Nagroda za jedzenie, hiperfagia i otyłość (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenard, Andrew C. Shin

Biorąc pod uwagę niesłabnący problem otyłości, wzrasta uznanie dla takich wyrażeń, jak „moje oczy są większe niż mój żołądek”, a ostatnie badania na gryzoniach i ludziach sugerują, że rozregulowane ścieżki nagrody w mózgu mogą przyczyniać się nie tylko do uzależnienia od narkotyków, ale także do zwiększonego spożycia smaczne potrawy i ostatecznie otyłość. Po opisaniu ostatnich postępów w odkrywaniu szlaków i mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw nagrody żywieniowej i przypisywaniu istotności zachęty sygnałami stanu wewnętrznego analizujemy potencjalnie kolisty związek między smacznym przyjmowaniem pokarmu, hiperfagią i otyłością. Czy istnieją już indywidualne różnice w funkcjach nagrody w młodym wieku i czy mogą być odpowiedzialni za rozwój otyłości w późniejszym życiu? Czy powtarzające się narażenie na smaczne potrawy wywołuje kaskadę uczuleń, jak w przypadku uzależnienia od narkotyków i alkoholu? Czy funkcje nagrody są zmieniane przez efekty wtórne stanu otyłego, takie jak zwiększone przekazywanie sygnałów przez szlaki stresowe zapalne, oksydacyjne i mitochondrialne? Odpowiedzi na te pytania będą miały znaczący wpływ na profilaktykę i leczenie otyłości i związanych z nią chorób współistniejących, a także zaburzeń odżywiania i uzależnienia od narkotyków i alkoholu.

Wiele przyjemności jedzenia.

Jedzenie jest zazwyczaj odczuwane jako przyjemne i satysfakcjonujące, i spekuluje się, że naturalna przyjemność jedzenia ewoluowała, aby zapewnić niezbędną motywację do zaangażowania się w to kluczowe zachowanie w niekorzystnych i wrogich środowiskach (94). Zatem żywność jest silnym naturalnym wzmocnieniem, które konkuruje z większością innych zachowań, szczególnie gdy jednostka jest głodna metabolicznie. Zachowanie pokarmowe nie ogranicza się do aktu jedzenia, ale składa się z faz przygotowawczych, suplementacyjnych i podsumowujących (15). Ocena hedoniczna i przetwarzanie nagród są przeprowadzane w każdej z tych trzech faz zachowań pokarmowych i decydują krytycznie o ich wyniku.

W fazie przygotowawczej, przed nawiązaniem jakiegokolwiek kontaktu z żywnością, oczekiwanie na nagrodę odgrywa kluczową rolę. Ta faza może być dalej podzielona na fazę inicjacji (zmiana uwagi z innego zachowania) na fazę zakupów (planowanie, żerowanie) i fazę apetyczną (oglądanie i wąchanie jedzenia). Faza inicjacji jest kluczowym procesem, w którym dokonywany jest wybór, wybór lub decyzja o podjęciu konkretnej aktywności ukierunkowanej na cel, a nie innej. Proces podejmowania decyzji odpowiedzialny za zmianę uwagi jest kluczowy dla nowoczesnej dziedziny neuroekonomii, a oczekiwanie na nagrodę jest prawdopodobnie głównym czynnikiem decydującym o wyniku tego procesu. Badania sugerują, że aby dokonać tego wyboru, mózg wykorzystuje reprezentacje oczekiwań związanych z nagrodą i oczekiwaniem na wysiłek / ryzyko z poprzednich doświadczeń, aby zoptymalizować koszty / korzyści (76, 111, 118, 139, 148). Dlatego decyzja o realizacji tego nowego celu zależy w dużej mierze od oczekiwania nagrody, ale nie jej przyjęcia. Okres pomiędzy podjęciem decyzji a faktyczną możliwością spożycia nagrody to faza zamówienia. Faza ta była dość długa u naszych przodków iu dzisiejszych wolno żyjących zwierząt, jak to na przykład ilustruje kanadyjski kozioł schodzący z wyższych wzniesień do dna rzeki na ponad sto mil, aby zaspokoić swój apetyt na sól. Oczekiwanie na nagrodę wydaje się być głównym motorem zachowania koncentracji podczas tej podróży. Podczas fazy apetytu, natychmiastowe cechy sensoryczne obiektu będącego celem, takie jak widzenie, wąchanie i ostatecznie smakowanie pierwszego kęsa pokarmu, zaczynają dostarczać pierwszej informacji zwrotnej na temat przewidywanej wartości nagrody i mogą silnie zwiększać jego siłę motywacyjną. To wzmocnienie apetytu znajduje odzwierciedlenie w generowaniu odpowiedzi w fazie głowowej, anegdotycznie nazywanej przez Francuzów l'appetit vient en mangeant (apetyt rośnie wraz z pierwszymi kęsami). Pierwszy kęs to także ostatnia szansa na odrzucenie jedzenia, jeśli nie spełnia oczekiwań lub jest wręcz toksyczne.

