Karmienie i nagrody: Perspektywy trzech modeli szczurzych objadania się (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 i Mary M. Boggiano⁴

Badania skupiały się na zrozumieniu, w jaki sposób przejadanie się może wpływać na mózgowe mechanizmy nagradzania i późniejsze zachowania, zarówno w fazie przedklinicznej, jak i w badaniach klinicznych. Praca ta częściowo wynika z potrzeby poznania etiologii i możliwych metod leczenia trwającej epidemii otyłości. Jednakże przejadanie się lub niehomeostatyczne zachowania żywieniowe mogą wystąpić niezależnie od otyłości. Oddzielenie zmiennej przejadania się od konsekwencji zwiększonej masy ciała jest bardzo przydatne, ponieważ dobrze wiadomo, że zwiększona masa ciała lub otyłość mogą wywierać szkodliwy wpływ na fizjologię, procesy nerwowe i zachowanie. W tym przeglądzie przedstawiamy dane z trzech wybranych modeli zwierzęcych niehomeostatycznych zachowań żywieniowych o normalnej masie ciała, na które znaczący wpływ miała ponad 40-letnia kariera Barta Hoebela w badaniu motywacji, karmienia, wzmacniania i mechanizmów neuronalnych uczestniczących w regulacji. tych procesów. Najpierw opisano model objadania się cukrem (Avena/Hoebel), w którym zwierzęta z wielokrotnym, przerywanym dostępem do roztworu cukru rozwijają zachowania i zmiany w mózgu podobne do skutków nadużywania niektórych narkotyków, co stanowi pierwszy model zwierzęcy uzależnienia od jedzenia. Po drugie, opisano inny model (Boggiano), w którym dieta i stres w przeszłości mogą utrwalić dalsze objadanie się smacznymi i niesmacznymi potrawami. Ponadto opisano model (Boggiano), który umożliwia klasyfikację zwierząt jako mających fenotyp skłonny do objadania się i odporny na objadanie się. Na koniec opisano model ograniczonego dostępu (Corwin), w którym szczury niepozbawione pożywienia, ze sporadycznym ograniczonym dostępem do wysokotłuszczowej żywności, rozwijają zachowania typu objadania się. Modele te są rozpatrywane w kontekście ich wpływu na mózgowe systemy nagrody, w tym dopaminę, opioidy, układ cholinergiczny, serotoninę i GABA. Łącznie dane uzyskane z zastosowania tych modeli wyraźnie pokazują, że behawioralne i neuronalne konsekwencje objadania się smacznym pokarmem, nawet przy normalnej masie ciała, różnią się od tych, które wynikają po prostu ze spożywania smacznego pokarmu w sposób nieobjadający się. sposób. Odkrycia te mogą być ważne dla zrozumienia, w jaki sposób przejadanie się może wpływać na zachowanie i chemię mózgu.

Objadanie się cukrem powoduje zachowania przypominające uzależnienie

Istnieją anegdotyczne doniesienia o ludziach, którzy twierdzą, że są „uzależnieni” od pewnych pokarmów, a uzależnienie to objawia się nadmiernym objadaniem się, uczuciem niepokoju, gdy nie jest dostępne smaczne jedzenie oraz pragnieniem niektórych pokarmów [9] Te uzależnienia od jedzenia zwykle koncentrują się na bardzo smacznej, bogatej w energię żywności lub w przypadku niektórych osób na rafinowanych węglowodanach. Podobnie jak w przypadku osób uzależnionych od narkotyków, osobom, które czują, że są uzależnione od pewnych pokarmów, trudno jest powstrzymać się od przejadania się, co u niektórych osób może ostatecznie skutkować przyrostem masy ciała.

Chociaż termin „uzależnienie od żywności” jest często używany potocznie, jego naukowa definicja dopiero się pojawia i gromadzi się dowody sugerujące, że nadmierne spożycie niektórych pokarmów w określonych warunkach może w rzeczywistości powodować zachowania i zmiany w mózgu przypominające uzależnienie. -stan podobny. Samozwańczy nałogowcy rafinowanej żywności używają żywności do samoleczenia; jedzą, gdy czują się zmęczeni, niespokojni, przygnębieni lub rozdrażnieni, aby uciec od negatywnego stanu nastroju [9] Aby ustalić wytyczne dotyczące identyfikacji takich osób, opracowano Skalę Uzależnienia od Żywności Yale. Instrument ten jest pierwszą zwalidowaną psychometrycznie skalą ustalającą kryteria uzależnienia od pożywienia, opartą na modyfikacjach kryteriów uzależnienia od substancji DSM-IV [10] Oprócz ustalenia jasnych kryteriów identyfikacji behawioralnej, badania mózgu i genetyki potwierdzają również pogląd, że nadmierne spożycie smacznej żywności ma analogie z uzależnieniem. Wyniki w skali Yale Food Addiction Scale korelują z większą aktywacją przedniej części kory obręczy, przyśrodkowej kory oczodołowo-czołowej i ciała migdałowatego, regionów związanych z motywacją, w odpowiedzi na oczekiwanie na smaczny pokarm [11] Konsumpcja szczególnie smacznej żywności może aktywować te same obszary mózgu [11, 12], co może leżeć u podstaw poznawczych aspektów pragnienia jedzenia. Ponadto skany PET ujawniają, że u osób otyłych obserwuje się zmniejszenie prążkowia D₂ dostępność receptorów, która jest związana z masą ciała pacjenta [13] i jest podobny pod względem wielkości do redukcji zgłaszanych u osób uzależnionych od narkotyków [14] Co więcej, zmiany te są ściślej skorelowane z napadami objadania się niż z masą ciała.15] Wykazano również, że u osób objadających się napadowo występuje „wzrost funkcji” genu receptora opioidowego mu, co koreluje z wyższymi wynikami w samoopisowym pomiarze jedzenia hedonicznego [16] W kilku innych artykułach opisano pokrywanie się zależności pomiędzy uzależnieniem i przejadaniem się [17].

Można się zastanawiać, jak coś tak nieszkodliwego jak smaczny pokarm, który wiele osób spożywa regularnie bez negatywnego wpływu na zdrowie i samopoczucie, może przypominać narkotyk. W tej części omawiamy model zwierzęcy opracowany w laboratorium Hoebel, który pokazuje, w jaki sposób smaczny pokarm może wywołać u szczurów zachowania podobne do tych obserwowanych w przypadku substancji uzależniających. Model ten, opracowany i udoskonalony na ostatnim etapie kariery Barta, jest końcowym rezultatem ponad 20-letnich poszukiwań zrozumienia, czy jedzenie może uzależniać. Jak stwierdził w jednej z jego wczesnych publikacji na temat mikrodializ, w której opisano wpływ spożycia pokarmu na poziom zewnątrzkomórkowej dopaminy (DA) w jądrze półleżącym (NAc): „Jedzenie może uzależniać w stopniu podobnym do działania kokainy”. ([18], str. 1711). Model uzależnienia od cukru pokazuje przewidywanie tych słów.

W tym modelu szczury codziennie przez 12 godzin pozbawione są pożywienia, po czym następuje 12-godzinny dostęp do 25% roztworu glukozy lub 10% sacharozy i karmy dla gryzoni [19, 20] Model został szczegółowo opisany wcześniej [20], a ustalenia wykorzystujące ten model omówiono w poprzednich przeglądach [19, 21] W skrócie, już po kilku dniach stosowania tego schematu szczury zaczynają zwiększać swoje dzienne spożycie i objadać się cukrem, na co wskazuje wzrost spożycia roztworu cukru w ​​ciągu pierwszej godziny dostępu. Oprócz objadania się na początku dostępu, dzienne wzorce żywienia zmieniają się w taki sposób, że szczury zjadają większe posiłki zawierające cukier przez cały okres dostępu w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej karmionymi cukrem. ad libitum. Po podaniu naloksonu, antagonisty receptorów opioidowych, u szczurów objadających się cukrem występują somatyczne objawy odstawienia, takie jak szczękanie zębów, drżenie przednich łap i trzęsienie głową.22] Szczury objadające się cukrem również wykazują zachowania przypominające stany lękowe, mierzone skróceniem czasu spędzanego na odsłoniętym ramieniu podwyższonego labiryntu plus. Objawy odstawienia przypominające opiaty pojawiają się również samoistnie (tj. bez leczenia naloksonem), gdy cały pokarm zostanie usunięty na 24 godziny [19, 22] Objadające się cukrem szczury również wykazują oznaki zwiększonej motywacji do pozyskiwania sacharozy; dźwignia szczurów naciskała w teście, aby po 23 tygodniach abstynencji uzyskać o 2% więcej cukru niż wcześniej [23], podczas gdy grupa kontrolna, która miała wcześniej 0.5-godzinny dzienny dostęp do cukru, a następnie 2 tygodnie abstynencji, nie wykazała takiego efektu. Sugeruje to zmianę w motywacyjnym wpływie cukru, która utrzymuje się przez dłuższy okres abstynencji, prowadząc do zwiększonego spożycia. Wyniki sugerują ponadto, że stosunkowo krótkie okresy spożycia cukru nie są wystarczające, aby spowodować zwiększenie spożycia cukru po abstynencji, ale do uzyskania efektu potrzebny jest raczej ograniczony dostęp w postaci długotrwałego, codziennego objadania się.

