J Addict Med. marzec 2009; 3(1): 8–18.doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7
PEŁNE BADANIE: Obrazowanie szlaków dopaminy w mózgu: implikacje dla zrozumienia otyłości
Abstrakcja
Otyłość jest zwykle związana z nieprawidłowymi zachowaniami żywieniowymi. Badania obrazowania mózgu u ludzi wskazują na udział obwodów modulowanych dopaminą (DA) w patologicznych zachowaniach żywieniowych. Wskazówki pokarmowe zwiększają zewnątrzkomórkową DA prążkowia, dostarczając dowodów na udział DA w niehedonicznych właściwościach motywacyjnych żywności. Wskazówki żywieniowe zwiększają również metabolizm w korze oczodołowo-czołowej, co wskazuje na związek tego regionu z motywacją do spożycia żywności. Podobnie jak w przypadku osób uzależnionych od narkotyków, dostępność receptora prążkowia DA D2 jest zmniejszona u osób otyłych, co może predysponować osoby otyłe do poszukiwania pożywienia jako środka do tymczasowej kompensacji niedostatecznie stymulowanych obwodów nagrody. Zmniejszone receptory DA D2 u osób otyłych są również związane ze zmniejszonym metabolizmem w obszarach przedczołowych zaangażowanych w kontrolę hamowania, co może leżeć u podstaw ich niezdolności do kontrolowania przyjmowania pokarmu. Stymulacja żołądka u osób otyłych aktywuje obszary korowe i limbiczne zaangażowane w samokontrolę, motywację i pamięć. Te obszary mózgu są również aktywowane podczas głodu narkotykowego u osób uzależnionych od narkotyków. Osoby otyłe mają zwiększony metabolizm w korze somatosensorycznej, co sugeruje zwiększoną wrażliwość na sensoryczne właściwości żywności. Zmniejszenie liczby receptorów DA D2 u osób otyłych w połączeniu ze zwiększoną wrażliwością na smakowitość pokarmu może sprawić, że jedzenie stanie się ich najistotniejszym wzmocnieniem, narażając je na ryzyko kompulsywnego jedzenia i otyłości. Wyniki tych badań sugerują, że wiele podobnych obwodów mózgowych jest zaburzonych w otyłości i uzależnieniu od narkotyków i sugerują, że strategie mające na celu poprawę funkcji DA mogą być korzystne w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Częstość występowania otyłości rośnie na całym świecie, różniąc się znacząco w zależności od grup etnicznych i kulturowych oraz grup wiekowych. W Stanach Zjednoczonych około 90 milionów Amerykanów cierpi na otyłość. Ostatnio częstość występowania otyłości stabilizuje się u kobiet, ale rośnie u mężczyzn, dzieci i młodzieży. 1 Otyłość wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności z wszystkich przyczyn, co stwarza pilną potrzebę zrozumienia procesów, które przyczyniły się do tej epidemii. Otyłość stanowi górny koniec kontinuum masy ciała, a nie stan jakościowo odmienny. Otyłość może wynikać z różnych przyczyn (tj. genetycznych, kulturowych, spożycia składników odżywczych, aktywności fizycznej). 2 Co najważniejsze, otyłość jest bardziej powszechna (10 razy bardziej prawdopodobna) u osób, których rodzice, bracia lub siostry są otyli. Badania bliźniąt jednojajowych jednoznacznie wykazały, że genetyka odgrywa tu istotną rolę. 3 Na przykład bliźnięta dwujajowe wychowywane razem miały mniej podobną wagę niż bliźnięta jednojajowe wychowywane osobno. Jednak pomimo znaczenia genetyki, prawdopodobnie zmiany środowiskowe są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do gwałtownej eskalacji i skali epidemii otyłości w ostatnich dekadach. Uważa się, że interakcje natury i wychowania związane z otyłością występują po poczęciu, ale przed urodzeniem. Nierównowaga żywieniowa matki i zaburzenia metaboliczne w czasie ciąży mogą wpływać na ekspresję genów i przyczyniać się do rozwoju otyłości i cukrzycy u potomstwa w późniejszym życiu. 4 Ostatnie eksperymenty wykazały, że ekspozycja na składniki odżywcze, stres lub stan chorobowy po urodzeniu mogą również prowadzić do przebudowy ekspresji genów w ciągu całego życia. 5
Szczególnie istotne jest środowisko, które sprawiło, że żywność stała się nie tylko szeroko dostępna, ale także coraz bardziej zróżnicowana i smaczna. Jednak ostateczny wpływ nadwagi i otyłości na zachorowalność i śmiertelność jest trudny do oszacowania. Prawdopodobnie interakcja gen-środowisko, w której osoby genetycznie podatne reagują na środowisko charakteryzujące się zwiększoną dostępnością smacznej, bogatej w energię żywności i zmniejszonymi możliwościami wydatkowania energii, przyczynia się do obecnego wysokiego rozpowszechnienia otyłości. 6
SYGNAŁY OBWODOWE I CENTRALNE W ZACHOWANIACH JEDZENIA
Spożywanie pokarmu jest modulowane zarówno przez sygnały obwodowe, jak i centralne. Podwzgórze i jego różne obwody, w tym neurony produkujące hormony koncentrujące oreksynę i melaninę w bocznym podwzgórzu, a także białko związane z neuropeptydem Y/agouti i neurony produkujące hormon stymulujący alfa-melanocyty w jądrze łukowatym są uważane za główne homeostatyczne obszary mózgu odpowiedzialne za regulację masy ciała ( ryc. 1A ). 7 Obwodowe sygnały hormonalne (tj. grelina, peptyd YY 3–36 , leptyna) pochodzące z jelit i komórek tłuszczowych stale informują mózg o stanie ostrego głodu i sytości. 8 Peptyd głodu, grelina, zwykle wzrasta podczas postu i spada po posiłku. 9 Grelina zwiększa spożycie pokarmu i masę ciała poprzez stymulację neuronów w podwzgórzu. Poziomy greliny na czczo są niższe u osób otyłych i nie spadają po posiłku, co może przyczyniać się do ich przejadania się. 10 Osoby otyłe często mają powiększone adipocyty o zmniejszonej zdolności buforowania tłuszczu. Dysfunkcja tkanki tłuszczowej (szczególnie tłuszczu brzusznego) odgrywa ważną rolę w rozwoju insulinooporności. Adipocyty modulują napływ tłuszczu z pożywienia i wydzielają różne hormony (np. leptynę). Leptyna sygnalizuje mózgowi poziom zapasów tłuszczu w organizmie i indukuje utratę wagi poprzez hamowanie przyjmowania pokarmu i stymulowanie tempa metabolizmu. 11 Bierze również udział w odpowiedzi neuroendokrynnej na głód, wydatkach energetycznych i reprodukcji (rozpoczęcie dojrzewania u ludzi). 12 Powszechne formy otyłości u ludzi są związane z niezdolnością wysokich poziomów leptyny do hamowania karmienia i pośredniczenia w utracie wagi, co jest definiowane jako oporność na leptynę. 11 , 13 Oporność na leptynę w podwzgórzu wywołuje szlak głodowania i promuje przyjmowanie pokarmu. Insulina dzieli z leptyną wspólny centralny szlak sygnałowy, który reguluje homeostazę energetyczną poprzez podwzgórze. Poziom insuliny odzwierciedla krótkoterminowe zmiany w spożyciu energii, natomiast poziom leptyny odzwierciedla równowagę energetyczną w dłuższym okresie czasu. 14 Insulina działa również jako endogenny antagonista leptyny. Hamowanie insuliny łagodzi oporność na leptynę. Przewlekły wzrost poziomu insuliny (tj. insulinooporność) utrudnia transdukcję sygnału leptyny i sprzyja otyłości.