Faza konsumpcyjna (posiłek) rozpoczyna się, gdy na podstawie pierwszego ugryzienia początkowa oczekiwana nagroda zostanie potwierdzona lub przekroczona. Podczas jedzenia, natychmiastowa, bezpośrednia przyjemność pochodzi głównie z doznań smakowych i węchowych, napędzając konsumpcję przez cały posiłek, aż dominują sygnały nasycenia (166). Długość fazy suplementacji jest bardzo zmienna, ponieważ pochłonięcie hamburgera zajmuje tylko kilka minut, ale smakowanie pięciodaniowego posiłku może zająć godziny. Podczas takich dłuższych posiłków spożywana żywność w coraz większym stopniu angażuje postoralne procesy nagradzania, które oddziałują z nagrodą ustną.

Faza postkonsumpcyjna rozpoczyna się w momencie zakończenia posiłku i trwa aż do następnego ataku pokarmowego. Ta faza jest prawdopodobnie najbardziej złożoną i najmniej zrozumiałą fazą zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmów pod względem przetwarzania nagrody, chociaż mechanizmy nasycenia i sytości zostały wyczerpująco zbadane i zidentyfikowano długą listę czynników sytości. Jak wspomniano powyżej, czujniki składników odżywczych w przewodzie pokarmowym i innych częściach ciała wydają się również przyczyniać do generowania nagrody żywnościowej podczas i po posiłku (153). Te same receptory smaku występujące w jamie ustnej są również wyrażane w komórkach nabłonkowych jelita (144) i w podwzgórzu (131). Ale nawet jeśli wszystkie procesy smakowe zostaną wyeliminowane poprzez manipulacje genetyczne, myszy nadal uczą się preferować cukier nad wodą, co sugeruje generowanie nagrody żywnościowej poprzez procesy wykorzystania glukozy (44). Zamiast ostrej przyjemności smakowitego jedzenia w ustach, istnieje ogólne poczucie satysfakcji, które utrzymuje się długo po zakończeniu i najprawdopodobniej przyczynia się do wzmocnienia siły posiłku. Ponadto u ludzi posiłki są często osadzone w przyjemnych interakcjach społecznych i przyjemnej atmosferze. Wreszcie wiedza, że ​​spożywanie określonych produktów spożywczych lub zmniejszanie ich spożycia opłaci się, będąc zdrowszym i żyjąc dłużej, może wygenerować kolejną formę szczęścia lub nagrody.

Zatem różnorodne bodźce zmysłowe i stany emocjonalne lub uczucia o znacznie różnych profilach czasowych stanowią satysfakcjonujące doświadczenie jedzenia, a leżące u ich podstaw funkcje nerwowe dopiero zaczynają być rozumiane.

Mechanizmy neuronalne funkcji nagrody żywnościowej: lubienie i pragnienie.

Tak jak nie ma centrum głodu, w mózgu nie ma centrum przyjemności. Biorąc pod uwagę złożony udział przyjemności i nagrody w zachowaniach żywieniowych (i innych) motywowanych, jak przedstawiono powyżej, jasne jest, że zaangażowanych jest wiele systemów neuronowych. Systemy neuronowe aktywowane przez myślenie o ulubionym naczyniu, delektowanie się słodyczami w ustach lub odchylanie się do tyłu po sycącym posiłku, są prawdopodobnie bardzo różne, chociaż mogą zawierać wspólne elementy. Identyfikacja tych różnic i wspólnych elementów jest ostatecznym celem naukowców w dziedzinie zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmów.

Być może najłatwiej dostępnym procesem jest ostra przyjemność płynąca z cukierków w ustach. Nawet w muszce owocowej z jej prymitywnym układem nerwowym pobudzana jest aktywacja neuronów smakowych cukrem, podczas gdy stymulacja gorzką substancją hamowana, para neuronów ruchowych w zwoju podprzełykowym, prowadząc do energicznego spożycia lub odrzucenia (68), dodając do rosnących dowodów, że smak ewoluował jako system przewodowy mówiący zwierzęciu, aby albo zaakceptowało albo odrzuciło określoną żywność. U myszy z transgeniczną ekspresją receptora dla zwykłego bezsmakowego liganda w komórkach receptora słodkiego lub gorzkiego smaku, stymulacja ligandem powodowała odpowiednio silne przyciąganie lub unikanie słodkich roztworów (197). Najbardziej godne uwagi jest to, że chinina, pokrewny gorzki ligand, wywołuje silne przyciąganie u myszy z ekspresją gorzkiego receptora w słodko wyczuwających się komórkach receptora smaku (114). Odkrycia te sugerują, że najbardziej prymitywna forma lubienia i nielubienia może być już nieodłączna od składników obwodowych ścieżek smakowych. Jak wykazano u szczurów odrobaczonych (70) i bezmózgowie dziecko (171), wyraz charakterystycznej szczęśliwej twarzy podczas degustacji słodyczy (11, 13) wydaje się być neurologicznie zorganizowany w pniu mózgu, co sugeruje, że przodomózgowia nie jest konieczne do wyrażenia tej najbardziej prymitywnej formy „lubienia” rdzenia (13). U ssaków ogonowy pień mózgu jest odpowiednikiem zwoju podżuchwowego, gdzie bezpośrednie sprzężenie zwrotne z języka i jelita jest zintegrowane z podstawowymi motorycznymi wzorami spożycia (166, 179). Zatem ten podstawowy obwód pnia mózgu wydaje się być w stanie rozpoznać użyteczność i być może przyjemność bodźca smakowego i zainicjować odpowiednie reakcje behawioralne.

