J Addict Med. marzec 2009; 3(1): 8–18.doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7
PEŁNE BADANIE: Obrazowanie szlaków dopaminy w mózgu: implikacje dla zrozumienia otyłości
Abstrakcyjny
Otyłość jest zwykle związana z nieprawidłowymi zachowaniami żywieniowymi. Badania obrazowania mózgu u ludzi wskazują na udział obwodów modulowanych dopaminą (DA) w patologicznych zachowaniach żywieniowych. Wskazówki pokarmowe zwiększają zewnątrzkomórkową DA prążkowia, dostarczając dowodów na udział DA w niehedonicznych właściwościach motywacyjnych żywności. Wskazówki żywieniowe zwiększają również metabolizm w korze oczodołowo-czołowej, co wskazuje na związek tego regionu z motywacją do spożycia żywności. Podobnie jak w przypadku osób uzależnionych od narkotyków, dostępność receptora prążkowia DA D2 jest zmniejszona u osób otyłych, co może predysponować osoby otyłe do poszukiwania pożywienia jako środka do tymczasowej kompensacji niedostatecznie stymulowanych obwodów nagrody. Zmniejszone receptory DA D2 u osób otyłych są również związane ze zmniejszonym metabolizmem w obszarach przedczołowych zaangażowanych w kontrolę hamowania, co może leżeć u podstaw ich niezdolności do kontrolowania przyjmowania pokarmu. Stymulacja żołądka u osób otyłych aktywuje obszary korowe i limbiczne zaangażowane w samokontrolę, motywację i pamięć. Te obszary mózgu są również aktywowane podczas głodu narkotykowego u osób uzależnionych od narkotyków. Osoby otyłe mają zwiększony metabolizm w korze somatosensorycznej, co sugeruje zwiększoną wrażliwość na sensoryczne właściwości żywności. Zmniejszenie liczby receptorów DA D2 u osób otyłych w połączeniu ze zwiększoną wrażliwością na smakowitość pokarmu może sprawić, że jedzenie stanie się ich najistotniejszym wzmocnieniem, narażając je na ryzyko kompulsywnego jedzenia i otyłości. Wyniki tych badań sugerują, że wiele podobnych obwodów mózgowych jest zaburzonych w otyłości i uzależnieniu od narkotyków i sugerują, że strategie mające na celu poprawę funkcji DA mogą być korzystne w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Częstość występowania otyłości wzrasta na całym świecie, co znacznie różni się w poszczególnych grupach etnicznych i kulturowych oraz w różnych grupach wiekowych. W Stanach Zjednoczonych około 90 milionów Amerykanów jest otyłych. Ostatnio częstość występowania otyłości u kobiet stabilizuje się, ale wzrasta u mężczyzn, dzieci i młodzieży.1 Otyłość wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, co stwarza poczucie pilnej potrzeby zrozumienia procesów, które przyczyniły się do tej epidemii. Otyłość reprezentuje górną granicę kontinuum masy ciała, a nie jakościowo inny stan. Otyłość może wynikać z różnych przyczyn (tj. genetycznych, kulturowych, żywieniowych, aktywności fizycznej).2 Przede wszystkim otyłość występuje częściej (10 razy częściej) u osób, których rodzice, bracia lub siostry są otyli. Badania bliźniąt jednojajowych wyraźnie wykazały, że genetyka odgrywa główną rolę.3 Na przykład bliźnięta nieidentyczne wychowywane razem były mniej podobne pod względem wagi niż bliźnięta jednojajowe wychowywane osobno. Jednak pomimo znaczenia genetyki jest prawdopodobne, że zmiany w środowisku są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do gwałtownej eskalacji i skali epidemii otyłości w ostatnich dziesięcioleciach. Uważa się, że interakcje natury i wychowania związane z otyłością występują po zapłodnieniu, ale przed urodzeniem. Brak równowagi żywieniowej matki i zaburzenia metaboliczne podczas ciąży mogą wpływać na ekspresję genów i przyczyniać się do rozwoju otyłości i cukrzycy u potomstwa w późniejszym życiu.4 Niedawne eksperymenty wykazały, że ekspozycje żywieniowe, stres lub stan chorobowy po urodzeniu mogą również skutkować trwającą całe życie przebudową ekspresji genów.5
Szczególne znaczenie ma środowisko, które sprawiło, że żywność jest nie tylko powszechnie dostępna, ale także coraz bardziej zróżnicowana i smaczna. Jednak wpływ netto nadwagi i otyłości na zachorowalność i śmiertelność jest trudny do oszacowania. Jest prawdopodobne, że interakcje gen-środowisko, w których osoby podatne genetycznie reagują na środowisko o zwiększonej dostępności smacznej żywności o dużej gęstości energetycznej i zmniejszonych możliwościach wydatkowania energii, przyczyniają się do obecnego wysokiego rozpowszechnienia otyłości.6
SYGNAŁY OBWODOWE I CENTRALNE W ZACHOWANIACH JEDZENIA
Spożywanie pokarmu jest modulowane zarówno przez sygnały obwodowe, jak i ośrodkowe. Uważa się, że podwzgórze i jego różne obwody, w tym neurony produkujące hormony koncentrujące oreksynę i melaninę w bocznym podwzgórzu, jak również białko związane z neuropeptydem Y/agouti i neurony produkujące hormon stymulujący alfa-melanocyty w jądrze łukowatym, są głównymi homeostatycznymi regionami mózgu odpowiedzialnymi za regulację masy ciała.Rys. 1A).7 Sygnały hormonów obwodowych (np. grelina, peptyd YY3-36, leptyna), które pochodzą z jelit i komórek tłuszczowych, nieustannie informują mózg o stanie ostrego głodu i sytości.8 Peptyd głodu, grelina, zwykle wzrasta podczas postu i spada po posiłku.9 Grelina zwiększa spożycie pokarmu i masę ciała poprzez stymulację neuronów w podwzgórzu. Poziom greliny na czczo jest niższy u osób otyłych i nie spada po posiłku, co może przyczyniać się do przejadania się.10 Osoby otyłe często mają powiększone adipocyty o zmniejszonej zdolności buforowania do magazynowania tłuszczu. Dysfunkcja tkanki tłuszczowej (zwłaszcza brzusznej) odgrywa ważną rolę w rozwoju insulinooporności. Adipocyty modulują napływ tłuszczu z pożywienia i wydzielają różne hormony (np. leptynę). Leptyna sygnalizuje mózgowi poziom zapasów tkanki tłuszczowej i indukuje utratę wagi poprzez hamowanie przyjmowania pokarmu i stymulowanie tempa metabolizmu.11 Bierze również udział w odpowiedzi neuroendokrynnej na głód, wydatek energetyczny i reprodukcję (początek dojrzewania u człowieka).12 Powszechne formy otyłości u ludzi są związane z niepowodzeniem wysokiego poziomu leptyny w hamowaniu karmienia i pośredniczeniu w utracie wagi, co określa się jako oporność na leptynę.11,13 Oporność na leptynę w podwzgórzu wywołuje ścieżkę głodu i sprzyja przyjmowaniu pokarmu. Insulina ma wspólny centralny szlak sygnałowy z leptyną, który reguluje homeostazę energii przez podwzgórze. Poziomy insuliny odzwierciedlają krótkoterminowe zmiany w poborze energii, podczas gdy poziomy leptyny odzwierciedlają równowagę energetyczną w dłuższym okresie czasu.14 Insulina działa również jako endogenny antagonista leptyny. Tłumienie insuliny łagodzi oporność na leptynę. Chronicznie wzrost insuliny (tj. insulinooporność) utrudnia transdukcję sygnału leptyny i propaguje otyłość.
