Otyłość: patofizjologia i interwencja (2014)

Yi Zhang,^1,2,* Ju Liu,¹ Jianliang Yao,¹ Gang Ji,³ Długi Qian,⁴ Jing Wang,¹ Guansheng Zhang,¹ Jie Tian,¹ Yongzhan Nie,³ Yi Edi. Zhang,^2,5 Mark S. Gold,² i Yijun Liu^2,4,6,*

Informacje o autorze ► Uwagi na temat artykułu ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Otyłość stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia wieku 21st. Promuje choroby współistniejące, takie jak choroby serca, cukrzyca typu 2, obturacyjny bezdech senny, niektóre rodzaje nowotworów i choroba zwyrodnieniowa stawów. Nadmierne spożycie energii, brak aktywności fizycznej i podatność genetyczna są głównymi czynnikami przyczynowymi otyłości, podczas gdy mutacje genowe, zaburzenia endokrynologiczne, leki lub choroby psychiczne mogą być w niektórych przypadkach przyczynami. Rozwój i utrzymanie otyłości może obejmować centralne mechanizmy patofizjologiczne, takie jak upośledzenie regulacji obwodu mózgu i dysfunkcja hormonu neuroendokrynnego. Dieta i ćwiczenia fizyczne są podstawą leczenia otyłości, a leki przeciw otyłości mogą być przyjmowane łącznie w celu zmniejszenia apetytu lub wchłaniania tłuszczu. Operacje bariatryczne mogą być wykonywane u pacjentów otyłych jawnie, aby zmniejszyć objętość żołądka i wchłanianie składników odżywczych oraz wywołać szybsze uczucie sytości. Niniejszy przegląd zawiera podsumowanie literatury na temat patofizjologicznych badań otyłości i omawia odpowiednie strategie terapeutyczne w leczeniu otyłości.

3.1. Binge Eating

Nieuporządkowane jedzenie i niezdrowe praktyki kontroli masy ciała są powszechne wśród młodzieży, co może narażać je na zaburzenia jedzenia. Zaburzenia odżywiania są związane z przewlekłym przebiegiem, wysokimi wskaźnikami recydywy i licznymi chorobami towarzyszącymi. Dlatego potrzeba wczesnej identyfikacji i zapobiegania zaburzeniom odżywiania staje się ważną kwestią, która wymaga większej uwagi ze strony podstawowej opieki zdrowotnej [18,19].

Zaburzenie objadania się (BED) jest najczęstszym zaburzeniem odżywiania u dorosłych. Zaburzenie wpływa na zdrowie emocjonalne i fizyczne jednostki i stanowi ważny problem zdrowia publicznego [20,21]. O 2.0% mężczyzn i 3.5% kobiet cierpi na tę chorobę przez całe życie - statystyki wyższe niż w przypadku powszechnie znanych zaburzeń odżywiania jadłowstrętu psychicznego i bulimii [20]. BED charakteryzuje się objadaniem się bez kolejnych epizodów przeczyszczania i powiązaniem z rozwojem ciężkiej otyłości [22]. Osoby otyłe i cierpiące na BED często nabierają nadwagi w młodszym wieku niż osoby bez zaburzeń [23]. Mogą też częściej tracić na wadze i zyskiwać na wadze lub być czujni w kwestii przybrania na wadze [23]. Epizody związane z bingowaniem zazwyczaj obejmują pokarmy o wysokiej zawartości tłuszczu, cukru i / lub soli, ale o niskiej zawartości witamin i minerałów, a złe odżywianie jest powszechne u osób z BED [21,23]. Osoby są często zdenerwowane swoim upijaniem się i mogą wpaść w depresję. Osoby otyłe z BED są narażone na wspólne choroby towarzyszące związane z otyłością, takie jak cukrzyca typu 2, choroba sercowo-naczyniowa (tj., wysokie ciśnienie krwi i choroby serca), problemy żołądkowo-jelitowe (np. choroba pęcherzyka żółciowego), wysoki poziom cholesterolu, problemy mięśniowo-szkieletowe i obturacyjny bezdech senny [20,21]. Często mają niższą ogólną jakość życia i często doświadczają trudności społecznych [21]. Większość osób z zaburzeniami objadania się próbowała kontrolować je samodzielnie, ale nie udaje im się to przez dłuższy czas.

3.2. Uzależnienie od żywności

BED wykazuje cechy typowe dla zachowań uzależniających (np. Zmniejszona kontrola i dalsze stosowanie substancji pomimo negatywnych konsekwencji). Gromadzą się dowody na poparcie konceptualizacji uzależnień związanych z problematycznym jedzeniem [24]. Modele zwierzęce sugerują związek między objadaniem się a konsumpcją podobną do uzależnienia. Szczury, którym podano pokarm bogaty w bardzo smaczne lub przetworzone składniki (np. Cukier i tłuszcz), wykazują behawioralne wskaźniki objadania się, takie jak spożywanie podwyższonych ilości pokarmu w krótkich okresach czasu i poszukiwanie wysoko przetworzonej żywności bez względu na negatywne konsekwencje (czyli., wstrząsy elektryczne stóp [[25,26]. Poza zmianami behawioralnymi, szczury wykazują również zmiany neuronalne związane z uzależnieniem od narkotyków, takie jak zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 [26]. Dane te sugerują, że BED może być jednym z przejawów uzależnienia od żywności [24].

To, czy otyłość wiąże się z uzależnieniem od pokarmu u niektórych osób otyłych, jest nadal dyskusyjne. Rosnące dane przemawiają za tym, że nadmierne spożycie żywności może prowadzić do uzależniających zachowań [27]. Pewne zachowania uzależniające, takie jak nieudane próby ograniczenia przyjmowania pokarmu lub kontynuacja karmienia pomimo negatywnego opadu, przejawiają się w niespokojnych wzorach jedzenia [27]. Mózg wydaje się również reagować na bardzo smaczne potrawy w podobny sposób, jak uzależniające leki [28]. Obecna hipoteza głosi, że niektóre pokarmy lub składniki dodawane do żywności mogą wywołać uzależnienie u podatnych osób [29]. Proces uzależniający jest mniej lub bardziej postrzegany jako przewlekły nawracający problem zależny od czynników, które podnoszą apetyt na żywność lub substancje związane z żywnością i zwiększają stan przyjemności, emocji i motywacji [30,31,32,33,34].

Yale Rudd Center for Food Policy and Obesity, organizacja non-profit i organizacja zajmująca się polityką publiczną, odnotowała w 2007 uderzające podobieństwa w stosowaniu i wycofywaniu wzorców cukru i klasycznych narkotyków, a także wzajemne korelacje między przyjmowaniem pokarmu a nadużywaniem substancji (np. ludzie mają tendencję do przybrania na wadze, gdy przestają palić lub pić). Rodzi to możliwość, że smaczne potrawy i klasyczne substancje uzależniające mogą konkurować o podobne szlaki neurofizjologiczne [35,36]. Centrum Rudd pomogło w stworzeniu skali Yale Food Addiction Scale (YFAS), która ma na celu identyfikację oznak uzależnienia wykazywanych wobec niektórych rodzajów żywności o wysokiej zawartości tłuszczu i cukru [37,38]. Gearhardt i jej kolega [39] badali ostatnio aktywację mózgu na sygnały pokarmowe u pacjentów z różnymi wynikami w skali uzależnienia od żywności. Pacjenci byli albo sygnalizowani o zbliżającym się porodzie czekoladowego koktajlu mlecznego, albo bezsmakowego roztworu kontrolnego, albo otrzymywali czekoladowy koktajl mleczny lub bez smaku [39]. Wyniki wykazały związek między wyższymi wynikami uzależnienia od żywności a zwiększoną aktywacją regionów mózgu kodujących motywację w odpowiedzi na sygnały pokarmowe, takie jak ciało migdałowate (AMY), przednia kora obręczy (ACC) i kora oczodołowo-czołowa (OFC). Stwierdzono, że osoby uzależniające są bardziej skłonne do reagowania na sygnały substancji i że oczekiwanie nagrody, gdy zauważy się sygnał, może przyczynić się do kompulsywnego jedzenia [39]. Ogólnie rzecz biorąc, uzależnienie od żywności nie jest dobrze zdefiniowane i może być związane z zaburzeniami używania substancji [40] i zaburzenia jedzenia. Warto zauważyć, że DSM-5 zaproponował zmiany rozpoznające zaburzenia objadania się [41] jako samodzielna diagnoza i zmiana nazwy na Zaburzenia Odżywiania jako Zaburzenia Jedzenia i Żywienia.