Jednak nawet jeśli niektóre z tych prymitywnych zachowań zwrotnych kierowanych smakiem są zorganizowane w pniu mózgu, oczywiste jest, że obwody pnia mózgu zwykle nie działają w izolacji, ale ściśle komunikują się z przodomózgowiem. Nawet w Drosophila, specyficzne dla smaku komórki receptorowe nie synapsują bezpośrednio na neurony ruchowe odpowiedzialne za wynik behawioralny kierowany smakiem (68), pozostawiając wiele możliwości modulujących wpływów z innych obszarów układu nerwowego. Oczywiście, dla pełnego sensorycznego wpływu smacznego jedzenia i subiektywnego poczucia przyjemności u ludzi, smak jest zintegrowany z innymi modalnościami sensorycznymi, takimi jak zapach i odczucie w jamie ustnej w obszarach przodomózgowia, w tym w ciele migdałowatym, a także korowym czuciowym pierwszorzędowym i wyższym obszary, w tym kora wyspowa i oczodołowo-czołowa, w celu utworzenia reprezentacji sensorycznych poszczególnych pokarmów (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Dokładne ścieżki neuronowe, przez które takie zmysłowe percepcje lub reprezentacje prowadzą do generowania subiektywnej przyjemności („lubienie” Berridge'a, zob. Słownik) nie są jasne. Badania neuroobrazowe na ludziach sugerują, że przyjemność, mierzona subiektywnymi ocenami, jest obliczana w częściach kory oczodołowo-czołowej i być może w kory wyspowej (13, 99).

U zwierząt tylko podświadome składniki przyjemności (podstawowe „lubienie” Berridge'a) i niechęć są dostępne eksperymentalnie, a jednym z nielicznych specyficznych paradygmatów testowych jest pomiar pozytywnych i negatywnych wyrażeń ustno-twarzowych podczas smakowania bodźców przyjemnych (zazwyczaj słodkich) lub awersyjnych (11). Korzystając z tej metody, Berridge i współpracownicy (12, 122) zademonstrowali wąskie granice przyjemności („lubienia”) za pośrednictwem receptorów opioidowych μ w jądrze półleżącym i bladym brzusznym. Niedawno wykazaliśmy, że wstrzyknięcie jądra półleżącego antagonisty receptora opioidowego μ przejściowo tłumiło takie wywołane przez sacharozę pozytywne hedoniczne reakcje twarzoczaszki (158). Razem odkrycia sugerują, że endogenna sygnalizacja opioidowa μ w jądrze półleżącym (prążkowiu brzusznym) jest krytycznie zaangażowana w ekspresję „lubienia”. Ponieważ zmierzona produkcja behawioralna jest zorganizowana w pniu mózgu, hotspot brzusznego prążkowia „lubiący” musi jakoś się komunikować z tym podstawowym obwodem odruchowym, ale ścieżki komunikacji są niejasne.

Jednym z kluczowych pytań jest sposób, w jaki motywacja do uzyskania nagrody przekłada się na działanie (113). W większości przypadków motywacja dochodzi do skutku, gdy idzie o coś, co dawało przyjemność w przeszłości, lub innymi słowy, chcąc tego, co się lubi. Sygnalizacja dopaminowa w mezolimbicznym systemie projekcji dopaminy wydaje się być kluczowym elementem tego procesu. Aktywność fazowa projekcji neuronów dopaminowych z brzusznego obszaru nakrywkowego do jądra półleżącego w prążkowiu brzusznym jest szczególnie zaangażowana w proces podejmowania decyzji podczas przygotowawczej (apetycznej) fazy zachowania pokarmowego (26, 148). Ponadto, gdy rzeczywiście spożywane są smaczne pokarmy, takie jak sacharoza, następuje wzrost i zależność od słodyczy w jądrze półleżącym na poziomie dopaminy i obrotu (75, 80, 165). Sygnalizacja dopaminowa w jądrze półleżącym wydaje się zatem odgrywać rolę zarówno w fazach przygotowawczych, jak i uzupełniających ataku pokarmowego. Powłoka jądra półleżącego jest zatem częścią pętli nerwowej, w tym bocznego podwzgórza i brzusznej strefy nakrywkowej, przy czym kluczową rolę odgrywają neurony oreksynowe (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Pętla ta jest prawdopodobnie ważna dla przypisania zachęty do obiektów celu przez sygnały stanu metabolicznego dostępne dla bocznego podwzgórza, jak omówiono poniżej.

Podsumowując, chociaż pojawiły się doskonałe niedawne próby oddzielenia jego składników, koncepcja funkcjonalna i układ nerwowy leżący u podstaw nagrody żywnościowej są nadal słabo zdefiniowane. W szczególności nie jest dobrze rozumiane, w jaki sposób oblicza się i integruje nagrodę, generowaną podczas oczekiwania, spełnienia i nasycenia. Przyszłe badania nad nowoczesnymi technikami neuroobrazowania u ludzi i inwazyjne analizy neurochemiczne u zwierząt będą niezbędne do pełniejszego zrozumienia. Być może najważniejszym etapem przetwarzania w tłumaczeniu takich reprezentacji zmysłowych na działania jest przypisanie tego, co Berridge nazywa „stymulującym zachowaniem”. Mechanizm ten pozwala głodującemu zwierzęciu wiedzieć, że potrzebuje kalorii lub organizmu zubożonego w sól, aby wiedzieć, że potrzebuje soli. Modulację procesów hedonicznych przez stan metaboliczny omówiono poniżej.

