Zmniejszenie dostępności receptora 2 typu dopaminowego po operacji bariatrycznej: wstępne wyniki (2010)

1. Wstęp

Chirurgia bariatryczna jest najskuteczniejszym sposobem leczenia otyłości. Pomyślna utrata masy ciała spowodowana zabiegiem chirurgicznym powoduje znaczną poprawę w zakresie chorób współistniejących i zmniejsza śmiertelność (Sjostrom i in., 2007). Jest to sprzeczne z dostępnymi terapiami medycznymi, które mają ograniczoną skuteczność (Sjostrom i in., 2004). RYGB jest najczęstszą procedurą odchudzania wykonywaną w Stanach Zjednoczonych (Santry i wsp., 2005). RYGB powoduje utratę nadwagi o 60% (Buchwald i in., 2009), a większość utraty wagi utrzymuje się przez długi czas (Sjostrom i in., 2007). Uważa się, że znaczna część sukcesu RYGB wynika z szybkiego ograniczenia przyjmowania pokarmu, które pozostaje długoterminowo poniżej poziomów przedoperacyjnych (Sjostrom i in., 2004). Morinigo i in. poinformował, że w 6 tygodniach po RYGB głód zmniejsza się, a uczucie sytości poprawia się pomimo ciągłej szybkiej utraty wagi (Morinigo i in., 2006). Procedura chirurgiczna gastrektomii w pionowym rękawie (VSG), która powoduje utratę masy ciała i zmniejszenie głodu i poprawę sytości podobną do tej z RYGB (Karamanakos i in., 2008b), jest wykonywana w coraz szybszym tempie w przypadku zaawansowanej otyłości (Iannelli i in., 2008). Mechanizmy, dzięki którym te procedury poprawiają głód i sytość, są w dużej mierze nieznane.

Neurotransmisja dopaminergiczna odgrywa kluczową rolę w motywowaniu zachowań apetycznych oraz we wzmacnianiu bodźców pokarmowych, które napędzają chęć jedzenia ponad wymagania żywieniowe (Volkow i wsp., 2008). Dopamina (DA) leży u podstaw motywacji do przyjmowania pokarmu, a myszy gryzoni, które nie syntetyzują DA umierają z głodu, chyba że DA zostanie przywrócone w prążkowiu grzbietowym (Szczypka i in., 2001). Wang i in. stosowane obrazowanie PET z dopaminą typu D₂/ D₃ (DA D2) radioligand receptora do pomiaru dostępności receptorów DA D2 u osób ze skrajną otyłością (BMI> 40 kg / mXNUMX)²). Wykazali zmniejszenie dostępności receptora DA D2 w prążkowiu (Wang i in., 2001a), podobnie jak w wielu badaniach nad uzależnieniem od narkotyków (Volkow i wsp., 1999). Różne modele zwierzęce obsługują zmniejszone receptory prążkowia DA D2 w otyłości (Hamdi i in., 1992; Huang i wsp., 2006). Uważa się, że zmniejszone prążkowate receptory DA D2 w otyłości i uzależnieniu powodują zmniejszoną neurotransmisję dopaminergiczną i poczucie nagrody oraz prowadzą do zachowań kompensacyjnych zwiększonego przyjmowania pokarmu lub nadużywania substancji.

Naszym celem było przetestowanie hipotezy, że neurotransmisja dopaminergiczna poprawia się we wczesnych miesiącach po operacji RYGB i VSG w leczeniu otyłości, przyczyniając się do wyższych bodźców nagrody i poprawy zachowań żywieniowych. Zrozumienie mechanizmu zwiększonego apetytu po udanych zabiegach bariatrycznych ostatecznie przyczyni się do postępu w nowych terapiach leczenia otyłości.

2. Wyniki

Pięć kobiet (46 ± 2 lat) o podstawowej masie ciała 118 ± 6kg i wskaźniku masy ciała (BMI) 43 ± 3 kg / m² były badane przedoperacyjnie i pooperacyjnie (Tabela 1). Tabela 1 szczegółowe dane demograficzne i istotne dane wywiadu medycznego. W badaniu pooperacyjnym średnia utrata masy ciała wynosiła 14 ± 1 kg lub 12 ± 1% początkowej masy ciała, co spowodowało znaczące zmniejszenie BMI do 38 ± 3 kg / m² (oba p = 0.043). Inwentaryzację depresji Becka II (BDI) ukończono przedoperacyjnie i pooperacyjnie ze średnimi wynikami odpowiednio 2 ± 1 i 1 ± 1 (p = 0.882). Przed i po zabiegu, upijające się skale jedzenia (Sjostrom i wsp.) Wyniosły odpowiednio 11 ± 3 i 3 ± 2 (p = 0.109).

