Opozycyjny, antykoncepcyjny negatywny kontrast i objadanie się u szczurów z ograniczonym dostępem do wysoce preferowanej żywności (2007)

Słowa kluczowe:

zaburzenie objadania się, przewidujący negatywny kontrast, ograniczony dostęp, spożycie pokarmu LUB karmienie, otyłość trzewna LUB otyłość, smakowitość, ocena hedoniczna, nalmefen, μ receptor opioidowy lub κ antagonista receptora opioidowego, bulimia OR bulimiczny, zaburzenia odżywiania, lęk, grelina, leptyna, hormon wzrostu, samice szczurów

WPROWADZENIE

Obżarstwo to nieprawidłowe zachowanie żywieniowe charakteryzujące się dyskretnymi epizodami szybkiego, nadmiernego spożywania pokarmu. Epizody upijania się, cechy diagnostyczne kilku zaburzeń odżywiania, zazwyczaj obejmują smaczne potrawy bogate w cukier i tłuszcz oraz „utratę kontroli” (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2000; Corwin i Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). Objadanie się jest bardziej powszechne u osób otyłych i odwrotnie, zjadacze zjadania są często otyli (Szczupak i wsp, 2001; Kowal i wsp, 1998). W związku z tym objadanie się jest hipotetycznym etiologicznym czynnikiem ryzyka otyłości (Hudson i wsp, 2007). Zaobserwowano wysoką współwystępowanie między objadaniem się i dysforią, a przyczynowy charakter tego związku pozostaje niepewny (Blezer i wsp, 1994; Gluck, 2006).

Obecne modele objadania się podkreślają rolę ograniczenia dietetycznego w promowaniu upijania się (Howard i Porzelius, 1999), z wieloma modelami zwierzęcymi, które przedstawiają historię ilościowego ograniczenia pokarmu, modelowanego przez ograniczenie dziennej dawki kalorycznej (np. 66% dziennego spożycia) (Hagan i wsp, 2003) lub czas codziennego dostępu do żywności (np. 2 h) (Inoue i wsp, 2004), ma zasadnicze znaczenie dla objadania się. Jednak alternatywna konceptualizacja może podkreślać jakościowy aspekt ograniczenia dietetycznego, a mianowicie próbę powstrzymania się od zjadania zjadaczy z „zakazanych”, smacznych potraw (Kales, 1990; Knight and Boland, 1989; Fletcher i wsp, 2007; Mitchell i Brunstrom, 2005; Gonzalez i Vitousek, 2004; Stirling i Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin i Buda-Levin, 2004). Osoby cierpiące na binge ograniczają spożycie „zakazanych” pokarmów do tego stopnia, że ​​spożycie „nawrotu” ogranicza się do bardzo krótkich, często zrytualizowanych epizodów binge, być może wytrąconych przez łagodne ograniczenie energii.

Wzajemne w stosunku do hiperfagii „zakazanej” żywności, perspektywa (przewidywalnego doświadczenia z) smacznym jedzeniem, prowadzi do odmowy akceptowania alternatywnych rozwiązań u ludzi, opisywanych przez niektórych jako wybredność (Pliner i wsp, 1990). Taka wyuczona zmiana w akceptacji żywności może zwiększać ryzyko rozregulowania masy ciała i zaburzeń odżywiania z powodu zwiększonej roli, jaką przypisuje się właściwościom sensoryczno-hedonicznym, a nie odżywczym, żywności do kontrolowania spożycia (Wardle i wsp, 2001). Być może analogią tej wyuczonej zmiany w przyjmowaniu pokarmu, negatywny kontrast u gryzoni odnosi się do hipofagii skądinąd akceptowalnego smaku, która wynika z przewidywalnego uzyskania dostępu do bardziej preferowanej substancji albo bezpośrednio przed (kolejny negatywny kontrast) albo po (przewidujący negatywny kontrast) tej substancji (Flaherty i Checke, 1982; Flaherty i Rowan, 1986; Flaherty i wsp, 1995). Efekty kontrastu badano wcześniej przy użyciu ograniczonych (3-5 minut) słodkich roztworów u szczurów o ograniczonej masie ciała, ale nie zostały one jeszcze dobrze zbadane w porównaniu z codziennym przyjmowaniem / przyjmowaniem pokarmu przez określenie masy ciała.