Modulacja przez podwzgórze.

W podwzgórzu pierwotnie sądzono, że łukowate jądro z neuronami neuropeptydu Y i proopiomelanokortyny odgrywa wyłączną rolę w integracji sygnałów metabolicznych. Ale wyraźnie receptory leptyny znajdują się w innych obszarach podwzgórza, takich jak jądro brzuszno-przyśrodkowe, grzbietowo-przyśrodkowe i przedsionkowe, a także obszary boczne i okołoporodowe, gdzie prawdopodobnie przyczyniają się do wpływu leptyny na spożycie pokarmu i wydatek energetyczny (101, 102). Od dawna wiadomo, że stymulacja elektryczna bocznego podwzgórza wywołuje przyjmowanie pokarmu, a szczury szybko uczą się samokontrolować stymulację elektryczną (83, 183). Sygnały metaboliczne modulują próg stymulacji bocznego podwzgórza wywołanego autostymulacją i karmieniem (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Ostatnie badania pokazują, że boczne neurony podwzgórza wyrażające oreksynę (77, 199) i inne nadajniki, takie jak neurotensyna (101, 107) zapewniają modulacyjny wkład neuronów dopaminowych śródmózgowia, o których wiadomo, że odgrywają kluczową rolę w przekładaniu motywacji na działanie (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Neurony oreksynowe mogą integrować różne sygnały stanu metabolicznego, takie jak leptyna, insulina i glukoza (2, 25, 51, 107, 160). Oprócz neuronów dopaminowych śródmózgowia, neurony oreksynowe projektują szeroko zarówno w przodomózgowiu, jak i w tyłomózgowiu. W szczególności pętla podwzgórzowo-wzgórzowo-prążkowia obejmująca projekcje oreksyny do jądra przykomorowego wzgórza i cholinergicznych interneuronów prążkowia (93), oraz projekcje oreksyny do orotomotorycznych i autonomicznych obszarów motorycznych w ogonowym pniu mózgu (6). Wszystkie te strategiczne prognozy umieszczają boczne neurony podwzgórza oreksynowego w idealnym położeniu, aby połączyć wewnętrzne potrzeby z możliwościami środowiskowymi, aby dokonać optymalnych wyborów adaptacyjnych.

Modulacja „pragnienia” przez mezolimbiczny układ dopaminowy.

Ostatnio zgromadzono znaczne dowody na bezpośrednią modulację neuronów dopaminowych śródmózgowia za pomocą sygnałów stanu metabolicznego. Po początkowej demonstracji, że zastrzyki leptyny i insuliny bezpośrednio do tego obszaru mózgu tłumiły ekspresję preferencji miejsca uwarunkowanego pożywieniem (61), inne badania wykazały, że takie wstrzyknięcia leptyny zmniejszały aktywność neuronów dopaminowych i ostro tłumiły przyjmowanie pokarmu, podczas gdy zastrzyki adenowirusowe receptorów leptyny specyficznie w brzusznej strefie nakrywkowej (VTA) powodowały zwiększenie preferencji sacharozy i przedłużone przyjmowanie smacznego pokarmu (84). W przeciwieństwie do tego, działanie greliny bezpośrednio w VTA wydaje się aktywować neurony dopaminowe, zwiększać rotację dopaminy i zwiększać przyjmowanie pokarmu (1, 88, 116). Łącznie te odkrycia sugerują, że część napędu oreksygenicznego greliny i anoreksogennego napędu leptyny uzyskuje się poprzez bezpośrednią modulację funkcji poszukiwania nagrody za pośrednictwem neuronów dopaminowych śródmózgowia. Jednak ta modulacja może być bardziej złożona, ponieważ myszy z niedoborem leptyny (brak sygnalizacji receptora leptyny) wykazują raczej zahamowaną niż zwiększoną aktywność neuronów dopaminowych [zgodnie z oczekiwaniami z eksperymentów z knockdownem wirusowym u szczurów (84)], a terapia zastępcza leptyną przywróciła normalną aktywność neuronów dopaminowych, jak również indukowane amfetaminą uczulenie na ruch (63). Również u normalnych szczurów leptyna promuje aktywność hydroksylazy tyrozynowej i wypływ dopaminy za pośrednictwem amfetaminy w jądrze półleżącym (119, 124). Otwiera to interesującą możliwość, że stłumiony mezolimbiczny system sygnalizacji dopaminy (a nie nadaktywny) jest związany z rozwojem kompensacyjnej hiperfagii i otyłości, jak zaproponowano w hipotezie o niedoborze nagrody, omówionej w następnym rozdziale głównym. W tym scenariuszu można oczekiwać, że leptyna zwiększy skuteczność sygnalizacji dopaminy, a nie ją tłumi.

Modulacja „lubienia” poprzez przetwarzanie sensoryczne, reprezentację korową i kontrolę poznawczą.

