Otyłość (Silver Spring). 2011 Aug; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Feb 24.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
Źródło
Wydział medyczny, Brookhaven National Laboratory, Upton, Nowy Jork, USA. [email chroniony]
Abstrakcyjny
Osoby z zaburzeniami objadania się (BED) regularnie spożywają duże ilości jedzenia w krótkich okresach czasu. Neurobiologia BED jest słabo poznana. Prawdopodobnie zaangażowana będzie dopamina w mózgu, która reguluje motywację do przyjmowania pokarmu. Oceniliśmy udział dopaminy w mózgu w motywacji do spożywania pokarmu u zjadaczy. Skany pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z [11C] Raclopride przeprowadzono u otyłych osób z otyłością BN i 10 bez BED.
Zmiany pozakomórkowej dopaminy w prążkowiu w odpowiedzi na stymulację pokarmową u osób pozbawionych żywności oceniano po placebo i po doustnym metylofenidacie (MPH), leku, który blokuje transporter wychwytu zwrotnego dopaminy, a tym samym wzmacnia sygnały dopaminowe. Ani bodziec neutralny (z lub bez MPH) ani bodziec pokarmowy, gdy podawany z placebo zwiększył dopaminę zewnątrzkomórkową.
Bodziec pokarmowy podawany z MPH znacząco zwiększał dopaminę w jądrze ogoniastym i skorupie u zjadaczy, ale nie u zjadaczas.
Zwiększenie dopaminy w jądrze ogoniastym było istotnie skorelowane z oceną objadania się, ale nie z BMI. Wyniki te wskazują, że neurotransmisja dopaminy w jądrze ogoniastym ma znaczenie dla neurobiologii BED.
Brak korelacji między BMI a zmianami dopaminy sugeruje, że uwalnianie dopaminy per se nie przewiduje BMI w grupie osób otyłych, ale przewiduje obżarstwo.
WPROWADZENIE
Zaburzenie objadania się (BED) charakteryzuje się epizodami spożywania obiektywnie dużej ilości pożywienia i uczucia utraty kontroli. Występuje w około 0.7 – 4% populacji ogólnej i około 30% osób otyłych uczestniczących w programach kontroli masy ciała (1). Otyli jedzący obżeracze spożywają znacznie więcej kalorii niż otyli zjadacze odżywiania, gdy proszeni są o jedzenie do skrajnie pełnego, obżerania się lub normalnego jedzenia2). Otyli zjadacze obżarstwa mają wysoki odsetek nawrotów podczas programów kontroli masy ciała i doświadczają ich zaburzeń przez długi czas.
Wiele czynników reguluje przyjmowanie pokarmu, w tym wymagania kaloryczne i wzmacniające reakcje na żywność, które obejmują zarówno smakowitość, jak i odpowiedzi warunkowe (3). Dopamina jest jednym z neuroprzekaźników związanych z zachowaniem żywieniowym, a jej manipulacja farmakologiczna ma znaczący wpływ na przyjmowanie pokarmu (4). Badania obrazowania mózgu za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i [11C] racloprid wykazał, że pragnienie jedzenia podczas prezentacji smacznych bodźców pokarmowych, bez spożycia, było związane z uwalnianiem dopaminy z prążkowia (5). Ilość uwalnianej dopaminy była również skorelowana z ocenami przyjemności posiłku po spożyciu ulubionego jedzenia (6). Te badania obrazowe są zgodne z rolą dopaminy w regulacji spożycia żywności poprzez modulację nagradzających właściwości żywności oraz motywację i pragnienie konsumpcji żywności (4). Postulowano, że u ludzi niska aktywność dopaminy może predysponować osobę do patologicznego przejadania się jako sposób na kompensację zmniejszonej aktywności dopaminergicznej (7). W rzeczywistości, w badaniu przeprowadzonym na chorobliwie otyłych osobnikach opisywaliśmy obniżony poziom receptorów dopaminy D2 w prążkowiu, co, jak się przewiduje, spowoduje osłabienie sygnałów dopaminy (8). Nieprawidłowe działanie dopaminergiczne wykazano również u genetycznie inbredowanych gryzoni na otyłość i postuluje się, że jest podstawą przejadania się (9). reopamina moduluje obwody motywacji i nagrody, a zatem niedobór dopaminy u osób otyłych może utrwalać patologiczne odżywianie jako środek kompensujący zmniejszoną aktywację tych obwodów.
Osoby z BED charakteryzują się kompulsywnym przejadaniem się i impulsywnością (10), która dzieli podobieństwa z kompulsywnym i impulsywnym narkotykiem, stosując zachowania osób nadużywających substancjis (11). faood jest silnym naturalnym wzmocnieniem, a post może jeszcze bardziej wzmocnić jego efekty (12). Dopamina odgrywa ważną rolę w sygnalizowaniu istotności różnych potencjalnych sygnałów, które przewidują wybór nagród podczas fasting (13). Niektóre składniki smacznych potraw, takich jak cukier i olej kukurydziany, mogą powodować impulsywne spożywanie wzorów przypominających te obserwowane przy przyjmowaniu narkotyków w uzależnieniu (4,14). Podobnie jak w przypadku narkotyków, spożycie cukru zwiększa dopaminę w jądrze półleżącym (14). Na przykład, gdy szczury otrzymują sporadyczny dostęp do roztworów cukru, piją w sposób upalny, uwalniając dopaminę w jądrze półleżącym, podobnie do obserwowanego w modelach zwierzęcych uzależnienia od narkotyków (14). Słodki smak cukru bez składnika odżywczego może również wywołać uwalnianie dopaminy (15).
Korzystanie z PET i [11C] Raclopopride, pokazaliśmy, że wizualna i węchowa ekspozycja na smaczny pokarm zwiększyła pozakomórkową dopaminę w prążkowiu grzbietowym u zdrowych osób zdrowych, którzy byli pozbawieni pokarmu dla 16 h (5). Uwalnianie dopaminy było istotnie skorelowane ze wzrostem zgłaszania głodu i pragnienia pożywienia. Wyniki te dostarczyły dowodów na warunkową odpowiedź w prążkowiu grzbietowym.