Tabela 1

temat Demografia i historia choroby

Analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami nie wykazała głównych efektów boczności (lewa kontra prawa strona) lub operacji (przed vs. pooperacyjnej) przez interakcję boczności (wszystkie p ≥0.152); dlatego dane z regionów prawo- i lewostronnych uśredniono do dalszej analizy w ramach każdego ROI. Ogólna dostępność receptora DA D2 zmniejszyła się pooperacyjnie u osób, jak pokazano w Tabela 2i dla grupy, jak pokazano w Tabela 3. Nastąpił znaczący spadek średniego potencjału wiązania (BP_ND) w istocie czarnej (Rysunek 1) po skorygowaniu pod kątem wielokrotnych porównań, a zmniejszenia były znaczące w ogonie ogoniastym, podwzgórzu, przyśrodkowym wzgórzu i ciele migdałowatym, gdy wartości p nie zostały skorygowane w przypadku wielokrotnych porównań (Tabela 3).

Rysunek 1

Osiowy [¹⁸F] fallypride parametryczne obrazy BP_ND na poziomie istoty czarnej (a) przed i (b) 7 tygodnie po operacji bariatrycznej.

Tabela 2

zmiana procentowa według regionu lub zainteresowania osób z operacji przedoperacyjnych na po operacji bariatrycznej.

Tabela 3

Regionalne potencjały wiązania (średnia ± SEM) przed operacją i po operacji bariatrycznej dla grupy, średni procentowy spadek po operacji oraz poziom istotności w sparowanych testach t i testach Wilcoxona w nawiasie.

Próbki pobrano dla hormonów na czczo przed każdym skanem PET. Dwóch pacjentów, jeden na początku i drugi po operacji, nie pościło przez całe godziny 8 przed skanem PET. Dane dotyczące hormonów dla tych pacjentów 2 nie zostały uwzględnione w analizach, co spowodowało zmniejszenie mocy statystycznej dla tych testów. Nie doceniliśmy tego, że skrócenie postu w tych czasach 2 miało wpływ na wyniki obrazowania. U pacjentów 3 z połączonymi danymi poziom insuliny spadł z 34 ± 7 microU / ml przed operacją do 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) po operacji. Poziom leptyny również zmniejszał się podczas operacji, od 51 ± 7 ng / ml do 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Nie było zmian w całkowitych poziomach greliny (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Dyskusja

Dostępność receptora DA D2 zmniejszyła się w 7 tygodniach po operacji bariatrycznej w wielu regionach istotnych dla zachowań żywieniowych. Interpretujemy zmniejszoną dostępność receptora DA D2, aby reprezentować zwiększone poziomy pozakomórkowego DA konkurujące z radioligandem. Poziom zmniejszenia dostępności receptora DA D2 obserwowany w tym badaniu jest porównywalny z innymi badaniami, w których stosowaliśmy środki farmakologiczne w celu zwiększenia pozakomórkowego poziomu DA (Riccardi i in., 2006). Wang i in. ujawnił, że u ludzi otyłość dostępność receptora DA D2 jest zmniejszona (Wang i in., 2001b), co jest zgodne z badaniami przedklinicznymi wykazującymi niski poziom receptorów DA D2 w modelach otyłości gryzoni (Hamdi i in., 1992; Huang i wsp., 2006). Modele otyłości u gryzoni dostarczyły również dowodów na zmniejszone uwalnianie DA (Thanos i in., 2008), chociaż tego odkrycia nie potwierdzono w przypadku ludzkiej otyłości. Alternatywną interpretacją naszych danych jest to, że poziomy receptora DA D2 zmniejszają się po zabiegu, co miałoby mieć szkodliwy wpływ na zachowania apetyczne i przyjmowanie pokarmu oraz być niezgodne ze zmianami klinicznymi obserwowanymi po zabiegu. Poprawę zachowań apetycznych po operacji RYGB i VSG można lepiej wyjaśnić wzrostem poziomów DA, co objawiłoby się zmniejszeniem dostępności receptora DA.