Jak omówiono powyżej, związane z pożywieniem wizualne, węchowe, smakowe i inne informacje zbiegają się w skojarzeniu polimodalnym i obszarach pokrewnych, takich jak kora oczodołowo-czołowa, wyspa i ciało migdałowate, gdzie uważa się, że tworzy reprezentację doświadczenia z jedzeniem, aby kierować prądem i przyszłością zachowanie. Ostatnie badania sugerują, że wrażliwość tych kanałów czuciowych i aktywność w korze oczodołowo-czołowej, ciele migdałowatym i wyspie są modulowane przez sygnały stanu metabolicznego.

U gryzoni wykazano, że brak leptyny zwiększa się, a dodatek leptyny osłabia smak obwodowy i wrażliwość węchową (66, 90, 157). Leptyna może również modulować przetwarzanie sensoryczne w wyższych etapach przetwarzania smakowego i węchowego, na co wskazuje obecność receptorów leptyny i indukowana leptyną ekspresja Fos w jądrze pojedynczego przewodu pokarmowego, jądrze przylegającym, opuszce węchowej i korach wyspowych i piriform gryzoni (53, 74, 86, 112, 159).

W korze oczodołowo-czołowej i ciele migdałowatym małp, poszczególne neurony reagujące na smak określonych składników odżywczych, takich jak glukoza, aminokwasy i tłuszcz, były modulowane przez głód w sposób specyficzny dla zmysłów (137, 138, 140, 141). Podobnie subiektywna przyjemność u ludzi była kodowana przez aktywność nerwową w przyśrodkowej korze oczodołowo-czołowej mierzoną za pomocą funkcjonalnego MRI (fMRI) i podlegała uczuciowej specyficzności sytości, formie wzmocnienia dewaluacji (45, 100, 117, 135).

Również w pomiarze fMRI wykazano, że wywołane smakiem zmiany w aktywacji neuronów wystąpiły w kilku obszarach ludzkiej kory wyspowej i oczodołowo-czołowej, a preferencyjnie w prawej półkuli (164). Porównując stan na czczo z karmieniem, deprywacja pokarmowa zwiększona aktywacja obszarów przetwarzania sensorycznego wzrokowej (kory potyliczno-skroniowej) i smakowej (kora wyspowa) przez wzrok i smak żywności (181). W innym badaniu zdjęcia żywności, które wywołały silną aktywację kory wzrokowej i przedotorowej, hipokampa i podwzgórza w warunkach eukalorycznych, wywołały znacznie słabszą aktywację po dniach 2 nadmiernego karmienia (30). W niedawnym badaniu badającym neurologiczne konsekwencje odchudzania u otyłych ludzi stwierdzono, że po wywołanej dietą 10% utracie masy ciała, zmiany neuronalne wywołane wizualnymi sygnałami pokarmowymi były znacznie zwiększone w kilku obszarach mózgu zajmujących się zmysłami wyższego rzędu percepcja i przetwarzanie pamięci roboczej, w tym obszar w środkowym zakręcie skroniowym zaangażowanym w przetwarzanie wizualne wyższego rzędu (142). Obie te wywołane utratą wagi różnice zostały odwrócone po leczeniu leptyną, co sugeruje, że niska leptyna uwrażliwia obszary mózgu reagujące na sygnały pokarmowe. Aktywacja nerwowa w jądrze półleżącym wywołanym przez wizualne bodźce pokarmowe jest bardzo wysoka u nastolatków z niedoborem genetycznie leptyny i szybko powraca do normalnego poziomu po podaniu leptyny (57). W stanie niedoboru leptyny aktywacja jądra półleżącego była dodatnio skorelowana z ocenami upodobania do pokarmu pokazanego na obrazach zarówno w stanie na czczo, jak i po posiłku. Nawet potrawy uważane za mdłe w normalnych warunkach (z leptyną w stanie nasyconym) były bardzo lubiane przy braku sygnalizacji leptyny. Po leczeniu leptyną u tych pacjentów z niedoborem leptyny iu zdrowych osobników aktywacja półleżącego jądra była skorelowana tylko z ocenami upodobania na czczo (57).

Ponadto aktywność nerwowa w obszarach mózgu uważanych za zaangażowane w przetwarzanie poznawcze reprezentacji żywności, takich jak kompleks ciała migdałowatego i hipokampa, jest modulowana przez leptynę (78, 79, 105) i grelina (27, 50, 92, 109, 147, 189). Zatem jest całkiem jasne, że procesy podświadomej oceny hedonicznej i subiektywnego odczuwania przyjemności u zwierząt i ludzi są modulowane przez stan wewnętrzny.

Podsumowując, sygnały stanu metabolicznego wpływają na prawie każdy proces neuronowy związany z pozyskiwaniem, konsumowaniem i uczeniem się o żywności. Jest zatem mało prawdopodobne, aby mechanizmy przypisujące stymulujące bodźce do bodźców apetycznych pochodziły wyłącznie z obszarów wyczuwających składniki odżywcze w podwzgórzu boczniakowym. Ten podtrzymujący życie proces jest raczej zorganizowany w sposób zbędny i rozproszony.

Czy genetyczne i inne istniejące uprzednio różnice w funkcjach nagrody powodują otyłość?

Podstawową przesłanką jest tu to, że nieograniczony dostęp do smacznego jedzenia prowadzi do przejadania się hedonicznego i ostatecznie otyłości, zwanej prostotą obżarstwa. Hipotezę tę potwierdzają liczne badania na zwierzętach, które wykazują zwiększone spożycie smacznych pokarmów i rozwój otyłości, tzw. Otyłość indukowana dietą (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Istnieje również wiele badań na ludziach pokazujących ostre skutki manipulowania smakiem, zmiennością i dostępnością żywności (191, 192), chociaż niewiele kontrolowanych badań wykazuje długofalowy wpływ na bilans energetyczny (120, 134).