Układ dopaminowy śródmózgowia (DA) reguluje przyjemne i motywujące reakcje na spożycie pokarmu i bodźce, 15,16 co wpływa na behawioralne komponenty homeostazy energetycznej i je modyfikuje. Układ DA śródmózgowia może reagować na bodźce pokarmowe nawet w obecności czynników sytości poposiłkowej.17 W takim przypadku regulacja zachowań żywieniowych może zostać przełączona ze stanu homeostatycznego na hedonistyczny stan korowo-limbiczny. Ponadto inne mechanizmy modulują zachowania żywieniowe, takie jak stres, który zwiększa spożycie żywności o wysokiej gęstości energetycznej, 18 również przyczyniając się do otyłości.19 Niniejszy artykuł omawia rolę, jaką szlaki dopaminowe mogą odgrywać w otyłości.
NEUROBIOLOGIA ZACHOWAŃ ŻYWIENIOWYCH
Badania behawioralne wykazują podobieństwa między pewnymi wzorcami przejadania się a innymi nadmiernymi zachowaniami, takimi jak picie zbyt dużej ilości alkoholu i kompulsywny hazard. Zachowania te aktywują obwody mózgowe odpowiedzialne za nagrody, motywację, podejmowanie decyzji, uczenie się i pamięć. Niektóre składniki smacznego jedzenia (np. cukier, olej kukurydziany) mogą być przedmiotem kompulsywnego spożycia, które nazywamy nadużywaniem i może prowadzić do naturalnej formy utraty kontroli nad ich spożyciem, co jest podobne do tego, co obserwuje się w przypadku uzależnienia. 20 , 21 Rzeczywiście, spożycie cukru indukuje uwalnianie opioidów i DA z mózgu, które są neuroprzekaźnikami tradycyjnie kojarzonymi z nagradzającym działaniem narkotyków. W pewnych warunkach (np. przy przerywanym, nadmiernym spożyciu cukru) szczury mogą wykazywać zmiany behawioralne i neurochemiczne przypominające te obserwowane w zwierzęcych modelach uzależnienia od narkotyków. 22 Z ewolucyjnego punktu widzenia, zwierzęta odniosłyby korzyści z mechanizmu neuronalnego (obwodów), który wspiera zdolność zwierzęcia do dążenia do naturalnych nagród (pokarmu, wody, seksu). Czasami jednak obwody te nie działają prawidłowo, co prowadzi do różnego rodzaju zaburzeń.
Endogenne opioidy są ekspresjonowane w całym układzie limbicznym i przyczyniają się do przetwarzania sygnałów wzmacniających, a smaczne pokarmy zwiększają ekspresję genów endogennych opioidów. 23 Co więcej, wstrzyknięcie agonistów receptorów μ-opioidowych do jądra półleżącego zwiększa spożycie smacznych pokarmów. 24 Z drugiej strony, antagoniści opioidów obniżają ocenę przyjemności spożywania pokarmów, nie wpływając na uczucie głodu. 25 Prawdopodobnie układ opioidowy jest zaangażowany w upodobanie i przyjemne reakcje na pokarmy, co może zwiększać spożycie pokarmów o wysokiej smakowitości, takich jak te spożywane w diecie wysokotłuszczowej i wysokocukrowej. 26
DA to neuroprzekaźnik, o którym wiadomo, że odgrywa ważną rolę w motywacji, związanym z nagrodą i jej przewidywaniem. Układ DA mezokortykolimbiczny (mezokortykolimbiczny) wysyła sygnały z brzusznego pola nakrywki do jądra półleżącego (NAc), gdzie sygnały pochodzą z różnych komponentów układu limbicznego, w tym z ciała migdałowatego, hipokampa, podwzgórza, prążkowia, kory oczodołowo-czołowej (OFC) i kory przedczołowej. Wykazano, że DA w NAc pośredniczy we wzmacniającym działaniu naturalnych nagród (np. sacharozy). 27 Szlaki DA sprawiają, że jedzenie staje się bardziej wzmacniające i są również powiązane z reakcjami wzmacniającymi na substancje psychoaktywne (np. alkohol, metamfetaminę, kokainę, heroinę). 28 Inne neuroprzekaźniki (np. acetylocholina, GABA i glutamina), które modulują szlaki DA, również uczestniczą w zachowaniach żywieniowych. 29
BRAIN DA SYSTEM A ZACHOWANIA JEDZENIA
DA reguluje pobieranie pokarmu poprzez obwody mezolimbiczne, najwyraźniej poprzez modulację procesów motywacyjnych związanych z apetytem. 30 Istnieją projekcje z jądra nerkowego (NAc) do podwzgórza, które bezpośrednio regulują pobieranie pokarmu. 31 Uczestniczą w tym również inne projekty DA w przodomózgowiu. Szlaki nerwowe są kluczowe dla przetrwania, ponieważ wpływają na fundamentalny popęd do jedzenia. Układy DA w mózgu są niezbędne do odczuwania pragnienia bodźców, co stanowi odrębny składnik motywacji i wzmocnienia. 32 Jest to jeden z naturalnych mechanizmów wzmacniających, które motywują zwierzę do działania i dążenia do danego zachowania. Mezolimbiczny układ DA pośredniczy w uczeniu się opartym na bodźcach i mechanizmach wzmacniających związanych z pozytywną nagrodą, taką jak smaczne jedzenie u głodnego zwierzęcia. 32