3.3. Zespół Pradera-Williego (PWS)

Zespół Pradera-Williego (PWS) jest genetycznym zaburzeniem imprintingu, które powoduje głęboką hiperfagię i otyłość wczesnego dzieciństwa [42]. Pacjenci z PWS wykazują wiele uzależniających zachowań żywieniowych [43]. Badania neuroobrazowe w tym naturalnie występującym modelu zaburzeń odżywiania u ludzi mogą ujawnić mechanizmy neurofizjologiczne regulujące uzależnienie od żywności lub utratę kontroli nad jedzeniem w ogóle. Jedną z cech tej choroby jest wyraźny obsesyjny popęd do przejadania się nie tylko pożywieniem, ale także obojętnymi obiektami nieżywnościowymi. Nadmierne i patologiczne wzmocnienie wytwarzane przez same połknięte przedmioty może przyczynić się do tego zjawiska [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Funkcjonalne badania neuroobrazowe zbadały nieprawidłowości w obwodach nerwowych związanych z jedzeniem, stosując wizualne wskazówki u pacjentów z zespołem Pradera-Williego [44]. W odpowiedzi na wizualne wysokie przeciwko niskokaloryczna stymulacja żywności po podaniu glukozy, pacjenci z PWS wykazywali opóźnioną redukcję sygnału w podwzgórzu (HPAL), wyspie, brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej (VMPFC) i jądrze półleżącym (NAc) [44], ale nadpobudliwość w regionach limbicznych i paralimbicznych, takich jak AMY, które napędzają zachowania żywieniowe iw regionach takich jak przyśrodkowa kora przedczołowa (MPFC), które tłumią przyjmowanie pokarmu [47,51]. Zwiększona aktywacja w HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49] zaobserwowano również obustronne środkowe czołowe, prawe dolne czołowe, lewe górne czołowe i obustronne regiony ACC [48,52,53]. Nasza grupa przeprowadziła badanie fMRI w stanie spoczynku (RS-fMRI) w połączeniu z analizą łączności funkcjonalnej (FC) i zidentyfikowała zmiany siły FC wśród regionów mózgu w sieci domyślnej, sieci rdzeniowej, sieci sensorycznej motorycznej i sieci kory przedczołowej , odpowiednio [53]. Niedawno wykorzystaliśmy techniki analizy przyczynowości RS-fMRI i Grangera, aby zbadać interaktywne wpływy przyczynowe wśród kluczowych szlaków nerwowych leżących u podstaw przejadania się w PWS. Nasze dane ujawniły znacznie zwiększone wpływy przyczynowe od AMY do HPAL i od zarówno MPFC, jak i ACC do AMY. Podsumowując, PWS jest skrajnym końcem ludzkich przypadków otyłości i niekontrolowanych zachowań żywieniowych. Badanie neurofizjologicznych podstaw PWS i jego związku z uzależnieniem od substancji może pomóc w lepszym zrozumieniu kontroli apetytu i uzależnienia od żywności [39,43].

4.1. Leptyna

Leptyna, hormon anoreksygeniczny syntetyzowany z tkanki tłuszczowej, reguluje metabolizm lipidów, stymulując lipolizę i hamując lipogenezę [62]. Leptyna przenika przez barierę krew-mózg poprzez wysycalny system transportowy i przekazuje stan metabolizmu obwodowego (magazynowanie energii) do podwzgórzowych centrów regulacyjnych [63]. Po związaniu się z centralnym receptorem leptyna obniża poziom neuropeptydów pobudzających apetyt (np. NPY, AgRP), zwiększając jednocześnie poziom anoreksogennego hormonu stymulującego alfa-melanocyty, transkryptu regulowanego kokainą i amfetaminą oraz hormonu uwalniającego kortykotropinę [63]. Wady genetyczne receptorów leptyny i leptyny powodują ciężką wczesną otyłość u dzieci [64]. W otyłości stężenie leptyny we krwi jest podwyższone, co sprzyja oporności na leptynę, co powoduje, że podwyższona leptyna jest daremna w ograniczaniu apetytu i otyłości. Obecność oporności na leptynę może stanowić częściowe wyjaśnienie ciężkiej hiperfagii u pacjentów z zespołem PWS, u których poziom leptyny w surowicy jest dość wysoki [64]. Osoby uzależniające się od jedzenia mogą także mieć oporność na leptynę, co może prowadzić do przejadania się [65]. Wpływ leptyny na uzależniające i nie uzależniające zachowania żywieniowe może być częściowo pośredniczony przez regulację mezolimbicznych i / lub nigrostriatalnych szlaków DA. Jak wykazało jedno badanie fMRI, uzupełniona leptyna zmniejszyła nagrodę pokarmową i zwiększyła sytość podczas konsumpcji pokarmu poprzez modulowanie aktywności neuronalnej w prążkowiu u ludzi z niedoborem leptyny [66]. Monoterapia leptyną nie okazała się jednak skuteczna w zmniejszaniu przyjmowania pokarmu i przyrostu masy ciała u otyłych ludzi, jak pierwotnie oczekiwano, prawdopodobnie z powodu wcześniejszej oporności na leptynę w otyłości [67]. Z drugiej strony suplementacja niską dawką leptyny może być przydatna do łagodzenia wartości nagrody żywności [68] i pomaga utrzymać utraconą wagę.

4.2. Insulina

Insulina jest hormonem trzustkowym krytycznym dla utrzymania homeostazy glukozy. Poziom insuliny wzrasta po posiłku, aby kontrolować poziom glukozy we krwi. Nadmiar glukozy jest przekształcany i magazynowany w wątrobie i mięśniach jako glikogen, a jako tłuszcz w tkance tłuszczowej. Stężenia insuliny zmieniają się wraz z otyłością, a ilość trzewnego tłuszczu jest ujemnie skorelowana z wrażliwością na insulinę [69]. Insulina na czczo i po posiłku jest wyższa u osób otyłych niż u osób szczupłych [70]. Insulina może przenikać przez barierę krew-mózg i wiąże się z receptorami w jądrze łukowatym podwzgórza, aby zmniejszyć spożycie pokarmu [71]. W otyłości może wystąpić centralna oporność na insulinę, podobnie jak oporność na centralną leptynę, która jest uważana za konsekwencję wysokiego spożycia tłuszczu lub rozwoju otyłości [72,73]. Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) zidentyfikowało oporność na insulinę w obszarach prążkowia i wyspy w mózgu i zasugerowało, że taka oporność może wymagać wyższych poziomów insuliny w mózgu, aby odpowiednio doświadczyć nagrody i interoceptywnych odczuć jedzenia [74]. Podobnie jak leptyna, insulina jest zdolna do modulowania szlaku DA i związanych z tym zachowań związanych z jedzeniem. Oporność na leptynę i insulinę w mózgu Drogi DA mogą powodować zwiększone spożycie smacznych pokarmów w porównaniu ze stanami wrażliwymi na leptynę i insulinę w celu uzyskania wystarczającej odpowiedzi nagrody [75].