W swojej najczystszej formie hipoteza obżarstwa nie wymaga nienormalnych funkcji nagrody; wymaga jedynie nienormalnych warunków środowiskowych (zwiększony dostęp do smacznych potraw i ekspozycja na sygnały). Chociaż presja środowiskowa niewątpliwie popycha całą populację do wyższego spożycia pokarmu i masy ciała, to proste wyjaśnienie nie uwzględnia faktu, że nie wszystkie osoby narażone na to samo toksyczne środowisko przybierają na wadze. Sugeruje to, że istniejące wcześniej różnice sprawiają, że niektóre osoby są bardziej podatne na zwiększoną dostępność smacznych sygnałów żywnościowych i żywnościowych, a kluczowe pytanie brzmi: jakie mogą być te różnice. Tutaj argumentujemy, że różnice w funkcjach nagrody są odpowiedzialne, ale równie ważne są różnice w sposobie, w jaki system homeostatyczny obsługuje przejadanie się hedoniczne. W tym scenariuszu osoba wykazywałaby wszystkie objawy ostrego przejadania się hedonicznego, ale regulator homeostatyczny (lub inne mechanizmy powodujące ujemny bilans energetyczny) byłby w stanie przeciwdziałać temu efektowi w dłuższej perspektywie.

Istniejące różnice mogą być określone przez zmiany genetyczne i epigenetyczne oraz wczesne doświadczenia życiowe dzięki programowaniu rozwojowemu. Wśród 20 lub tak głównych genów (wyraźne dowody z co najmniej dwóch niezależnych badań) związanych z rozwojem otyłości (129), żaden nie jest bezpośrednio powiązany ze znanymi mechanizmami funkcji nagrody. Jednakże, ponieważ połączony efekt tych genów odpowiada jedynie za mniej niż N5% ludzkiej otyłości, jest bardzo prawdopodobne, że wiele ważnych genów nie zostało jeszcze odkrytych, z których niektóre mogą działać w systemie nagrody.

Istnieje znaczna ilość literatury wykazującej różnice w funkcjach nagrody między chudymi i otyłymi zwierzętami i ludźmi (40, 162, 173, 174). Takie różnice mogą istnieć przed rozwojem otyłości lub mogą być drugorzędne w stosunku do stanu otyłego, ale niewiele badań próbowało oddzielić te dwa mechanizmy. Ważne jest również, aby pamiętać, że istniejące wcześniej różnice w funkcjach nagrody nie powodują automatycznie otyłości w późniejszym życiu.

Porównanie osób szczupłych i otyłych niosących różne allele receptora dopaminy D2 lub receptorów opioidowych μ ujawnia różnice w behawioralnych i neuronalnych reakcjach na smaczne jedzenie (39, 40, 60, 172). W selektywnie hodowanych liniach szczurów podatnych na otyłość i opornych na otyłość odnotowano kilka różnic w mezolimbicznej sygnalizacji dopaminy (41, 65), ale większość z tych badań wykorzystywała dorosłe, już otyłe zwierzęta. Tylko w jednym badaniu wstępnym zaobserwowano różnicę w młodym wieku (65), więc nie jest jasne, czy różnice w funkcjach nagrody są wcześniej istniejące i uwarunkowane genetycznie lub nabyte przez ekspozycję na smaczne bodźce pokarmowe i / lub wtórne w stosunku do stanu otyłego. Ponieważ szczury podatne na otyłość rozwijają pewien stopień otyłości nawet w przypadku regularnej diety karmy, nie jest również jasne, w jakim stopniu różnica genetyczna zależy od dostępności smacznej diety w porównaniu z karmą, która ma być wyrażana fenotypowo (geny podatności). Sygnalizacja mezolimbiczna dopaminy jest również silnie tłumiona w niedoborze leptyny ob / ob myszy i uratowane przez systemową wymianę leptyny (63). Jednak u ludzi z niedoborem genetycznie leptyny aktywność neuronalna w jądrze półleżącym wywoływana przez oglądanie zdjęć smacznych potraw była wyolbrzymiona przy braku leptyny i zniesiona po podaniu leptyny (57). Ponadto neuroobrazowanie PET wykazało zmniejszoną dostępność receptora dopaminy D2, głównie w prążkowiu grzbietowym i bocznym, ale nie brzusznym (187). Na podstawie tej ostatniej obserwacji ukształtowano hipotezę o niedoborze nagrody, co sugeruje, że zwiększone przyjmowanie pokarmu jest próbą uzyskania większej nagrody w zamian za zmniejszoną mezolimbiczną sygnalizację dopaminy (19, 128, 187). Jasne jest, że dowody, które nie są zakłócone różnicami między osobnikami i metodologią, są potrzebne dla jasności w zrozumieniu, w jaki sposób mesolimbiczna sygnalizacja dopaminy bierze udział w hiperfagii smacznego pożywienia i rozwoju otyłości.