Układ dopaminergiczny śródmózgowia (DA) reguluje przyjemne i motywujące reakcje na przyjmowanie pokarmu i bodźce,15,16 który wpływa i zmienia behawioralne komponenty homeostazy energetycznej. System śródmózgowia DA może reagować na bodźce pokarmowe nawet w obecności czynników sytości poposiłkowej.17 Kiedy to nastąpi, regulacja zachowań żywieniowych może zostać przełączona ze stanu homeostatycznego do hedonicznego stanu korowo-kolimbicznego. Ponadto inne mechanizmy modulują zachowania żywieniowe, takie jak stres, który zwiększa spożycie żywności o wysokiej gęstości energetycznej,18 również przyczynia się do otyłości.19 W niniejszym artykule omówiono rolę, jaką szlaki DA mogą odgrywać w otyłości.
NEUROBIOLOGIA ZACHOWAŃ ŻYWIENIOWYCH
Badania behawioralne wykazują podobieństwa między pewnymi wzorcami przejadania się i innymi nadmiernymi zachowaniami, takimi jak picie zbyt dużej ilości alkoholu i kompulsywny hazard. Te zachowania aktywują obwody mózgowe, które obejmują nagrodę, motywację, podejmowanie decyzji, uczenie się i pamięć. Niektóre składniki smacznej żywności (np. cukier, olej kukurydziany) mogą być przedmiotem kompulsywnej konsumpcji, którą nazywamy nadużywaniem i która może prowadzić do naturalnej formy utraty kontroli nad ich spożyciem, co jest podobne do tego, co obserwuje się w przypadku uzależnienia.20,21 Rzeczywiście, spożycie cukru indukuje uwalnianie przez mózg opioidów i DA, które są neuroprzekaźnikami tradycyjnie związanymi z satysfakcjonującymi efektami nadużywania narkotyków. W pewnych warunkach (tj. przerywane, nadmierne spożycie cukru) szczury mogą wykazywać zmiany behawioralne i neurochemiczne, które przypominają te obserwowane w zwierzęcych modelach uzależnienia od narkotyków.22 Z ewolucyjnego punktu widzenia zwierzęta skorzystałyby z mechanizmu neuronowego (obwodów), który wspiera zdolność zwierzęcia do dążenia do naturalnych nagród (pożywienia, wody, seksu). Obwody te są jednak czasami dysfunkcyjne, co prowadzi do różnego rodzaju zaburzeń.
Endogenne opioidy ulegają ekspresji w całym układzie limbicznym i przyczyniają się do przetwarzania sygnałów wzmacniających, a smaczna żywność zwiększa ekspresję endogennych genów opioidowych.23 Ponadto wstrzyknięcie agonistów mu-opioidów do jądra półleżącego nasila przyjmowanie smacznych pokarmów.24 Z drugiej strony antagoniści opioidów obniżają oceny przyjemności jedzenia bez wpływu na głód.25 Jest prawdopodobne, że układ opioidowy jest zaangażowany w lubienie i przyjemne reakcje na jedzenie, które mogą zwiększać spożycie bardzo smacznych pokarmów, takich jak te spożywane w diecie bogatej w tłuszcze i cukier.26
DA jest neuroprzekaźnikiem, o którym wiadomo, że odgrywa główną rolę w motywacji związanej z nagrodą i jej przewidywaniem. Układ mezokortykolimbiczny DA rzutuje z brzusznego obszaru nakrywki do jądra półleżącego (NAc), z danymi wejściowymi z różnych składników układu limbicznego, w tym ciała migdałowatego, hipokampa, podwzgórza, prążkowia, kory oczodołowo-czołowej (OFC) i kory przedczołowej. Wykazano, że NAc DA pośredniczy we wzmacniających efektach naturalnych nagród (tj. sacharozy).27 Szlaki DA sprawiają, że jedzenie jest bardziej wzmacniające i jest również związane ze wzmacniającymi reakcjami na nadużywane narkotyki (tj. Alkohol, metamfetamina, kokaina, heroina).28 Inne neuroprzekaźniki (np. acetylocholina, GABA i glutamina), które modulują szlaki DA, są również zaangażowane w zachowania żywieniowe.29
BRAIN DA SYSTEM A ZACHOWANIA JEDZENIA
DA reguluje przyjmowanie pokarmu poprzez obwody mezolimbiczne, najwyraźniej poprzez modulowanie apetycznych procesów motywacyjnych.30 Istnieją wypustki z NAc do podwzgórza, które bezpośrednio regulują karmienie.31 Zaangażowane są również inne projekty DA przodomózgowia. Ścieżki energetyczne mają kluczowe znaczenie dla przetrwania, ponieważ pomagają wpływać na podstawowy popęd do jedzenia. Systemy Mózgu DA są niezbędne do chęci zachęty, która jest odrębnym składnikiem motywacji i wzmocnienia.32 Jest to jeden z naturalnych mechanizmów wzmacniających motywujących zwierzę do wykonywania i dążenia do określonego zachowania. Mezolimbiczny system DA pośredniczy w motywacyjnym uczeniu się i mechanizmach wzmacniania związanych z pozytywną nagrodą, taką jak smaczny pokarm u głodnego zwierzęcia.32