Zatem zarówno obżarstwo, jak i odmowa mniej preferowanej, ale być może zdrowszej, żywności mogą reprezentować poznane adaptacje behawioralne do kontrastujących doznań zmysłowo-hedonicznych z jedzeniem w czasie. Poprzednio zjawiska te były segregowane na różne dziedziny nauki i nie były brane pod uwagę ze względu na ich możliwe powiązania. Niniejsze badanie miało na celu przetestowanie hipotezy, że szczury o bardzo ograniczonym dostępie do preferowanego pożywienia wspólnie rozwijałyby podobne do obżarstwa jedzenie z preferowaną dietą i przewidywalny negatywny kontrast lub hipofagię, w przeciwnym razie dopuszczalnej, poprzedzającej diety karmy. Zatem głównym celem tego badania było przetestowanie hipotezy, że obżarstwo i negatywny kontrast antycypacyjny to wspólne zjawiska o wspólnych korzeniach etiologicznych, czego przykładem jest przejściowy dostęp do smacznego jedzenia.

Drugim celem badania było przetestowanie hipotezy, że preferencyjna μ/κ Nalmefen, antagonista receptora opioidowego, wspólnie zmniejszyłby nie tylko uporczywe spożycie wysoce korzystnego pożywienia, ale również różnie modulował spożycie mniej preferowanej karmy zgodnie z historią diety. Przewidywano, że nalmefen znormalizuje kolejne przyjmowanie odmiennie preferowanych diet, zmniejszając spożycie karmy u osobników, którzy nie doświadczyli bardziej korzystnych opcji żywieniowych, ale zwiększając spożycie mniej preferowanej karmy u smacznych osób doświadczających pokarmu. Ta nowa, druga prognoza opiera się na odkryciach, że (1) jedzenie podobne do obżarstwa i negatywny kontrast antycypacyjny to wywołane smakowitością adaptacje zachowań żywieniowych (Corwin, 2006; Flaherty i wsp, 1995) i że (2) antagoniści receptora opioidowego tępią procesy związane ze smakowitością (Cooper, 2004; Yeomans and Gray, 2002).

Trzecim zestawem celów opisowych było określenie związanych z lękiem zachowań i wyników metabolicznych przerywanego, wysoce ograniczonego dostępu do słodkiej, smacznej diety w obecnych warunkach eksperymentalnych. W celu ustalenia, czy szczury otrzymujące bardzo ograniczony dostęp do preferowanej żywności rozwinęły się zachowania podobne do lęku, osobniki badano w podwyższonym labiryncie plus. Aby ustalić, czy szczury z taką historią diety były podatne na otyłość, zmierzono zmiany w wydajności paszy, masie ciała, otyłości i leptynie krążącej, „aktywnej” grelinie i poziomie hormonu wzrostu (GH).

MATERIAŁY I METODY

Tematy

Dorastające samice szczurów Wistar (n= 23 126 – 150 g, 41 – 47 dni; Charles River, Raleigh, NC) były pojedynczo umieszczone w plastikowych klatkach (19 × 10.5 × 8 cale) w 12: 12 h świeci (odwrócony cykl, 0800 h zgaszony), wilgotność- (60% ) i wiwarium kontrolowane temperaturą (22 ° C). Szczury miały dostęp do karmy dla gryzoni na bazie kukurydzy (dieta 485 Harlan-Teklad LM-7012: 65% (kcal) węglowodan, 13% tłuszczu, 21% białka, 3.41 kcal / g; Harlan, Indianapolis, IN) i woda ad libitum dla 1 tydzień przed eksperymentami. Procedury przestrzegane w Przewodniku National Institutes of Health dotyczącym opieki nad zwierzętami laboratoryjnymi i ich używania (numer publikacji NIH 85 – 23, poprawiony 1996) oraz „Zasady opieki nad zwierzętami laboratoryjnymi” (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) i zostały zatwierdzone przez Institutional Animal Care and Use Committee z The Scripps Research Institute.

Lek

Chlorowodorek nalmefenu lub 17- (cyklopropylometylo) -4,5α-epoksy-6-metylenomorfinan-3, chlorowodorek 14-diolu (Mallinckrodt, St Louis, MO) świeżo rozpuszczono w izotonicznym roztworze soli. Nalmefen silnie wiąże się z κ (K_i= 0.083 nM) i μ (K_i= 0.24 nM) podtypy receptorów opioidowych, ale ~ 2 zamawia mniej silnie δ, niż do μ or κ, receptory (K_i= 16.1 nM). W związku z tym nalmefen ma wysoką siłę działania antagonistycznego κ i μ (IC₅₀= 18.5 i 13 nM, odpowiednio), ale mniej δ, podtypy (Bart i wsp, 2005; Culpepper-Morgan i wsp, 1995; Emmerson i wsp, 1994; Michel i wsp, 1985).