Wzajemne oddziaływanie między centralnym i obwodowym hormonalnym szlakiem sygnałowym jest złożone. Na przykład grelina stymuluje ścieżki nagrody dopaminergicznej, podczas gdy leptyna i insulina hamują te obwody. Ponadto obwody sygnalizacyjne zarówno w HPLA, jak i ARC odbierają aferentne obwodowe sygnały sensoryczne i projektują i przekazują informacje do innych obszarów mózgu, w tym do środka dopaminergicznego śródmózgowia [31].

4.3. Grelina

Grelina, wydzielana głównie przez żołądek, jest peptydem oreksigenicznym, który działa na neurony podwzgórza zawierające receptory greliny, aby wywierać centralne efekty metaboliczne [76]. Grelina zwiększa spożycie pokarmu u ludzi zarówno przez obwodowe, jak i centralne mechanizmy obejmujące wzajemne oddziaływanie żołądka, HPAL i przysadki mózgowej [77,78]. Grelina wydaje się być inicjatorem karmienia z maksymalnym poziomem w surowicy przed spożyciem pokarmu i obniżonymi poziomami później [79]. Grelina może przewlekle wpływać na równowagę energetyczną, biorąc pod uwagę, że długotrwałe podawanie greliny zwiększa otyłość [77,80]. Poziom greliny w surowicy jest niższy u osób otyłych w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała i charakterystycznie zwiększa się wraz ze zmniejszeniem otyłości, wykazując ujemną korelację z wysokimi BMI [81,82]. Grelina aktywuje regiony mózgu ważne dla hedonicznej i motywującej odpowiedzi na sygnały żywnościowe [83]. Obejmuje to aktywację neuronów dopaminowych w VTA i zwiększenie obrotu dopaminy w NAc prążkowia brzusznego [84]. Wpływ na przetwarzanie nagrody w mezolimbicznym szlaku dopaminergicznym może być integralną częścią oreksigenicznego działania greliny [83], poparte dowodami, że blokowanie receptorów greliny w VTA zmniejsza spożycie pokarmu [84].

4.4. Peptyd YY (PYY)

PYY jest krótkim peptydem aminokwasowym 36 wytwarzanym w jelicie krętym i okrężnicy w odpowiedzi na karmienie. Po spożyciu pokarmu PYY jest uwalniany z komórek L w dystalnym odcinku małego jelita. Zmniejsza szybkość ruchliwości jelit i opróżniania pęcherzyka żółciowego i żołądka, a tym samym zmniejsza apetyt i zwiększa sytość [85,86]. PYY działa poprzez nerwy doprowadzające nerw błędny, NTS w pniu mózgu i cykl anoreksynergiczny w podwzgórzu z udziałem neuronów proopiomelanokortyny (POMC) [87]. Osoby otyłe wydzielają mniej PYY niż osoby nieotyłe i mają stosunkowo niższy poziom greliny w surowicy [88]. Zatem zastępowanie PYY może być stosowane w leczeniu nadwagi i otyłości [88,89]. Rzeczywiście, spożycie kalorii podczas lunchu w formie bufetu, oferowanego dwie godziny po wlewie PYY, zmniejszyło 30% u osób otyłych (p <0.001) i 31% u osób szczupłych (p <0.001) [89]. Zakres redukcji był imponujący w pierwszym przypadku. Chociaż okazuje się, że osoby otyłe mają niższy poziom krążącego PYY po posiłku, wydają się również wykazywać normalną wrażliwość na anorektyczne działanie PYY3-36. Podsumowując, otyłość może wpływać na kwestię wrażliwości PYY, a efekt anorektyczny PYY może służyć jako mechanizm terapeutyczny w opracowywaniu leków przeciw otyłości [90].

4.5. Peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1)

GLP-1 jest kluczowym hormonem współwystępującym z PYY z dystalnych jelitowych komórek L jelita po posiłku. Jest wydzielany w dwóch równie silnych formach: GLP-1 (7 – 37) i GLP-1 (7 – 36) [91]. GLP-1 działa przede wszystkim w celu stymulacji wydzielania insuliny zależnej od glukozy, zwiększenia wzrostu i przeżycia komórek beta, hamowania uwalniania glukagonu i tłumienia przyjmowania pokarmu [92]. Obwodowe podawanie GLP-1 zmniejsza spożycie pokarmu i zwiększa pełnię u ludzi, częściowo poprzez spowolnienie opróżniania żołądka i pobudzenie rozdęcia żołądka [93]. Poziomy GLP-1 w osoczu są wyższe przed i po spożyciu pokarmu w chudym porównaniu z osobami otyłymi, podczas gdy te ostatnie są związane z niższym poziomem na czczo GLP-1 i osłabionym uwalnianiem poposiłkowym [94]. Restrykcyjne procedury bariatryczne są skutecznym sposobem zmniejszenia otyłości. Obecnie dane są ograniczone odnośnie zmian stężenia GLP-1 u otyłych pacjentów po operacjach [95].

4.6. Cholecystokinina (CCK)

Cholecystokinina (CCK), endogenny hormon peptydowy obecny w jelitach i mózgu, pomaga kontrolować apetyt, zachowania pokarmowe i opróżnianie żołądka poprzez mechanizmy obwodowe i centralne. CCK wpływa również na procesy fizjologiczne związane z lękiem, zachowaniem seksualnym, snem, pamięcią i zapaleniem jelit [95]. CCK reprezentuje zbiór hormonów zróżnicowanych przez dowolną numerację poszczególnych aminokwasów (na przykład CCK 8 w mózgu oraz CCK 33 i CCK 36 w jelitach). Te różne hormony nie różnią się znacząco pod względem funkcji fizjologicznych. CCK pochodząca z jelita jest szybko uwalniana z błony śluzowej dwunastnicy i jelita czczego w odpowiedzi na szczytowe spożycie składników odżywczych około 15 – 30 min po posiłku i pozostaje podwyższone do 5 h [96]. Jest silnym stymulatorem enzymów trawiennych trzustki i żółci z woreczka żółciowego [63]. CCK opóźnia opróżnianie żołądka i wspomaga ruchliwość jelit. Jako neuropeptyd CCK aktywuje receptory na neuronach aferentnych nerwu błędnego, które przekazują sygnały sytości do podwzgórza grzbietowo-przyśrodkowego. Działanie to tłumi oreksigeniczny neuropeptyd NPY i zapewnia sprzężenie zwrotne w celu zmniejszenia wielkości posiłku i czasu trwania posiłku [97].