Tutaj oceniamy hipotezę, że osoby otyłe z BED wykazują silniejsze uwarunkowane odpowiedzi na bodźce pokarmowe w porównaniu z osobami otyłymi bez BED. Aby zmierzyć zmiany w dopaminie indukowanej przez bodźce warunkowane pożywieniem, zastosowaliśmy PET i [11C] raclopridde z paradygmatem obrazowania, który wcześniej opisaliśmy (5). Zrozumienie mechanizmów neurobiologicznych leżących u podstaw stymulacji żywności może dostarczyć celów dla interwencji, które pomogą jednostkom regulować ich nieprawidłowe zachowania żywieniowe.
METODY I PROCEDURY
Uczestnicy
Instytucjonalne komisje rewizyjne w Stony Brook University (Stony Brook, NY) / Brookhaven National Laboratory (Upton, NY) i St. Luke's-Roosevelt Hospital (Nowy Jork, NY) zatwierdziły protokół. Pisemna zgoda została uzyskana po wyjaśnieniu procedury eksperymentalnej. Dziesięciu zdrowych osób z BMI (kg / m2)> 30 i DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder - wydanie czwarte) rozpoznanie BED zostały zrekrutowane do badania. Grupa kontrolna (n = 8) obejmowały osoby otyłe (BMI> 30), które nie spełniały kryteriów BED. Kryteriami wykluczenia dla obu grup były: wywiad chirurgiczny / leczniczy mający na celu kontrolę masy ciała, uzależnienie od alkoholu lub innych środków odurzających (z wyjątkiem kofeiny <5 filiżanek dziennie lub nikotyny <1 opakowanie dziennie), zaburzenia neurologiczne lub psychiatryczne (inne niż napadowe objadanie się w grupie BED), stosowanie leków na receptę (niepsychiatrycznych), które mogą wpływać na czynność mózgu, w ciągu ostatnich 2 tygodni, schorzenia, które mogą wpływać na funkcjonowanie mózgu, choroby układu krążenia i cukrzyca, uraz głowy z utratą przytomności > 30 min. W celu potwierdzenia braku zażywania narkotyków wykonano badania przesiewowe moczu na leki psychoaktywne (w tym fencyklidynę, kokainę, amfetaminę, opiaty, barbiturany, benzodiazepinę i tetrahydrokannabinol).
Diagnoza psychologiczna
Kandydaci byli rekrutowani i badani psychologicznie w szpitalu St Luke's-Roosevelt pod kątem BED za pomocą badania zaburzenia odżywiania, ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego, który został zmodyfikowany dla BED16). Ukończyli również Skalę Depresji Zunga (17,18) oraz Skala Gwałtownego Obżarstwa (19), która odzwierciedla zachowania i postawy związane z objadaniem się.
Projekt badania
Badani zostali poproszeni o wypełnienie kwestionariusza, który zawierał następujące informacje w dniu badania: ocena ogólnego zainteresowania żywnością; lista ulubionych potraw; lista zapachów żywności, które stymulowały apetyt; lista zapachów żywności, które zmniejszyły apetyt; oraz ocena listy produktów spożywczych dla ich preferencji w skali od 1 do 10, 10 jest najwyższa. Produkty żywnościowe o najwyższych ocenach były prezentowane podmiotowi podczas warunku stymulacji żywności.
Przedmioty były skanowane cztery razy za pomocą [11C] raclopridde w dwóch różnych dniach w następujących warunkach (Rysunek 1): Pierwszego dnia studiów pierwszy [11C] Skan raclopride rozpoczęto 70 min po doustnym placebo (tabletka z fosforanem dwuwapniowym) z neutralną interwencją (obojętnyplacebo). Drugi [11C] Skan raclopride rozpoczęto 70 min po doustnym podaniu metylofenidatu (MPH: 20 mg) z interwencją pokarmową (żywnośćMPH) o 2 h i 20 min po wstrzyknięciu radioznacznika pierwszego. Drugiego dnia studiów pierwszy [11C] skanowanie raclopride rozpoczęto 70 min po doustnym placebo (tabletka fosforanu diwapniowego) z interwencją pokarmową (żywnośćplacebo). Drugi [11C] Skan raclopride rozpoczęto 70 min po doustnym podaniu MPH (20 mg) z neutralną interwencją (neutralnyMPH) o 2 hs i 20 min po wstrzyknięciu radioznacznika pierwszego. Wybraliśmy dawkę MPH (20 mg doustnie), którą wcześniej wykazaliśmy, aby wywołać znaczący wzrost poziomu dopaminy w prążkowiu u osób o prawidłowej masie ciała podczas stymulacji jedzenia (5). Zarówno żywność, jak i neutralne interwencje rozpoczęły się około 10 min przed wstrzyknięciem radioznacznika i kontynuowano przez około 40 min. Badani nie wiedzieli, czy otrzymali placebo lub MPH. Ponadto kolejność dni badania była zróżnicowana i zrównoważona wśród badanych.
Schemat przebiegu badania. PET, pozytonowa tomografia emisyjna.
W celu stymulacji żywności jedzenie było podgrzewane w celu zwiększenia zapachu, a uczestnicy byli prezentowani razem z nim, aby mogli go zobaczyć i poczuć. Na ich językach umieszczono bawełniany wacik nasączony jedzeniem, aby mogli go skosztować. Dany produkt spożywczy został przedstawiony dla 4 min, a następnie wymieniony na nowy. Smak, zapach i widok jedzenia trwały przez cały czas trwania stymulacji. Badani zostali poproszeni o opisanie swoich ulubionych potraw i tego, jak lubią je spożywać, podczas gdy otrzymywali pokarmy, które zgłaszali jako swoje ulubione. Aby uzyskać neutralną stymulację, badanym prezentowano obrazy, zabawki i elementy ubioru, aby mogli je obejrzeć, powąchać i omówić podczas stymulacji. Zastosowaliśmy również wacik nasączony neutralnym smakiem (takim jak metaliczny lub plastikowy), który został umieszczony na ich językach. Interwencje pokarmowe i obojętne rozpoczęto 10 min przed wstrzyknięciem radioznacznika i kontynuowano przez 40 min. W obu dniach badania poproszono uczestników o wypicie ostatniego posiłku w 7: 00 pm wieczorem przed dniem badania i zgłoszenie się do centrum obrazowania w 8: 30 am.