Preferencje dietetyczne

Aby określić względne preferencje żywieniowe, aklimatyzowane szczury (n= 8) zapewniono równoczesny dostęp do diety chow i do żywieniowo kompletnej, opartej na czekoladzie, wysokosacharozowej (50% kcal) diety opartej na AIN-76A porównywalnej pod względem składu makroskładników i gęstości energii do diety chow (o smaku czekoladowym formuła PJPPP: 69.1% (kcal) węglowodan, 11.8% tłuszczu, 19.1% białko, energia metabolizowalna 3.70 kcal / g; formułowany jako 45-mg granulki żywności precyzyjnej w celu zwiększenia jego preferencji, Cooper i Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (patrz Tabela 1). Po ustabilizowaniu spożycia pokarmu i preferencji, preferencję pokarmową obliczono jako% całkowitego spożycia 24-h (kcal) spożywanego w postaci diety o wysokiej zawartości sacharozy o smaku czekoladowym, która, jak stwierdzono, była zdecydowanie preferowana przez wszystkich badanych ( patrz Wyniki), które dalej określane są jako „preferowana” dieta.

Hipoteza 1:

Antycypujący negatywny kontrast i obżarstwo rozwijają się wspólnie.

Procedura karmienia

Baseline

Oddzielna grupa tematów (n= 15) aklimatyzowano do następującego codziennego schematu testowego: 15 min przed rozpoczęciem cyklu ciemnego, zwierzęta przenoszono do pokoju, ważono i pojedynczo umieszczano w klatkach z siatki drucianej (20 × 25 x 36 cm). Każda sesja testowa składała się następnie z czterech kolejnych okresów w następującej kolejności: (a) 1-h dostęp do karmy, (b) 2-h pozbawienie pokarmu, (c) 10-min dostęp do podajnika karmy i (d) 10- min dostęp do innego podajnika karmy. Szczury następnie szybko wracały do ​​klatki domowej i wiwarium z dostępną karmą ad libitum. Podczas linii bazowej i testów woda była zawsze dostępna ad libitum. Biały szum (70 dB) był obecny w pomieszczeniu testowym. Deprywacja pokarmowa 2-h, której poszukiwano (1) uczyniła niedawne jednolite spożycie (2), nieznacznie zwiększyła motywację do jedzenia, (3) skłoniła do wiarygodnego wyjściowego spożycia 10-min z późniejszym nasyceniem i (4) pomoże zasygnalizować rychłą dostępność preferowane jedzenie. Spożycie zważono z dokładnością 0.01 g. Wydajność paszy obliczono jako przyrost masy ciała (mg) na jednostkę (kcal) poboru energii. W ciągu ~ 2 tygodni, spożycie z podajników 10-min ustabilizowało się, przy czym pierwsze pobranie podajnika wzrosło na krzywą asocjacyjnego uczenia się w ciągu dni (czteroparametrowa regresja logistyczna r=0.97, p<0.01) (Hartz i wsp, 2001). Ten okres bazowy oddzielał przebieg czasowy nabywania / aklimatyzacji proceduralnej od przebiegu adaptacji żywienia wywołanego harmonogramem preferowanej diety.

Testowanie

Do testów szczurom dobranym pod względem masy ciała, dziennego spożycia pokarmu, wydajności paszy i spożycia pokarmu w każdym okresie sesji testowej przypisano grupę kontrolną „chow / chow”, która uzyskała dostęp do karmy zarówno z karmników 10-min, jak i grupa „chow / favourite”, która również otrzymała karmę w pierwszym podajniku 10-min, ale zamiast tego otrzymała preferowaną dietę w drugim podajniku 10-min. Szczury testowano codziennie do dnia 52, chyba że określono inaczej

Hipoteza 2:

Szczury z przerywanym, bardzo ograniczonym dostępem do słodkiej, preferowanej diety będą wykazywać zwiększone zachowania lękowe.

Podwyższony labirynt plus

Aby ustalić, czy u szczurów o bardzo ograniczonym dostępie do preferowanej diety rozwinęło się zachowanie podobne do lęku, przeprowadzono podwyższone testy labiryntu plus w słabym oświetleniu, jak opisano wcześniej (Zorrilla i wsp, 2002). Głównymi miarami były procent całkowitego czasu ramienia i wpisów skierowanych w stronę otwartych ramion, potwierdzone wskaźniki zachowań związanych z lękiem (Fernandes and File, 1996) i liczba zamkniętych wpisów ramienia, wskaźnik aktywności lokomotorycznej (Cruz i wsp, 1994). Szczury opisane hipotezą 1 zostały przetestowane 3 – 5 h w cyklu ciemności (~ 24 – 26 h po wcześniejszym dostępie do diety) w dniu testu 16. Regularna sesja karmienia nie była przeprowadzana tego dnia.