Podsumowując, obwodowe sygnały hormonalne uwalniane z przewodu pokarmowego (grelina, PYY, GLP-1 i CCK), trzustka (insulina) i tkanka tłuszczowa (leptyna) stanowią kluczowy element regulacji apetytu za pośrednictwem osi jelit-mózg , wydatek energetyczny i otyłość. Podczas gdy leptyna i insulina mogą być uważane za bardziej długoterminowe regulatory równowagi energetycznej, grelina, CCK, peptyd YY i GLP-1 są czujnikami związanymi z inicjacją i zakończeniem posiłku, a tym samym silniej wpływają na apetyt i masę ciała. Te hormony i peptydy zmieniają apetyt i zachowania żywieniowe poprzez działanie na jądra podwzgórza i pnia mózgu, a być może na szlaku dopaminergicznym w ośrodku nagrody śródmózgowia; wykazali potencjał jako cele terapeutyczne w leczeniu przeciw otyłości.

5.1. Neuroobrazowanie funkcjonalne

Poprzez pomiar odpowiedzi mózgu na zdjęcia wysokokalorycznych pokarmów (np. Hamburgerów), niskokalorycznych produktów spożywczych (np. Warzyw), przyborów do jedzenia (np. Łyżek) i neutralnych obrazów (np. Wodospady i pola), zadania fMRI badania ujawniły większą aktywację mózgu na wysokokaloryczne produkty spożywcze przeciwko neutralne obrazy w ogoniastym / skorupie (nagroda / motywacja), przednia wyspa (smak, przechwycenie i emocje), HIPP (pamięć) i kora ciemieniowa (uwaga przestrzenna) u otyłych kobiet w stosunku do cienkich [99]. Co więcej, NAc, medialna i boczna OFC, AMY (emocje), HIPP i MPFC (funkcja motywacyjna i wykonawcza) oraz ACC (monitorowanie konfliktów / wykrywanie błędów, hamowanie poznawcze i uczenie się na podstawie nagród) również wykazują zwiększoną aktywację w odpowiedzi na zdjęcia wysokokalorycznych potraw przeciwko zdjęcia nieżywnościowe i / lub niskokaloryczne [100]. Wyniki te ilustrują związek między reakcjami korowymi na sygnały pokarmowe a otyłością i dostarczają ważnych informacji na temat rozwoju i utrzymania otyłości [101].

Dysfunkcjonalna aktywność mózgu związana z sygnalizacją pokarmową obejmuje nie tylko obszary nagrody / motywacji, ale także obwody nerwowe zaangażowane w kontrolę hamowania i obszar limbiczny. W badaniu PET zaobserwowano osłabione spadki aktywności podwzgórzowej, wzgórzowej i limbicznej / paralimbicznej u otyłych (BMI ≥ 35) w stosunku do samców szczupłych (BMI ≤ 25) [101]. Soto-Czarnogóra i wsp. i Melega i in. [102,103] badali zmiany metabolizmu glukozy w mózgu po głębokiej stymulacji mózgu (DBS) w bocznym obszarze podwzgórza (LHA) w szczurzym modelu otyłości z wykorzystaniem obrazowania PET-CT. Odkryli, że średnie spożycie pokarmu w pierwszych dniach 15 było niższe u zwierząt leczonych DBS niż u zwierząt nie stymulowanych. DBS zwiększył metabolizm w ciele sutka, okolicy hipokampa podrzędnego i AMY, podczas gdy spadek metabolizmu odnotowano we wzgórzu, ogoniastym, korze skroniowej i móżdżku [102,104]. DBS powodował znaczące zmiany w regionach mózgu związanych z kontrolą przyjmowania pokarmu i nagrodą za mózg, przypuszczalnie przez łagodzenie upośledzonego funkcjonowania hipokampa obserwowanego u otyłych szczurów. Mniejszy przyrost masy ciała w grupie DBS sugeruje, że tę technikę można uznać za opcję leczenia otyłości [102]. Zarówno PET, jak i SPECT zastosowano do badania nieprawidłowości w mózgu w różnych warunkach [105,106,107,108,109,110,111].

Po zakończeniu żywieniowym odnotowano większą aktywację w obszarach brzuszno-przyśrodkowych, grzbietowo-przyśrodkowych, przednio-bocznych i grzbietowo-bocznych PFC (kontrola poznawcza); badanie [101], chociaż dalsza analiza i zbieranie dodatkowych danych przy użyciu innego paradygmatu posiłku kwestionowały te ustalenia. Z drugiej strony, zmniejszyła się aktywacja poposiłkowa w dlPFC u otyłych (BMI ≥ 35) przeciwko Dorośli szczupli (BMI ≤ 25) byli konsekwentnie obserwowani w tym i innych badaniach [112]. Badanie starszych osób dorosłych wykazało istotną korelację między wyższymi poziomami tłuszczu w jamie brzusznej / BMI a zmniejszoną aktywacją fMRI do sacharozy w regionach mózgu związanych z DA, a także między reakcją hipo-nagrody a otyłością u osób starszych w porównaniu z młodymi dorosłymi [98]. Podsumowując, zmniejszona funkcja dopaminy oferuje jedno wiarygodne wyjaśnienie wagi i przyrostu tłuszczu u starszych osób dorosłych [113]. Ogólna implikacja tych badań jest taka, że ​​otyłość jest konsekwentnie powiązana z nieprawidłowymi odpowiedziami na wizualne sygnały żywnościowe w zaburzonej sieci regionów mózgu wskazanych jako nagroda / motywacja i kontrola emocji / pamięci. Przejadanie się u osób otyłych może być związane z kombinacją powolnych reakcji homeostatycznych na uczucie sytości w podwzgórzu oraz zmniejszenie aktywności szlaku DA i odpowiedzi hamującej w dlPFC [98].

Pomimo postępu w zrozumieniu kontroli nerwowo-obwodowej nad przejadaniem się i otyłością, nie wiadomo, czy deficyty mechanizmów kontrolnych faktycznie poprzedzają lub następują po przejadaniu się lub otyłości. Podłużne badania neuroobrazowe na modelach gryzoni otyłości nabytej w wyniku diety (tj., porównywanie wyników obrazowania przed, w trakcie i po rozwoju otyłości dietetycznej i / lub po ograniczeniu kalorycznym po założeniu otyłości) i u otyłych ludzi przed i po zabiegu bariatrycznym, które z powodzeniem ograniczają przejadanie się i zmniejszają otyłość, mogą dostarczyć ważnych informacji na temat przyczynowości lub wynikający z tego związek między przejadaniem się (lub otyłością) a dysfunkcjonalną regulacją obwodu nerwowego.