Zachowanie i środki sercowo-naczyniowe
Podczas badań PET uczestnicy zostali poinstruowani, aby ustnie odpowiadali na każdy deskryptor, używając liczby całkowitej między 1 a 10 w celu uzyskania raportu o „głodzie” i „pragnieniu jedzenia”, które uzyskano przed stymulacją pokarmową / neutralną, a następnie w odstępach 4-min w sumie 40 min. Ponadto uzyskano częstość tętna i ciśnienie krwi przed placebo / MPH, 30 min, 60 min (przed stymulacją obojętną / pokarmową), a następnie co 3 min podczas stymulacji pokarmowej / neutralnej w sumie 42 min.
Skany PET
Przedmioty zostały zeskanowane za pomocą [11C] raclopridde przy użyciu skanera Siemens HR + PET. Szczegółowe informacje na temat procedur pozycjonowania cewnikowania tętniczego i żylnego pacjentów, kwantyfikacji wskaźnika promieniotwórczego oraz skanów transmisji i emisji zostały opublikowane (5). W skrócie, dynamiczne obrazy wykonano natychmiast po dożylnym wstrzyknięciu bolusa 3-7 mCi [11C] raclopyde w sumie 60 min. Próbki krwi otrzymano w celu zmierzenia stężenia MPH w osoczu przed i w 30, 60, 90 i 120 min po MPH. Stężenie MPH w osoczu analizowano w laboratorium dr Thomasa Coopera (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
Analiza obrazu
Obszary zainteresowania w prążkowiu grzbietowym (ogoniastym, skorupie), prążkowiu brzusznym i móżdżku zostały nakreślone przez nałożenie granic z atlasu neuroanatomicznego przy użyciu szablonu, który wcześniej opublikowaliśmy (5). W skrócie, obszary zainteresowania zostały początkowo nakreślone na zsumowanej linii bazowej jednostki [11C] obraz raclopopride (obrazy uzyskane między 15 i 54 min), a następnie rzutowane na dynamiczne [11C] obrazy raclopopride w celu wygenerowania krzywych czas-aktywność dla regionów prążkowia (ogoniastego, skorupy i prążkowia brzusznego) i móżdżku. Te krzywe czas-aktywność dla stężenia tkanek, wraz z krzywymi czas-aktywność dla niezmienionego znacznika w osoczu, zastosowano do obliczenia [11C] stała przenoszenia raklopridu z osocza do mózgu (K1) i całkowita objętość dystrybucji tkanki (VT), co odpowiada pomiarowi równowagi stosunku stężenia tkanek do stężenia w osoczu, w prążkowiu i móżdżku przy użyciu techniki analizy graficznej systemów odwracalnych (20). Stosunek VT w prążkowiu do VT w móżdżku odpowiada niezmiennemu potencjałowi wiązania (BPND) + 1, gdzie BPND jest in vivo potencjał wiązania, który jest proporcjonalny do liczby dostępnych miejsc wiązania Bavail / Kd. Jest mało prawdopodobne, aby BPND na raclopridde wpływają zmiany w przepływie krwi podczas skanowania, ale w celu sprawdzenia tej możliwości K1 (która jest funkcją przepływu krwi) oszacowano dla badań wyjściowych i MPH, w których pobierano próbki krwi tętniczej przez dopasowanie danych do modelu jednokompartmentowego (21). Zastosowano model jednokompartmentowy zarówno dla interesujących obszarów móżdżku, jak i D2.
Odpowiedź na stymulację pokarmową (placebo lub MPH) określono ilościowo jako różnicę w Bmax/Kd w odniesieniu do neutralnegoplacebo warunek, który był warunkiem używanym jako linia bazowa. Podobnie, odpowiedź na MPH ze stymulacją neutralną (wykorzystywaną jako miara efektów MPH) została skwantyfikowana jako różnica BPND w stanie neutralnym / placebo.
Analiza danych
Różnice w wartościach K1 między placebo i MPH badano za pomocą parowania t-test. Różnice w BPND między warunkami testowano przy użyciu modelu czynnikowego 2 × 2 (typ leku × cue) i porównania grup przy użyciu mieszanej analizy ANOVA. W modelu ANOVA uwzględniono względny udział płci, a także wiek i BMI. Post hoc t-testy zostały następnie wykorzystane do określenia, dla jakich warunków efekty różniły się od warunków wyjściowych (neutralneplacebo). Post hoc analizy mocy dla sparowanych próbek t-testy z korekcją wielokrotnych testów i ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Wpływ stymulacji pokarmowej na behawioralne raporty własne badano porównując wyniki uzyskane przed stymulacją i uśrednione wyniki uzyskane między 15 i 40 min po rozpoczęciu interwencji za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Wpływ stymulacji żywności na odpowiedzi sercowo-naczyniowe badano porównując pomiary przed placebo / MPH, przed stymulacją (60 min po placebo / MPH) i średnie miary uzyskane między 3 i 42 min po rozpoczęciu stymulacji przy użyciu powtarzania mierzy ANOVA. Korelacje momentu produktu Pearsona wykorzystano do oceny związku między zmianami BP wywołanymi stymulacją pokarmowąND oraz parametry takie jak behawioralne efekty stymulacji żywności, odpowiedzi sercowo-naczyniowe (częstość tętna i ciśnienie krwi), wyniki dotyczące skali objadania się, wieku i BMI, a także między zmianami BP wywołanymi MPHND i parametry takie jak odpowiedzi sercowo-naczyniowe, wiek i BMI. Przeprowadzono również korelacje momentu produktu Pearsona między zmianami dopaminy indukowanymi przez MPH, gdy podawano je z neutralną stymulacją a zmianami, gdy podawano je ze stymulacją pokarmową i parametrami, takimi jak efekty zachowania stymulacji pokarmowej, wyniki na skali objadania się, odpowiedzi sercowo-naczyniowe, wiek i BMI.