Neurotransmisja DAergiczna jest pośredniczona przez 5 odrębnych podtypów receptorów, które są klasyfikowane do 2 głównych klas receptorów określanych jako D1-podobne (D1 i D5) i D2-podobne (D2, D3 i D4). Lokalizację i funkcję tych podtypów receptorów wymieniono w Tabeli 1. W przypadku samodzielnego podawania narkotyków wykazano, że aktywacja receptorów D2-podobnych pośredniczy w bodźcu do poszukiwania dalszego wzmocnienia kokainą u zwierząt. Natomiast receptory D1-podobne pośredniczą w zmniejszeniu popędu do poszukiwania dalszego wzmocnienia kokainą. 33 Zarówno receptory D1-podobne, jak i D2-podobne działają synergistycznie podczas regulacji zachowań żywieniowych. Niemniej jednak, dokładny udział podtypów receptorów DA w pośredniczeniu zachowań żywieniowych nadal nie jest jasny. Receptory DA D1-podobne odgrywają rolę w motywacji do pracy w uczeniu się związanym z nagrodą i tłumaczeniu nowej nagrody na działanie. 34 , 35 Dotychczas żadne badania obrazowe u ludzi nie oceniły udziału receptorów D1 w zachowaniach żywieniowych. Badania na zwierzętach wykazały, że infuzja antagonistów receptora DA D1 do otoczki NAc zaburzyła asocjacyjne uczenie się smaku (tj. odczuwanie smaku) i osłabiła nagradzające działanie smacznego pożywienia.36 Selektywny agonista receptora D1 może zwiększyć preferencję dla pożywienia o wysokiej wyczuwalności w porównaniu ze zwykłą dietą podtrzymującą.37 Rola receptorów DA D5 w zachowaniach żywieniowych nie została ustalona ze względu na brak selektywnego ligandu, który mógłby odróżnić receptory D1 od D5.
Receptory D2 zostały powiązane z zachowaniami żywieniowymi i uzależniającymi w badaniach na zwierzętach i ludziach. Receptory D2 odgrywają rolę w poszukiwaniu nagrody, przewidywaniu, oczekiwaniu i motywacji.30 Poszukiwanie pożywienia jest inicjowane przez głód; jednak to sygnały przewidujące pokarm aktywują i motywują zwierzęta. Wiele badań na zwierzętach oceniano przy użyciu mieszanych antagonistów lub agonistów receptora D2/D3.38 Antagoniści receptora D2 blokują zachowania związane z poszukiwaniem pożywienia, które zależą od powiązania historii (wzmocnienia) między wskazówkami a przewidywaną przez nich nagrodą, a także od smacznej żywności, którą lubią.39 Kiedy jedzenie nie jest już torujące i nagradzające dla zwierzęcia, agonistów D2 można użyć do przywrócenia wygaszonego zachowania związanego z widzeniem nagrody.40 Badania obrazowe zachowań żywieniowych u ludzi wykorzystywały głównie badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z [11C]raklopryd, odwracalny radioligand receptora DA D2/D3, który wiąże się z receptorami D2 i D3 z podobnym powinowactwem. Badanie PET na ludziach z [11C]raklopryd, który mierzył uwalnianie DA w prążkowiu po spożyciu ulubionego jedzenia, wykazał, że ilość uwalnianego DA była skorelowana z ocenami przyjemności posiłku.41 Deprywacja żywności nasila satysfakcjonujące efekty żywności.42 Podczas postu rola DA nie jest selektywna w stosunku do żywności, ale raczej sygnalizuje znaczenie różnych potencjalnych nagród biologicznych i wskazówek, które przewidują nagrody.43 Przewlekła deprywacja żywności nasila również satysfakcjonujące efekty większości uzależniających narkotyków.44 Prążkowie, OFC i ciało migdałowate, które są regionami mózgu otrzymującymi projekcje DA, są aktywowane podczas oczekiwania na jedzenie.45 W rzeczywistości użycie PET i [11C] raklopryd do oceny zmian pozakomórkowej DA w prążkowiu w odpowiedzi na sygnały pokarmowe (prezentacja smacznego jedzenia) u osób pozbawionych pożywienia, wykazaliśmy znaczny wzrost zewnątrzkomórkowej DA w prążkowiu grzbietowym, ale nie w prążkowiu brzusznym (gdzie NAc jest usytuowany).46 Wzrosty DA były istotnie skorelowane ze wzrostem samoopisów głodu i chęci jedzenia. Wyniki te dostarczyły dowodów na reakcję uwarunkowanego bodźca w prążkowiu grzbietowym. Zaangażowanie DA w prążkowiu grzbietowym wydaje się być kluczowe dla umożliwienia motywacji wymaganej do spożywania pokarmu niezbędnego do przeżycia.47,48 Różni się od aktywacji w NAc, która może być bardziej związana z motywacją związaną ze smakowitością jedzenia.30,49
Postulowano, że receptory D3 mogą być zaangażowane w uzależnienie od narkotyków i nałóg. 50 Ostatnio opracowano kilka selektywnych antagonistów receptora D3. Antagoniści ci wykazują wyższą selektywność wobec receptora D3 w porównaniu z innymi receptorami DA. 50 Podanie selektywnego antagonisty receptora D3 zapobiegło nawrotowi zachowania poszukiwania nikotyny wywołanemu nikotyną. 51 Osłabiło również zachowanie poszukiwania sacharozy wywołane ponownym wprowadzeniem bodźca związanego z sacharozą u gryzoni. 52 Wykazaliśmy również, że antagoniści receptora D3 zmniejszają spożycie pokarmu u szczurów. 53 Opracowano kilka selektywnych radioligandów PET receptora D3 54–56 , ale według naszej wiedzy żaden z nich nie został użyty do badania zachowań żywieniowych i otyłości u ludzi. Receptory D4 znajdują się głównie w obszarach korowych zarówno w komórkach piramidowych, jak i GABAergicznych, 57 w neuronach prążkowia i w podwzgórzu. 58 Uważa się, że działa on jako hamujący receptor postsynaptyczny, kontrolując neurony kory czołowej i prążkowia. 59 Receptory te mogą mieć wpływ na uczucie sytości. 60
DOPAMINA A ZMYSŁOWE DOŚWIADCZENIA ŻYWNOŚCI
Przetwarzanie sensoryczne pożywienia i bodźców z nim związanych odgrywa istotną rolę w motywacji do jedzenia, a szczególnie istotne jest przy wyborze zróżnicowanej diety. Bodźce sensoryczne takie jak smak, wzrok, węch, temperatura i tekstura są najpierw przesyłane do pierwotnych kor czuciowych (tj. wyspy, pierwotnej kory wzrokowej, jądra gruszkowatego, pierwotnej kory somatosensorycznej), a następnie do jądra przedczołowego (OFC) i ciała migdałowatego. 61 Wartość hedonistyczna pożywienia jako nagrody jest ściśle związana z jego sensoryczną percepcją. Omówiona zostanie relacja między neuronami dopaminowymi (DA) w tych obszarach mózgu podczas sensorycznej percepcji pożywienia.