Hipoteza 3:

Leczenie nalmefenem będzie miało różny wpływ na przyjmowanie pokarmu zgodnie z historią diety.

Aby określić rolę aktywności receptora opioidowego w adaptacjach żywieniowych wywołanych smakowitością, szczury otrzymywały nalmefen (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, podskórnie (sc)) 20 min przed pierwszym podajnikiem 10-min. Ten okres leczenia wstępnego został wybrany tak, aby zapewnić pełną aktywność antagonistyczną podczas prezentacji obu podajników. Poprzednie raporty wskazują, że 15 – 20 min wymaga zaobserwowania maksymalnego efektu podskórnego nalmefenu u szczura, przy porównywalnej aktywności funkcjonalnej i ex vivo zajętość receptora utrzymywana przez co najmniej 1 h (czerwiec i wsp, 1998; Unterwald i wsp, 1997; Landymore i wsp, 1992). Szczury opisane w hipotezie 1 poddano zabiegom z wykorzystaniem pełnego wzoru kwadratu łacińskiego z 1 do 3, które interweniowały bezdotykowe dni testowe od dni 24 do 37 po trzech codziennych aklimatyzujących zastrzykach z soli fizjologicznej.

Hipoteza 4

Szczury z okresowym, bardzo ograniczonym dostępem do słodkiej, preferowanej diety staną się otyłe.

Krążąca leptyna, GH i „aktywna” grelina

W celu ustalenia, czy u szczurów o bardzo ograniczonym dostępie do preferowanej diety rozwinęły się zmiany wewnątrzwydzielnicze i tłuszczowe obserwowane w otyłości, szczury głodzono przez noc (18 h) i dekapitowano 2-5 h w cykl ciemny po dniach 53 w harmonogramach diety. Szczury zabijano po jednorodnym szybkim 18-h, aby zmniejszyć potencjalnie zakłócające ostre efekty karmienia, w tym związane z historią różnice w spożyciu podczas eksperymentalnego okresu karmienia lub w klatce domowej. Obejmujący cykl nieaktywny szczurów, wielkość postu była skromna na podstawie kalorycznej, porównywalna z wielkością stosowaną wcześniej do badania tych czynników hormonalnych u szczurów (Proulx i wsp, 2005; Drazen i wsp, 2006) i analogiczne do klinicznej procedury nocnego postu stosowanego do pomiaru tych hormonów u ludzi (Falorni i wsp, 1998; Sherwin i wsp, 1977). Krew z tułowia (~ 5 ml) pobierano do schłodzonych probówek zawierających 500 µl 0.5 M kwasu etylenodiaminotetraoctowego i 50 µl komercyjnego koktajlu inhibitora proteazy (katalog Sigma P8340). Osocze izolowano przez wirowanie (4 ° C, 3000 μm) g, 15 min) i przechowywano w -80 ° C aż do powtórzenia analizy testami immunologicznymi na leptynę szczura (LincoPLEX), GH i Ser³-nenzymatyczny test immunosorpcyjny oktanoilowanej greliny (acylo-greliny) (Linco, St Charles, MO). Granice czułości wynosiły odpowiednio 12, 500 i 33 pg / ml. Typowe współczynniki zmienności wewnątrz testu wynoszą odpowiednio <5, <4 i 3.5–5.5%.

Otyłość

Tusze rozmrożono (temperatura pokojowa) i zważono w celu określenia utraty wody związanej z zamrażaniem. Przewody żołądkowo-jelitowe usunięto w celu określenia masy wypatroszonej. Płatki pachwinowe (podskórne) i gonadalne (wewnątrzbrzuszne / trzewne) wycięto, zważono i zawrócono do tuszy w celu analizy składu chemicznego. Całkowitą wodę w organizmie, masę tłuszczową i suchą masę beztłuszczową (FFDM) oznaczono metodą Harris and Martin (1984).

Analiza statystyczna

Zmiany spożycia pokarmu podczas sesji testowej i skumulowanej wydajności paszy przeanalizowano za pomocą dwukierunkowych analiz kowariancji, z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą. Przyrostowe dzienne spożycie pokarmu i przyrost masy ciała analizowano za pomocą dwukierunkowych analiz powtarzanych pomiarów wariancji (ANOVA). W obu modelach historia diety była czynnikiem międzyosobniczym, a dzień - czynnikiem wewnątrzosobniczym. Studenta t-test został użyty do zinterpretowania znaczących różnic w grupie i do określenia skumulowanych zmian w przyjmowaniu pokarmu i przyroście masy ciała.