W neurotransmisji DAergicznej pośredniczy 5 różnych podtypów receptorów, które są podzielone na 2 główne klasy receptorów określanych jako receptory podobne do D1 (D1 i D5) i podobne do D2 (D2, D3 i D4). Lokalizacja i funkcja tych podtypów receptorów są wymienione w Tabela 1. W przypadku samodzielnego podawania leku wykazano, że aktywacja receptorów podobnych do D2 pośredniczy w bodźcu do poszukiwania dalszego wzmocnienia kokainy u zwierząt. W przeciwieństwie do tego, receptory podobne do D1 pośredniczą w zmniejszeniu chęci poszukiwania dalszego wzmocnienia kokainy.33 Zarówno receptory podobne do D1, jak i D2 działają synergistycznie, regulując zachowania żywieniowe. Niemniej jednak dokładny udział podtypów receptora DA w pośredniczeniu w zachowaniach żywieniowych nadal nie jest jasny. Receptory podobne do DA D1 odgrywają rolę w motywacji do pracy nad uczeniem się związanym z nagrodą i przełożeniem nowej nagrody na działanie.34,35 Żadne badania obrazowe u ludzi nie oceniały jeszcze udziału receptorów D1 w zachowaniach żywieniowych. Badania na zwierzętach wykazały, że infuzja antagonistów receptora DA D1 w otoczce NAc upośledza asocjacyjne uczenie się smakowe (tj. smakowe) i osłabia nagradzające efekty smakowitego jedzenia.36 Selektywny agonista receptora D1 może zwiększyć preferencję pokarmu o wysokiej namacalności nad regularną dietą podtrzymującą.37 Rola receptorów DA D5 w zachowaniach żywieniowych nie została ustalona z powodu braku selektywnego ligandu, który mógłby rozróżnić receptory D1 i D5.
Receptory D2 zostały powiązane z zachowaniami żywieniowymi i uzależniającymi w badaniach na zwierzętach i ludziach. Receptory D2 odgrywają rolę w poszukiwaniu nagrody, przewidywaniu, oczekiwaniu i motywacji.30 Poszukiwanie pożywienia jest inicjowane przez głód; jednak to sygnały przewidujące pokarm aktywują i motywują zwierzęta. Wiele badań na zwierzętach oceniano przy użyciu mieszanych antagonistów lub agonistów receptora D2/D3.38 Antagoniści receptora D2 blokują zachowania związane z poszukiwaniem pożywienia, które zależą od powiązania historii (wzmocnienia) między wskazówkami a przewidywaną przez nich nagrodą, a także od smacznej żywności, którą lubią.39 Kiedy jedzenie nie jest już torujące i nagradzające dla zwierzęcia, agonistów D2 można użyć do przywrócenia wygaszonego zachowania związanego z widzeniem nagrody.40 Badania obrazowe zachowań żywieniowych u ludzi wykorzystywały głównie badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z [11C]raklopryd, odwracalny radioligand receptora DA D2/D3, który wiąże się z receptorami D2 i D3 z podobnym powinowactwem. Badanie PET na ludziach z [11C]raklopryd, który mierzył uwalnianie DA w prążkowiu po spożyciu ulubionego jedzenia, wykazał, że ilość uwalnianego DA była skorelowana z ocenami przyjemności posiłku.41 Deprywacja żywności nasila satysfakcjonujące efekty żywności.42 Podczas postu rola DA nie jest selektywna w stosunku do żywności, ale raczej sygnalizuje znaczenie różnych potencjalnych nagród biologicznych i wskazówek, które przewidują nagrody.43 Przewlekła deprywacja żywności nasila również satysfakcjonujące efekty większości uzależniających narkotyków.44 Prążkowie, OFC i ciało migdałowate, które są regionami mózgu otrzymującymi projekcje DA, są aktywowane podczas oczekiwania na jedzenie.45 W rzeczywistości użycie PET i [11C] raklopryd do oceny zmian pozakomórkowej DA w prążkowiu w odpowiedzi na sygnały pokarmowe (prezentacja smacznego jedzenia) u osób pozbawionych pożywienia, wykazaliśmy znaczny wzrost zewnątrzkomórkowej DA w prążkowiu grzbietowym, ale nie w prążkowiu brzusznym (gdzie NAc jest usytuowany).46 Wzrosty DA były istotnie skorelowane ze wzrostem samoopisów głodu i chęci jedzenia. Wyniki te dostarczyły dowodów na reakcję uwarunkowanego bodźca w prążkowiu grzbietowym. Zaangażowanie DA w prążkowiu grzbietowym wydaje się być kluczowe dla umożliwienia motywacji wymaganej do spożywania pokarmu niezbędnego do przeżycia.47,48 Różni się od aktywacji w NAc, która może być bardziej związana z motywacją związaną ze smakowitością jedzenia.30,49