Sytość poprawia się po RYGB i VSG pomimo zmniejszonego rozmiaru posiłku (Morinigo i in., 2006) (Karamanakos i in., 2008b). Nasze dane wspierają zwiększone poziomy DA w podwzgórzu, kluczowym regionie w regulacji apetytu, który może być zaangażowany w tę poprawę po operacji. U gryzoni wlew DA do bocznego obszaru podwzgórza powoduje zmniejszenie spożycia pokarmu poprzez zmniejszenie wielkości posiłku (Yang i in., 1997) prawdopodobnie przez wywołanie wcześniejszej sytości. Podwzgórze otrzymuje dopaminergiczny wkład, który wpływa na zachowania żywieniowe z istoty czarnej (Biały, 1986), czyli ROI, w którym zaobserwowaliśmy największą i istotną statystycznie zmianę. Istotna aktywność neuronalna dopaminy w Substantia nigra jest również niezbędna do nagradzania prążkowia grzbietowego (skorupka i ogoniasty) (Nakazato, 2005). Korzystanie z obrazowania PET, małe i in. wykazał, że poziom uwalniania DA indukowanego pokarmem w prążkowiu grzbietowym jest pozytywnie związany z samoopisywanymi przyjemnościami z przyjmowania pokarmu (Small et al., 2003). Zwiększona przyjemność z jedzenia może odgrywać rolę w tym, jak pacjenci z łatwością dokonują natychmiastowych i dramatycznych zmian w sposobie odżywiania po operacji.

Wykazaliśmy również zmniejszenie dostępności receptora DA D2 w ciele migdałowatym, regionie mózgu, który przypisuje wartość emocjonalną bodźcowi nagradzającemu, a wraz z prążkowiem i korą przedczołową odgrywa kluczową rolę w warunkowaniu (Grimm and See, 2000). Ciało migdałowate i brzuszne prążkowie, a także wzgórze przyśrodkowe (i być może istota czarna) są preferencyjnie aktywowane przez sygnały pokarmowe i oczekiwanie pokarmowe w porównaniu do rzeczywistego przyjmowania pokarmu (Small et al., 2008). Obserwacja, że ​​DA zwiększa się w wielu obszarach mózgu, które są aktywowane przez sygnały pokarmowe i oczekiwania, pogłębia nasze zrozumienie, w jaki sposób nasze obecne środowisko, które jest wypełnione nadmiernymi wskazówkami żywieniowymi i ekspozycjami wpływa na negatywne zachowania żywieniowe u wielu pacjentów. Obserwowane przez nas wzrosty DA prawdopodobnie odzwierciedlają wzrost tonicznej aktywności DA, służąc do osłabienia fazowych wzrostów DA związanych z ekspozycją na warunki leczenia pokarmowego, które powodują głód pokarmowy (Volkow i wsp., 2002). Reasumując, zwiększone poziomy DA w regionach zaangażowanych w antycypację żywności mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu apetytu po operacji bariatrycznej.

Jak informowali inni (Faraj i in., 2003), zauważyliśmy, że insulina i leptyna zmniejszają się po operacji bariatrycznej. Postulujemy, że te zmiany hormonalne mogą również przyczyniać się do zmian w sygnalizacji dopaminergicznej po operacji. W badaniach przedklinicznych ograniczone spożycie pokarmu zwiększa poziomy DA w prążkowiu oraz zmniejsza poziom insuliny i leptyny (Thanos i in., 2008) i poprawia zachowania związane z nagrodami. Neurony dopaminergiczne zawierają insulinę i leptynę (Figlewicz i in., 2003), a leczenie insuliną i leptyną tłumi zachowania związane z nagrodą (Figlewicz i Benoit, 2009). Insulina zwiększa aktywność transportera dopaminy (Figlewicz i Benoit, 2009), dlatego należy oczekiwać, że stany wysokiego poziomu insuliny (takie jak otyłość) doprowadzą do obniżenia pozakomórkowego poziomu DA w wyniku zwiększonego wychwytu dopaminy do terminala. Zmniejszenie leptyny w osoczu po operacji bariatrycznej mogło również przyczynić się do podwyższonego poziomu DA. Zmiana gryzoni otyłych z diety wysokotłuszczowej na niskotłuszczową obniża poziom leptyny w osoczu i zwiększa hydroksylazę tyrozynową (TH, enzym ograniczający szybkość syntezy dopaminy) ekspresja mRNA w brzusznym obszarze nakrywkowym i istocie czarnej (Li i wsp., 2009). Leptyna zmniejsza odpalanie neuronów dopaminergicznych (Hommel i wsp., 2006), przedstawiając kolejny potencjalny mechanizm zwiększania poziomów DA po operacji bariatrycznej.