Kora wyspowa bierze udział w przechwytywaniu zmysłu ciała i świadomości emocjonalnej. 62 Nasze badanie obrazowe, w którym wykorzystaliśmy rozciąganie balonu do naśladowania rozdęcia żołądka, które występuje podczas normalnego przyjmowania pokarmu, wykazało aktywację tylnej części wyspy, co implikuje jej rolę w świadomości stanu ciała. 63 Rzeczywiście, u palaczy uszkodzenie wyspy zaburza ich fizjologiczną potrzebę palenia. 64 Wyspa jest głównym obszarem smakowym, który uczestniczy w wielu aspektach zachowań żywieniowych, takich jak smak. DA odgrywa ważną rolę w smakowaniu smacznych potraw, co jest przekazywane przez wyspę. 65 Badania na zwierzętach wykazały, że smakowanie sacharozy zwiększa uwalnianie DA w NAc. 66 Uszkodzenia w brzusznym obszarze nakrywki zmniejszyły spożycie preferowanego roztworu sacharozy. 67 Badania obrazowe na ludziach wykazały, że smakowanie smacznych potraw aktywuje obszary wyspy i śródmózgowia. 68 , 69 Jednak ludzki mózg może nieświadomie odróżnić zawartość kalorii w słodkim roztworze. Na przykład, gdy kobiety o prawidłowej wadze spróbowały słodzika z kaloriami (sacharozy), aktywowane były zarówno obszary wyspy, jak i śródmózgowia neurogennego, natomiast gdy spróbowały słodzika bez kalorii (sukralozy), aktywowała się tylko wyspa. 69 Osoby otyłe mają większą aktywację wyspy niż osoby kontrolne o prawidłowej masie ciała, gdy próbują płynnego posiłku składającego się z cukru i tłuszczu. 68 Natomiast osoby, które wyzdrowiały z jadłowstrętu psychicznego, wykazują mniejszą aktywację wyspy podczas smakowania sacharozy i nie wykazują związku między uczuciem przyjemności a aktywacją wyspy, jak zaobserwowano u osób kontrolnych o prawidłowej masie ciała. 70 Jest prawdopodobne, że dysregulacja wyspy w odpowiedzi na smak może być związana z zaburzeniami regulacji apetytu.
Istnieje ograniczona literatura dotycząca roli pierwotnej kory czuciowej somatosensorycznej w pobieraniu pokarmu i otyłości. Aktywację kory czuciowej somatosensorycznej odnotowano w badaniu obrazowym kobiet o prawidłowej masie ciała podczas oglądania obrazów niskokalorycznych potraw. 71 Używając PET i [ 18 F]fluorodeoksyglukozy (FDG) do pomiaru regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu (markera funkcji mózgu), wykazaliśmy, że chorobliwie otyłe osoby miały wyższy niż normalnie wyjściowy metabolizm w korze czuciowej somatosensorycznej ( ryc. 2 ). 72 Istnieją dowody na to, że kora czuciowa somatosensoryczna wpływa na aktywność DA w mózgu , 73 , 74 w tym reguluje uwalnianie DA w prążkowiu wywołane amfetaminą. 75 DA moduluje również korę czuciową somatosensoryczną w mózgu człowieka. 76 Ponadto niedawno wykazaliśmy związek między dostępnością receptorów D2 w prążkowiu a metabolizmem glukozy w korze czuciowej somatosensorycznej osób otyłych. 77 Ponieważ stymulacja DA sygnalizuje wyrazistość i ułatwia warunkowanie, 78 modulacja kory somatosensorycznej przez DA w odpowiedzi na bodźce pokarmowe może zwiększać ich wyrazistość, co prawdopodobnie odgrywa rolę w kształtowaniu warunkowych skojarzeń między pokarmem a wskazówkami środowiskowymi związanymi z pokarmem.