Postulowano, że receptory D3 mogą być zaangażowane w uzależnienie od narkotyków i uzależnienia.50 Ostatnio opracowano kilka selektywnych antagonistów receptora D3. Ci antagoniści mają wyższą selektywność względem receptora D3 w porównaniu z innymi receptorami DA.50 Podawanie selektywnego antagonisty receptora D3 zapobiegło wywołanemu przez nikotynę nawrotowi zachowań związanych z poszukiwaniem nikotyny.51 Osłabiło to również zachowanie związane z poszukiwaniem sacharozy wywołane przez ponowne wprowadzenie sygnału związanego z sacharozą u gryzonia.52 Wykazaliśmy również, że antagoniści receptora D3 zmniejszają spożycie pokarmu u szczurów.53 Opracowano kilka selektywnych radioligandów PET receptora D354-56 ale według naszej wiedzy żaden nie został wykorzystany do badania zachowań żywieniowych i otyłości u ludzi. Receptory D4 są zlokalizowane głównie w obszarach korowych zarówno w komórkach piramidalnych, jak i GABAergicznych,57 w neuronach prążkowia i podwzgórzu.58 Uważa się, że działa jako hamujący receptor postsynaptyczny kontrolujący neurony kory czołowej i prążkowia.59 Receptory te mogą odgrywać rolę wpływającą na uczucie sytości.60
DOPAMINA A ZMYSŁOWE DOŚWIADCZENIA ŻYWNOŚCI
Przetwarzanie sensoryczne żywności i bodźców związanych z żywnością odgrywa ważną rolę w motywowaniu do jedzenia, a szczególnie ważne jest w doborze zróżnicowanej diety. Bodźce zmysłowe dotyczące smaku, wzroku, węchu, temperatury i tekstury są najpierw wysyłane do pierwszorzędowych kory czuciowej (tj. wyspy, pierwszorzędowej kory wzrokowej, gruszkowatej, pierwotnej kory somatosensorycznej), a następnie do OFC i ciała migdałowatego.61 Hedoniczna wartość nagrody pożywienia jest ściśle związana z percepcją sensoryczną pożywienia. Omówiona zostanie relacja DA w tych obszarach mózgu podczas sensorycznej percepcji pokarmu.
Kora wyspowa jest zaangażowana w przechwytujący zmysł ciała i świadomość emocjonalną.62 Nasze badanie obrazowe, w którym wykorzystaliśmy przedłużenie balonu, aby naśladować rozdęcie żołądka, które występuje podczas normalnego przyjmowania pokarmu, wykazało aktywację tylnej wyspy, co implikuje jej rolę w świadomości stanu ciała.63 Rzeczywiście, u palaczy uszkodzenie wyspy zakłóca ich fizjologiczną potrzebę palenia.64 Wyspa jest głównym obszarem smakowym, który uczestniczy w wielu aspektach zachowań żywieniowych, takich jak smak. DA odgrywa ważną rolę w degustacji smacznych potraw, w której pośredniczy wyspa.65 Badania na zwierzętach wykazały, że degustacja sacharozy zwiększa uwalnianie DA w NAc.66 Zmiany w okolicy brzusznej nakrywki zmniejszały spożycie preferowanego roztworu sacharozy.67 Badania obrazowe na ludziach wykazały, że smakowanie smacznych potraw aktywuje obszary wyspy i śródmózgowia.68,69 Jednak ludzki mózg może nieświadomie rozróżnić zawartość kalorii w słodkim roztworze. Na przykład, kiedy kobiety o normalnej wadze spróbowały słodzika z kaloriami (sacharozą), aktywowały się zarówno wyspa, jak i DAnergiczne obszary śródmózgowia, podczas gdy kiedy spróbowały słodzika bez kalorii (sacharoza), aktywowały tylko wyspę.69 Osoby otyłe mają większą aktywację wyspy niż normalna grupa kontrolna podczas degustacji płynnego posiłku składającego się z cukru i tłuszczu.68 W przeciwieństwie do tego osoby, które wyzdrowiały z jadłowstrętu psychicznego, wykazują mniejszą aktywację wyspy podczas degustacji sacharozy i brak związku uczucia przyjemności z aktywacją wyspiarską, jak obserwowano u normalnej grupy kontrolnej.70 Jest prawdopodobne, że rozregulowanie wyspy w odpowiedzi na smak może być związane z zaburzeniami regulacji apetytu.
Istnieje ograniczona literatura dotycząca roli pierwotnej kory somatosensorycznej w przyjmowaniu pokarmu i otyłości. Aktywację kory somatosensorycznej odnotowano w badaniu obrazowym kobiet o normalnej wadze podczas oglądania obrazów niskokalorycznej żywności.71 Korzystanie z PET i [18F]fluoro-dezoksyglukozy (FDG) do pomiaru regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu (marker funkcji mózgu), wykazaliśmy, że osoby chorobliwie otyłe miały wyższy niż normalny wyjściowy metabolizm w korze somatosensorycznej (Rys. 2).72 Istnieją dowody na to, że kora somatosensoryczna wpływa na aktywność DA mózgu73,74 w tym regulacja uwalniania DA prążkowia indukowanego amfetaminą.75 DA moduluje również korę somatosensoryczną w ludzkim mózgu.76 Ponadto niedawno wykazaliśmy związek między dostępnością receptorów prążkowia D2 a metabolizmem glukozy w korze somatosensorycznej osób otyłych.77 Ponieważ stymulacja DA sygnalizuje istotność i ułatwia warunkowanie,78 Modulacja DA kory somatosensorycznej na bodźce pokarmowe może zwiększyć ich wyrazistość, co prawdopodobnie będzie odgrywać rolę w tworzeniu uwarunkowanych skojarzeń między żywnością a sygnałami środowiskowymi związanymi z żywnością.