Aby ustalić, czy „nabycie” karmienia podobnego do obżarstwa (Hagan i Moss, 1997) i antycypującego negatywnego kontrastu (pierwsza hipofagia karmy karmiącej) przypominała asocjacyjny proces uczenia się, następująca sigmoidalna czteroparametrowa funkcja regresji logistycznej była odpowiednia do pobrania karmnika (Hartz i wsp, 2001):

Parametry min i max modelu spożycia przed i asymptotyczne przyjmowanie po adaptacji behawioralnej wywołanej historią diety („uczenie się”). The Hillslope opisuje tempo i wartościowość adaptacji do spożycia. WE₅₀ opisuje liczbę dni, które upłynęły do ​​osiągnięcia 50% maksymalnej adaptacji behawioralnej.

Aby ustalić, czy szczury stabilnie różnią się pod względem indywidualnej podatności na antycypujący negatywny kontrast lub objadanie się, dwukierunkowe, losowe korelacje wewnątrzklasowe absolutnej zgodności (Shrout i Fleiss, 1979) zostały wykonane na pierwszym i drugim 10-min wlotach podajnika (kcal) dni 7 do 15.

Regresja liniowa została użyta do określenia, czy szczury z ograniczonym dostępem do preferowanej diety wykazały zmienioną regularność (r², wyjaśniona proporcja wariancji) lub charakter (nachylenie) relacji między pierwszym i drugim pobieraniem podajnika. Regresja była również wykorzystywana do testowania relacji między typową wielkością „binge” (średnie spożycie 2 od dni 7 – 15) i zachowaniem podobnym do lęku, jako odwrotnie zmierzone przez% wpisów otwartego ramienia.

Wpływ nalmefenu na spożycie analizowano za pomocą dwuczynnikowej powtarzanej analizy ANOVA. Historia diety i dawka były odpowiednio czynnikami między-osobowymi i wewnątrz-osobowymi. Liniowe kontrasty określały, czy efekty dawki były zależne liniowo od logarytmu i ED nalmefenu₅₀ w celu zmniejszenia spożycia drugiego pokarmu (objadanie się napadowe) oszacowano przy użyciu powyższej sigmoidalnej funkcji dawka-odpowiedź. Efekty dawki w parach zostały zinterpretowane przy użyciu testów Dunnetta wewnątrz osobnika i wpływu historii diety przez Studenta t-testy. Test Dunnetta zastosowano do określenia, czy nalmefen znormalizował całkowite spożycie karmy karmionej karmą / karmą preferowaną do poziomów karmy karmionej podłożem / karmą karmą.

Aby ocenić wyjaśnienie, że hipofagia u pierwszego żywiciela może odzwierciedlać kompensacyjną odpowiedź na nadmierny przyrost masy ciała, obliczono korelacje Pearsona zarówno na podstawie przekroju poprzecznego, jak i z opóźnieniem krzyżowym dla dni 7–15. Analizy te pozwoliły ustalić, czy istnieje odwrotna korelacja między różnicami w przyroście masy ciała z jednej strony a równoczesnymi (tego samego dnia) lub następnymi (opóźnionymi o 1 lub 2 dni) różnicami w pierwszym spożyciu pokarmu (w stosunku do wartości wyjściowej) z drugiej. Korelacje wykonywano w ujęciu dziennym, uśredniając według Fishera Z transformacje i transformacje wsteczne w celu uzyskania średniej r. Ze względu na możliwą niestabilność korelacji dziennych, przeprowadzono również analizy korelujące ze średnią ruchomą przyrostu masy ciała 3 w ciągu dnia z równoczesną średnią ruchomą hipofagii 3-day.

Otyłość, poziomy metabolitów / hormonów w osoczu i pomiary labiryntu dodatniego analizowano przy użyciu niesparowanych lub sparowanych t-test odpowiednio dla porównań między- lub wewnątrzobiektowych. Pakiety oprogramowania to Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) i Prism 3.0 (GraphPad).

WYNIKI

Preferencje dietetyczne

Średni (± SEM) 24-h stosunek preferencji spożycia (kcal) dla jednorodnie preferowanej diety o wysokiej zawartości sacharozy preferowanej przez czekoladę w porównaniu z dietą dla karmy był 92.2 ± 1.1% (zakres: 88.8-97.9%).

Hipoteza 1:

Antycypujący negatywny kontrast i obżarstwo rozwijają się wspólnie.