Ponadto inne badania sugerują, że szczury objadające się cukrem wykazują uczulenie krzyżowe z niektórymi narkotykami. Wykazują nadpobudliwość w odpowiedzi na niską, prowokacyjną dawkę amfetaminy, która ma niewielki wpływ lub nie ma żadnego wpływu na zwierzęta nie naiwne, podczas gdy szczury karmione cukrem, ale podawanym solą fizjologiczną nie są nadpobudliwe, podobnie jak szczury z grup kontrolnych (np. objadaj się tylko jedzeniem lub z ad libitum dostęp do cukru i karmy, lub ad libitum dostęp tylko do jedzenia), którym podano dawkę prowokacyjną amfetaminy [24] Co więcej, gdy szczury objadają się cukrem, a następnie są zmuszone do abstynencji, wykazują następnie większe spożycie 9% alkoholu w porównaniu z grupami kontrolnymi, którym wcześniej podawano dietę ad libitum sacharoza i karma, ad libitum chow lub binge dostęp do samego chowu [25] Sugeruje to, że sporadyczne nadmierne spożycie cukru może być bramą do spożycia alkoholu. Wraz z wynikami neurochemicznymi opisanymi poniżej, wyniki tego modelu sugerują, że objadanie się roztworem cukru wpływa na mezolimbiczny DA i układ opioidowy, czego skutkiem są adaptacje nerwowe, które objawiają się oznakami uzależnienia.

Wyraźną siłą tego modelu jest to, że jest to pierwszy model zwierzęcy, w którym opisano kompleksowy zestaw kryteriów związanych z uzależnieniem, gdy szczury jedzą smaczny pokarm. Zatem może zapewnić użyteczne narzędzie do badania mechanizmów mózgowych związanych z powtarzającymi się napadami objadania się i być może pomóc w opracowaniu farmakoterapii mającej na celu powstrzymanie napadowego objadania się lub być może „uzależnienia” od smacznego jedzenia [26] Takie terapie mogą okazać się szczególnie przydatne w populacjach klinicznych, w których występuje współistniejące używanie substancji psychoaktywnych i zaburzenia objadania się [5, 6] Inną mocną stroną tego modelu (i innych modeli opisanych w tym przeglądzie) jest to, że ponieważ objadające się szczury nie mają nadwagi, można wyizolować zmienną behawioralną związaną z objadaniem się. Jest to ważne, ponieważ wiadomo, że skutki otyłości mogą powodować zmiany w mózgu, które wpływają na nagrodę [27] Zatem izolując zmienną objadania się od konsekwencji zwiększonej masy ciała, można określić wpływ objadania się smacznym jedzeniem na mózg i zachowanie.

Inne laboratoria zgłosiły uzupełniające wyniki sugerujące, że w przypadku stosowania innych schematów przerywanego podawania sacharozy mogą pojawić się oznaki uzależnienia. Przerywany dostęp do sacharozy powoduje uczulenie krzyżowe z kokainą [28] i ułatwia uczulenie na chinpirol, agonistę DA [29] Donoszono także o zachowaniach przypominających stany lękowe u szczurów z ograniczonym dostępem do diety bogatej w sacharozę.30] U szczurów, które sporadycznie spożywały cukier, zaobserwowano inne zmiany fizjologiczne i behawioralne, które sugerują stan negatywny. Na przykład donoszono, że usunięcie cukru obniża temperaturę ciała [31] i podżegać do oznak agresywnego zachowania [32].

Historia stosowania diety i stresu skutkuje objadaniem się

Model HD+Stres został szczegółowo opisany w innym miejscu [33, 34] Model ten podsumowuje kilka cech klinicznych objadania się [35, 36] i sprzyja objadaniu się, narażając szczury na dietę (HD) i stres. Dlatego właściwe jest badanie bulimii psychicznej, jadłowstrętu psychicznego z napadami przeczyszczania i BED, z których wszystkie są zwykle poprzedzone HD i stresem i charakteryzują się objadaniem się [8, 37-40].

Porównuje się cztery grupy młodych samic szczurów: czystą grupę kontrolną (noHD+noStress), grupę wyłącznie HD (HD+noStress), grupę wyłącznie stresującą (noHD+Stress) i grupę eksperymentalną, która modeluje objadanie się, HD +Grupa stresu. Symuluje się HD, poddając szczury cyklom ograniczania pożywienia i ponownego odżywiania. Otrzymują 66% karmy z grupy kontrolnej przez 5 dni, a następnie 2 dni ad libitum Ciasteczka Oreo (jako smaczne jedzenie) z ad libitum chow, potem 4 dni tylko ad libitum jeść. Próba odbędzie się 12^th dniu cyklu i do tego czasu grupy HD odzyskały utraconą wagę i ważą tyle samo, co szczury bez HD. Stres podaje się w postaci 3-sekundowego wstrząsu stopy o natężeniu 0.6 mA tuż przed testem karmienia. Szczury w stanie noStress spędzają tyle samo czasu w komorze szokowej bez szoku. Podczas testu karmienia szczury mają ad libitum ilości ciasteczek i karmy w swoich domowych klatkach. Po trzecim cyklu restrykcji/ponownego odżywiania i stresu oraz po każdym kolejnym cyklu (zgłaszano do 23 cykli [41]), grupa HD +Stres wyróżnia się spożywaniem statystycznie większej ilości pokarmu (o 30–100% więcej kcal smacznego pokarmu w porównaniu z trzema pozostałymi grupami) w ciągu pierwszych 4 godzin testu żywieniowego, mimo że nie brała w nim udziału stan braku pożywienia [33] Szczury objadają się ciasteczkami, a nie karmą, co jest zgodne z jedzeniem dla nagrody, a nie w ramach potrzeb metabolicznych [33, 42] i potwierdzenie, że nie ma utrzymującego się deficytu kalorycznego wynikającego z ograniczenia/ponownego odżywiania. Najbardziej przekonujący dowód na to, że objadanie się nie jest napędzane homeostazą, występuje, gdy szczury są zestresowane i testowane, gdy są głodne (w fazie ograniczania kalorii). Szczury HD, zarówno ze stresem, jak i bez, spożywają więcej pokarmu, zwiększając normalne spożycie karmy, ale grupa HD + Stres przekracza to homeostatycznie napędzane przejadanie się, spożywając także znacznie smaczniejszy pokarm [43] Objadanie się smacznym jedzeniem w porównaniu z karmą oraz późniejsze badania z lekami opioidergicznymi (omówione poniżej) sugerują, że objadanie się ma charakter nagrody. Jedzenie dla nagrody i wyzwalające skutki stresu (w porównaniu z głodem) są charakterystyczne dla klinicznego objadania się [44-48] Warto zauważyć, że wszystkie trzy grupy kontrolne zawsze jedzą smaczniejsze jedzenie niż karmę w warunkach sytości, co jest normalnym efektem wynikającym z wysokiej smakowitości ciastek. Jednakże nadmierne spożycie wykazywane przez szczury HD+Stres nie jest normalne i w tym modelu jest operacyjnie uważane za objadanie się. Kilka innych grup zmodyfikowało model HD+Stres, zmieniając długość każdego elementu cyklu, rodzaj objadania się, rodzaj podawanego stresu i gatunek wykorzystywanych gryzoni [60, 62, 91, 92, 182].