Oprócz klasycznych mechanizmów genetycznych, epigenetycznych i niegenetycznych (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) może być również potencjalnie odpowiedzialny za różnice w obwodach nagród neuronalnych i zachowaniach nagradzających w młodym wieku, predysponujących do hiperfagii i otyłości w późniejszym życiu. Takie efekty najlepiej wykazują genetycznie identyczne wsobne myszy C57 / BL6J lub bliźniaki identyczne. W jednym z takich badań tylko około połowa samców myszy C57 / BL6J stała się otyła na smacznej diecie wysokotłuszczowej (55), ale funkcje nagrody nie były oceniane.

Podsumowując, różnice w mezolimbicznym sygnalizowaniu dopaminy są najsilniej związane ze zmienionymi zachowaniami i otyłością w oczekiwaniu na jedzenie i konsumpcję. Nadal jednak nie jest jasne, w jakim stopniu istniejące uprzednio różnice i / lub efekty wtórne determinują te zmiany behawioralne i powodują otyłość. Jedynie badania podłużne w genetycznie zdefiniowanych populacjach dostarczą bardziej rozstrzygających odpowiedzi.

Czy powtarzające się narażenie na uzależniające pokarmy zmienia mechanizmy nagrody i prowadzi do przyspieszonego rozwoju otyłości?

Dyskutuje się o podobieństwach między żywnością a uzależnieniem od narkotyków (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Chociaż dziedzina narkomanii ma długą tradycję (np. Refs. 96, 132), pojęcie uzależnienia od żywności nadal nie jest powszechnie akceptowane, a jego mechanizmy behawioralne i neurologiczne pozostają niejasne. Powszechnie wiadomo, że powtarzające się narażenie na narkotyki powoduje zmiany neuroadaptacyjne prowadzące do podwyższenia progów nagrody (zmniejszona nagroda), które przyspieszają przyjmowanie leków (4, 87, 96, 97, 110, 145). Pytanie brzmi, czy powtarzająca się ekspozycja na smaczne jedzenie może prowadzić do podobnych zmian neuroadaptacyjnych w systemie nagrody żywnościowej i zależności behawioralnej (głód na smaczne potrawy i objawy odstawienia) oraz czy jest to niezależne od otyłości, która zazwyczaj wynika z długotrwałej ekspozycji na smaczne potrawy . Ograniczone dostępne informacje sugerują, że wielokrotny dostęp sacharozy może zwiększać uwalnianie dopaminy (5) i transporter dopaminy (9) i zmienić dostępność receptora dopaminy D1 i D2 (5, 8) w jądrze półleżącym. Zmiany te mogą być odpowiedzialne za obserwowaną eskalację objadania się sacharozy, uczulenie krzyżowe na aktywność lokomotoryczną indukowaną amfetaminą, objawy odstawienia, takie jak zwiększony niepokój i depresja (5), jak również zmniejszona skuteczność wzmacniająca normalnej żywności (33). W przypadku niesłodkich potraw smacznych (zazwyczaj o wysokiej zawartości tłuszczu) istnieje mniej przekonujących dowodów na rozwój uzależnienia (21, 31), chociaż przerywany dostęp do oleju kukurydzianego może stymulować uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym (106).

U szczurów Wistar ekspozycja na smaczną dietę w stołówce doprowadziła do trwałej hiperfagii w ciągu 40, a próg bocznej podwzgórzowej samo-stymulacji elektrycznej wzrastał równolegle do przyrostu masy ciała (89). Podobną nieczułość systemu nagród obserwowano wcześniej u uzależnionych szczurów, do samodzielnego podawania dożylnej kokainy lub heroiny (4, 110). Ponadto ekspresja receptora dopaminy D2 w prążkowiu grzbietowym była znacznie zmniejszona równolegle z pogorszeniem progu nagrody (89), do poziomów stwierdzonych u szczurów uzależnionych od kokainy (35). Co ciekawe, po 14 dniach abstynencji od smacznej diety, próg nagrody nie normalizował się, mimo że szczury były hipofagiczne i utraciły ∼10% masy ciała (89). Jest to w przeciwieństwie do stosunkowo szybkiej (N48 h) normalizacji progów nagrody u szczurów powstrzymujących się od samokontroli kokainą (110) i może wskazywać na obecność nieodwracalnych zmian spowodowanych wysoką zawartością tłuszczu w diecie (patrz następny rozdział). Biorąc pod uwagę obserwację, że osoby uzależnione od kokainy i osoby otyłe wykazują niską dostępność D2R w prążkowiu grzbietowym (190), odkrycia te sugerują, że plastyczność dopaminy z powodu wielokrotnego spożycia smacznego jedzenia jest nieco podobna do tej z powodu wielokrotnego spożywania narkotyków.

Tak jak z lekiem (71, 96, 156) i alkohol (18, 185) uzależnienie, abstynencja od sacharozy może powodować głód i objawy abstynencyjne (5), ostatecznie prowadząc do zachowania nawrotowego (72, 73). Uważa się, że abstynencja inkubuje dalsze zmiany neuronalne i molekularne (28, 185), ułatwianie wywoływanego przez cue wyszukiwania zautomatyzowanych programów behawioralnych. Dlatego zachowanie nawrotowe jest przedmiotem intensywnych badań, ponieważ jest kluczem do przerwania uzależniającego cyklu i zapobiegania dalszej spiralnej zależności (156). Niewiele wiadomo na temat tego, jak ta inkubacja wpływa na „lubienie” i „pragnienie” smacznego jedzenia oraz na jego interakcje z otyłością, a schemat na Rys. 3 jest próbą nakreślenia głównych ścieżek i procesów.