Sekwencyjne podajniki 10-min

Zgodnie z przewidywaniami, szczury otrzymujące bardzo ograniczony dostęp do preferowanej diety (chow / preferowane) rozwinęły hipofagię chow z pierwszego podajnika 10-min (Rysunek 1a; historia diety: F (1,12) = 14.48, p<0.005; historia diety × dzień: F (14,168) = 2.29, p<0.01) i hiperfagia preferowanej diety z drugiego 10-minutowego karmnika (Rysunek 1b; historia diety: F (1,12) = 53.96, p<0.001; historia diety × dzień: F (14,168) = 8.98, p<0.001). Adaptacje żywieniowe były zależne od doświadczenia, na co wskazują interakcje historii żywienia × dzień, a zwłaszcza doskonałe dopasowanie spożycia każdego karmiciela do esicy asocjacyjnej funkcji uczenia się (Rysunek 1c, Tabela 2). Te dwa procesy miały nie tylko różne wartościowości, ale także różne wielkości i przedziały czasowe. Przejęcie pobocznego spożycia (spożycie 2 podajnika) przekroczyło i poprzedzało spożycie hipofagii karmy (podajnik 1). Grupy dietetyczne różniły się od siebie w sposób niezawodny w ciągu dnia 2 w celu pobrania 2 z podajnika (preferowana hiperfagia w diecie), ale nie w dniu 9 w przypadku przyjmowania 1 z podajnika (hypofagia chow). WE₅₀ dla hiperfagii podobnej do obżarstwa poprzedził ją dla „przewidywanej” hipofagii chow przez 4 – 5 dni (Tabela 2).

Chociaż szczury karmione karmą / karmą były prawie całkowicie nasycone pierwszym spożyciem karmy 6 kcal, wykazując niewielkie spożycie (~ 1 kcal) z drugiego podajnika (Rysunek 1b), szczury karmione karmą / preferowane zwiększały spożycie drugiego karmnika do maksymalnej wartości 34.4 kcal. Zatem 42.9 ± 2.0% ich dziennego spożycia (lub 45.6 ± 2.7% dziennego spożycia karmy / karmy) był spożywany tylko w ciągu 10 min z szybkością jednego granulatu żywności 45 mg w każdym 2.9 ± 0.1 s (zakres: granulki 151 – 259 / 10 min). I odwrotnie, pierwsze spożycie karmy z karmy zmniejszyło się do 3.4 kcal (61% początkowego pierwszego spożycia).

Przyrost masy ciała i pierwsza niedoczynność przysadki

U szczurów preferowanych / chow, większy przyrost masy ciała nie przewidział jednocześnie lub prospektywnie większej hipofagii w pierwszym podajniku od dni 7 – 15, na co wskazuje brak znaczącego odwrotnego przekroju poprzecznego w ciągu dnia (średnia r= 0.102) lub wzajemnie opóźnione korelacje między tymi pomiarami (średnia r's = 0.022 i -0.040 odpowiednio dla 1-dniowych i 2-dniowych opóźnień). Podobnie, średni przyrost masy ciała szczura w tym okresie nie był związany z jego średnią wielkością pierwszej hipofagii r= −0.025).

Analiza różnic indywidualnych i korelacji

Inaczej niż w przypadku braku związku przyrostu masy ciała z pierwszą hipofagią żywieniową, analiza korelacji wewnątrzklasowej wykazała silne, stabilne różnice indywidualne w spożyciu szczurów karmionych / preferowanych z obu pierwszych (ICC[2,9] = 0.86, r²= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) i drugi podajnik (ICC[2,9] = 0.89, r²= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). W przeciwieństwie do szczurów karmionych karmą / karmą nie stwierdzono indywidualnych różnic w pierwszym spożyciu karmy (ICC[2,9] = 0.37, r²= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) i mniejsze indywidualne różnice w drugim poborze podajnika (ICC[2,9] = 0.64, r²= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Tak więc, po łagodnej deprywacji, szczury karmione karmą / karmą karmioną karmą odchodziły w sposób względnie niezależny od indywidualnych specyficznych cech. W przeciwieństwie do tego, szczury karmione karmą / preferowaną karmą wykazywały podobne do cech, specyficzne dla danej osoby nasilenie „spodziewanej” hipofagii karmy i preferowanej hiperfagii pokarmowej po łagodnym ograniczeniu energii.

Chociaż spożycie pojedynczych szczurów karmionych karmą / karmą było silnie i pozytywnie skorelowane między karmnikami (nachylenie = 0.78, niezawodnie większe niż 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), co jest zgodne z ciągłym ponownym karmieniem, nie było wiarygodnej korelacji między spożyciem indywidualnej karmy / karmionych preferowaną karmą szczurów z karmy preferowanej przez karmę (nachylenie nie do odróżnienia od 0, F (1,6) = 1.07 p= 0.34) (patrz Rysunek 1f, różnica w r², z= 2.43, p= 0.01]). Zatem, spożycie poszczególnych szczurów karmionych / preferowanych nie wykazywało dodatnich lub odwrotnych „energetycznych homeostatycznych / kompensacyjnych” krótkoterminowych korelacji pomiędzy dietami / karmnikami. Pacjenci, którzy wykazywali najsilniejszą przewidywaną hipofagię karmy, niekoniecznie byli tymi, którzy wykazywali największą hiperfagię przypominającą obżarstwo.