Należy zauważyć, że nasz raport różni się od jedynego innego badania raportującego dostępność receptora DA D2 po RYGB (Steele i wsp., 2009). Steele i in. odnotowano nieistotny wzrost dostępności receptora DA D2 w 6 tygodniach po RYGB u pięciu kobiet z podobnym przedoperacyjnym BMI i utratą masy ciała. Istnieje kilka kluczowych różnic między naszym raportem a ich raportem. Steele i in. zastosował radioligand DA D2 [¹¹C] raclopride, podczas gdy używaliśmy [¹⁸F] fallypride. Nie wydaje się, aby stosowanie różnych radioligandów przyczyniało się do rozbieżności wyników, ponieważ literatura ujawnia podobne wyniki dla [¹¹C] raclopride (Martinez i wsp., 2003) i [¹⁸F] fallypride (Mark i in., 2004; Riccardi i in., 2006) przy porównywalnych zwrotach z inwestycji. Średni wiek naszej kohorty jest o 14 starszy od Steele i wsp i to mogło mieć wpływ na odpowiedź dopaminergiczną. Ponieważ estrogen i progesteron, które znacznie zmniejszają się w wieku średnim, zostały powiązane w badaniach przedklinicznych z ekspresją i funkcją receptora DA 2, możliwe, że różnice wieku przyczyniłyby się do różnic w wynikach obu badań (Bazzett i Becker, 1994) (Febo i in., 2003).

Uważamy, że bardziej istotną różnicą między naszą kohortą a grupą Steele było to, że ich pacjenci mieli znacznie wyższe wyniki przedoperacyjnego BDI, które znacznie spadły po operacji. Natomiast nasi pacjenci mieli niskie wyjściowe wyniki BDI, które nie zmieniły się po operacji. Podczas gdy średni wynik BDI w stali i in. znajdowały się w łagodnym zakresie i nie były zgodne z kliniczną diagnozą depresji, możliwe jest, że depresja przedkliniczna mogła być myląca. Depresja to stan zmniejszonej neurotransmisji dopaminergicznej (Dunlop i Nemeroff, 2007); jednak związek receptorów DA D2 z depresją jest niejasny. Badania obrazowe są sprzeczne, a niektóre z nich mogą wynikać z różnych stosowanych technik (D'Haenen H i Bossuyt, 1994; Hirvonen i in., 2008). Ponadto regulacja pozakomórkowych poziomów DA może ulec zmianie w depresji (Meyer i in., 2001) i może mieć wpływ na dostępność receptora DA D2. Wiedząc, że depresja może poprawić się po operacji bariatrycznej (Bocchieri i in., 2002), wykluczyliśmy osoby obawiające się nawet chorób przedklinicznych, a biorąc pod uwagę bardzo niskie wyjściowe i pooperacyjne wyniki depresji w naszej grupie, zmiany w depresji nie mają wpływu na nasze wyniki.

Oba badania miały ograniczoną wielkość próby. Stwierdziliśmy, że rekrutacja stanowi wyzwanie ze względu na dużą częstość występowania chorób metabolicznych i psychiatrycznych w populacji chirurgii bariatrycznej oraz częste stosowanie leków działających centralnie (Sears i in., 2008). Kolejnym ograniczeniem jest to, że nie oszacowaliśmy bezpośrednio poziomów pozakomórkowego DA (Riccardi i in., 2007). Techniki szacowania pozakomórkowych poziomów DA wymagają zwiększonego narażenia na promieniowanie i postanowiliśmy zastosować konserwatywne podejście w tym wstępnym badaniu. Zobrazowaliśmy czterech pacjentów z RYGB i jednego pacjenta z VSG, zwiększając różnorodność. VSG zyskuje na popularności i ma podobną poprawę apetytu jak RYGB; dlatego uważaliśmy, że jest to cenna okazja do zobrazowania pacjenta poddawanego tej procedurze. Co ciekawe, zmiany w dostępności receptora DA D2 były podobne po VSG (Tabela 2, badany 3) w porównaniu z RYGB, a wczesne zmiany w niektórych hormonach enteroendokrynnych, które wpływają na neurotransmisję dopaminergiczną były podobne po obu procedurach (Peterli i in., 2009) (Karamanakos i in., 2008a). Niemniej jednak obie procedury są różne i biorąc pod uwagę naszą niewielką liczbę, nasze ustalenia traktujemy jako wstępne. Konieczna jest przyszła praca z większą kohortą, w tym dalsze porównanie różnych procedur bariatrycznych.