WYNIKI
Do badania zrekrutowano dziesięciu zjadaczy i ośmiu zjadaczy. Obie grupy były podobne pod względem wieku, BMI, wyników depresji Zunga, lat edukacji i społecznego tła ekonomicznego (Tabela 1). Osoby jedzące objadanie się miały znacząco wyższe wyniki w skali Gormally Binge Eating Scale (P < 0.000001).
Charakterystyka uczestników badania
Stymulacja żywności zwiększyła głód i pragnienie jedzenia u zjadaczy (P <0.001, P <0.001) i zjadacze niebędące (P <0.05, odpowiednio nieistotne) zarówno w grupie placebo, jak i doustnej MPH (osoby z napadami objadania się: P <0.05, nieistotne; zjadacze nonbinge: P <0.05, P <0.05) warunki, odpowiednio (Tabela 2). Jednak wzrost parametrów samoopisowych podczas stymulacji pokarmowej (z lub bez MPH) nie różnił się między zjadaczami i zjadaczami.
Zgłaszanie uczuć głodu i pragnienia po jedzeniu po stymulacji jedzenia (FS) u zjadaczy i osób niepijących
Stymulacja żywności zwiększyła ciśnienie skurczowe u zjadaczy objadanych (+ 6 ± 7%, P = 0.04) i niejedzący (+ 2 ± 2%, P = 0.02) w stanie placebo (Tabela 3). Porównania między zmianami ciśnienia skurczowego podczas stymulacji pokarmowej i stymulacji obojętnej nie różniły się w przypadku zjadaczy objadanych i u osób niepijących (mierzonych interakcją stymulacji). Podczas stymulacji jedzenia, częstość tętna spadła u osób niepijących (P = 0.02) w placebo, ale nie w zjadaczach. Ciśnienie krwi mierzone w 60 min (przed stymulacją neutralną) po doustnym MPH u osób nieżyjących wykazało wzrost ciśnienia skurczowego (P = 0.002), który utrzymywał się podczas neutralnej stymulacji (P = 0.004). Jednak ciśnienie skurczowe u osób nieżyjących nie zmieniało się, gdy mierzono je przed stymulacją pokarmową (60 min po doustnym MPH), a ciśnienie skurczowe nie różniło się istotnie między badaniami (mierzone interakcją w badaniu).
Grupa oznacza miary tętna i ciśnienia krwi dla czterech warunków testowych dla linii podstawowej, przed stymulacją obojętną / pokarmową oraz podczas stymulacji neutralnej / pokarmowej
Uśrednione stężenie MPH we krwi nie różniło się między obiema grupami osobników podczas obojętnegoMPH (zjadacze: 6.75 ± 2.33, niejedzący: 6.07 ± 2.72) i jedzenieMPH (zjadacze: 6.6 ± 2.83, osoby niepijące: 6.03 ± 2.48).
K1 wartościami uśrednionych regionów prążkowia dla warunków placebo i MPH były 0.101 ± 0.02 i 0.11 ± 0.026 (zjadacze objadania się - jedzenie), 0.09 ± 0.014 i 0.0927 ± 0.02 (zjadacze objadania się - neutralne), 0.107 ± 0.029 i 0.106 ± 0.03 (zjadacze —Jedzenie), 0.093 ± 0.012 i 0.098 ± 0.011 (zjadacze nieparzyste — neutralne). Średnie% zmian dla grup wynosiło odpowiednio + 8%, + 4%, -0.6% i + 5%. Różnice K1 wartości były znaczące dla zjadaczy: jedzenieplacebo vs. jedzenieMPH (P <0.01) i zjadacze nie jedzące: neutralne placebo vs. neutralnyMPH (P < 0.03).
Linia bazowa (neutralnaplacebo) dostępność receptora dopaminy D2 nie różniła się między zjadaczami obżarnymi a zjadaczami bezotrzewnowymi i nie była skorelowana z punktacją BMI lub depresji Zunga. Ani bodźce neutralne, ani bodźce pokarmowe, gdy są podawane z placebo, zwiększyły pozakomórkową dopaminę u osób nieżyjących. Neutralna stymulacja z MPH (neutralnaMPH, interakcja lek po sygnale, P = 0.003; szacowany rozmiar efektu d = 1.63 Cohena z mocą = 99.99% na poziomie istotności 0.05 i moc = 99.96% na poziomie istotności 0.05 / 3 z korektą wielokrotnych testów), ale nie bodźce pokarmowe podane z MPH (żywnośćMPH), znacząco zwiększyło uwalnianie dopaminy w jądrze ogoniastym u osób nieżyjących. W zjadaczach objadania się pobudzenie neutralne ani z ani bez MPH (neutralneMPH) znacząco zwiększyło uwalnianie dopaminy. Bodziec pokarmowy podawany z MPH (pokarmMPH) w porównaniu z linią bazową (neutralneplacebo) wykazało znaczące uwalnianie dopaminy u zjadaczy objadanych w ogoniastymP = 0.003; szacowany rozmiar efektu, d = Cohen's 1.30) i putamen (P = 0.05; szacowany rozmiar efektu = 0.74). Bodźce pokarmowe podawane z placebo (pokarmplacebo) nie wywoływał znaczących różnic między zjadaczami obżarstwa a zjadaczami bezskórnymi (interakcja skanowania przez bodźce). Nawet jeśli MPH z neutralną stymulacją (neutralnyMPH) wywoływało znaczące uwalnianie dopaminy w ogoniastych organizmach u zjadaczy nieparzystych, ale nie u zjadaczy objadanych, interakcja nie była znacząca (skanowanie przez interakcję diagnostyczną). Do porównania bodźców pokarmowych podawanych z MPH (żywnośćMPH) w stosunku do linii bazowej (neutralneplacebo), zjadacze zjadania mieli znacznie więcej uwalniania dopaminy niż zjadacze w ogoniastym (skanowanie przez interakcję diagnostyczną, P = 0.026, Tabela 4 i Rysunek 2 szacowany rozmiar efektu = 0.79). Różnice w skorupie lub prążkowiu brzusznym nie były jednak istotne.