Predeprivation 1-h spożycie karmy

Wstępna predyspozycja 1-h Spożycie karmy dla szczurów karmionych / preferowanych było również znacząco stłumione, począwszy od dnia testu 11 (Rysunek 1d; dieta historia × dzień interakcja F (14,182) = 2.35, p<0.01). Jednak spadek spożycia 1-godzinnej karmy przedeprywacją wystąpił później (dzień 11 vs dzień 9) i znacznie mniejszy zarówno w wersji absolutnej (t(7) = - 5.59, p<0.001) i proporcjonalności (t(7) = - 3.00, p<0.01) niż średnie zmniejszenie spożycia pierwszego paszy obserwowane u szczurów karmionych karmą / karmą preferowaną. Co ważne, odkrycia te są zgodne z `` przewidującą '' interpretacją hipofagii pierwszego żywienia i, podobnie jak brak korelacji z przyrostem masy ciała, są niezgodne z alternatywną interpretacją, że hipofagia pierwszego żywienia wynika z odpowiedzi homeostatycznej energii resztkowej na wcześniejsze napadowe karmienie lub nadwagę. zdobyć.

Spożycie karmy dla klatek domowych

Spożycie chow w klatkach domowych szczurów karmionych / preferowanych stopniowo zmniejszało się w sposób zależny od doświadczenia (Rysunek 1e; historia diety: F (1,12) = 100.64, p<0.001; historia diety × dzień: F (14,168) = 12.06, p<0.001), znacząco w trzecim dniu badania.

Łączne dzienne spożycie

Pomimo znacznych zmian w spożyciu poszczególnych diet w ciągu dnia, ANOVA nie ujawniła znaczącego wpływu historii diety lub historii diety × dzień na przyrost całkowitego dziennego spożycia energii. Jednak Student's t-testy wykazały, że skumulowane spożycie energii u szczurów karmionych / preferowanych nieznacznie, ale istotnie, przewyższało spożycie szczurów karmionych karmą / karmą od dnia testowego 9 (Rysunek 1g).

Hipoteza 2:

Szczury z przerywanym, bardzo ograniczonym dostępem do słodkiej, preferowanej diety będą wykazywać zwiększone zachowania lękowe.

Szczury karmione karmą / preferowane wykazywały znacząco zmniejszony czas względny spędzony w obrębieRysunek 2a, w lewo) i wpisy do (średnia ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) otwartych ramion uniesionego labiryntu krzyżowego w porównaniu ze szczurami karmionymi karmą / karmą, efekt podobny do lęku. Liczba wejść ramion zamkniętych, miara kontrolna aktywności lokomotorycznej (Cruz i wsp, 1994), był niezmieniony przez historię diety (Rysunek 2a, dobrze). Typowy rozmiar `` objadania się '' szczura silnie korelował z jego stopniem zachowania przypominającego lęk, co wskazuje na istotną odwrotną korelację między średnim spożyciem karmy 2 a% czasem otwarcia ramienia u szczurów karmionych karmą / preferowaną karmą (Rysunek 2b). Ta zależność odpowiadała za większość wariancji w tych pomiarach (77.4%) i nie była znacząca w analizie regresji u szczurów karmionych karmą / karmą, niezależnie od tego, czy odstąpiono (36.5%) czy wykluczono (9.2%).

Hipoteza 3:

Leczenie nalmefenem będzie miało różny wpływ na przyjmowanie pokarmu zgodnie z historią diety.

W warunkach traktowanych nośnikiem szczury karmione karmą / preferowane wykazywały „przewidywaną” hipofagię karmy (karmnik 1) i preferowaną hiperfagię dietetyczną (karmnik 2) (Rysunek 3). Zgodnie z przewidywaniami leczenie nalmefenem w różny sposób wpłynęło na 10-min spożycie karmy z pierwszego podajnika zgodnie z historią diety (historia diety × dawka: F (5,65) = 3.60, p<0.01; dawka: F (5,65) = 3.06, p<0.05). W szczególności nalmefen zmniejszał spożycie szczurów karmionych paszą / karmą w sposób logarytmiczno-liniowy, zależny od dawki (F (1,30) = 13.35, p<0.001), przy czym przy dawkach 0.03 i 1 mg / kg obserwowano znaczne zmniejszenie parami względem nośnika. W przeciwieństwie do tego nalmefen znacząco zwiększał spożycie karmy przez szczury karmione karmą / preferowaną karmą przy dawce 0.03 mg / kg (Rysunek 3, lewo). W konsekwencji, mała dawka premedykacji nalmefenem (sc, 0.03 mg / kg) blokowała „przewidywaną” hipofagię karmy.