OFC, która jest częściowo regulowana przez aktywność DA, jest kluczowym obszarem mózgu kontrolującym zachowania i przypisującym znaczenie, w tym wartość pożywienia. 79 , 80 Jako taka, określa przyjemność i smakowitość pożywienia jako funkcję jego kontekstu. Używając PET i FDG u osób o prawidłowej masie ciała, wykazaliśmy, że ekspozycja na bodźce pożywieniowe (ten sam paradygmat, który zastosowaliśmy, że bodźce zwiększają DA w prążkowiu grzbietowym) zwiększyła metabolizm w OFC i że te wzrosty były związane z percepcją głodu i pragnieniem pożywienia. 81 Wzmocniona aktywacja OFC przez stymulację pożywieniem prawdopodobnie odzwierciedla dalsze efekty DAergiczne i prawdopodobnie uczestniczy w zaangażowaniu DA w napędzie do spożycia pożywienia. OFC uczestniczy w uczeniu się skojarzeń wzmocnienia bodźca i warunkowaniu. 82 , 83 Uczestniczy również w warunkowych bodźcach wywołanych karmieniem. 84 Zatem jego aktywacja wtórna do stymulacji DA wywołanej jedzeniem może prowadzić do silnej motywacji do spożywania pokarmu. Dysfunkcja OFC jest związana z zachowaniami kompulsywnymi, w tym z przejadaniem się. 85 Jest to istotne, ponieważ warunkowe reakcje wywołane jedzeniem prawdopodobnie przyczyniają się do przejadania się, niezależnie od sygnałów głodu. 86
Ciało migdałowate to kolejny obszar mózgu zaangażowany w zachowania żywieniowe. Dokładniej rzecz ujmując, istnieją dowody na to, że uczestniczy on w uczeniu się i rozpoznawaniu biologicznego znaczenia przedmiotów podczas zdobywania pożywienia. 87 Poziomy pozakomórkowej DA w ciele migdałowatym były podwyższone w badaniu przedklinicznym dotyczącym spożycia pokarmu po krótkim okresie postu. 88 Funkcjonalne badania neuroobrazowania z wykorzystaniem PET i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI ) wykazały aktywację ciała migdałowatego pod wpływem bodźców związanych z pożywieniem, smaków i zapachów. 89–91 Ciało migdałowate jest również zaangażowane w emocjonalny komponent spożycia pokarmu. Aktywacja ciała migdałowatego wywołana stresem może być osłabiona przez spożycie pokarmu o dużej gęstości energetycznej. 18 Ciało migdałowate odbiera sygnały interoceptywne z narządów trzewnych. W badaniu, w którym za pomocą fMRI ocenialiśmy reakcję aktywacji mózgu na rozdęcie żołądka, wykazaliśmy związek między aktywacją ciała migdałowatego a subiektywnym uczuciem sytości. 63 Stwierdziliśmy również, że u osób z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) zaobserwowano mniejszą aktywację ciała migdałowatego podczas rozdęcia żołądka. Jest prawdopodobne, że percepcja pośredniczona przez ciało migdałowate może wpływać na zawartość i objętość spożywanego pokarmu w danym posiłku.
INTERAKCJA MIĘDZY OBWODOWYMI SYGNAŁAMI METABOLICZNYMI A SYSTEMEM MÓZGU DA
Wiele obwodowych sygnałów metabolicznych bezpośrednio lub pośrednio oddziałuje na szlaki DA. Wysoce smaczne pokarmy mogą przejąć kontrolę nad wewnętrznymi mechanizmami homeostatycznymi poprzez działanie na szlaki DA w mózgu i prowadzić do przejadania się i otyłości. 17 Proste węglowodany, takie jak cukier, są głównym źródłem składników odżywczych i stanowią około jednej czwartej całkowitego spożycia energii. Badania na zwierzętach wykazały, że glukoza bezpośrednio moduluje aktywność neuronów DA w brzusznym obszarze nakrywki i istocie czarnej. Neurony DA śródmózgowia oddziałują również z insuliną, leptyną i greliną. 11 , 92 , 93 Grelina aktywuje neurony DA; podczas gdy leptyna i insulina je hamują ( ryc. 1B ). Ograniczenie pożywienia zwiększa krążącą grelinę uwalnianą z żołądka i aktywuje układ mezolimbiczny, zwiększając uwalnianie DA w NAc. 93 Badanie fMRI wykazało, że wlew greliny do zdrowych osób zwiększył aktywację na sygnały pożywienia w obszarach mózgu zaangażowanych w reakcje hedonistyczne i motywacyjne. 94 Insulina bezpośrednio stymuluje metabolizm glukozy, działając jako neuroprzekaźnik lub pośrednio stymulując neuronalny wychwyt glukozy. Istnieją dowody na to, że insulina mózgowa odgrywa rolę w zachowaniach żywieniowych, przetwarzaniu sensorycznym i funkcjach poznawczych. 95–97 Zwierzęta laboratoryjne z zaburzeniami receptorów insuliny w mózgu wykazują wzmożone odżywianie. 98 Niedawne badanie na ludziach z wykorzystaniem PET-FDG wykazało , że insulinooporność mózgu współwystępuje u osób z obwodową insulinoopornością, szczególnie w prążkowiu i wyspie (obszarach związanych z apetytem i nagrodą). 99 Insulinooporność w tych obszarach mózgu u osób z insulinoopornością może wymagać znacznie wyższych poziomów insuliny, aby doświadczyć nagrody i interoceptywnych wrażeń związanych z jedzeniem. Leptyna odgrywa również rolę w regulacji zachowań żywieniowych, częściowo poprzez regulację szlaku DA (ale także układu kannabinoidowego). Badanie fMRI wykazało, że leptyna może zmniejszać nagrodę pokarmową i wzmacniać reakcję na sygnały sytości generowane podczas spożywania pokarmu poprzez modulację aktywności neuronalnej w prążkowiu u osób z niedoborem leptyny. 100 Zatem insulina i leptyna mogą działać komplementarnie, modyfikując szlak DA i zmieniając zachowania żywieniowe. Leptyna i insulinooporność w szlakach DA mózgu sprawiają, że spożywanie pokarmu jest silniejszą nagrodą i sprzyja spożywaniu smacznego jedzenia. 101