Chociaż stres jest ważnym czynnikiem wyzwalającym objadanie się, szczury tego potrzebują nie być narażonym na stres lub smaczny pokarm podczas początkowych cykli HD, aby później doszło do objadania się [49] Chociaż wszystkie trzy czynniki są niezbędne w późniejszych momentach, aby objadanie się mogło się ujawnić, wcześniejsza historia utraty energii jest najważniejszym czynnikiem w neuroadaptacji szczurów do objadania się [33] Naukowe wyjaśnienie związku między dietą a nagrodą po raz pierwszy przedstawił Bart Hoebel: brak pożywienia radykalnie obniżył poziomy zewnątrzkomórkowego DA w NAc [50] Odkrył również, że szczury, gdy były głodne, pracowały ciężej, aby się pobudzić elektrycznie w bocznym podwzgórzu [51] i donieśli, że ponowne karmienie szczurów pozbawionych pożywienia podnosi poziom DA w skorupce NAc do ilości trwających dłużej niż okres karmienia [52] Ta praca pomogła utrwalić neurobiologiczne powiązanie między stanami odżywiania a nagrodą i zasugerowała mechanizm, dzięki któremu HD może przygotować mózg do objadania się. HD wywołałaby anhedonię, która jest odwrócona poprzez wzrost DA zapewnianego przez jedzenie. Rzeczywiście, późniejsze prace w laboratorium Boggiano wykazały, że u szczurów z HD rozwinęły się zmiany neurochemiczne i behawioralne odpowiadające anhedonii, pomimo normalnego bilansu energetycznego. Było to prawdą niezależnie od doświadczenia ze stresem lub bez niego [53] i czy szczury miały sporadyczną, codzienną ekspozycję na smaczny pokarm podczas HD [53, 54] Przekładając się na ludzi, „zakazana żywność” (zazwyczaj smaczna żywność) jest często spożywana podczas objadania się [55, 56] Towarzyszący wzrost DA sprawi, że te pokarmy będą znacznie bardziej wzmacniające dla osób w stanie niedoboru energii (tj. podczas diety niskokalorycznej) niż u osób, które spożywają tę samą żywność w stanie niepozbawionym energii.

Oprócz pozornie silnego wpływu HD na późniejsze objadanie się, najnowsze dowody sugerują również, że objadanie się może zmniejszać stres. Ta dodatkowa wartość dodatnia sprawi, że napadowe objadanie się będzie trudniejsze do wygaszenia. Bart Hoebel wcześnie przewidział, że „wywołane stresem uwalnianie DA może ułatwiać obwody w NAc i innych miejscach, które przetwarzają bodźce i reakcje żywieniowe” ([57], str. 182). Rzeczywiście wykazano, że stres, a w szczególności kortykosteron (CORT), zwiększa uwalnianie DA w NAc [58, 59] Badania przeprowadzone w laboratorium Boggiano i innych badaczy z wykorzystaniem modelu HD+Stress w przypadku kilku zbadanych hormonów metabolicznych wykazały, że podwyższenie poziomu CORT w osoczu pozwala na odróżnienie objadających się szczurów od grup kontrolnych (w tym grupy bez HD+Stress). Stwierdzono to nawet w przypadku stosowania alternatywnych stresorów. Na przykład Cifani i in. zastosowali bardziej izomorficzny stresor niż szok stopy, polegający na umożliwieniu szczurom zobaczenia i wąchania smacznego pożywienia (pasta Nutella®/chow), ale uniemożliwieniu im jedzenia go przez 15 minut [41, 60-62] Wprowadza to możliwość ukierunkowania osi HPA w leczeniu objadania się; zostanie to omówione poniżej w części dotyczącej neurochemii.

Zaskakującym odkryciem modelu HD+Stres było to, że jeśli szczurom HD+Stres podano kawałek smacznego pożywienia, a następnie po stresie pozostawiono je jedynie ze zwykłą karmą dla szczurów, nadal objadały się. W rzeczywistości spożywali o 160% więcej kalorii chow niż grupy kontrolne, które w podobny sposób otrzymywały smaczne jedzenie [43] Podobne działanie smacznego pokarmu na początek przejadania się zwykłą karmą zaobserwowano u szczurów niepoddanych cyklowi, jeśli przebywały one w miejscu, w którym sygnały były wcześniej powiązane ze spożyciem smacznego pokarmu (także Oreo) [63] To zwiększone spożycie nawet mniej preferowanego pokarmu, które można wywołać poprzez zjedzenie smacznego pokarmu [64-67], przypisuje się wyższym procesom poznawczym u człowieka (np. autodestrukcyjne myśli lub racjonalizacje związane z przyrostem masy ciała lub nieprzestrzeganiem diety) [56, 68-70] Procesy poznawcze niewątpliwie odgrywają rolę w wywoływaniu napadowego objadania się u ludzi, ale duże spożycie karmy wykazywane przez syte szczury HD+Stres sugeruje, że smaczne jedzenie może aktywować silną odruchową potrzebę przejadania się, którą bardzo trudno byłoby kontrolować. Rafinowane cukry i mąki, tłuszcze nasycone i wysoka zawartość sodu są powszechnymi składnikami współczesnej smacznej żywności [71-73] i mogą działać jak startery leków [9, 10, 72-75] W predysponowanym mózgu już niewielka ilość może prowadzić do nawrotu choroby. Hoebel dostarczył jedne z najbardziej przekonujących danych na temat zwierząt na temat istnienia „uzależnienia od żywności”, jak opisano w poprzedniej sekcji [18, 22, 76-78] Przy podejmowaniu decyzji dotyczących wprowadzenia takiej żywności w leczeniu zaburzeń odżywiania charakteryzujących się objadaniem się należy wziąć pod uwagę siłę smacznego pokarmu w tym i innych modelach szczurów (jednak patrz Murphy i in., 2010 [79], dotyczące ustosunkowania się do zasad żywienia w leczeniu napadów objadania się).

Uwaga na temat różnic indywidualnych: wskazówki z modelu skłonności do objadania się i osoby odpornej na objadanie się

Wśród ludzi nie wszyscy cierpią na HD lub doświadczają traumy lub stresują się jedzeniem. Wiadomo, że doświadczenia genetyczne i prawdopodobnie doświadczenia z wczesnego okresu życia zwiększają ryzyko objadania się.80-83] To samo może dotyczyć objadania się, które objawia się u szczurów poddanych HD i stresowi. W trakcie pracy z modelem HD+Stres zauważono, że niektóre szczury konsekwentnie jadły poniżej lub powyżej średniego spożycia smacznego pokarmu w grupie HD+Stres. Dlatego też, gdyby nie dramatyczne objadanie się u niektórych szczurów, średnie spożycie w grupie mogłoby nie różnić się od grupy kontrolnej. Dlatego też systematycznie badano tę zgodność u szczurów pod względem smacznego spożycia pokarmu, co doprowadziło do opracowania innego modelu zwierzęcego, modelu skłonnego do objadania się i modelu odpornego na objadanie się (model BEP/BER) [84].

Szczegóły dotyczące tego modelu opisano w innym miejscu [84], ale podsumowując, zaobserwowano, że chociaż samice szczurów zjadają jednorodną ilość karmy, gdy dostępny jest smaczny pokarm (np. ciasteczka Oreo), około jedna trzecia konsekwentnie zjada znacznie więcej kalorii (BEP) z pożywienia niż najmniej smaczny pokarm trzecia (BER) w ciągu pierwszych 4 do 24 godzin dostępu do smacznego pożywienia, poza regularnym spożyciem karmy [84] Podobnie jak w przypadku innych opisanych tutaj modeli, smaczny pokarm podawany jest sporadycznie, a nie codziennie (2–3 razy w tygodniu przez 24 godziny). Co ciekawe, w przypadku szoku stopy obie grupy zmniejszają całkowite spożycie, ale w przypadku BEP spadek ten wynika ze zmniejszonego spożycia karmy, podczas gdy w przypadku BER jest to spowodowane zmniejszeniem spożycia smacznej żywności [84] Również w nasyconych warunkach więcej BEP niż BER przekracza rosnące poziomy wstrząsu stopy w przypadku M&Ms®, przy czym BEP również tolerują wyższy poziom wstrząsu niż BER w celu odzyskania M&Ms® [85] Objadanie się BEP uogólnia nie tylko inne tłuste/słodkie potrawy [85-87], ale także do tłuszczów niesłodkich (np. Crisco®) i beztłuszczowych słodyczy (np. Froot Loops®). Co więcej, gdy szczury BEP i BER są karmione tradycyjnym schematem otyłości wywołanej dietą, w którym codziennie dostępne są wyłącznie granulki o wysokiej zawartości tłuszczu [88], połowa BEP i połowa BER staje się otyła, podczas gdy druga połowa BEP i BER jest odporna na otyłość [84] Dlatego model ten może być przydatny do badania mechanizmów leżących u podstaw różnych stanów klinicznych, np. BED (modelowany przez BEP ze skłonnością do otyłości), otyłość niezwiązana z BED (modelowany przez BER ze skłonnością do otyłości), bulimia (modelowana przez BER oporne na otyłość) oraz normalna waga, która nie odżywia się u zdrowych osób z zaburzeniami odżywiania (modelowane przez oporne na otyłość BER).