OFC, który jest częściowo regulowany przez aktywność DA, jest kluczowym regionem mózgu do kontrolowania zachowań i przypisywania istotności, w tym wartości pożywienia.79,80 Jako taka określa przyjemność i smakowitość jedzenia jako funkcję jego kontekstu. Używając PET i FDG u osób o normalnej masie ciała, wykazaliśmy, że ekspozycja na sygnały pokarmowe (ten sam paradygmat, co ten, z którym zakładaliśmy, że sygnały zwiększają DA w prążkowiu grzbietowym) zwiększyła metabolizm w OFC i że wzrosty te były związane z percepcją głód i pragnienie jedzenia.81 Zwiększona aktywacja OFC przez stymulację pokarmową prawdopodobnie odzwierciedla dalsze efekty DAergiczne i prawdopodobnie uczestniczy w zaangażowaniu DA w popęd do spożycia żywności. OFC uczestniczy w uczeniu się skojarzeń i warunkowania wzmacniającego bodziec.82,83 Uczestniczy również w uwarunkowanych sygnałach wywołanych karmieniem.84 Zatem jego aktywacja wtórna do stymulacji DA wywołanej przez żywność może skutkować intensywną motywacją do spożywania żywności. Dysfunkcja OFC jest związana z zachowaniami kompulsywnymi, w tym z przejadaniem się.85 Jest to istotne, ponieważ reakcje warunkowe wywołane pokarmem prawdopodobnie przyczyniają się do przejadania się niezależnie od sygnałów głodu.86
Ciało migdałowate to kolejny obszar mózgu zaangażowany w zachowania żywieniowe. Mówiąc dokładniej, istnieją dowody na to, że jest on zaangażowany w uczenie się i rozpoznawanie biologicznego znaczenia obiektów podczas pozyskiwania żywności.87 Pozakomórkowe poziomy DA w ciele migdałowatym wzrosły w przedklinicznym badaniu spożycia pokarmu po krótkim okresie postu.88 Funkcjonalne badania neuroobrazowania z wykorzystaniem PET i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) wykazały aktywację ciała migdałowatego za pomocą bodźców, smaków i zapachów związanych z jedzeniem.89-91 Ciało migdałowate jest również zaangażowane w emocjonalny składnik przyjmowania pokarmu. Wywołana stresem aktywacja ciała migdałowatego może zostać osłabiona przez spożycie wysokoenergetycznego pokarmu.18 Ciało migdałowate odbiera sygnały interoceptywne z narządów trzewnych. W badaniu, w którym za pomocą fMRI ocenialiśmy reakcję aktywacji mózgu na rozdęcie żołądka, wykazaliśmy związek między aktywacją ciała migdałowatego a subiektywnym uczuciem pełności.63 Odkryliśmy również, że osoby z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) miały mniejszą aktywację ciała migdałowatego podczas rozdęcia żołądka. Jest prawdopodobne, że percepcja za pośrednictwem ciała migdałowatego może wpływać na zawartość i objętość pokarmu spożywanego w danym posiłku.
INTERAKCJA MIĘDZY OBWODOWYMI SYGNAŁAMI METABOLICZNYMI A SYSTEMEM MÓZGU DA
Wiele obwodowych sygnałów metabolicznych bezpośrednio lub pośrednio oddziałuje ze szlakami DA. Wysoce smaczna żywność może zastąpić wewnętrzne mechanizmy homeostatyczne poprzez działanie na szlaki DA w mózgu i prowadzić do przejadania się i otyłości.17 Węglowodany proste, takie jak cukier, są głównym źródłem składników odżywczych i stanowią około jednej czwartej całkowitego spożycia energii. Badania na zwierzętach wykazały, że glukoza bezpośrednio moduluje aktywność neuronów DA w brzusznym obszarze nakrywki i sub-stantia nigra. Neurony DA śródmózgowia wchodzą również w interakcje z insuliną, leptyną i greliną.11,92,93 Grelina aktywuje neurony DA; podczas gdy leptyna i insulina je hamują (Rys. 1B). Ograniczenie pokarmu zwiększa krążącą grelinę uwalnianą z żołądka i aktywuje układ mezolimbiczny, zwiększając uwalnianie DA w NAc.93 Badanie fMRI wykazało, że infuzja greliny zdrowym ochotnikom zwiększyła aktywację sygnałów pokarmowych w obszarach mózgu zaangażowanych w reakcje hedoniczne i motywacyjne.94 Insulina bezpośrednio stymuluje metabolizm glukozy, działając jako neuroprzekaźnik lub pośrednio stymulując neuronalny wychwyt glukozy. Istnieją dowody na to, że insulina mózgowa odgrywa rolę w zachowaniu żywieniowym, przetwarzaniu sensorycznym i funkcjach poznawczych.95-97 Zwierzęta laboratoryjne z zaburzeniami receptorów insuliny w mózgu wykazują zwiększone odżywianie.98 Niedawne badanie na ludziach z użyciem PET-FDG wykazało, że oporność na insulinę w mózgu współistnieje u osób z obwodową opornością na insulinę, zwłaszcza w prążkowiu i wyspie (obszary związane z apetytem i nagrodą).99 Insulinooporność w tych obszarach mózgu u osób z insulinoopornością może wymagać znacznie wyższych poziomów insuliny, aby doświadczyć nagrody i interoceptywnych wrażeń związanych z jedzeniem. Leptyna odgrywa również rolę w regulowaniu zachowań żywieniowych, częściowo poprzez regulację szlaku DA (ale także układu kannabinoidowego). Badanie fMRI wykazało, że leptyna może zmniejszać nagrodę za jedzenie i wzmacniać reakcję na sygnały sytości generowane podczas spożywania pokarmu poprzez modulację aktywności neuronów w prążkowiu u ludzi z niedoborem leptyny.100 Zatem insulina i leptyna mogą działać komplementarnie, modyfikując szlak DA i zmieniając zachowania żywieniowe. Oporność na leptynę i insulinę w szlakach DA w mózgu sprawia, że przyjmowanie pokarmu jest silniejszą nagrodą i sprzyja przyjmowaniu smacznego pokarmu.101