5.2. Obrazowanie strukturalne

Najnowsze dowody wskazują na anatomiczne zmiany strukturalne mózgu związane z rozwojem otyłości [114]. Na przykład analiza morfometryczna MRI ujawniła związek między większą masą ciała a niższą całkowitą objętością mózgu u ludzi [115]. W szczególności wysoki BMI powoduje zmniejszenie objętości istoty szarej (GM) w korze czołowej, w tym OFC, prawej dolnej i środkowej kory czołowej, i jest ujemnie skorelowany z czołowymi objętościami GM [116,117,118] i większy prawy tylny obszar obejmujący żyły przyhipokokowe (PHIPP), wrzecionowate i językowe [114]. W jednym badaniu z udziałem dorosłych 1428 zaobserwowano również ujemną korelację, u mężczyzn, pomiędzy BMI a ogólną objętością GM, jak również w obustronnych płatach skroniowych przyśrodkowych, płatach potylicznych, precuneus, skorupie, zakręcie pośrodkowym, śródmózgowiu i przednim płacie móżdżku [116,118]. Odrębne badanie osób zdrowych poznawczo zdrowych, które były otyłe (77 ± 3 lat), nadwaga (77 ± 3 lat) lub chude (76 ± 4 lat) zgłaszały zmniejszoną objętość wzgórza (przekaźnik sensoryczny i regulacja motoryczna), HIPP, ACC i kora czołowa [119]. Te zgłoszone zmiany strukturalne mózgu były oparte na danych przekrojowych u dorosłych, ale nie jest jasne, czy zmiany poprzedzają lub następują otyłość. Niemniej jednak zmniejszenie objętości w obszarach związanych z nagrodą i kontrolą może być konsekwencją upośledzenia aktywacji funkcjonalnej w stosunku do otyłości i może pomóc wyjaśnić fenotypowe przejadanie się w otyłości. Zmniejszona objętość struktur takich jak HIPP może częściowo leżeć u podstaw wyższych wskaźników demencji [120,121] i spadek funkcji poznawczych [122] u osób otyłych. Bezdech senny [123], zwiększone wydzielanie hormonów adipocytów, takich jak leptyna [124], lub uwolnienie czynników prozapalnych z powodu wysokiego spożycia tłuszczu może być czynnikami fizjologicznymi pośredniczącymi w zmianach w mózgu [125]. Odkrycia te sugerują, że hedoniczne wspomnienia jedzenia pewnych pokarmów mogą mieć decydujące znaczenie w regulacji żywienia [98,126]. Purnell i wsp. [127] odkryli, że hiperfagia i otyłość mogą być związane z uszkodzeniem podwzgórza u ludzi. Rzeczywiście, pacjentka w tym badaniu z jamistym pniem mózgu, który uszkodził szlaki strukturalne, doświadczyła nagłego wystąpienia hiperfagii i przyrostu masy ciała o więcej niż 50 kg w czasie krótszym niż rok po chirurgicznym drenażu przez kraniotomię podpotyliczną linii środkowej. Obrazowanie tensora dyfuzji ujawniło utratę połączeń włókien nerwowych między jej pniem mózgu, podwzgórzem i ośrodkami wyższego mózgu, ale zachowanie ścieżek motorycznych. Karlsson i wsp. [128] badali chorobliwie otyłych pacjentów 23 i ochotników nieotyłych 22, stosując analizę opartą na wokselu obrazowania tensora dyfuzji i obrazów MRI ważonych T1. W celu porównania wartości anizotropii frakcyjnej (FA) i średniej dyfuzyjności (MD) oraz gęstości szarości (GM) i istoty białej (WM) między tymi grupami zastosowano analizę statystycznego mapowania parametrycznego w pełnej objętości [128]. Wyniki wskazały, że osoby otyłe miały niższe wartości FA i MD oraz niższe ogniskowe i globalne objętości GM i WM niż osoby kontrolne. Ogniskowe zmiany strukturalne obserwowano w regionach mózgu kierujących poszukiwaniem nagrody, kontrolą hamującą i apetytem. Analiza regresji wykazała, że ​​wartości FA i MD, a także gęstość GM i WM były ujemnie związane z procentową zawartością tkanki tłuszczowej. Ponadto objętość podskórnego tłuszczu brzusznego była negatywnie związana z gęstością GMO w większości regionów [128].

6.1. Obwód Wynagrodzenia

Wiele osób otyłych wykazuje hiporeaktywność obwodów nagrody, co powoduje kompensacyjne przejadanie się, aby osiągnąć wystarczającą nagrodę [58,63]. Spożycie smacznych pokarmów aktywuje wiele obszarów mózgu, które reagują na odbiór pokarmu i koduje względną odczuwalną przyjemność jedzenia, taką jak śródmózgowia, wyspy, prążkowia grzbietowego, zakrętu podśluzówkowego i PFC. Chroniczna ekspozycja na smaczne potrawy zmniejsza uczucie sytości i przyjemności z jedzenia [92,131]. Dopamina jest neuroprzekaźnikiem krytycznym dla przetwarzania nagrody, motywacji i wzmacniania pozytywnych zachowań [31,61] i odgrywa ważną rolę w obwodzie wynagradzania. Mezolimbiczna projekcja DA z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) do NAc koduje wzmocnienie do karmienia [132,133]. Uwalnianie DA w prążkowiu grzbietowym może bezpośrednio wpływać na przyjmowanie pokarmu, a wielkość uwolnienia koreluje z ocenami przyjemności posiłku [99]. Volkow i wsp. [129] przyjął PET i podejście wielokrotnego śledzenia w celu zbadania układu DA u zdrowych osób kontrolnych, u osób z uzależnieniem od narkotyków i u osób chorobliwie otyłych, wykazując, że zarówno uzależnienie, jak i otyłość są związane ze zmniejszoną dostępnością receptora DA dopaminy 2 (D2) w prążkowiu . Tendencja do jedzenia w okresach negatywnych emocji była ujemnie skorelowana z dostępnością receptora D2 w prążkowiu u osób o normalnej wadze - im niższe receptory D2, tym większe prawdopodobieństwo, że osobnik zjadłby, gdyby był zestresowany emocjonalnie [134]. W innym badaniu podawanie agonisty DA zwiększyło wielkość porcji posiłków i długość karmienia, podczas gdy długoterminowe suplementy DA zwiększyły masę ciała i zachowania żywieniowe [135]. Chorobliwie otyli osobnicy wykazali wyższy poziom metabolizmu wyjściowego niż zwykle w korze somatosensorycznej [136]. Jest to obszar mózgu, który bezpośrednio wpływa na aktywność DA [137,138,139]. Receptory D2 pełnią ważne funkcje w poszukiwaniu nagrody, przewidywaniu, oczekiwaniu i karmieniu uzależniającym oraz zachowaniach uzależniających [140]. Antagoniści receptora D2 blokują zachowania związane z poszukiwaniem pokarmów, które są zależne od samych smacznych potraw lub wzmocnienia indukowanego przez sygnały przewidywania nagród [141]. Według Stice i wsp. [35] osobnicy mogą przejadać się, aby zrekompensować niedoczynność prążkowia grzbietowego, szczególnie tych z polimorfizmami genetycznymi (allel TaqIA A1), którzy uważają, że osłabiają sygnalizację dopaminy w tym regionie. W tej samej linii stwierdzono, że tendencja do przejadania się u osób o normalnej wadze z negatywnymi emocjami jest ujemnie skorelowana z poziomami receptora D2 [134]. Wang [142] i Haltia [143] odkryli, że niższe receptory D2 korelują z wyższym BMI odpowiednio u osób z otyłością olbrzymią (BMI> 40) i otyłych. Te odkrycia są zgodne z poglądem, że zmniejszona aktywność receptora D2 sprzyja karmieniu i ryzyku otyłości [144]. Guo i wsp. [145] stwierdzili, że otyłość i oportunistyczne odżywianie były pozytywnie związane z potencjałem wiązania receptora podobnego do D2 (D2BP) w prążkowiu grzbietowym i bocznym, podregionach wspierających tworzenie nawyku. Odwrotnie, zaobserwowano negatywny związek między otyłością a D2BP w prążkowiu brzuszno-przyśrodkowym, regionie wspierającym nagrodę i motywację [145].