Oprócz nieodłącznych różnic w skłonności do spożywania smacznej żywności, indywidualne różnice w zachowaniach żywieniowych mogą również wynikać z doświadczeń środowiskowych na wczesnym etapie życia. Pomimo odporności modelu HD+Stress na zmiany wynikające z manipulacji eksperymentalnych przeprowadzanych przez nas i innych [33, 43, 53, 60-62, 89-92], nie zawsze u szczurów udawało się uzyskać objadanie się. Czasami inni również nie mogli uzyskać efektu przy szoku stopy, a jeśli tak, objadanie się było osłabione [91, 92] Choć jest to frustrujące, problem ten w rzeczywistości stwarza przypadkową okazję do zbadania czynników predyspozycji. Co ciekawe, Hancock i in. odkryliśmy, korzystając z modelu HD+Stres, że tylko szczury pozbawione matczynego lizania i pielęgnacji, gdy szczenięta później objadały się po HD i stresie [92] Miało to miejsce tylko w okresie dojrzewania, a nie później w wieku dorosłym, ale jest zgodne z typowym wiekiem u ludzi, w którym zaczynają się zaburzenia związane z objadaniem się [8] Podobnie młode szczury, które zostały oddzielone od matki, wykazują nadmierne spożycie karmy podczas fazy ponownego karmienia w cyklach restrykcyjnego/ponownego karmienia w okresie dojrzewania. Te szczury mają również podwyższony poziom CORT w porównaniu z kohortami, które nie były poddane wczesnemu stresowi [93, 94] Od tego czasu dowiedzieliśmy się, że komercyjne kolonie gryzoni, nawet w ramach firm-sprzedawców, nie kontrolują różnic w liczbie młodych wychowywanych przez matkę ani innych czynników hodowlanych. Nawet stres związany z transportem może mieć różne ukryte skutki dla zwierząt. Są to czynniki, o których wiadomo, że wpływają na wyniki skądinąd doskonale kontrolowanych protokołów eksperymentalnych [95-100] Biorąc to pod uwagę, nie możemy wykluczyć możliwości, że doświadczenia z wczesnego życia mogą również wpływać na różnice w spożyciu smacznego pokarmu w modelu BEP/BER. Podsumowując, stosując modele objadania się u gryzoni, należy wziąć pod uwagę czynniki stresogenne występujące we wczesnym okresie życia i ewentualne różnice w diecie wynikające z tych stresorów. Ma to znaczenie dla silnego związku etiologicznego między traumą z dzieciństwa a czynnikami stresogennymi we wczesnym okresie życia u ludzi związanymi z objadaniem się [101-104].

Sporadycznie ograniczony dostęp do smacznej żywności powoduje objadanie się

Model ograniczonego dostępu został szczegółowo opisany w innym miejscu [105] W przeciwieństwie do opisanych powyżej modeli HD+Stres i przejadania się cukrem, model ograniczonego dostępu nie wykorzystuje wcześniejszej lub obecnej deprywacji żywności do stymulacji objadania się. Szczury w tym modelu nigdy nie są pozbawione pożywienia, ponieważ mają przez cały czas ciągły dostęp do karmy i wody. Umożliwiło to zbadanie konsumpcji typu objadania się, niezależnej od zmian neuronalnych, które mogą zostać wprowadzone w wyniku pozbawienia pożywienia. Aby pobudzić objadanie się, szczurom zapewnia się sporadyczny (zwykle 3 razy w tygodniu) ograniczony czasowo (zwykle 1–2 h) dostęp do smacznego pożywienia, oprócz stale dostępnej karmy. Model ograniczonego dostępu ma związek z jedzeniem przy braku głodu, jak opisano w przypadku BED [8, 106], jak również do hipotezy „zakazanej żywności” dotyczącej objadania się przez ludzi, zgodnie z którą żywność, do której ludzie ograniczają swój dostęp, jest tą, po której się objadają [55, 56].

W tym modelu wykorzystuje się dwie grupy szczurów, jedną, która ma krótki, ograniczony w czasie dostęp do smacznego pożywienia każdego dnia (grupa codziennej kontroli dostępu) i jedną, która ma krótki, ograniczony w czasie dostęp do smacznego pożywienia kilka razy (zwykle 3 dni) w tygodniu (grupa objadania się o sporadycznym dostępie). Smacznym jedzeniem jest zazwyczaj miska czystego tłuszczu roślinnego, czyli uwodornionego stałego tłuszczu powszechnie stosowanego w wypiekach. Jeśli tłuszcz piekarski podawany jest codziennie przez 1–2 godziny, spożycie nie zmienia się znacząco w czasie, a spożycie wynosi na ogół około 2 g (∼18 kcal). Jednakże, gdy tłuszcz podawany jest sporadycznie, spożycie w okresie ograniczonego dostępu wzrasta w ciągu kilku tygodni do ~4–6 g (~36–54 kcal) i staje się znacznie większe niż u szczurów mających codzienny dostęp. W tym modelu objadanie się jest operacyjnie zdefiniowane, gdy spożycie smacznego pokarmu w grupie o sporadycznym dostępie przekracza spożycie w grupie o codziennym dostępie. Rzeczywiście, po około 4 tygodniach sporadyczna grupa zjada w ciągu 1–2 godzin tyle samo lub więcej smacznego pokarmu, co szczury mające ciągły dostęp do smacznego pokarmu w ciągu 24 godzin [107, 108] Eskalacja spożycia smacznego pokarmu występuje w grupie sporadycznej, mimo że zawsze mają one dostęp do karmy; ograniczony jest jedynie dostęp do smacznego pożywienia. Szczury z ograniczonym w czasie codziennym dostępem do smacznego pożywienia włączono do kontroli smakowitości smacznego pożywienia, jak również w celu poznania ograniczonego okresu czasu, w którym smaczny pokarm jest dostępny. Dlatego też grupę codzienną uważa się za „normalną” grupę kontrolną, z którą porównuje się objadanie się w grupie sporadycznej. Zjawisko to odnotowano u samców i samic, różnych szczepów i w kilku grupach wiekowych [107, 109, 110].

Chociaż w tym modelu powszechnie stosowano tłuszcz piekarski, testowano również inną smaczną żywność, w tym roztwory sacharozy, tłuszcze o różnym stężeniu w postaci stałych emulsji, diety wysokotłuszczowe i mieszaniny tłuszcz/sacharoza [111-118] Tłuszcz tłuszczowy sprawdza się w tych badaniach jako smaczny pokarm, ponieważ szczury chętnie go zjadają [119] i można ocenić różnice między grupami. Ponadto, chociaż spożycie zbliża się do pułapu pojemności żołądka szczura (obliczonego według Bulla i Pittsa [120]) nie osiągają maksymalnego wypełnienia żołądka. Pozwala to na ocenę zarówno zmniejszenia, jak i stymulacji spożycia za pomocą sond farmakologicznych (np.121)].