MÓZG DA I OTYŁOŚĆ
Zaangażowanie DA w przejadanie się i otyłość odnotowano również w modelach otyłości gryzoni.102-105 Leczenie agonistami DA u otyłych gryzoni powodowało utratę masy ciała, przypuszczalnie poprzez aktywację receptorów DA D2 i DA D1.106 Ludzie przewlekle leczeni lekami przeciwpsychotycznymi (antagoniści D2R) są bardziej narażeni na przyrost masy ciała i otyłość, w czym pośredniczy częściowo blokada D2R.30 Podawanie agonistów DA otyłym myszom normalizuje ich hiperfagię.105 Nasze badania PET z [11C]raklopryd udokumentowali zmniejszenie dostępności receptora prążkowia D2/D3 u osób otyłych.107 BMI osób otyłych wynosił od 42 do 60 (masa ciała: 274–416 funtów), a ich masa ciała pozostawała stabilna przed badaniem. Skany wykonano po poście przez 17–19 godzin iw warunkach spoczynku (brak stymulacji, otwarte oczy, minimalna ekspozycja na hałas). U osób otyłych, ale nie w grupie kontrolnej, dostępność receptora D2/D3 była odwrotnie proporcjonalna do BMI (Rys. 3). Aby ocenić, czy niskie receptory D2 / D3 w otyłości odzwierciedlają konsekwencje nadmiernego spożycia żywności, w przeciwieństwie do podatności, która poprzedzała otyłość, oceniliśmy wpływ spożycia pokarmu na receptor D2 / D3 u szczurów Zucker (genetyczny model otyłości gryzoni z niedoborem leptyny) za pomocą autoradiografii.108 Zwierzęta miały swobodny dostęp do pokarmu przez 3 miesiące, a poziomy receptora D2/D3 oceniano w wieku 4 miesięcy. Wyniki pokazały, że otyłe szczury Zucker (fa/fa) miały niższy poziom receptorów D2/D3 niż szczury szczupłe (Fa/Fa lub Fa/fa), a ograniczenie pokarmu zwiększyło receptory D2/D3 zarówno u szczupłych, jak i otyłych szczurów, co wskazuje, że niski poziom D2/D3 odzwierciedla częściowo konsekwencje nadmiernego spożycia pokarmu. Podobnie jak w badaniu na ludziach, stwierdziliśmy również odwrotną korelację poziomów receptorów D2/D3 i masy ciała u tych otyłych szczurów. Zbadano również związek między BMI a poziomami transportera DA w mózgu (DAT). Badania na gryzoniach wykazały znaczne spadki gęstości DAT w prążkowiu otyłych myszy.104,109 Niedawne badanie przeprowadzone na ludziach przy użyciu tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu [99mTc] TRODAT-1 do badania 50 Azjatów (BMI: 18.7–30.6) w stanie spoczynku wykazało, że BMI było odwrotnie skorelowane z dostępnością prążkowia DAT.110 Badania te sugerują udział niedostatecznie stymulowanego układu DA w nadmiernym przybieraniu na wadze. Ponieważ szlaki DA są zaangażowane w nagrodę (przewidywanie nagrody) i motywację, badania te sugerują, że niedobór szlaków DA może prowadzić do patologicznego jedzenia jako środka do zrekompensowania niedostatecznie stymulowanego systemu nagrody.
KONTROLA HAMOWANIA I OTYŁOŚĆ
Oprócz hedonicznych odpowiedzi nagrody, DA odgrywa również ważną rolę w kontroli hamowania. Zakłócenie kontroli hamującej może przyczynić się do zaburzeń zachowania, takich jak uzależnienie. Istnieje kilka genów związanych z transmisją DA, które odgrywają ważną rolę w nagradzaniu leków i kontroli hamowania.111 Na przykład polimorfizmy w genie receptora D2 u zdrowych osobników są związane z behawioralnymi miarami kontroli hamowania. Osoby z wariantem genu związanym z niższą ekspresją receptora D2 miały niższą kontrolę hamowania niż osoby z wariantem genu związanym z wyższą ekspresją receptora D2.112 Te reakcje behawioralne są związane z różnicami w aktywacji zakrętu obręczy i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, które są obszarami mózgu zaangażowanymi w różne elementy kontroli hamowania.113 Regiony przedczołowe uczestniczą również w hamowaniu tendencji do niewłaściwych reakcji behawioralnych.114 Istotny związek między dostępnością D2R a metabolizmem w regionach przedczołowych obserwuje się w naszych badaniach u osób uzależnionych od narkotyków (kokaina, metamfetamina i alkohol).115-117 Stwierdziliśmy, że zmniejszenie dostępności D2R u tych osób było związane ze zmniejszonym metabolizmem w obszarach kory przedczołowej,118 które są zaangażowane w regulację kontroli impulsów, samokontrolę i zachowania ukierunkowane na cel.119,120 Podobną obserwację udokumentowano u osób z wysokim rodzinnym ryzykiem alkoholizmu.121 Zachowania te mogą wpływać na zdolność jednostki do samoregulacji swoich zachowań żywieniowych. Poprzednia praca z PET przy użyciu [11C] raclopopride, [11C] d-treo-metylofenidat (w celu pomiaru dostępności DAT) i FDG w celu oceny związku między aktywnością DA a metabolizmem mózgu u osób chorobliwie otyłych (BMI > 40 kg/mXNUMX)2)77 odkryli, że receptor D2 / D3, ale nie DAT, był związany z metabolizmem glukozy w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej, oczodołowo-czołowej i zakręcie obręczy. Odkrycia sugerują, że zależna od receptorów D2/D3 dysregulacja regionów biorących udział w kontroli hamowania u osób otyłych może leżeć u podstaw ich niezdolności do kontrolowania przyjmowania pokarmu, pomimo ich świadomych prób. To skłoniło nas do rozważenia możliwości, że niska modulacja receptora D2/D3 ryzyka przejadania się u osób otyłych może być również spowodowana regulacją kory przedczołowej.