Obraz stosunku objętości dystrybucji [11C] raclopride na poziomie prążkowia dla jednego z zjadaczy i jednego z zjadaczy dla czterech warunków skanowania: neutralna stymulacja doustnym placebo, neutralna stymulacja doustnym metylofenidatem (MPH), żywność ...
Grupa oznacza miary potencjału wiążącego (BPND) dla czterech warunków testowych i zmian procentowych do neutralnegoplacebo stan jądra ogoniastego, skorupy i prążkowia brzusznego
Nie było korelacji między jedzeniemplacebo parametry dotyczące stanu i samoopisów, odpowiedzi sercowo-naczyniowe, wyniki dotyczące skali objadania się, wieku lub BMI. W porównaniu ze wszystkimi osobami, osoby z większym BMI miały niższe stężenie MPH w osoczu (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Wzrost uwalniania dopaminy w prążkowiu u wszystkich badanych osób z obojętnymMPH stan nie był skorelowany z wynikami samoopisowymi, odpowiedziami sercowo-naczyniowymi, wynikami na skali objadania się, stężeniem MPH w osoczu, wiekiem i BMI. Zwiększenie uwalniania dopaminy we wszystkich osobnikach ogoniastych pod wpływem pokarmuMPH stan był skorelowany z nasileniem Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Rysunek 3) ale nie z BMI, stężeniem MPH w osoczu, parametrami samoopisowymi, odpowiedziami sercowo-naczyniowymi i wiekiem. Nie zaobserwowano wpływu płci na te parametry.
Korelacja między uwalnianiem dopaminy (zmiany w niezmiennym potencjale wiązania (BPND)) w jądrze ogoniastym wszystkich osób poddanych jedzeniuMPH stan z wynikami Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, metylofenidat. ...
DYSKUSJA
Badanie to wykazało, że otyli zjadacze objadania się mieli większy wzrost pozakomórkowych poziomów dopaminy w jądrze ogoniastym podczas stymulacji pokarmu, gdy transportery dopaminy były blokowane przez podawanie MPH, niż zjadacze non-non. W przeciwieństwie do tego, prążkowie brzuszne, w którym znajduje się jądro półleżące, nie różniło się między grupamis. Stwierdzono, że dopamina w jądrze półleżącym wpływa na motywację do zachowania behawioralnego w kierunku leków i bodźców związanych z lekami (22). Badania na zwierzętach wykazały, że przewidywanie zbliżającej się nagrody z przyjmowanego pokarmu aktywowało mezotelencefaliczne neurony dopaminowe, a aktywacja dopaminy w jądrze półleżącym była większa w obecności uwarunkowanych bodźców, które sygnalizowały odbiór pokarmu niż po rzeczywistym dostarczeniu nieoczekiwanego posiłku (23). Jądro półleżące integruje zbieżne dane wejściowe z miejsc limbicznych związanych z apetytem i nagrodami w celu zainicjowania zachowania podejściar (24). Jego aktywacja przewiduje natychmiastową nagrodę. W przeciwieństwie do tego prążkowie grzbietowe jest ważne dla kształtowania nawyków behawioralnych i okazało się być głównym mediatorem w zachowaniach związanych z nadużywaniem narkotyków (25). Prążkowie grzbietowe przyczynia się do uczenia się nawyków związanych z odpowiedzią na bodźce, gdzie zachowanie staje się automatyczne i nie jest już kierowane relacją wyniku działania (26). Gdy bodźce warunkowe przewidują nadchodzącą nagrodę, wystrzelenie neuronów dopaminowych następuje po bodźcu przewidującym nagrodę, a nie po samej nagrodzie (27). Zapis elektrofizjologiczny u małp w jądrze ogoniastym sugeruje, że jego aktywność może zależeć od przewidywanej konsekwencji działania (28). Uważa się jednak, że jądro ogoniaste jest zaangażowane we wzmacnianie działania potencjalnie prowadzącego do nagrody, ale nie w przetwarzaniu nagrody per se (29).
W tym badaniu BMI nie różniło się między zjadaczami non-thee i zjadaczami binge. Jednak wyniki w skali objadania się były wyższe w przypadku zjadaczy, zgodnie z oczekiwaniami. Wyniki Gormally Binge Food Scale wiązały się z zewnątrzkomórkowym wzrostem dopaminy w jądrze ogoniastym podczas stymulacji pokarmu. Pacjenci z wyższymi wynikami w zakresie objadania się mieli większe pozakomórkowe zwiększenie dopaminy w jądrze ogoniastym podczas stymulacji pokarmowej niż ci z niższymi wynikami. Wcześniejsze badania obrazowe wykazały, że otyłe zjadacze objadania się miały większą aktywację w obszarach kory czołowej i przedczołowej niż otyli zjadacze odruchów podczas stymulacji bodźców pokarmowych (30,31). Pijacze wykazywali większą odpowiedź w przyśrodkowej korze oczodołowo-czołowej podczas oglądania zdjęć żywności, co korelowało z ich wrażliwością na nagrodę (30). W poprzednim badaniu z użyciem PET18F-fluorodeoksyglukoza i ten sam paradygmat stymulacji żywności, pokazaliśmy, że u pacjentów na czczo o normalnej wadze aktywacja oczodołowo-czołowa była związana ze zwiększonym pragnieniem jedzenia (32). Mezoakortyny / mezokortykalne włókna dopaminowe, które pochodzą głównie z brzusznej powierzchni nakrywkowej, unerwiają regiony limbiczne i korowe, w tym kory przedczołowe i oczodołowo-czołowe (33). Zatem aktywacja w tych obszarach czołowych może odzwierciedlać dalsze skutki aktywacji dopaminergicznej prążkowia.