W tym modelu ważne jest stosowanie smacznego pożywienia, które jest łatwo spożywane, ale nie zachęca do spożycia tak dużych ilości pożywienia, aby nie można było dostrzec różnic między grupami. Jeśli zarówno grupa dzienna, jak i sporadyczna spożywają duże ilości, wówczas nie da się odróżnić spożycia napadowego od tego, które jest spowodowane po prostu smakowitością smacznego pożywienia, jak wykazano w niektórych badaniach. Na przykład w jednym badaniu szczury spożywały duże ilości (5–9 g) emulsji tłuszczów stałych w okresie ograniczonego dostępu, a spożycie nie różniło się pomiędzy grupami dziennymi i sporadycznymi [116] Donoszono również o braku różnic między grupami spożywającymi codziennie i sporadycznie, gdy jako smakowity pokarm stosowano wysokotłuszczową karmę, mieszanki cukru/tłuszczu i określone roztwory cukru [111-115, 117, 118] Co ciekawe, odnotowano różnice behawioralne i farmakologiczne pomiędzy grupami o sporadycznym i codziennym dostępie, nawet jeśli spożycie w okresie ograniczonego dostępu nie różniło się pomiędzy grupami (np.115, 116, 121, 122]). Jednak nawet w tych przypadkach spożycie było stosunkowo duże. Jeśli spożycie jest ograniczone ilościowo (ograniczone) podczas początkowego 5-tygodniowego okresu skrócenia ekspozycji (szczury mogą spożywać tylko 2 g), późniejsze objadanie się zostaje osłabione, gdy spożycie nie jest już ograniczane [108] Zatem sam kontakt ze smacznym pożywieniem i możliwość jego spróbowania nie wystarczy; szczurom należy pozwolić na „objadanie się” przy pierwszym kontakcie ze smacznym pożywieniem, aby później w pełni ujawniło się zachowanie objadania się.

Szczury mające sporadyczny, krótki dostęp do smacznego pożywienia nie przybierają na wadze i nie gromadzą znacznie więcej tkanki tłuszczowej w porównaniu z grupą kontrolną karmioną karmą.107, 109] Dzieje się tak z powodu zmniejszenia spożycia karmy. U szczurów mających sporadyczny dostęp do smacznego pożywienia rozwija się wzorzec przejadania się/niedojadania, czyli „zęby piłokształtne” w codziennym spożyciu smacznej żywności, ponieważ przejadają się w dni, w których dostarczana jest smaczna żywność, a niedojadają, gdy nie jest ona dostarczana.107, 109, 112-115, 123] Ostateczny wynik jest taki, że całkowite skumulowane spożycie energii (karma + tłuszcz piekarski) i masa ciała nie różnią się pomiędzy szczurami mającymi sporadyczny dostęp a grupą kontrolną karmą (np.107, 109, 112, 113, 115] Ponieważ objadające się szczury przejadają się w dni objadania się i niedojadają w dni, w których nie objadają się, przeprowadzono badania w celu ustalenia, czy objadanie się rozwija się z powodu narzuconego przez siebie okresowego ograniczenia energii, które ma miejsce w dniach poprzedzających dostęp do smacznego pożywienia. Wydaje się, że tak nie jest; objadanie się nadal postępuje, nawet jeśli poprzedniego dnia nie doszło do niedożywienia [124] Utrzymanie spożycia energii i masy ciała na poziomach kontrolnych jest podobne do warunków występujących u ludzi, takich jak bulimia psychiczna, w której występuje objadanie się, ale masa ciała pozostaje w normalnym zakresie z powodu zachowań kompensacyjnych, takich jak niedojadanie [8] Rzeczywiście, brak gromadzenia nadmiernej masy ciała jest wspólną cechą modeli opisanych w tym przeglądzie i jest typowy dla ludzkiego objadania się; tylko około 35% osób objadających się ma BMI ≥30 [5].

Oprócz spożywania większej ilości tłuszczu w okresie ograniczonego dostępu, sporadyczne szczury objadające się również ciężej pracują nad tłuszczem podczas sesji instrumentalnych. Progresywny punkt przerwania stosunku wzrasta z czasem u szczurów ze sporadycznym dostępem do tłuszczu [125] i jest znacznie większa niż u szczurów codziennych [122] Progresywny współczynnik odpowiedzi na sacharozę po okresie pozbawienia pożywienia również wzrósł w większym stopniu u szczurów mających sporadyczny dostęp do słodzonego tłuszczu warzywnego w porównaniu ze szczurami mającymi codzienny dostęp [115] Progresywny współczynnik reagowania jest uważany za behawioralną miarę motywacji [126] sugerując, że obwody związane z nagrodą mogą być w różny sposób zaangażowane u szczurów ze sporadycznymi i codziennymi krótkimi napadami spożycia smacznego pokarmu.

Co takiego jest w sporadycznych napadach spożycia smacznego pokarmu, które mogą powodować takie zmiany? Jest rzeczą oczywistą, że szczury uczą się objadać się, ale układy nerwowe zaangażowane w ten proces uczenia się dopiero zaczęto scharakteryzować. Jedną z możliwości jest to, że może mieć miejsce jakaś forma indukowanego sygnałem wzmocnienia jedzenia. Szczury w modelach uzależnienia od cukru i HD + Stres uczą się spożywać smaczny pokarm, gdy są pozbawione pożywienia. Zatem częścią tego, co może napędzać konsumpcję typu objadania się w tych modelach, są obwody nerwowe wymagane do uczenia się skojarzeń między sygnałami środowiskowymi a smacznym jedzeniem w stanie pozbawienia energii, jak opisali Holland i wsp. [127] Najnowsze dane z laboratorium Boggiano wskazują, że takie uczenie się może nastąpić nawet w przypadku braku braku pożywienia [63] Dlatego jest całkiem możliwe, że indukowane sygnałami wzmocnienie jedzenia działa również w modelu ograniczonego dostępu, mimo że szczury nigdy nie są pozbawione pożywienia.

Chociaż indukowane sygnałami wzmocnienie karmienia może być wspólne dla wszystkich trzech modeli, jest całkowicie możliwe, że zaangażowane są również różne mechanizmy. Model uzależnienia od cukru zapewnia cukier codziennie szczurom pozbawionym pożywienia przez kilka godzin po rozpoczęciu cyklu ciemności. Zatem prezentacja cukru jest w tym modelu wysoce przewidywalna. Natomiast prezentacja smacznego pożywienia jest sporadyczna i mniej przewidywalna w modelach HD+Stres i Ograniczony dostęp. Uważamy, że nieprzewidywalne spożycie smacznego jedzenia przyczynia się do objadania się. Badania na ludziach potwierdzają tę tezę. Objadanie się nie zawsze jest zaplanowane [8], a spożycie napadu objadania się może się znacznie różnić u każdej osoby [128] Ponadto środowiska zachęcające do nieprzewidywalnych wzorców posiłków wydają się sprzyjać objadaniu się. Na przykład, gdy dorastające kobiety często jedzą obiad z rodziną, prawdopodobieństwo objadania się jest mniejsze niż w przypadku, gdy dorastające kobiety rzadko jedzą obiad z rodziną [129] Co najmniej jedna skuteczna interwencja terapeutyczna koncentruje się na nieprzewidywalnym charakterze epizodów jedzenia i spożywaniu smacznego pożywienia poprzez ustanowienie regularnego jedzenia w ramach strategii leczenia [79].

W modelu ograniczonego dostępu objadanie się rozwija się u szczurów niepozbawionych pożywienia, które dostają objadanie się tylko przez trzy dni w tygodniu, tj. sporadycznie. Większość z tych badań dotyczyła objadania się w poniedziałki, środy i piątki każdego tygodnia. Dlatego czasem pomiędzy objadaniami upływa tylko jeden dzień, a czasem dwa. Ten harmonogram dostępu wprowadza pewien poziom niepewności co do tego, kiedy pojawią się możliwości objadania się. Przetestowaliśmy także bardziej sporadyczne harmonogramy z podobnymi wynikami [36] Ponadto szczury mające sporadyczny dostęp do smacznego pożywienia trzyma się w tym samym pomieszczeniu, co szczury, do których dostęp jest codzienny. Dlatego sporadyczne szczury są codziennie narażone na bodźce związane ze smacznym pożywieniem, ale faktycznie jedzą smaczny pokarm tylko sporadycznie. W rezultacie skojarzenia typu „wskazówka-pożywienie” są również powiązane z niepewnością. Fiorillo i wsp. [130] opisali zróżnicowane odpalanie neuronów DA w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) jako funkcję niepewności protokołu, w którym wskazówki przewidywały dostarczenie nagrody w postaci płynnego pokarmu. Zatem sygnalizacja dopaminergiczna w miejscach projekcji VTA (NAc, kora przedczołowa) może różnić się u szczurów ze sporadycznym (niepewnym/nieprzewidywalnym) i szczurami z codziennym (pewnym/przewidywalnym) dostępem do smacznego pożywienia. Rzeczywiście, dane farmakologiczne zebrane przy użyciu modelu ograniczonego dostępu są zgodne z tym scenariuszem (patrz poniżej).