6.2. Obwód motywacyjny-napędowy

Kilka obszarów kory przedczołowej, w tym OFC i CG, odgrywa rolę w motywacji do konsumpcji żywności [146]. Nieprawidłowości w tych regionach mogą wzmacniać zachowania związane z jedzeniem, które zależą od wrażliwości na nagrodę i / lub ustalone nawyki podmiotu. Osoby otyłe wykazują zwiększoną aktywację regionów przedczołowych po ekspozycji na posiłek [101]. Ponadto reagują również na sygnały pokarmowe poprzez aktywację przyśrodkowej kory przedczołowej i pragnienia [49]. Sacharoza pobudza również OFC, region odpowiedzialny za „ocenianie” wartości nagrody żywności lub jakiegokolwiek innego bodźca, bardziej u pacjentów otyłych w porównaniu z kontrolą szczupłą. Nieprawidłowość strukturalna OFC, prawdopodobnie wpływająca na przetwarzanie nagrody i mechanizmy samoregulacji, może odgrywać kluczową rolę w zaburzeniach objadania się i bulimii [147]. Nic dziwnego, że nieprawidłowe zachowania żywieniowe mogą mieć wspólne regulacje obwodów nerwowych z uzależnieniem od narkotyków. Na przykład Volkow i wsp. [148] sugerują, że narażenie na leki lub bodźce związane z lekiem w stanie odstawienia reaktywuje OFC i powoduje kompulsywne przyjmowanie leków. Podobny wynik dotyczący OFC odnotowano w oddzielnym badaniu. Dalsze dowody podkreślają wpływ OFC na zaburzenia kompulsywne [149]. Na przykład uszkodzenie OFC prowadzi do przymusu behawioralnego do zdobycia nagrody, nawet jeśli nie jest to już wzmocnienie [149]. Jest to zgodne z rachunkami narkomanów, którzy twierdzą, że gdy zaczną zażywać lek, nie mogą przestać, nawet jeśli lek nie jest już przyjemny [98].

6.3. Obwód pamięci do nauki

Miejsce, osoba lub wskazówka mogą wyzwolić wspomnienia leku lub żywności i silnie wpłynąć na zachowania uzależniające, co podkreśla znaczenie uczenia się i pamięci w uzależnieniu. Wspomnienia mogą wywoływać intensywne pragnienie leku lub jedzenia (głód) i często prowadzą do nawrotu. W uzależnieniu od narkotyków lub żywności zaproponowano wiele systemów pamięci, w tym warunkowe uczenie się zachęt (pośredniczone częściowo przez NAc i AMY), uczenie się nawyków (pośredniczone częściowo przez jądro ogoniaste i skorupę) oraz pamięć deklaratywną (pośredniczoną częściowo przez HIPP) [150]. Uwarunkowana zachęta do uczenia się o bodźcach neutralnych lub nadmiernej stymulacji przez przejadanie się generuje właściwości wzmacniające i motywacyjne, nawet w przypadku braku pożywienia. Poprzez uczenie się nawyków, dobrze wyuczone sekwencje zachowań są wywoływane automatycznie w odpowiedzi na odpowiednie bodźce. Pamięć deklaratywna jest bardziej o uczeniu się stanów afektywnych w stosunku do spożycia żywności [149]. Wielokrotne badania PET, fMRI i MRI badały reakcje mózgu na przyjmowanie pokarmu i sygnały pokarmowe w odniesieniu do funkcji dopaminy i objętości mózgu w chudym przeciwko osoby otyłe i zidentyfikowały nieprawidłowości w obwodach emocji i pamięci (np. AMY i HIPP) [98]. Na przykład, niektóre sygnalizacje sytości generowane z obszarów homeostatycznych są upośledzone (np. Opóźniona odpowiedź hamowania fMRI w podwzgórzu), podczas gdy sygnały głodu z obszarów emocji / pamięci i obszarów sensorycznych / motorycznych (np. Większa aktywacja w AMY, HIPP, wyspie i przedśrodkowej zakręty w odpowiedzi na sygnały żywnościowe są podwyższone u osób otyłych [98]. Funkcję hipokampa przypisuje się wspomnieniom żywności lub nagradzającym konsekwencjom jedzenia u ludzi i gryzoni. Jeśli ta funkcja zostanie zakłócona, odzyskanie wspomnień i wskazówek środowiskowych może wywołać silniejsze reakcje apetytowe niezbędne do uzyskania i spożywania żywności [151]. W uzależnieniu od narkotyków układy pamięci wyznaczają oczekiwania dotyczące działania leku, a tym samym wpływają na skuteczność zatrucia lekami. Aktywacja regionów mózgu związanych z pamięcią została wskazana podczas zatrucia lekiem [152,153] i głód wywołany ekspozycją na lek, wideo lub przypomnieniem [154,155,156]. Nauka nawyków dotyczy prążkowia grzbietowego i uwalniania DA w tym obszarze [157]. Osoby nadużywające narkotyków mają zmniejszoną ekspresję receptora D2 i zmniejszone uwalnianie DA w prążkowiu grzbietowym podczas odstawienia [149]. U zwierząt przedłużona ekspozycja na lek wywołuje zmiany w prążkowiu grzbietowym bardziej trwałe niż zmiany w NAc, co zostało zinterpretowane jako dalszy postęp w stan uzależnienia [158].

6.4. Obwód kontroli hamowania

System kontroli odgórnej mózgu stanowi sieć czołowych obszarów mózgu zaangażowanych w kontrolę wykonawczą, zachowanie ukierunkowane na cel i hamowanie odpowiedzi [159]. DlPFC i dolny zakręt czołowy (IFG) są elementami systemu, które są znacząco aktywowane podczas świadomego wysiłku jednostki, aby dostosować swoje pragnienie do spożywania subiektywnie smacznych, ale realistycznie niezdrowych potraw [160]. Takie aktywności dlPFC i IFG działają hamując chęć spożywania pokarmu, o czym świadczy większa aktywacja korowa w tych obszarach, które korelują z lepszą samokontrolą przy wyborze zdrowej i niezdrowej żywności [161]. Osoby otyłe z zespołem Pradera-Williego, zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się głęboką hiperfagią, wykazują zmniejszoną aktywność w dlPFC po posiłku w porównaniu z otyłymi osobnikami bez choroby [162]. Łącznie hamująca kontrola konsumpcji żywności wydaje się polegać na zdolności odgórnych systemów kontroli mózgu do modulowania subiektywnej oceny żywności. Indywidualne różnice w regulacji spożycia żywności mogą wynikać ze strukturalnych różnic w dlPFC i / lub łączności z regionami wyceny mózgu [161]. Rzeczywiście, podczas gdy osoby otyłe wykazały zmniejszoną odpowiedź hamującą w dlPFC [98], osoby uzależnione od narkotyków również wykazywały nieprawidłowości w PFC, w tym przednią CG [163]. PFC odgrywa rolę w podejmowaniu decyzji i kontroli hamowania [164]. Zakłócenie PFC może prowadzić do nieodpowiednich decyzji, które faworyzują natychmiastowe nagrody w stosunku do opóźnionych, ale bardziej satysfakcjonujących odpowiedzi. Może również przyczynić się do upośledzenia kontroli nad przyjmowaniem leków pomimo pragnienia uzależnionego powstrzymania się od przyjmowania leku [163]. Zatem braki w samokontroli i procesach decyzyjnych w narkomanii [165,166] przypuszczalnie są związane z zaburzonymi funkcjami przedczołowymi. Na poparcie tego pojęcia, badania przedkliniczne ujawniły znaczny wzrost rozgałęzień dendrytycznych i gęstości kolców dendrytycznych w PFC po przewlekłym podawaniu kokainy lub amfetaminy [167]. Zmiany w łączności synaptycznej mogą skutkować słabym podejmowaniem decyzji, osądem i kontrolą poznawczą w uzależnieniu od narkotyków. Ten rodzaj zmian w aktywacji przedczołowej był rzeczywiście obserwowany podczas zadania pamięci roboczej u palaczy w porównaniu z byłymi palaczami [168]. W związku z tym Goldstein i wsp. [163] poprzednio sugerował, że zakłócenie PFC może spowodować utratę samokontroli / zachowania woli na korzyść automatycznego zachowania sensorycznego. Dokładniej rzecz ujmując, zatrucie lekiem prawdopodobnie nasila niepokojące zachowania z powodu utraty kontroli hamowania, jaką kora przedczołowa wywiera na AMY [169]. Odhamowanie sterowania odgórnego uwalnia zachowania normalnie utrzymywane pod ścisłym nadzorem i symuluje reakcje podobne do stresu, w których kontrola jest podnoszona, a zachowanie stymulowane jest ułatwione [163].