W przeciwieństwie do otyłych zjadaczy obżarstwa, otyli zjadacze nie zwiększali pozakomórkowych poziomów dopaminy w prążkowiu podczas stymulacji pokarmu. Korzystanie z PET- [11C] racloprid z tym samym paradygmatem stymulacji pokarmowej, aby ocenić zmiany pozakomórkowej dopaminy w prążkowiu u osób z niedoborem żywności o normalnej masie ciała, wykazaliśmy znaczący wzrost (+ 12%) w pozakomórkowej dopaminie w prążkowiu grzbietowym (5). Możliwe, że osoby otyłe mogą mieć obniżony układ dopaminowy (+ 8% u otyłych zjadaczy obżarstwa i + 1% u otyłych osób spożywających non-shell). Badania obrazowe u ludzi i zwierząt z naszego laboratorium i innych wykazały zwiększoną aktywację w regionach mózgu związanych z przetwarzaniem sensorycznym żywności u osób otyłych. Szczególnie przy użyciu PET i 18F-fluorodeoksyglukoza, wykazaliśmy, że chorobliwie otyli osobnicy mieli wyższy niż normalny wyjściowy metabolizm glukozy (bez stymulacji) w smakowej korze somatosensorycznej niż osoby nieotyłe (34). Funkcjonalne badanie rezonansu magnetycznego dorastających dziewcząt wykazało, że otyłe dziewczęta miały większą aktywację w wyspie i smakowej korze somatosensorycznej w odpowiedzi na przewidywane spożycie żywności i rzeczywiste spożycie żywności niż szczupłe dziewczyny (35). Badania przedkliniczne z naszej grupy wykazały, że stymulacja żywności (oglądanie i wąchanie bez spożycia) zwiększyła aktywację wzgórzową u otyłych szczurów Zucker więcej niż u szczupłych miotów (36). Te aktywowane / wzmocnione regiony biorą udział w aspektach sensorycznych (somatosensorycznych, wzrokowych, korowych, wzgórzowych) i hedonicznych (insula) sygnałów żywnościowych. Stymulacja dopaminowa sygnalizuje istotność i ułatwia kondycjonowanie (37). Modulacja dopaminy w neuronowym przetwarzaniu sygnałów pokarmowych w korze czuciowej i wzgórzu na bodźce pokarmowe może zwiększać ich wydalanie, co prawdopodobnie będzie odgrywać rolę w tworzeniu uwarunkowanych związków między pożywieniem a związanymi z jedzeniem sygnałami środowiskowymi. Badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego dorastających dziewcząt (35) wykazało, że otyłe dziewczęta miały większą aktywację w obszarach mózgu, które odnoszą się do sensorycznych i hedonicznych aspektów jedzenia. Jednak te otyłe dziewczyny wykazały również zmniejszoną aktywację jądra ogoniastego w odpowiedzi na spożycie pokarmu, co może wskazywać na dysfunkcjonalny układ dopaminowy, który mógłby zwiększyć ryzyko przejadania się (35).
Tutaj pokazujemy, że terapeutyczna dawka doustnego MPH (20 mg) znacząco zwiększyła pozakomórkową dopaminę w jądrze ogoniastym u osób nieżyjących, ale nie u zjadaczy. Jednak wzrost dopaminy nie różnił się znacząco między grupami. Nasze wcześniejsze odkrycia u zdrowych osób z prawidłową masą ciała wykazały, że MPH nie wywołuje znaczących skutków sercowo-naczyniowych, podobnie jak w wynikach tego badania, a indukowane MPH wzrosty dopaminy w prążkowiu były większe, gdy podano MPH z istotną stymulacją (wizualna stymulacja pokarmu, gdy jedzenie pozbawiony pieniędzy) niż w przypadku neutralnego bodźca (5,38). Wyniki te mogą odzwierciedlać zależny od kontekstu wpływ MPH (wzrost dopaminy wynika z blokady transportera dopaminy i spontanicznego uwalniania dopaminy). Większy wzrost dopaminy wystąpił, gdy wystawiono go na działanie znaczącego bodźca, który przypuszczalnie zwiększa wypalanie komórek dopaminowych u zjadaczy binge. Odkrycie jest podobne do naszego badania na osobach zależnych od kokainy, w których głód wywołany MPH tylko wtedy, gdy był podawany z ekspozycją na kokainę (39). Powód, dla którego nie zaobserwowaliśmy zwiększenia dopaminy, gdy MPH podawano z najistotniejszymi bodźcami (sygnały pokarmowe) u osób niepijących, nie jest jasny. Jest możliwe, że gdy MPH wzmocni efekty stosunkowo słabych bodźców wzmacniających (jak w przypadku zjadaczy objadanych), nie może to zrobić w przypadku silniejszych (jak u osób o normalnej wadze). Możliwe jest również, że powolne i małe wzrosty dopaminy indukowane przez MPH mogą być wystarczające do zahamowania uwalniania dopaminy przez autoreceptory dopaminy D2 i osłabiają fazowe wypalanie komórek dopaminowych związane ze stymulacją żywności.