MÓZG DA I OTYŁOŚĆ
Udział DA w przejadaniu się i otyłości odnotowano również w modelach otyłości u gryzoni. 102–105 Leczenie agonistami DA u otyłych gryzoni wywołało utratę masy ciała, prawdopodobnie poprzez aktywację receptorów DA D2 i DA D1. 106 Ludzie przewlekle leczeni lekami przeciwpsychotycznymi (antagonistami D2R) są narażeni na większe ryzyko przyrostu masy ciała i otyłości, co jest częściowo spowodowane blokadą D2R. 30 Podawanie agonistów DA otyłym myszom normalizuje ich hiperfagię. 105 Nasze badania PET z [ 11 C] raklopridem udokumentowały zmniejszenie dostępności receptora prążkowia D2/D3 u osób otyłych. 107 BMI osób otyłych wynosiło od 42 do 60 (masa ciała: 274–416 funtów), a ich masa ciała pozostawała stabilna przed badaniem. Skanowanie przeprowadzono po 17–19 godzinach postu u osób badanych oraz w warunkach spoczynku (bez stymulacji, z otwartymi oczami i minimalnym narażeniem na hałas). U osób otyłych, ale nie u osób z grupy kontrolnej, dostępność receptorów D2/D3 była odwrotnie proporcjonalna do BMI ( ryc. 3 ). Aby ocenić, czy niski poziom receptorów D2/D3 w otyłości odzwierciedlał konsekwencje nadmiernego spożycia pokarmu, a nie podatność poprzedzającą otyłość, oceniliśmy wpływ spożycia pokarmu na receptor D2/D3 u szczurów Zucker (genetycznie niedoborowy model otyłości u gryzoni) przy użyciu autoradiografii. 108 Zwierzęta miały swobodny dostęp do pokarmu przez 3 miesiące, a poziom receptorów D2/D3 oceniano w wieku 4 miesięcy. Wyniki pokazały, że szczury otyłe Zucker (fa/fa) miały niższe poziomy receptorów D2/D3 niż szczury szczupłe (Fa/Fa lub Fa/fa) i że ograniczenie pożywienia zwiększyło receptory D2/D3 zarówno u szczurów szczupłych, jak i otyłych, co wskazuje, że niskie D2/D3 odzwierciedla częściowo konsekwencje nadmiernego spożycia pokarmu. Podobnie jak w badaniu na ludziach, również my stwierdziliśmy odwrotną korelację między poziomami receptorów D2/D3 a masą ciała u tych otyłych szczurów. Zbadano również związek między BMI a poziomami transportera DA w mózgu (DAT). Badania na gryzoniach wykazały istotne zmniejszenie gęstości DAT w prążkowiu otyłych myszy. 104 , 109 U ludzi, niedawne badanie z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu i [ 99m Tc] TRODAT-1 w celu zbadania 50 Azjatów (BMI: 18.7–30.6) w stanie spoczynku wykazało, że BMI było odwrotnie skorelowane z dostępnością DAT w prążkowiu. 110 Badania te sugerują udział niedostatecznie stymulowanego układu dopaminergicznego w nadmiernym przyroście masy ciała. Ponieważ szlaki dopaminergiczne są powiązane z nagrodą (przewidywaniem nagrody) i motywacją, badania te sugerują, że niedobór szlaków dopaminergicznych może prowadzić do patologicznego objadania się, jako sposobu na kompensację niedostatecznie stymulowanego układu nagrody.
KONTROLA HAMOWANIA I OTYŁOŚĆ
Oprócz hedonistycznych reakcji nagrody, DA odgrywa również ważną rolę w kontroli hamującej. Zaburzenie kontroli hamującej może przyczyniać się do zaburzeń behawioralnych, takich jak uzależnienie. Istnieje kilka genów związanych z transmisją DA, które odgrywają ważną rolę w nagradzaniu za leki i kontroli hamującej. 111 Na przykład polimorfizmy w genie receptora D2 u zdrowych osób są powiązane z behawioralnymi miarami kontroli hamującej. Osoby z wariantem genu powiązanym z niższą ekspresją receptora D2 miały słabszą kontrolę hamującą niż osoby z wariantem genu powiązanym z wyższą ekspresją receptora D2. 112 Te reakcje behawioralne są związane z różnicami w aktywacji zakrętu obręczy i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, które są obszarami mózgu powiązanymi z różnymi komponentami kontroli hamującej. 113 Obszary przedczołowe również uczestniczą w hamowaniu tendencji do niewłaściwych reakcji behawioralnych. 114 W naszych badaniach z udziałem osób uzależnionych od narkotyków (kokainy, metamfetaminy i alkoholu) zaobserwowano istotny związek między dostępnością receptora D2R a metabolizmem w obszarach przedczołowych. 115–117 Stwierdziliśmy, że zmniejszenie dostępności receptora D2R u tych osób wiązało się ze zmniejszonym metabolizmem w obszarach kory przedczołowej, 118 które biorą udział w regulacji kontroli impulsów, samokontroli i zachowań ukierunkowanych na cel. 119 , 120 Podobne obserwacje odnotowano u osób z wysokim ryzykiem rodzinnym alkoholizmu. 121 Zachowania te mogą wpływać na zdolność jednostki do samoregulacji swoich zachowań żywieniowych. Poprzednia praca z PET z użyciem [ 11 C]raklopridu, [ 11 C]d-treo-metylofenidatu (do pomiaru dostępności DAT) i FDG do oceny związku między aktywnością DA a metabolizmem mózgu u osób chorobliwie otyłych (BMI >40 kg/m2 ) 77 wykazała , że receptor D2/D3, ale nie DAT, były związane z metabolizmem glukozy w korze przedczołowej grzbietowo-bocznej, oczodołowo-czołowej i zakrętu obręczy. Odkrycia sugerują, że deregulacja regionów zaangażowanych w kontrolę hamującą u osób otyłych, zależna od receptora D2/D3, może leżeć u podstaw ich niezdolności do kontrolowania spożycia pokarmu, pomimo świadomych prób. To skłoniło nas do rozważenia możliwości, że niska modulacja receptora D2/D3 ryzyka przejadania się u osób otyłych może być również napędzana przez regulację kory przedczołowej.