 

Rys.. 3.

Koncepcyjne przedstawienie mechanizmów w smacznej hiperfagii indukowanej pokarmem. Środowisko obfitości sprzyja nawykowemu spożywaniu smacznych potraw, które mogą przyspieszyć do stanu podobnego do uzależnienia, gdy normalne przetwarzanie nagrody jest uszkodzone przez nadpobudliwość ...

Podsumowując, wczesne obserwacje na gryzoniach sugerują, że niektóre smaczne pokarmy, takie jak sacharoza, mają potencjał uzależniający w niektórych eksperymentalnych modelach zwierzęcych, ponieważ podsumowują przynajmniej niektóre kluczowe kryteria ustalone dla narkotyków i alkoholu. Konieczne są jednak dalsze badania, aby uzyskać jaśniejszy obraz potencjału nadużywania niektórych produktów spożywczych i związanych z nimi szlaków nerwowych.

Czy otyłe państwo zmienia mechanizmy nagrody i przyspiesza proces?

Otyłość jest związana z rozregulowanymi układami sygnalizacyjnymi, takimi jak oporność na leptynę i insulinę, jak również zwiększoną sygnalizacją przez cytokiny prozapalne i szlaki aktywowane przez stres oksydacyjny i endoplazmatyczny (3). Staje się jasne, że toksyczne środowisko wewnętrzne wywołane otyłością nie oszczędza mózgu (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Uważa się, że insulinooporność mózgu wywołana otyłością ma bezpośredni wpływ na rozwój choroby Alzheimera, zwanej obecnie także cukrzycą typu 3 (46, 47) jak również inne choroby neurodegeneracyjne (161).

Szereg ostatnich badań skierowało uwagę na podwzgórze, gdzie dieta wysokotłuszczowa zaburza delikatny związek między komórkami glejowymi a neuronami poprzez zwiększoną retikulum endoplazmatyczne i stres oksydacyjny, prowadząc do szlaków odpowiedzi stresowej z ogólnie efektami cytotoksycznymi (48, 121, 177, 198). Końcowymi efektami tych zmian są oporność na insulinę centralną i leptynę oraz upośledzona regulacja równowagi energetycznej w podwzgórzu, co dalej sprzyja rozwojowi otyłości, a z kolei neurodegeneracji. Jednak te efekty toksyczne nie zatrzymują się na poziomie podwzgórza, ale mogą również wpływać na obszary mózgu zaangażowane w przetwarzanie nagrody. Otyła, mysz z niedoborem leptyny jest znacznie bardziej wrażliwa na neurodegenerację indukowaną chemicznie, taką jak zwyrodnienie zakończeń nerwu dopaminowego wywołane metamfetaminą, na co wskazuje obniżony poziom dopaminy w prążkowiu (170). Otyłość i hipertriglicerydemia wywołują upośledzenie funkcji poznawczych u myszy, w tym zmniejszone naciskanie dźwigni w celu nagradzania pokarmem (59), a badania epidemiologiczne wykazują związek wskaźnika masy ciała z ryzykiem choroby Parkinsona i pogorszenia funkcji poznawczych (85). Szczury podatne na otyłość mogły stać się otyłe w normalnej karmie, lub karmione wysokotłuszczową dietą, aby nie uzyskać dodatkowej masy ciała, wykazywały znacznie zmniejszoną odpowiedź operanta (progresywny punkt przełamania stosunku) dla sacharozy, preferencję miejsca warunkowanego przez amfetaminę, i obrót dopaminy w jądrze półleżącym (41). Wyniki te sugerują, że zarówno otyłość per se, jak i dieta wysokotłuszczowa mogą powodować zmiany w mezolimbicznym sygnalizowaniu dopaminy i zachowaniach nagradzających. Możliwe ścieżki i mechanizmy, za pomocą których manipulacje dietetyczne i otyłość mogą wpływać na obwód nagrody nerwowej, są pokazane w Rys. 4.

 

Rys.. 4.

Wtórne efekty otyłości na obwód nagrody i regulację równowagi energii podwzgórza. Smakowita i wysokotłuszczowa dieta może prowadzić do otyłości z lub bez hiperfagii. Zwiększona sygnalizacja stresu zapalnego, mitochondrialnego i oksydacyjnego w obrębie ...

Podsumowując, wydaje się jasne, że wywołane otyłością wewnętrzne środowisko toksyczne nie zatrzymuje się na poziomie mózgu, a wewnątrz mózgu nie zatrzymuje się na obwodzie nagrody. Podobnie jak obszary mózgu zaangażowane w homeostatyczną regulację bilansu energetycznego, takie jak podwzgórze i kontrola poznawcza, takie jak hipokamp i kora mózgowa, obwód nagrody w obszarach kortykolimbicznych i innych jest prawdopodobnie dotknięty przez zmiany sygnałów obwodowych wywołane otyłością sygnalizacja mózgowa i mózgowa poprzez szlaki zapalne, oksydacyjne i mitochondrialne.

Dziękujemy Laurel Patterson i Katie Bailey za pomoc w montażu oraz Christopher Morrison i Heike Muenzberg za wiele dyskusji.