Dopamina

Zaangażowanie DA i jego receptorów w objadanie się zostało omówione w innym miejscu [131, 132], a prace Barta Hoebela wywarły ogromny wpływ na ten obszar badań. Narkotyki mogą zmieniać receptory DA i uwalnianie DA w mezolimbicznych obszarach mózgu [133, 134] Podobne zmiany zaobserwowano stosując model uzależnienia od cukru (patrz [19, 21] do wglądu). W szczególności autoradiografia ujawnia zwiększone wiązanie receptora D1 w NAc i zmniejszone wiązanie receptora D2 w prążkowiu w porównaniu ze szczurami karmionymi karmą [76] Inni donoszą o zmniejszeniu wiązania receptora D2 w NAc szczurów z przerywanym dostępem do sacharozy i karmy w porównaniu ze szczurami karmionymi wyłącznie karmą o ograniczonym dostępie [135] Szczury z przerywanym dostępem do cukru i karmy mają również zmniejszone mRNA receptora D2 w NAc i zwiększone mRNA receptora D3 w NAc i skorupie ogoniastej w porównaniu z kontrolami karmionymi karmą [78] Jednakże jednym z najsilniejszych podobieństw neurochemicznych między objadaniem się cukrem a nadużywaniem narkotyków jest wpływ na zewnątrzkomórkową DA. Powtarzający się wzrost zewnątrzkomórkowego DA w otoczce NAc jest charakterystycznym efektem nadużywanych leków [136], podczas gdy zwykle podczas karmienia reakcja DA zanika po wielokrotnym kontakcie z żywnością, ponieważ traci ona swoją nowość [137] Kiedy szczury objadają się cukrem, reakcja DA bardziej przypomina reakcję na narkotyk niż na jedzenie, przy czym DA jest uwalniana przy każdym objadaniu się [77] Kontrolne szczury karmione cukrem lub karmą ad libitumu szczurów mających sporadyczny dostęp do samej karmy lub szczurów, które smakowały cukier tylko dwa razy, rozwija się przytępiona reakcja DA, typowa dla pożywienia, które traci swoją nowość. Zatem objadanie się cukrem wywołuje reakcję neurologiczną zupełnie inną niż spożywanie cukru bez objadania się, nawet jeśli całkowite spożycie cukru jest podobne w obu przypadkach. Wyniki te potwierdzają ustalenia wykorzystujące inne modele przejadania się cukru, w których odnotowano zmiany w obrocie DA półleżącym i transporcie DA [138, 139].

W modelu ograniczonego dostępu zbadano sondy farmakologiczne dla receptorów D1 i D2. Podawanie obwodowe antagonisty podobnego do D1 SCH23390 zmniejszone spożycie zarówno tłuszczu, jak i cukru u szczurów objadających się i w grupie kontrolnej, ale wynikom tym często towarzyszyło również zmniejszenie spożycia karmy [121] Dlatego skutki blokady D1 mogły wynikać z uogólnionego tłumienia zachowania. Z drugiej strony, obwodowe podawanie rakloprydu, antagonisty podobnego do D2, powodowało skutki, których nie można było wytłumaczyć uogólnioną supresją behawioralną. Raklopryd zmniejszał spożycie roztworów cukru u szczurów, do których dostęp był codzienny lub sporadyczny, ale miał zróżnicowany wpływ na spożycie smacznego, tłustego pokarmu. Konkretnie, spożycie smacznego, tłustego pokarmu było ogólnie zmniejszone przez raklopryd w stosunkowo dużych dawkach u szczurów z dziennym ograniczonym dostępem, ale albo nie miało to wpływu, albo było zwiększone przez rakloprid w niższych dawkach u szczurów ze sporadycznym ograniczonym dostępem [121] Wyniki te sugerują, że receptory D2 są zaangażowane w spożywanie tłustej żywności, ale wskazują również na zróżnicowaną sygnalizację D2 u objadających się szczurów i kontroli. Ponieważ niższe dawki stymulowały spożycie u szczurów objadających się (sporadycznie), a wyższe dawki zmniejszały spożycie w grupie kontrolnej, wyniki te dodatkowo sugerują zróżnicowaną przed- i postsynaptyczną sygnalizację D2 w warunkach objadania się i kontroli. Odkrycia te są zgodne z raportami prowadzonymi na ludziach i szczurach, wskazującymi na zmienioną sygnalizację DA w spożyciu tłustych pokarmów [3] i objadanie się [15, 131].

Oprócz NAc, neurony dopaminowe VTA projektują do obszarów kory przedczołowej zaangażowanych w podejmowanie decyzji i funkcje wykonawcze (przedni zakręt obręczy), a także uwagę (przyśrodkowy obszar agranularny lub Fr2; [140]; Widzieć [141] do wglądu). Badania obrazowe u ludzi sugerują zajęcie przedniego zakrętu obręczy u osób objadających się [142-146] oraz zaangażowanie przyśrodkowych obszarów ziarnistych w żucie [147] Dlatego też niedawno rozpoczęto badania z wykorzystaniem modelu ograniczonego dostępu, w którym do tych obszarów mózgu podawano bezpośrednie wlewy antagonistów receptora DA. Dotychczasowe wyniki są zgodne z wynikami uzyskanymi w przypadku wstrzyknięć obwodowych, tj. niska dawka etkloprydu, antagonisty D2, zwiększała spożycie tłuszczu u szczurów objadających się, ale nie w grupie kontrolnej [148] Podsumowując, wyniki te wskazują, że zmniejszone działanie receptora D2 w obszarach korowych nie powoduje objadania się, ale może zaostrzyć objadanie się, gdy już się ono ustabilizuje. Krótko mówiąc, wyniki sugerują, że doświadczenie objadania się może zakłócać sygnalizację DA, co utrudnia jego zatrzymanie po rozpoczęciu napadu objadania się.

Receptory opioidowe

Oprócz wpływu na DA, na układy opioidowe wpływa również objadanie się w sposób zgodny ze skutkami nadużywania niektórych narkotyków. Dane wygenerowane z modelu uzależnienia od cukru wykazały, że objadanie się cukrem zmniejsza mRNA enkefaliny w jądrze półleżącym [78], a wiązanie receptora opioidowego mu jest znacznie zwiększone w otoczce NAc, zakręcie obręczy, hipokampie i miejscu sinawym w porównaniu z kontrolami karmionymi karmą [76] Ponadto fakt, że objadające się cukrem szczury są wrażliwe na działanie antagonisty opioidów, naloksonu, co może wywołać objawy odstawienia [22] sugeruje, że powtarzające się napady nadmiernego spożycia cukru mogą zmienić układy opioidowe w mózgu.

Wyniki modeli HD+Stress i Limited Access również potwierdzają rolę opioidów w napadach objadania się. HD+ Objadanie się wywołane stresem jest eliminowane przez nalokson, mieszanego antagonistę receptorów kappa/mu. Chociaż działa krótko, nie występuje kompensacyjne objadanie się po 24 godzinach; dlatego do wystąpienia objadania się może być konieczna sygnalizacja receptorów opioidowych [89] Jednym z mechanizmów, dzięki któremu HD zdaje się przygotowywać mózg do objadania się, jest uwrażliwienie receptorów opioidowych [149] Uczulenie może wystąpić w wyniku zmniejszenia liczby receptorów opioidowych, ponieważ objadające się szczury wykazują przesadną reakcję anorektyczną na blokadę receptora mu/kappa podaną naloksonem [89] Regulacja w dół receptorów doprowadziłaby do pełniejszej blokady naloksonu, jak ma to miejsce w przypadku uzależnienia od opiatów [150-152] Zgodnie z wrażliwością receptorów opioidowych, agonista receptorów opioidowych, butorfanol, powoduje silniejszą hiperfagię u objadających się szczurów w porównaniu z grupami kontrolnymi, pomimo już zwiększonego poziomu spożycia [89] Biorąc pod uwagę wzmocnienie uwalniania DA przez receptory opioidowe w neuronach mezolimbicznych [153] i ich zbieżne role w pragnieniu i lubieniu [132], nie jest zaskakujące, że wywołane HD zmiany w receptorach opioidowych powinny odgrywać rolę w objadaniu się. Co ważne, odkrycia poszerzają pionierskie raporty Hoebela na temat odwrotnej zależności między pozbawieniem pożywienia a nagrodą, ostrzegając, że nawet wcześniejsza pozbawienie pożywienia może wywołać długotrwałe zmiany w obwodach związanych z nagrodą.