PAMIĘĆ I OTYŁOŚĆ
Skłonność do przybierania na wadze wynika częściowo ze zmienności indywidualnych reakcji na czynniki środowiskowe, takie jak kaloryczność pożywienia. Intensywne pragnienie zjedzenia określonego pokarmu lub zachcianka na jedzenie jest ważnym czynnikiem wpływającym na kontrolę apetytu. Zachcianka na jedzenie to wyuczony apetyt na energię poprzez wzmacniające efekty spożywania określonego pokarmu, gdy jest się głodnym. 79 Jest to częste zdarzenie, które często zgłaszają osoby w każdym wieku. Niemniej jednak, zachcianka na jedzenie może być również wywołana przez wskazówki żywieniowe i stymulację sensoryczną, niezależnie od stanu sytości, co wskazuje, że warunkowanie jest niezależne od metabolicznej potrzeby jedzenia. 122 Badania obrazowania czynnościowego mózgu wykazały, że chęć zjedzenia określonego pokarmu była związana z aktywacją hipokampa, co prawdopodobnie odzwierciedla jego udział w przechowywaniu i odzyskiwaniu wspomnień dotyczących pożądanego pożywienia. 123 , 124 Hipokamp łączy się z obszarami mózgu zaangażowanymi w sygnały sytości i głodu, w tym z podwzgórzem i wyspą. W naszych badaniach z wykorzystaniem stymulacji żołądka i rozdęcia żołądka, wykazaliśmy aktywację hipokampa prawdopodobnie w wyniku dalszej stymulacji nerwu błędnego i jądra samotnego. 63 , 125 W tych badaniach wykazaliśmy, że aktywacja hipokampa była związana z uczuciem sytości. Odkrycia te sugerują funkcjonalne połączenie między hipokampem a narządami obwodowymi, takimi jak żołądek, w regulacji przyjmowania pokarmu. Hipokamp moduluje również wyrazistość bodźców poprzez regulację uwalniania DA w NAc 126 i bierze udział w motywacji zachęty. 127 Reguluje również aktywność w obszarach przedczołowych zaangażowanych w kontrolę hamującą. 128 Badanie obrazowe wykazało, że spróbowanie płynnego posiłku spowodowało zmniejszenie aktywności w tylnym hipokampie u osób otyłych i wcześniej otyłych, ale nie u osób szczupłych. Utrzymywanie się nieprawidłowej odpowiedzi neuronalnej w hipokampie u osób wcześniej otyłych było związane z ich podatnością na nawrót. Wyniki te wskazują na udział hipokampa w neurobiologii otyłości. 129 Donoszono, że osoby otyłe mają ochotę na pokarmy o dużej gęstości energetycznej, co zwiększa ryzyko przybierania na wadze. 130
IMPLIKACJE DLA LECZENIA
Ponieważ rozwój otyłości angażuje wiele obwodów mózgowych (tj. nagrody, motywacji, uczenia się, pamięci, kontroli hamującej), 15 zapobieganie i leczenie otyłości powinno być kompleksowe i opierać się na podejściu multimodalnym. Modyfikacja stylu życia (tj. edukacja dotycząca żywienia, ćwiczenia aerobowe, skuteczna redukcja stresu) powinna być rozpoczęta we wczesnym dzieciństwie, a optymalnie interwencje profilaktyczne powinny rozpocząć się w czasie ciąży. Donoszono, że przewlekłe ograniczenie spożycia pokarmu ma korzyści zdrowotne, które obejmują modulację układu dopaminergicznego mózgu. Nasze ostatnie badanie na szczurach rasy Zucker, którym przewlekle ograniczano spożycie pokarmu przez 3 miesiące, wykazało wyższy poziom receptorów D2/D3 niż u szczurów z nieograniczonym dostępem do pokarmu. Przewlekłe ograniczanie spożycia pokarmu może również osłabiać utratę receptorów D2/D3 wywołaną wiekiem.108 Wyniki te są zgodne z badaniami przedklinicznymi, które donoszą, że przewlekłe ograniczanie spożycia pokarmu wpływa na zachowanie, motorykę, nagradzanie i spowalnia proces starzenia.43 , 131 , 132 Modyfikacje diety, które zmniejszają spożycie energii , pozostają kluczowe dla każdej strategii odchudzania. Badanie porównujące skuteczność popularnych programów dietetycznych dostępnych na rynku wykazało tendencję do stosowania diety o niskiej zawartości węglowodanów, niskiej zawartości tłuszczów nasyconych, umiarkowanej zawartości tłuszczów nienasyconych i wysokiej zawartości białka jako skutecznej strategii żywieniowej. 133 , 134 Jednak wiele osób początkowo traci na wadze, ale zaczyna przybierać na wadze po pewnym okresie odchudzania. 135 Przemysł spożywczy powinien otrzymywać zachęty do opracowywania żywności niskokalorycznej, która jest bardziej atrakcyjna, smaczniejsza i przystępna cenowo, aby ludzie mogli przestrzegać programów dietetycznych przez długi czas. 136 Strategie dietetyczne kładące nacisk na wsparcie społeczne i poradnictwo rodzinne są również ważne dla skutecznego programu utrzymania wagi. 137
Wykazano, że zwiększona aktywność fizyczna, nawet przy minimalnym wpływie ćwiczeń, powoduje mierzalną poprawę kondycji. Ćwiczenia generują szereg sygnałów metabolicznych, hormonalnych i neuronalnych, które docierają do mózgu. Wysoki poziom sprawności fizycznej wiąże się ze zmniejszeniem wszystkich przyczyn śmiertelności zarówno u osób o prawidłowej masie ciała, jak i otyłych. Ćwiczenia na bieżni znacząco zwiększają uwalnianie DA w prążkowiu szczurów. 138 Zwierzęta laboratoryjne poddano treningowi wytrzymałościowemu (bieganie na bieżni, 1 godzina dziennie, 5 dni w tygodniu przez 12 tygodni) zwiększając metabolizm DA i poziom receptorów DA D2 w prążkowiu. 139 Zwierzęta ćwiczące dobrowolnie w klatkach z użyciem koła bieżnego przez 10 dni wykazały zwiększoną neurogenezę w hipokampie. 140 Wpływ ćwiczeń fizycznych na funkcjonowanie mózgu człowieka opisano w badaniu mózgu z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego, w którym porównano objętość mózgu w grupie zdrowych, ale prowadzących siedzący tryb życia starszych osób (60–79 lat) po 6 miesiącach treningu aerobowego. 