Zastosowanie MPH wprowadza możliwość zmian przepływu krwi podczas skanowania. Jest to tylko potencjalny problem w szacowaniu BPND jeśli zmiany wystąpią w skanie po doustnym MPH. Jeśli przepływ jest większy, ale stały podczas skanowania, nie będzie żadnego wpływu na VT. Slifstein i in. pokazał, że największy błąd w VT oszacowanie nastąpi z dużymi szybkimi zmianami przepływu podczas pierwszych kilku minut po wstrzyknięciu znacznika (21). Jednakże wykazali, że dla parametrów kinetycznych charakterystycznych dla fallypride, zmiana przepływu 60% pojawiająca się nagle powoduje tylko niewielkie różnice w VT. Od K1 dla raclopopride jest mniejszy niż dla fallypride, zmiany przepływu będą miały mniejszy wpływ na absorpcję. Dawka MPH podawana jest również doustnie, a nie przez wstrzyknięcie, tak więc oczekuje się, że wszelkie zmiany przepływu będą ciągłe. Od zmiany w K1 był w zjadaczach, porównując jedzenieplacebo i jedzenieMPH, wnioskujemy, że zmiana w K1 nie miało wpływu na VT ponieważ się nie zmieniło. Dla osób niepijących, porównujących neutralneplacebo i neutralnyMPH, średnia zmiana w K1 był 5%, co prawdopodobnie nie będzie odpowiedzialne za jakiekolwiek zmiany widoczne w VT. Biorąc pod uwagę małe różnice w K1 zaobserwowane w tym badaniu, dochodzimy do wniosku, że wszelkie zmiany BPND nie były spowodowane zmianami w przepływie krwi.
To badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, same efekty stymulacji żywności były niewystarczające do wywołania odpowiedzi, które można wykryć za pomocą PET- [11C] metoda raclopridde. Musieliśmy użyć niskiej dawki MPH, która blokuje transportery dopaminy, aby zwiększyć wykrywanie dopaminy (5). Dlatego nie możemy wykluczyć możliwości interakcji farmakologicznej między MPH a odpowiedzią na stymulację pokarmową. Jednakże brak związku między zmianami dopaminy indukowanymi przez MPH między dwiema grupami, gdy jest podawany za pomocą neutralnej stymulacji, dostarcza dowodów, że efekty MPH były napędzane przez stan stymulacji żywności. Po drugie, ponieważ wszyscy pacjenci otrzymali tę samą dawkę doustną MPH, osobnicy z większym BMI mieli niższe stężenia MPH w osoczu. Jednak pacjenci z większym BMI nie wykazywali niższego uwalniania dopaminy ani dla neutralnego MPH, ani dla warunków MPH żywności, co dostarcza dowodów, że efekty MPH były napędzane przez stymulację żywności. Po trzecie, aby uniknąć dodatkowego wprowadzania linii tętniczych, badania zakończono w dniach 2, co wprowadza potencjalne zakłócenia wynikające z efektów zamówienia. Po czwarte, zmiany w prążkowiu brzusznym nie różniły się między warunkami, co mogło odzwierciedlać zmniejszoną reaktywność tych osób na sygnały żywnościowe, które wiedziały, że nie mogą jeść. Jednak wielkość zmian w brzusznych obszarach prążkowia była bardzo zmienna, co może wynikać z ruchu podczas stymulacji pożywienia / MPH i struktury regionu poza przestrzenną rozdzielczością skanera PET. Ponieważ badanie przeprowadzono na niewielkiej liczbie heterogenicznych pacjentów (różniących się wiekiem, płcią i BMI), nie możemy wykluczyć, że brak efektu grupowego w reaktywności prążkowia brzusznego był spowodowany niską mocą statystyczną. Innym ograniczeniem było to, że ani nie kontrolowaliśmy czasu cyklu miesiączkowego, w którym przeprowadzono badania, ani nie mierzyliśmy hormonów gonadalnych. Cykl menstruacyjny może wpływać na reakcje mózgu na pokarm, ponieważ wykazano, że wzór wydzielania estradiolu podczas cyklu jajnikowego wpływa na zachowania żywieniowe; np. kobiety jedzą więcej podczas fazy lutealnej i menstruacyjnej niż fazy pęcherzykowe i okołowulacyjne (40).
Podsumowując, jest to pierwsze badanie z użyciem PET do pomiaru zmian stężenia dopaminy w mózgu podczas stymulacji pokarmu u zjadaczy. Wyniki te świadczą o zaangażowaniu jądra ogoniastego w patofizjologię BED. Ponieważ obżarstwo nie występuje wyłącznie u osób otyłych, konieczne są dalsze badania w celu oceny czynników neurobiologicznych, które mogą różnicować otyłych i nieotyłych zjadaczy objadania się.
PODZIĘKOWANIA
Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) zostało przeprowadzone w Brookhaven National Laboratory przy wsparciu infrastrukturalnym amerykańskiego Departamentu Energii OBER (DE-ACO2-76CH00016) i wspieranym częściowo przez Narodowy Instytut Zdrowia: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), Intramural Research Program Narodowego Instytutu Alkoholizmu i Nadużywania Alkoholu, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) i M01RR10710 (Ogólne Centrum Badań Klinicznych Uniwersytetu Stony Brook). Komponenty badawcze w szpitalu St Luke's-Roosevelt były częściowo wspierane przez R01DK068603 (AG) i R001DK074046 (AG). Rekrutacja i badania psychologiczne odbyły się w szpitalu St Luke's-Roosevelt. Dziękujemy Davidowi Schlyerowi i Michaelowi Schuellerowi za operacje cyklotronowe; Donald Warner, David Alexoff i Paul Vaska za operacje PET; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench i Payton King za przygotowanie i analizę wskaźników radiowych, Karen Apelskog-Torres za przygotowanie protokołu badania oraz Barbara Hubbard i Pauline Carter za opiekę nad pacjentem.
Przypisy
Ujawnienie
G.-JW informuje, że otrzymał opłaty za wykłady i finansowanie badań od Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ nie zgłosił konfliktu interesów.