7.1. Interwencje dietetyczne i styl życia

Interwencje dietetyczne i związane ze stylem życia mające na celu zmniejszenie poboru energii i zwiększenie wydatków na energię poprzez zrównoważony program dietetyczny i treningowy są niezbędnym składnikiem wszystkich programów kontroli wagi [170]. Diety opierają się na zasadach metabolizmu i działają poprzez zmniejszenie spożycia kalorii (energii), aby stworzyć ujemny bilans energetyczny (tj., zużywa się więcej energii niż zużywa). Programy dietetyczne mogą powodować utratę wagi w krótkim okresie [171,172], ale utrzymanie tej utraty wagi jest często trudne i często wymaga, aby ćwiczenia i dieta o niższej energii stały się stałym elementem stylu życia danej osoby [173]. Ćwiczenia fizyczne są integralną częścią programu kontroli masy ciała, zwłaszcza do utrzymania wagi. Dzięki użyciu mięśnie zużywają energię pochodzącą zarówno z tłuszczu, jak i glikogenu. Ze względu na duże rozmiary mięśni nóg, chodzenie, bieganie i jazda na rowerze są najskuteczniejszymi sposobami na redukcję tkanki tłuszczowej [174]. Ćwiczenie wpływa na równowagę makroskładników odżywczych. Podczas umiarkowanego wysiłku, odpowiadającego szybkiemu spacerowi, następuje przesunięcie w kierunku większego wykorzystania tłuszczu jako paliwa [175,176]. American Heart Association zaleca minimum 30 min umiarkowanych ćwiczeń przynajmniej pięć dni w tygodniu w celu utrzymania zdrowia [177]. Podobnie jak w przypadku leczenia dietetycznego, wielu lekarzy nie ma czasu ani wiedzy, aby doradzać pacjentom w programie ćwiczeń dostosowanym do indywidualnych potrzeb i możliwości. Cochrane Collaboration odkryło, że samo ćwiczenie prowadzi do ograniczonej utraty wagi. Jednak w połączeniu z dietą spowodowało to utratę wagi 1 w kilogramach w porównaniu z samą dietą. Stwierdzono utratę kilograma 1.5 (3.3 lb) przy większym stopniu ćwiczeń [178,179]. Wskaźniki sukcesu długoterminowego utrzymania utraty wagi ze zmianami stylu życia są niskie, od 2% do 20% [180]. Zmiany w diecie i stylu życia skutecznie ograniczają nadmierny przyrost masy ciała w ciąży i poprawiają wyniki zarówno dla matki, jak i dziecka [181]. Interwencje związane ze stylem życia pozostają kamieniem węgielnym leczenia otyłości, ale przestrzeganie zaleceń jest słabe, a długoterminowe sukcesy są skromne ze względu na znaczne bariery zarówno po stronie osób dotkniętych chorobą, jak i pracowników służby zdrowia odpowiedzialnych za leczenie.

7.2. Narkotyki odchudzające

Do tej pory cztery leki odchudzające zostały zatwierdzone przez Amerykańskie Stowarzyszenie ds. Żywności i Leków (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia i Lorcaserin [4]. Leki te dzielą się na dwa rodzaje. Xenical jest jedynym inhibitorem wchłaniania tłuszczu. Xenical działa jako inhibitor lipazy, który zmniejsza wchłanianie tłuszczów z ludzkiej diety przez 30%. Jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z nadzorowanym przez służby zdrowia schematem ograniczenia kalorii [182].

Inny typ, który obejmuje pozostałe trzy leki, działa na ośrodkowy układ nerwowy jako „środek tłumiący apetyt”. Nowo zatwierdzony (na przykład 2012) lek, na przykład lorkaseryna, jest selektywnym małocząsteczkowym agonistą receptora 5HT2C. Został opracowany w oparciu o właściwości anoreksygeniczne receptora, aby pośredniczyć w utracie wagi [183]. Aktywacja receptorów 5HT2C w podwzgórzu stymuluje produkcję pro-opiomelanokortyny (POMC) i sprzyja sytości. Agonista receptora 5-HT2C reguluje zachowanie apetytu poprzez układ serotoninowy [54]. Stosowanie lorkaseryny wiąże się ze znaczną utratą masy ciała i lepszą kontrolą glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 [183]. Pozostałe dwa leki, Contrave i Quexa, celują w system nagrody DA. Contrave to połączenie dwóch zatwierdzonych leków - bupropionu i naltreksonu. Każdy lek samodzielnie powoduje niewielką utratę wagi, podczas gdy połączenie wywiera efekt synergistyczny [184]. Qsymia (Quexa) składa się z dwóch leków na receptę, fenterminy i topiramatu. Fentermina była skutecznie stosowana od lat w celu zmniejszenia otyłości. Topiramat był stosowany jako środek przeciwdrgawkowy u pacjentów z padaczką, ale spowodował utratę masy ciała u ludzi jako przypadkowy efekt uboczny [54]. Qsymia tłumi apetyt, sprawiając, że ludzie czują się pełni. Ta właściwość jest szczególnie pomocna dla otyłych pacjentów, ponieważ powstrzymuje przejadanie się i zachęca do przestrzegania rozsądnego planu żywieniowego.

