywnego jedzenia. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF Rola CRF i peptydów związanych z CRF w ciemnej stronie uzależnienia. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. Wpływ posiłków o wysokiej i niskiej energii na głód, procesy fizjologiczne i reakcje na stres emocjonalny. Apetyt 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL i Boggiano, MM Motywacja do smacznego jedzenia pomimo konsekwencji w zwierzęcym modelu objadania się. Int. J. Eat Disord. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM i wsp. Nowy model zwierzęcy objadania się: kluczowa rola synergiczna poprzednich ograniczeń kalorycznych i stresu. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

Powiązania autora

  1. Laboratorium Neurobiologii Behawioralnej i Molekularnej, Zakład Terapii Molekularnej i Wydział Neurologii, Instytut Badawczy Scripps na Florydzie, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, USA.
    e-mail: [email chroniony]

Opublikowane online 20 October 2011