Chociaż HD może przygotować mózg do objadania się poprzez uwrażliwienie receptorów opioidowych, HD może nie być konieczna, aby wystąpiło takie uczulenie na cukier. W modelu ograniczonego dostępu, antagonista opioidów naltrekson zmniejszał spożycie stałego 100% tłuszczu (skrótu piekącego), stałych emulsji sporządzonych z różnymi stężeniami tłuszczu piekarskiego (32%, 56%) i mieszanin tłuszczowej sacharozy, gdy stężenie sacharozy było niskie u szczurów dziennym ograniczonym dostępem, jak również szczury ze sporadycznie ograniczonym dostępem do smacznego pożywienia [116, 121] Zatem naltrekson skutecznie ograniczał spożycie tłustej żywności niezależnie od warunków dostępu. Natomiast szczury objadające się i szczury kontrolne spożywające sacharozę były w różnym stopniu wrażliwe na działanie naltreksonu zmniejszające spożycie. Konkretnie, naltrekson zmniejszał spożycie 3.2% i 10% roztworów sacharozy u szczurów ze sporadycznym ograniczonym dostępem, ale nie u szczurów z dziennym ograniczonym dostępem [118] Jest to spójne z innymi doniesieniami wskazującymi na udział receptorów opioidowych w objadaniu się słodkim pokarmem u szczurów [76, 78, 89] jak również u ludzi [154] Tak więc, chociaż blokada receptorów opioidowych skutecznie zmniejsza spożycie substancji tłuszczowych zarówno w stanach nieobjadania się, jak i typu objadania się, opioidy mogą odgrywać wyjątkową rolę w napadowym spożyciu pokarmów bogatych w cukier.

Podsumowując, powyższe wyniki sugerują, że w objadaniu się może pośredniczyć nadwrażliwość receptorów opioidowych (prawdopodobnie w wyniku powtarzającego się uwalniania endogennych opioidów w wyniku spożycia smacznego pokarmu, który uwalnia endogenne opioidy [155-160] Jest to analogiczne do uzależnienia od opiatów, gdzie opiaty, a nie smaczne pożywienie, zalewają mózg endogenną stymulacją opioidową, powodując kompensacyjną regulację w dół receptorów.150-152] Warto zauważyć, że osoby uzależnione na odwyku objadają się cukrem, być może w ramach substytutu działania opiatów na mózg. Ich apetyt na cukier jest taki, że może prowadzić do otyłości i rozregulowania poziomu glukozy [161-163] Dlatego też ukierunkowanie terapii przeciwdziałających głodowi stosowane w uzależnieniu od opiatów może okazać się korzystne w leczeniu objadania się (np. buprenorfiną [164], buprenorfina/nalokson [165], D-fenyloalanina/L-aminokwasy/nalokson [163]). Identyfikacja markerów genowych wspólnych dla uzależnienia od opiatów i objadania się (a nie otyłości) może również przyspieszyć postęp leczenia. Poparcia dla tej tezy dostarczyły badania kliniczne, w których stwierdzono zmniejszone wiązanie receptora wyspy mu u pacjentów z bulimią psychiczną [166] i większą częstość występowania wariantu receptora mu A118G (związanego z nagrodą i uzależnieniem) odnotowano u otyłych osób z BED w porównaniu z otyłymi osobami bez BED [17].

Acetylocholina (ACh)

Wzrost zewnątrzkomórkowego ACh powiązano z wystąpieniem uczucia sytości.167] W modelu uzależnienia od cukru u szczurów objadających się cukrem następuje opóźnienie wzrostu ACh, co może być jednym z powodów, dla których wielkość objadającego się posiłku zwiększa się z czasem [77] Wydaje się, że neurony cholinergiczne półleżące również odgrywają rolę w zachowaniach awersyjnych. Behawioralnym oznakom odstawienia leku często towarzyszą zmiany w równowadze DA/ACh w NAc; DA maleje, podczas gdy ACh wzrasta. Tę nierównowagę wykazano podczas odstawiania kilku narkotyków, w tym morfiny, nikotyny i alkoholu [168-170] Szczury objadające się cukrem również wykazują tę neurochemiczną nierównowagę w DA/ACh podczas odstawienia. Wynik ten występuje zarówno po podaniu szczurom naloksonu w celu wywołania zespołu odstawienia podobnego do opiatów [22] i po 36 godzinach pozbawienia pożywienia [19].

serotonina

Hoebel i współpracownicy przeprowadzili przełomowe badania na szczurach, które pomogły położyć podwaliny pod ukierunkowanie serotoniny w leczeniu nieprawidłowego odżywiania [171, 172] W modelu HD+Stress fluoksetyna, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) zatwierdzony do leczenia bulimii, zmniejszała spożycie szczurów HD+noStress tak samo silnie, jak objadanie się szczurów HD+Stress po 2 godzinach. W 4 godziny po leczeniu fluoksetyna była nadal skuteczna u objadających się szczurów, ale nie w grupie kontrolnej HD+noStress [53] Dlatego HD może powodować długotrwałe zmiany w regulacji uczucia sytości, kluczowej funkcji serotoniny, pomimo prawidłowej masy ciała. Wiadomo, że stres przejściowo zwiększa poziom serotoniny synaptycznej, co może wyjaśniać przedłużoną skuteczność anorektyczną fluoksetyny obserwowaną u szczurów HD+Stres [53] I odwrotnie, fluoksetyna jest nieskuteczna w ograniczaniu objadania się, jeśli szczury mają ujemny bilans energetyczny, prawdopodobnie z powodu niewystarczającej ilości serotoniny synaptycznej do działania SSRI.173] Ponadto fluoksetyna wywierała najsilniejszy efekt anorektyczny u szczurów ze sporadycznym przedłużonym (24-godzinnym) dostępem do smacznego pokarmu w porównaniu ze szczurami z HD, które nigdy nie jadły smacznego pokarmu lub jadły go codziennie [54] Dlatego nie należy lekceważyć roli sporadycznego, smacznego pokarmu w interakcji z HD i zakłócaniu funkcji serotoniny.

Receptory GABA i glutaminianu

Receptor GABA-B zwrócił na siebie uwagę w ostatniej dekadzie ze względu na zdolność agonistów do ograniczania samodzielnego podawania leków w badaniach na zwierzętach oraz ze względu na ich potencjał w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych.174, 175] W modelu ograniczonego dostępu agonista GABA-B, baklofen, zmniejszał spożycie tłuszczu piekarskiego, a także wysokotłuszczowych (56%) stałych emulsji u szczurów, zarówno z codziennym, jak i sporadycznym krótkim dostępem w dawkach, które stymulowały spożycie karmy lub nie miały wpływu na spożycie karmy [116, 121] Natomiast baklofen nie miał wpływu na spożycie trzech różnych roztworów sacharozy (3.2%, 10%, 32%) u szczurów o sporadycznym lub codziennym ograniczonym dostępie [121] Po zmieszaniu tłuszczu i sacharozy spożycie baklofenu zmniejszało się u szczurów przy sporadycznym lub codziennym dostępie, gdy stężenie sacharozy było niskie (3.2%, 10%), ale nie miało wpływu w żadnej grupie, gdy stężenie sacharozy było wysokie (32%) [118] Podobne wyniki zostały zgłoszone przez innych. Na przykład baklofen nie zmniejszał spożycia smacznego pokarmu zawierającego 40% tłuszczu i ~16% sacharozy w mysim modelu objadania się [112] W pracy opisanej przez Hoebela i współpracowników baklofen zmniejszał spożycie tłuszczu roślinnego u szczurów przy 2-godzinnym dostępie dziennie, ale nie miał wpływu na spożycie roztworu cukru [111] Zatem działanie baklofenu zmniejszające spożycie u szczurów wydaje się być specyficzne dla pokarmów o dużej zawartości tłuszczu, a skuteczność jest osłabiana przez zwiększanie stężenia cukru.