141 Interwencja poprawiła ich wydolność krążeniowo-oddechową. Zwiększyło to również objętość ich mózgu zarówno w obszarach istoty szarej, jak i białej. Uczestnicy z większą codzienną aktywnością aerobową mieli większą objętość w korze przedczołowej, która zazwyczaj wykazuje znaczne pogorszenie związane z wiekiem. Zmian tych nie zaobserwowano u osób kontrolnych, które uczestniczyły w ćwiczeniach nieaerobowych (tj. rozciąganiu, tonizowaniu). Jest prawdopodobne, że aktywność aerobowa korzystnie wpływa na funkcjonowanie DA i funkcje poznawcze. Rzeczywiście, badania przeprowadzone na osobach starszych udokumentowały, że aktywność fizyczna poprawia funkcje poznawcze. 142–145 Trening sprawnościowy ma selektywny wpływ na funkcje poznawcze , największy na procesy kontroli wykonawczej (tj. planowanie, pamięć roboczą, kontrolę hamującą), które zwykle słabną wraz z wiekiem. 146 Wiele otyłych osób, którym udaje się utrzymać długotrwałą utratę wagi, zgłasza aktywne podejmowanie aktywności fizycznej. 147 Ich wskaźnik sukcesu może częściowo wynikać z faktu, że ćwiczenia zapobiegają obniżeniu tempa metabolizmu, które zwykle towarzyszy przewlekłej utracie wagi. 148 Dobrze zaprojektowany program ćwiczeń aerobowych może modulować motywację, zmniejszać stres psychologiczny i poprawiać funkcje poznawcze, co może pomóc danej osobie w utrzymaniu kontroli nad masą ciała. 149
Oprócz zmian stylu życia opracowywane są terapie farmakologiczne wspomagające utratę wagi w połączeniu z zarządzaniem stylem życia w celu poprawy utrzymania utraty wagi i zmniejszenia konsekwencji medycznych związanych z otyłością. Istnieje wiele celów dla terapii farmakologicznych. Doniesiono, że wiele małych cząsteczek i peptydów, które celują w podwzgórze, zwiększa uczucie sytości, zmniejsza spożycie pokarmu i równoważy homeostazę energetyczną w modelach gryzoni. 150 , 151 Jednak niektóre z tych cząsteczek, testowane w badaniach klinicznych, nie wykazały znaczącej utraty wagi. 152 Peptyd YY 3–36 (PYY), fizjologiczny sygnał sytości pochodzący z jelit, wykazał obiecujące wyniki w zwiększaniu uczucia sytości i zmniejszaniu spożycia pokarmu u ludzi. 153 Badanie obrazowe wykazało, że wlew PYY moduluje aktywność neuronalną w obszarach mózgu korowo-limbicznych, poznawczych i homeostatycznych. 17 W tym badaniu uczestnikom będącym na czczo podawano wlew PYY lub soli fizjologicznej podczas 90-minutowego skanowania fMRI. Zmiany sygnału fMRI w podwzgórzu i OFC, wyodrębnione z danych szeregów czasowych, porównano z późniejszym spożyciem kalorii u każdego pacjenta w dniach PYY i z roztworem soli fizjologicznej. W dniu z roztworem soli fizjologicznej pacjenci byli na czczo i mieli niższe stężenie PYY w osoczu, a zmiana w podwzgórzu korelowała z późniejszym spożyciem kalorii. Natomiast w dniu PYY, w którym wysokie stężenie PYY w osoczu naśladowało stan po posiłku, zmiany w OFC przewidywały spożycie kalorii niezależnie od wrażeń sensorycznych związanych z posiłkiem; podczas gdy zmiany sygnału podwzgórzowego nie przewidywały takiego zjawiska. Zatem regulacja zachowań żywieniowych mogła zostać łatwo przestawiona ze stanu homeostatycznego na hedonistyczny stan kortykolimbiczny. Dlatego strategia leczenia otyłości powinna obejmować środki modulujące hedonistyczny stan spożycia pokarmu. W rzeczywistości wykazano, że kilka leków mających właściwości inhibitora wychwytu zwrotnego DA (np. bupropion), antagonisty opioidów (np. naltrekson) lub kombinacji innych leków modulujących aktywność DA (np. zonisamid, topiramat) wspomaga utratę masy ciała u osób otyłych. 154–156 Skuteczność tych leków w zakresie długotrwałego utrzymania masy ciała wymaga dalszej oceny.
WNIOSEK
Otyłość odzwierciedla brak równowagi między poborem energii a wydatkami energetycznymi, w którym pośredniczy interakcja homeostazy energetycznej i hedonicznych zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu. DA odgrywa ważną rolę w obwodach (tj. motywacja, nagroda, uczenie się, kontrola hamowania), które regulują nieprawidłowe zachowania żywieniowe. Badania obrazowe mózgu pokazują, że osoby otyłe mają znacznie niższy poziom receptorów D2/D3, co czyni je mniej wrażliwymi na bodźce nagradzające, co z kolei czyni je bardziej podatnymi na przyjmowanie pokarmu jako sposobu na tymczasowe zrekompensowanie tego deficytu. Zmniejszone poziomy receptorów D2/D3 są również związane ze zmniejszonym metabolizmem w obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę hamowania i przetwarzanie smakowitości żywności. Może to leżeć u podstaw niezdolności do kontrolowania przyjmowania pokarmu u osób otyłych, podczas gdy stoją one w obliczu zachęty, takiej jak narażenie na bardzo smaczne jedzenie. Wyniki tych badań mają wpływ na leczenie otyłości, ponieważ sugerują, że strategie mające na celu poprawę funkcji DA mózgu mogą być korzystne w leczeniu i zapobieganiu otyłości.
Podziękowanie
Autorzy dziękują również personelowi naukowemu i technicznemu Centrum Translacyjnego Neuroobrazowania w Brookhaven za wsparcie tych badań naukowych, a także osobom, które zgłosiły się na ochotnika do tych badań.
Częściowo wspierany przez granty z amerykańskiego Departamentu Energii OBER (DE-ACO2-76CH00016), National Institute on Drug Abuse (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (RO1AA9481-11 & Y1AA3009) oraz General Clinical Research Center w Szpital Uniwersytecki Stony Brook (NIH MO1RR 10710).