7.3. Chirurgiczne leczenie otyłości

Niektórzy pacjenci otyli mogą odnosić korzyści z leków odchudzających o ograniczonej skuteczności, ale często są one dotknięte skutkami ubocznymi. Chirurgia bariatryczna (regulowane opaski żołądkowe (AGB), omijające żołądek Roux-en Y (RYGB) lub rękawowa gastrektomia laparoskopowa (LSG)) [185] jest jedyną obecną formą leczenia jawnej otyłości o ustalonej długoterminowej skuteczności [186]. Chirurgia bariatryczna zmienia profil hormonów jelitowych i aktywność neuronalną. Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw zmian neurofizjologicznych i neuroendokrynnych w trakcie zabiegu przyspieszy rozwój niechirurgicznych interwencji w leczeniu otyłości i związanych z nią chorób współistniejących, co może być realną alternatywą dla osób otyłych, które nie mają dostępu lub nie kwalifikują się do operacji. RYGB to najczęściej wykonywana procedura bariatryczna, zapewniająca znaczącą i trwałą utratę wagi podczas długoterminowej obserwacji [187]. Jednak mechanizmy działania w RYGB, które powodują utratę wagi, nie są dobrze rozumiane. Znaczna część wynikającego z tego zmniejszenia spożycia kalorii jest nieuwzględniona przez mechanizmy restrykcyjne i złego wchłaniania i uważa się, że pośredniczy w nich funkcja neuroendokrynna [188]. Uważa się, że RYGB powoduje znaczne i jednoczesne zmiany w peptydach jelitowych [95,189], aktywacja mózgu [95,190], pragnienie jedzenia [190] i preferencje smakowe. Na przykład pooperacyjne redukcje greliny i wcześniejszych oraz zwiększone poposiłkowe podwyższenie poziomu PYY i GLP-1 mogą zmniejszyć głód i sprzyjać sytości [191]. W stosunku do zmian w peptydach jelitowych bardzo niewiele wiadomo na temat zmian w aktywacji mózgu po zabiegach bariatrycznych. Badania niechirurgicznej utraty wagi potwierdzają wzrost aktywacji związanej z nagrodami / hedonicznej w odpowiedzi na apetyty [95], co pomaga wyjaśnić odzyskiwanie wagi w diecie. W przeciwieństwie do tego, brak wzrostu chęci do jedzenia po RYGB, nawet przy ekspozycji na bardzo smaczne sygnały żywnościowe, jest uderzający i zgodny ze zmianami ogólnoustrojowymi w odpowiedziach neuronalnych na sygnały żywnościowe. Ochner i wsp. [188] wykorzystał fMRI i skale oceny werbalnej do oceny aktywacji mózgu i chęci jedzenia w odpowiedzi na wysokie i niskokaloryczne sygnały pokarmowe u pacjentek 10, miesiąc przed i po operacji RYGB. Wyniki wykazały pooperacyjne zmniejszenie aktywacji mózgu w kluczowych obszarach w obrębie mezolimbicznego szlaku nagrody [188]. Wystąpiła również większa indukowana chirurgicznie redukcja aktywacji całego mózgu w połączeniu (wzrokowo + słuchowo) w odpowiedzi na pokarmy wysokokaloryczne niż w odpowiedzi na pokarmy niskokaloryczne, zwłaszcza w obszarach kortykolimbicznych w obrębie szlaku mezolimbicznego, w tym VTA, prążkowiu brzusznym , skorupa, tylny zakręt i grzbietowa przyśrodkowa kora przedczołowa (dmPFC) [188]. Jest to przeciwieństwo wzmożonej reakcji pokarmowej na wysoką zawartość kalorii w regionach takich jak zakręt zakrętu, wzgórze, soczewkowate jądro i ogoniasty, ACC, przyśrodkowy zakręt czołowy, zakręt czołowy górny, zakręt czołowy dolny i zakręt czołowy środkowy przed operacją [188]. Zmiany te odzwierciedlały równoczesne, pooperacyjne zmniejszenie chęci do jedzenia, które były większe w odpowiedzi na sygnały żywnościowe o wysokiej gęstości kalorycznej (p = 0.007). Te zdarzenia związane z operacją RYGB stanowią potencjalny mechanizm selektywnej redukcji preferencji dla wysokokalorycznych pokarmów i sugerują częściowe neuronalne pośrednictwo zmian w spożyciu kalorii po operacji [185,188]. Zmiany te mogą być częściowo bezpośrednio związane ze zmienionym postrzeganiem nagrody [192]. Halmi i wsp. [193] zauważył statystycznie istotny spadek spożycia wysokotłuszczowych mięs i wysokokalorycznych węglowodanów sześć miesięcy po obejściu żołądka. Pacjenci stwierdzili, że te produkty nie są już przyjemne. Niektórzy pacjenci omijający unikali nawet wysokotłuszczowej żywności [194], podczas gdy inni stracili zainteresowanie słodyczami lub deserami po zabiegu [195,196,197,198]. Po zabiegu bariatrycznym odnotowano zmniejszenie progów smakowych żywności, takie jak tępe rozpoznawanie słodyczy lub goryczy [192,199]. Co więcej, zmieniona sygnalizacja dopaminy w mózgu została odkryta po operacji bariatrycznej. Podczas gdy receptory D2 były zmniejszone w jądrze ogoniastym, skorupie, wzgórzu brzusznym, HPAL, materialianigra, przyśrodkowej HPAL i AMY po RYGB i rękawowej resekcji żołądka, wzrost receptorów D2 stwierdzono w prążkowiu brzusznym, ogoniastym i skorupie, który był proporcjonalny do utrata masy ciała [131,200,201]. Rozbieżność wyników może wynikać z obecności chorób współistniejących, które mogą zmienić sygnalizację dopaminy [192]. Ogólnie rzecz biorąc, chirurgia bariatryczna, zwłaszcza procedura RYGB, jest obecnie najskuteczniejszym długoterminowym leczeniem otyłości i związanych z nią chorób współistniejących. Więcej badań jest uzasadnionych, aby zbadać, jak jelito-oś mózgu pośredniczy w niezwykłych efektach chirurgicznych w kontrolowaniu zachowań żywieniowych opartych na nagrodzie [202].

7.4. Transplantacja mikroflory kałowej

Coraz więcej dowodów wskazuje na wyraźną funkcję mikroflory jelitowej w regulacji bilansu energetycznego i utrzymania masy ciała u zwierząt i ludzi. Taka funkcja wpływa na rozwój i postęp otyłości i innych zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy typu 2. Manipulacja mikrobiomem jelita stanowi nowatorskie podejście do leczenia otyłości ponad strategią diety i ćwiczeń [203]. Nowa forma interwencji, przeszczep mikrobiomu kałowego (FMT), została niedawno wprowadzona do leczenia klinicznego otyłości [204]. Mikrobiotie jelitowe metabolizują wchłonięte składniki odżywcze do bogatych w energię substratów w celu wykorzystania przez gospodarza i florę komensalną [203,204] i dostosować metabolicznie w oparciu o dostępność składników odżywczych. Po porównaniu profili mikroflory dystalnej jelita myszy genetycznie otyłych i ich szczupłych miotów oraz osób otyłych i szczupłych ochotników stwierdzono, że otyłość różni się w zależności od względnej obfitości dwóch dominujących podziałów bakteryjnych, Bacteroidetes i Firmicutes. Zarówno analizy metagenomiczne, jak i biochemiczne pozwalają zrozumieć wpływ tych bakterii na potencjał metaboliczny mikroflory jelitowej myszy. W szczególności otyły mikrobiom ma zwiększoną zdolność do pozyskiwania energii z diety. Co więcej, cecha ta jest przenośna: kolonizacja myszy wolnych od zarazków „otyłą mikroflorą” powoduje znacznie większą całkowitą masę tkanki tłuszczowej niż kolonizacja „chudą mikrobiotą”. Odkrycia te identyfikują mikroflorę jelitową jako ważny czynnik przyczyniający się do patofizjologii otyłości [203,205]. Rzeczywiście, różne badania wykazały wzrost 60% tkanki tłuszczowej, insulinooporności oraz ogólną transmisję fenotypu otyłego po wprowadzeniu mikroflory jelitowej z myszy konwencjonalnie hodowanych do myszy wolnych od zarazków [206]. Dane w tym zakresie są dotąd rzadkie u ludzi. Jedno kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą randomizowało mężczyzn 18 z zespołem metabolicznym do FMT. Otrzymali własny kał lub odchody oddane od chudych samców [207]. Dziewięciu mężczyzn, którzy otrzymali stolec od szczupłych dawców rozwinęło znacznie obniżone poziomy triglicerydów na czczo i zwiększoną obwodową wrażliwość na insulinę w porównaniu z tymi, którzy zostali przeszczepieni własnym stolcem (placebo) [207].

Praca ta jest wspierana przez Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych Chin w ramach Grant Nos 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; Projekt Krajowego Kluczowego Podstawowego Programu Badań i Rozwoju (973) w ramach Grant No. 2011CB707700; i Fundamental Research Funds dla Centralnych Uniwersytetów.