Niemniej jednak ostatnie badania kliniczne sugerują potencjalną przydatność baklofenu w leczeniu napadów objadania się [176, 177] Konkretnie, baklofen znacząco zmniejszał wielkość objadania się w otwartych etykietach [176] jak również badania kontrolowane placebo [177] W badaniach tych nie oceniano rodzaju spożywanej żywności ani składu makroskładników odżywczych w ramach objadania się. Jednakże dane uzyskane na szczurach sugerują, że baklofen może okazać się najskuteczniejszy u osób objadających się głównie tłustymi potrawami o niskiej zawartości cukru.

Praca z lekiem topiramatem wskazuje, że zmiany funkcjonalne w receptorach GABA-A i glutaminianu mogą leżeć u podstaw napadowego objadania się wywołanego HD i stresem. Korzystając ze zmodyfikowanego modelu HD+Stress, Cifani i in. odkryli, że podczas gdy fluoksetyna i sibutramina hamowały napady objadania się, tylko topiramat selektywnie zmniejszał spożycie w grupie HD+Stres, nie wpływając na spożycie w grupach czystej kontroli, tylko ze stresem i tylko z HD [60] Autorzy podejrzewają, że może to wynikać z właściwości topiramatu przeciwdziałających głodowi, wspomaganych przez aktywację receptorów GABA-A i hamowanie receptorów AMPA/glutaminianu kainowego, które selektywnie hamują napady objadania się [60, 178] Pomijając niefortunnie wysoki profil skutków ubocznych, topiramat okazał się klinicznie skuteczny w ograniczaniu objadania się [179] Jednakże wyniki badań na gryzoniach są cenne, ponieważ wskazują na wyjątkową neurobiologię powstałą w wyniku interakcji dotychczasowego ograniczenia kalorii, stresu i smacznego pożywienia, które wpływają na kontrolę mózgu nad jedzeniem. Uzasadnione są dalsze badania nad rolą GABA i glutaminianu w objadaniu się.

Oś HPA

Oprócz pozornie silnego wpływu HD na późniejsze napady objadania się, najnowsze dowody sugerują również, że napady objadania się mogą zmniejszać stres, przez co trudniej jest wygasić napady objadania się. Bart Hoebel wcześnie przewidział, że „wywołane stresem uwalnianie DA może ułatwiać obwody w NAc i innych miejscach, które przetwarzają bodźce i reakcje żywieniowe” ([57], str. 182). Rzeczywiście wykazano, że stres, a zwłaszcza CORT, zwiększa uwalnianie DA w NAc [58, 59] Jak wspomniano powyżej, zwiększone poziomy CORT są hormonalnym markerem objadających się szczurów w modelu HD+Stres [41, 61] Cifani i wsp. zaobserwowali podwyższony poziom CORT, stosując zmodyfikowaną wersję modelu HD + Stres [60, 90] Wykazano, że spożycie smacznego pokarmu osłabia aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA).114, 180, 181] U myszy ograniczenie energii może zwiększyć wrażliwość na stresory (czemu towarzyszy zwiększone uwalnianie CORT) i może zwiększyć spożycie diety wysokotłuszczowej w odpowiedzi na stres.182] Co ważne, poziom CORT wzrasta również podczas usuwania diety wysokotłuszczowej [2], podobnie jak w przypadku odstawienia środków uzależniających [183] Może to uruchomić błędne koło przypominające uzależnienie, polegające na jedzeniu smacznego jedzenia pod wpływem stresu, a następnie cierpieniu z powodu konsekwencji odstawienia smacznego jedzenia, co samo w sobie jest stresorem [180].

Aby rozwiązać ten problem, Cottone i in. odkryli, że szczury mające sporadyczny dostęp do smacznego pokarmu wywołują objawy odstawienia, gdy smaczny pokarm nie jest dostępny, a objawy są odwracane przez antagonizm receptorów czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF)-1 [4] Ten sam proces może zachodzić w przypadku zaburzeń odżywiania charakteryzujących się objadaniem się. U osób otyłych z BED poziom kortyzolu jest wysoki w porównaniu z osobami otyłymi bez BED [184, 185]; Poziom kortyzolu we krwi w odpowiedzi na stres przewiduje większe spożycie słodyczy [186]; a poziom kortyzolu w ślinie jest dodatnio skorelowany z nasileniem objadania się [187] Oprócz aktywacji reakcji na stres, CORT odgrywa również rolę w motywacji do poszukiwania substancji satysfakcjonujących [158, 188-190] Zatem wszystko, co może zatrzymać ten cykl (np. zastąpienie smacznego pożywienia zdrową nagrodą i/lub farmakologicznie ukierunkowana aktywacja HPA) może okazać się terapeutycznie przydatne w leczeniu objadania się poprzez zapobieganie nawrotom. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy nieprawidłowa aktywacja hormonu HPA pod wpływem stresu jest istniejącym wcześniej czynnikiem ryzyka objadania się, jak sugeruje jedno z badań, że może to być [185].

Jednak podwyższone wartości CORT w modelu HD+Stres i u osób z BED sugerują, że objadanie się związane ze stresem wiąże się z dysfunkcją osi HPA. Zatem ukierunkowanie na hormony stresu może być skuteczne w leczeniu napadowego objadania się. Nocyceptyna/orfanina jest endogennym ligandem receptora opioidowego nocyceptyny (inaczej OP4, ORL1). Jego działanie antystresowe i zwiększające apetyt, oba odwracalne przez CRF, nazwało go funkcjonalnym antagonistą CRF [191] Co ciekawe, niskie, ale nie wysokie dawki znacząco zmniejszają objadanie się u szczurów HD+Stres [192] Chociaż badacze opisali skutki jako „niewielkie”, sugeruje to, że nie powinniśmy pomijać podejścia polegającego na leczeniu objadania się lekami zwiększającymi apetyt, jeśli mogą one również farmakologicznie zmniejszać stres. Zatem dawkowanie może mieć kluczowe znaczenie. Dodatkową atrakcyjną cechą tej cząsteczki jest to, że w przeciwieństwie do antagonistów CRF może ona wywierać działanie terapeutyczne bez hamowania osi HPA [191].

Salidrozyd to glukozyd występujący w Rhodiola Rosea L. (aka, Golden Root, Roseroot), roślinie znanej w Europie Wschodniej i Azji ze swoich „adaptogennych” właściwości antystresowych [193, 194] W modelu HD+Stres dawki tego związku nie miały wpływu na spożycie smacznego pokarmu u szczurów z czystej grupy kontrolnej, szczurów poddanych wyłącznie stresowi lub tylko HD, ale całkowicie zniosły objadanie się smacznym pokarmem w badaniu HD+Stres. szczury. Również dlatego, że nie wpływało to na spożycie szczurów niepoddawanych cyklowi, zarówno gdy były nasycone, jak i pozbawione pożywienia [62], efekt nie może wynikać z zahamowania ogólnego wzrostu spożycia (wywołanego głodem lub smakowitością), jak jest to typowe dla środków serotoninergicznych [62] Chociaż związek może zwiększać poziom monoamin i B-endorfina, jej działanie zapobiegające objadaniu się przypisuje się stępieniu stresu [195], ponieważ związek znosił również typowe podwyższenie CORT u tych objadających się szczurów [62] Bezpośredni antagonizm receptorów CRF-1 może być również obiecującym celem, biorąc pod uwagę dowody, że zmniejszają one wywołane stresem poszukiwanie smacznego pożywienia u szczurów [190, 196].

• Opisano trzy szczurze modele objadania się i ich skutki neuronalne
• Skutki związane z objadaniem się różnią się od skutków nieobjadania się.
• Objadanie się może wystąpić niezależnie od otyłości.

Wsparcie dla opisanych tutaj badań zapewnione przez MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State Institute for Diabetes and Obesity (RLC), National Eating Disorders Association (NMA) i DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB ) i nagrodę laureata NEDA (MMB).

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.