Podsumowując, pokazujemy, że po operacji bariatrycznej dostępność receptora DA D2 zmniejsza się w wielu obszarach mózgu, które są istotne dla zachowań żywieniowych, i interpretuje to jako podwyższony poziom DA. Oczekuje się, że podwyższony poziom DA będzie miał pozytywny wpływ na nagrodę i może przyczynić się do poprawy zachowań żywieniowych, które występują po operacji RYGB i VSG. Liczne hormony enteroendokrynne wpływają na neurotransmisję dopaminergiczną i są zmieniane przez chirurgię bariatryczną. Przyszłe badania są uzasadnione w celu zbadania roli neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego w korzyściach chirurgii bariatrycznej i tego, czy zmiany enteroendokrynne operacji są niezbędne. Dalsze zrozumienie, w jaki sposób poprawia się neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne po operacji bariatrycznej, przyczyni się do opracowania bardziej skutecznych metod leczenia otyłości.

4. Eksperymentalne procedury

Procedura chirurgiczna 4.2

Wszystkie operacje przeprowadzono w Vanderbilt University Medical Center. W RYGB powstaje mały woreczek żołądkowy o objętości około 30 ml, dzielący górną część żołądka. Jelito cienkie jest następnie dzielone, a dalszy koniec jest podnoszony i łączony z woreczkiem żołądkowym. Bliższy koniec podzielonego jelita cienkiego jest ponownie przymocowany dystalnie, tworząc kończynę Roux o wymiarach 100 – 150 cm, o długości opartej na wskaźniku masy ciała pacjenta (Rysunek 2a). W VSG wycina się dużą część żołądka, tworząc rurkę żołądkową, dzieląc żołądek wzdłuż francuskiego rozszerzacza 34 (Rysunek 2b).

Rysunek 2

(a) procedura RYGB i (b) procedura VSG (przedruk za zgodą Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Analiza obrazowania

Szeregowe skany PET były wspólnie rejestrowane dla siebie i dla skanów MRI ważonych cienką sekcją T1 i były rejestrowane przy użyciu algorytmu sztywnego ciała z obopólną informacją (Maes i in., 1997; Wells i in., 1996). Obrazy zostały przekierowane na linię przedniego odcinka komisyjno-tylnego (ACPC). Metodę pełnego regionu referencyjnego zastosowano do obliczenia regionalnego receptora DA D2 BP_ND (Lammertsma i in., 1996) z móżdżkiem jako regionem odniesienia.

Obszary zainteresowania, w tym obustronny ogoniasty, skorupiak, brzuszne prążkowie, ciało migdałowate, istota czarna i przyśrodkowe wzgórze określono na skanach MRI mózgu i przeniesiono do współrejestrowanych skanów PET, tak jak wcześniej opublikowała nasza grupa (Kessler i in., 2009; Riccardi i in., 2008a). Nasza grupa wcześniej zidentyfikowała podwzgórze w parametrycznej analizie obrazu (Riccardi i in., 2008b). Wybraliśmy podwzgórze jako apriorycznie region zainteresowania oparty na jego znaczeniu w regulacji apetytu (Schwartz i in., 2000). Ciała sutkowe zostały wykluczone ze względu na ich ograniczoną rolę w masie ciała (Tonkiss i Rawlins, 1992), zwłaszcza w porównaniu z innymi obszarami podwzgórza i w celu zapobiegania częściowej objętości od środkowych struktur mózgu w pobliżu dołu międzycząsteczkowego, w tym istoty czarnej. Podwzgórze nakreślono w widoku koronalnym skanu MRI otaczającego część brzuszną trzeciej komory (Rysunek 3a i 3b). Widok strzałkowy został wykorzystany do ustalenia granic anatomicznych, w tym płaszczyzny blaszki końcowej i tylnej krawędzi przedniego odcinka przedniego i ciał sutkowych jako tylnej granicy. Postępując z tyłu, wzięto pod uwagę ortogonalny kształt podwzgórza (Langevin i Iversen, 1980).

Rysunek 3

Określenie podwzgórza. (a) obraz MRI w widoku koronalnym oraz (b) obraz PET w widoku koronalnym.

Podziękowania

Skróty

Przypisy

Referencje literatury