PAMIĘĆ I OTYŁOŚĆ
Podatność na przybieranie na wadze jest częściowo spowodowana zmiennością indywidualnych reakcji na czynniki środowiskowe, takie jak kaloryczność pożywienia. Intensywne pragnienie zjedzenia określonego pokarmu lub ochota na jedzenie jest ważnym czynnikiem wpływającym na kontrolę apetytu. Pragnienie jedzenia to wyuczony apetyt na energię poprzez wzmacniające efekty jedzenia określonego jedzenia, gdy jest się głodnym.79 Jest to powszechne zdarzenie, które jest często zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych. Niemniej jednak pragnienie jedzenia może być również wywołane przez sygnały pokarmowe i stymulację sensoryczną niezależnie od stanu sytości, co wskazuje, że warunkowanie jest niezależne od metabolicznego zapotrzebowania na jedzenie.122 Funkcjonalne badania obrazowe mózgu wykazały, że chęć zjedzenia określonej żywności była związana z aktywacją hipokampa, co prawdopodobnie odzwierciedla jego zaangażowanie w przechowywanie i odzyskiwanie wspomnień dotyczących pożądanego jedzenia.123,124 Hipokamp łączy się z regionami mózgu zaangażowanymi w sygnały sytości i głodu, w tym z podwzgórzem i wyspą. W naszych badaniach wykorzystujących stymulację żołądka i rozdęcie żołądka wykazaliśmy aktywację hipokampa przypuszczalnie w wyniku dalszej stymulacji nerwu błędnego i jądra samotnego.63,125 W tych badaniach wykazaliśmy, że aktywacja hipokampu była związana z uczuciem pełności. Odkrycia te sugerują funkcjonalny związek między hipokampem a narządami obwodowymi, takimi jak żołądek, w regulacji przyjmowania pokarmu. Hipokamp moduluje również istotność bodźców poprzez regulację uwalniania DA w NAc126 i jest zaangażowany w motywację motywacyjną.127 Reguluje również aktywność w obszarach przedczołowych zaangażowanych w kontrolę hamowania.128 Badanie obrazowe wykazało, że smak płynnego posiłku powodował zmniejszenie aktywności tylnego hipokampa u osób otyłych i wcześniej otyłych, ale nie u osób szczupłych. Utrzymywanie się nieprawidłowej odpowiedzi neuronalnej w hipokampie u osób wcześniej otyłych wiązało się z ich podatnością na nawroty. Odkrycia te wskazują na hipokamp w neurobiologii otyłości.129 Mówi się, że osoby otyłe pragną pokarmów o dużej zawartości energii, które czynią je podatnymi na przybieranie na wadze.130
IMPLIKACJE DLA LECZENIA
Ponieważ rozwój otyłości obejmuje wiele obwodów mózgowych (tj. nagrodę, motywację, uczenie się, pamięć, kontrolę hamującą),15 profilaktyka i leczenie otyłości powinno być kompleksowe i wykorzystywać podejście multimodalne. Modyfikację stylu życia (tj. edukację żywieniową, ćwiczenia aerobowe, skuteczną redukcję stresu) należy rozpoczynać we wczesnym dzieciństwie, a najlepiej już w czasie ciąży. Donoszono, że chroniczne zmniejszone spożycie żywności ma korzyści zdrowotne, które obejmują modulację systemu DA w mózgu. Nasze ostatnie badanie na szczurach Zucker, które były chronicznie ograniczone do jedzenia przez 3 miesiące, miały wyższy poziom receptorów D2 / D3 niż szczury z nieograniczonym dostępem do jedzenia. Przewlekłe restrykcje żywieniowe mogą również łagodzić związaną z wiekiem utratę receptora D2/D3.108 Odkrycia te są zgodne z badaniami przedklinicznymi, w których stwierdzono, że chroniczne ograniczenia żywieniowe wpływają na zachowanie, motorykę, nagrodę i spowalniają proces starzenia.43,131,132 Modyfikacje diety, które zmniejszają spożycie energii, pozostają kluczowe dla każdej strategii odchudzania. Badanie, w którym porównano skuteczność popularnych programów dietetycznych dostępnych na rynku, wykazało trend polegający na stosowaniu niskiej zawartości węglowodanów, niskiej zawartości tłuszczów nasyconych, umiarkowanych ilości tłuszczów nienasyconych i wysokiej zawartości białka jako skutecznej strategii dietetycznej.133,134 Jednak wiele osób początkowo traci na wadze, ale zaczyna przybierać na wadze po okresie utraty wagi.135 Przemysł spożywczy powinien otrzymywać zachęty do opracowywania niskokalorycznej żywności, która jest bardziej atrakcyjna, smaczniejsza i przystępniejsza cenowo, tak aby ludzie mogli stosować się do programów dietetycznych przez długi czas.136 Strategie dietetyczne, które kładą nacisk na wsparcie społeczne i poradnictwo rodzinne, są również ważne dla skutecznego programu utrzymania wagi.137
Wykazano, że zwiększona aktywność fizyczna, nawet przy minimalnym wysiłku fizycznym, powoduje wymierną poprawę sprawności. Ćwiczenia generują szereg sygnałów metabolicznych, hormonalnych i neuronalnych, które docierają do mózgu. Wysoki poziom sprawności wiąże się ze spadkiem wszystkich przyczyn śmiertelności zarówno u osób z prawidłową masą ciała, jak iu osób otyłych. Ćwiczenia na bieżni znacznie zwiększają uwalnianie DA w prążkowiu szczura.138 Zwierzęta laboratoryjne przeszły trening wytrzymałościowy (bieganie na bieżni, 1 godzina dziennie, 5 dni w tygodniu przez 12 tygodni) zwiększając metabolizm DA i poziom receptora DA D2 w prążkowiu.139 Zwierzęta, które dobrowolnie ćwiczyły w swoich klatkach z bieżnią przez 10 dni, wykazywały zwiększoną neurogenezę w hipokampie.140 Wpływ ćwiczeń fizycznych na funkcjonowanie ludzkiego mózgu odnotowano w badaniu MRI mózgu, w którym porównano objętość mózgu w grupie zdrowych, ale prowadzących siedzący tryb życia starszych osób (w wieku 60–79 lat) po 6 miesiącach