LITERATURA
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Ocena zaburzeń związanych z objadaniem się u chorych z chorobliwą otyłością ocenianych pod kątem obejścia żołądkowego: SCID a QEWP-R. Eat Weight Disord. 2004; 9: 211 – 216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Testowanie spożycia posiłku u otyłych zjadaczy obżarstwa w odniesieniu do nastroju i płci. Int J Eat Disord. 2001; 29: 488 – 494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Otyłość dziecięca: dryfuje w „trójkącie limbicznym” Annu Rev Med. 2008; 59: 147 – 162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopamina i zachowania objadania się. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 25 – 33. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. „Niejoniczna” motywacja pokarmowa u ludzi obejmuje dopaminę w prążkowiu grzbietowym, a metylofenidat wzmacnia ten efekt. Synapsa. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
6. Mały DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Indukowane przez karmienie uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z oceną przyjemności posiłków u zdrowych ludzkich ochotników. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. Gen receptora dopaminy D2 jako czynnik determinujący zespół niedoboru nagrody. JR Soc Med. 1996; 89: 396 – 400. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Am J Psychiatry. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Ograniczenie pokarmu znacznie zwiększa receptor D2 dopaminy (D2R) w szczurzym modelu otyłości, jak oceniono za pomocą obrazowania in vivo in vivo ([11C] raclopride) i in-vitro ([3H] spiperone). Synapse. 2008; 62: 50-61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Pobór posiłków testowych u otyłych osób objadających się objadaniami w odniesieniu do impulsywności i kompulsywności. Int J Eat Disord. 2007; 40: 727-732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobieństwo między otyłością a uzależnieniem od narkotyków w ocenie neurofunkcjonalnej: przegląd koncepcji. J Addict Dis. 2004; 23: 39 – 53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Skutki długotrwałego ograniczenia kalorii prowadzące do utraty wagi przy hedonice i wzmocnieniu żywności. Physiol Behav. 2008; 94: 474 – 480. [PubMed]
13. Carr KD. Przewlekłe ograniczenie pokarmu: zwiększenie wpływu na nagrody leków i sygnalizację komórek prążkowia. Physiol Behav. 2007; 91: 459 – 472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Popełnianie cukrem i tłuszczem wykazuje istotne różnice w zachowaniach uzależniających. J Nutr. 2009; 139: 623-628. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Karmienie fałszywą sacharozą w harmonogramie napadowym uwalnia wielokrotnie dopaminę i eliminuje reakcję sytości acetylocholiny. Neuroscience. 2006; 139: 813 – 820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Ważność badania zaburzeń odżywiania i jego podskal. Br J Psychiatry. 1989; 154: 807 – 812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Skala depresji samooceny w przychodni. Dalsza walidacja karty charakterystyki. Arch Gen Psychiatry. 1965; 13: 508 – 515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG, et al. Porównanie ważności skal Beck, Zung i MMPI Depression. J Consult Clin Psychol. 1985; 53: 415 – 418. [PubMed]
19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. Ocena nasilenia upijania się wśród osób otyłych. Addict Behav. 1982; 7: 47 – 55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND i in. Analiza graficzna odwracalnego wiązania radioligandu z pomiarów aktywności w czasie zastosowanych do badań PET [N-11C-metylo] - (-) - kokaina u ludzi. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR i in. Wpływ amfetaminy na [(18) F] fallypride in vivo wiązanie z receptorami D (2) w obszarach prążkowia i ekstrastriatalnych mózgu naczelnych: pojedyncze bolusy i bolus plus ciągłe badania infuzji. Synapsa. 2004; 54: 46 – 63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedoniczne gorące punkty w mózgu. Neurobiolog. 2006; 12: 500 – 511. [PubMed]
23. Schultz W. Neural kodowanie podstawowych warunków nagrody teorii uczenia się zwierząt, teorii gier, mikroekonomii i ekologii behawioralnej. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 139 – 147. [PubMed]
24. Weiss F. Neurobiologia głodu, uwarunkowana nagroda i nawrót. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9 – 19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Mogłoby to tworzyć nawyki: narkotyki i plastyczność synaptyczna prążkowia. Trendy Neurosci. 2003; 26: 184 – 192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Zaangażowanie prążkowia grzbietowego w poszukiwaniu kokainy kontrolowanej pod kontrolą. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, et al. Wyraźne sygnały neuronowe odzwierciedlające niepewność nagrody. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008; 363: 3801 – 3811. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Przetwarzanie nagród w korze oczodołowo-czołowej i zwojach podstawy mózgu naczelnych. Cereb Cortex. 2000; 10: 272 – 284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulacja aktywności ogoniastej przez przygodność działania. Neuron. 2004; 41: 281 – 292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Zaburzenia odżywiania się: wrażliwość nagrody i aktywacja mózgu na obrazy żywności. Biol Psychiatry. 2009; 65: 654 – 661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M i in. Reakcja na bodźce pokarmowe u otyłych i chudych zjadaczy przy użyciu funkcjonalnego MRI. Apetyt. 2006; 46: 31 – 35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Ekspozycja na apetytowe bodźce pokarmowe znacznie aktywuje ludzki mózg. Neuroimage. 2004; 21: 1790 – 1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Rzuty brzusznej powierzchni nakrywkowej i sąsiednich regionów: połączony fluorescencyjny znacznik wsteczny i badanie immunofluorescencyjne u szczura. Brain Res Bull. 1982; 9: 321 – 353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C, et al. Zwiększona aktywność spoczynkowa doustnej kory somatosensorycznej u osób otyłych. Neuroreport. 2002; 13: 1151 – 1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relacja nagrody od spożycia pokarmu i przewidywanego spożycia pokarmu do otyłości: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924 – 935. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD i in. Różnice w odpowiedzi na bodźce pokarmowe w szczurzym modelu otyłości: ocena metabolizmu glukozy w mózgu in vivo. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171 – 1179. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Ludzka odpowiedź prążkowia na wystające bodźce nieprzyjazne. J Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Dowody na to, że metylofenidat zwiększa istotność zadania matematycznego poprzez zwiększenie dopaminy w ludzkim mózgu. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1173 – 1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Zwiększenie dopaminy w prążkowiu nie wywołuje głodu u osób nadużywających kokainy, chyba że są one połączone z sygnałami kokainowymi. Neuroimage. 2008; 39: 1266 – 1273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Zmiany w nastroju, zdolności poznawcze i apetyt w późnych fazach lutealnych i pęcherzykowych cyklu miesiączkowego u kobiet z PMDD i bez (przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne) Horm Behav. 2008; 54: 185 – 193. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
;