ćwiczeń aerobowych.141 Interwencja poprawiła ich wydolność krążeniowo-oddechową. Zwiększyło to również objętość ich mózgów zarówno w obszarach istoty szarej, jak i istoty białej. Uczestnicy z większą codzienną aktywnością aerobową mieli większe objętości kory przedczołowej, które zazwyczaj wykazują znaczne pogorszenie związane z wiekiem. Tych zmian nie zaobserwowano u osób kontrolnych, które brały udział w ćwiczeniach beztlenowych (np. rozciąganie, ujędrnianie). Jest prawdopodobne, że aerobowa aktywność fizyczna korzystnie wpływa na funkcję DA i funkcje poznawcze. Rzeczywiście, badania na starszych osobach wykazały, że aktywność fizyczna poprawia funkcje poznawcze.142-145 Trening sprawnościowy ma selektywny wpływ na funkcje poznawcze, które są największe w procesach kontroli wykonawczej (tj. planowanie, pamięć robocza, kontrola hamująca), które zwykle zmniejszają się wraz z wiekiem.146 Wiele osób otyłych, które z powodzeniem utrzymują długotrwałą utratę masy ciała, aktywnie angażuje się w aktywność fizyczną.147 Ich skuteczność może częściowo wynikać z faktu, że ćwiczenia zapobiegają obniżeniu tempa metabolizmu, które zwykle towarzyszy chronicznej utracie wagi.148 Dobrze zaprojektowany program ćwiczeń aerobowych może modulować motywację, zmniejszać stres psychiczny i poprawiać funkcje poznawcze, a wszystko to może pomóc osobie w utrzymaniu kontroli wagi.149
Opracowywane są terapie lekowe, oprócz zmiany stylu życia, aby pomóc w utracie wagi w połączeniu z zarządzaniem stylem życia w celu poprawy utrzymania utraty wagi i zmniejszenia konsekwencji medycznych związanych z otyłością. Istnieje wiele celów terapii lekowych. Doniesiono, że wiele małych cząsteczek i peptydów, które celują w podwzgórze, zwiększa uczucie sytości, zmniejsza spożycie pokarmu i równoważy homeostazę energii w modelach gryzoni.150,151 Jednak niektóre z tych cząsteczek podczas testów klinicznych nie wykazały znaczącej utraty wagi.152 Peptyd YY3-36 (PYY), fizjologiczny sygnał sytości pochodzący z jelit wykazał obiecujące wyniki w zwiększaniu uczucia sytości i zmniejszaniu spożycia pokarmu u ludzi.153 Badanie obrazowe wykazało, że infuzja PYY moduluje aktywność neuronów w obszarach korowo-limbicznych, poznawczych i homeostatycznych mózgu.17 W tym badaniu uczestnikom na czczo podano infuzję PYY lub soli fizjologicznej podczas 90 minut skanowania fMRI. Zmiany sygnału fMRI w podwzgórzu i OFC wyekstrahowane z danych szeregów czasowych porównano z późniejszym spożyciem kalorii dla każdego osobnika w dniach PYY i solankowych. W dniu z solą fizjologiczną badani byli na czczo i mieli niższy poziom PYY w osoczu, zmiana w podwzgórzu korelowała z późniejszym spożyciem kalorii. Natomiast w dniu PYY, w którym wysoki poziom PYY w osoczu naśladował stan po posiłku, zmiany w OFC przewidywały spożycie kalorii niezależnie od doznań sensorycznych związanych z posiłkiem; podczas gdy zmiany sygnału podwzgórza nie. W ten sposób regulację zachowań żywieniowych można łatwo przełączyć ze stanu homeostatycznego do hedonicznego stanu korowo-kolimbicznego. Dlatego strategia leczenia otyłości powinna obejmować środki modulujące hedoniczny stan przyjmowania pokarmu. W rzeczywistości kilka leków o właściwościach inhibitora wychwytu zwrotnego DA (tj. Bupropion), antagonistów opioidów (tj. Naltrekson) lub kombinacji innych leków, które modulują aktywność DA (tj. Zonisamid, Topiramat), zostało opisanych jako sprzyjające utracie wagi u osób otyłych.154-156 Skuteczność tych leków w długotrwałym utrzymaniu masy ciała wymaga dalszej oceny.
WNIOSEK
Otyłość odzwierciedla brak równowagi między poborem energii a wydatkami energetycznymi, w którym pośredniczy interakcja homeostazy energetycznej i hedonicznych zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu. DA odgrywa ważną rolę w obwodach (tj. motywacja, nagroda, uczenie się, kontrola hamowania), które regulują nieprawidłowe zachowania żywieniowe. Badania obrazowe mózgu pokazują, że osoby otyłe mają znacznie niższy poziom receptorów D2/D3, co czyni je mniej wrażliwymi na bodźce nagradzające, co z kolei czyni je bardziej podatnymi na przyjmowanie pokarmu jako sposobu na tymczasowe zrekompensowanie tego deficytu. Zmniejszone poziomy receptorów D2/D3 są również związane ze zmniejszonym metabolizmem w obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę hamowania i przetwarzanie smakowitości żywności. Może to leżeć u podstaw niezdolności do kontrolowania przyjmowania pokarmu u osób otyłych, podczas gdy stoją one w obliczu zachęty, takiej jak narażenie na bardzo smaczne jedzenie. Wyniki tych badań mają wpływ na leczenie otyłości, ponieważ sugerują, że strategie mające na celu poprawę funkcji DA mózgu mogą być korzystne w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Podziękowanie
Autorzy dziękują również personelowi naukowemu i technicznemu Centrum Translacyjnego Neuroobrazowania w Brookhaven za wsparcie tych badań naukowych, a także osobom, które zgłosiły się na ochotnika do tych badań.
Częściowo wspierany przez granty z amerykańskiego Departamentu Energii OBER (DE-ACO2-76CH00016), National Institute on Drug Abuse (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (RO1AA9481-11 & Y1AA3009) oraz General Clinical Research Center w Szpital Uniwersytecki Stony Brook (NIH MO1RR 10710).
;