Nalmefen również hamował różnicowo spożycie z drugiego podajnika zgodnie z historią diety (historia diety × dawka: F (5,65) = 6.60, p<0.001; dawka: F (5,65) = 6.28, p<0.001). W szczególności nalmefen silnie (ED₅₀= 0.025 mg / kg, r²= 0.97) i znacznie zmniejszone spożycie preferowanej diety przez szczury karmione / preferowane w log-liniowy, zależny od dawki sposób (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), bez niezawodnej zmiany spożycia karmy przez szczury karmione paszą / karmą (Rysunek 3, środkowy).

Zgodnie z tymi ustaleniami, leczenie nalmefenem również różnicowo zmniejszyło całkowite spożycie 20-min dwóch grup, wskazane przez ogół (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) i logarytmiczno-liniowy kontrast (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) historia diety x efekty interakcji dawki. Nalmefen skuteczniej zmniejszał spożycie szczurów chow / preferowanych i chow / chow (logarytmicznie: nachylenie: -4.05 ± 0.94 vs −0.69 ± 0.32 kcal / przyrost dawki, odpowiednio). Nalmefen również silniej zmniejszał całkowite spożycie 20-min u szczurów / preferowanych szczurów (dawka: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), znacznie zmniejszając spożycie przy dawkach 0.1, 0.3 i 1 mg / kg, podczas gdy tylko najwyższa dawka (1 mg / kg) była skuteczna u szczurów chow / chow (dawka: F (5,30) = 2.70, p<0.05). Ogólnie rzecz biorąc, najwyższa dawka nalmefenu (1 mg / kg) zmniejszyła całkowite 20-minutowe spożycie przez szczury karmione karmą / karmą preferowaną do poziomu, który już w wiarygodny sposób nie przekraczał poziomu kontrolnego, którym podawano karmę / karmę karmioną podłożem (Rysunek 3, dobrze). Leczenie nalmefenem nie wykazywało efektu przeniesienia podczas pierwszego lub drugiego przyjmowania pożywienia przez interweniujące dni po leczeniu.

Hipoteza 4:

Szczury z okresowym, bardzo ograniczonym dostępem do słodkiej, preferowanej diety staną się otyłe.

Przyrost masy ciała i wydajność paszy

Szczury karmione / preferowane karmiły się większą masą ciała niż szczury karmione karmą / karmą (historia diety: F (1,13) = 10.79, p<0.01; historia diety × dzień: F (14,182) = 5.96, p<0.001). Znaczące różnice między grupami były widoczne do 5 dnia (4 dni przed różnicami w łącznym spożyciu energii), wzrastając do dnia 15 (Rysunek 4a). Do dnia 15, szczury karmione karmą / preferowane zyskały 14.3 g więcej niż szczury karmione karmą / karmą, mimo że przyjmowały tylko 92 kcal i otrzymywały jedynie dostęp 2.5 h do słodkiej diety. Ten przyrost masy przekraczający spożycie energii odzwierciedla wzrost skumulowanej wydajności paszy (Rysunek 4b), które różniły się znacznie w zależności od historii diety (F (1,12) = 10.14, p<0.01) do dnia 5. Do dnia 24 szczury karmione paszą / karmą preferowaną ważyły ​​więcej w skali bezwzględnej niż szczury karmione paszą / karmą karmą (Rysunek 5a), i były 11% cięższe w ciągu dnia 53 (pomimo otrzymania jedynie ~ 9 h całkowitego dostępu do preferowanej diety).

Tłuszcz i stan hormonalny

Nadmiar masy ciała był w dużej mierze spowodowany wzrostem masy tłuszczowej 57% (Rysunek 5b, lewo). Odpowiednio, szczury karmione karmą / preferowane były grubsze, jak określono przez znaczny wzrost% tkanki tłuszczowej, bez zmiany proporcji masy ciała przypadającej na FFDM (Rysunek 5b, po lewej) i zmniejszona% masy wody (średnia ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). Analiza poduszeczek tłuszczowych wykazała znaczną ekspansję podskórnych (pachwinowych; wzrost o 41%), a zwłaszcza trzewnych (gonadalnych; 76% wzrost)Rysunek 5, dobrze).

W osoczu szczury karmione / preferowane wykazywały również 60% wyższą immunoreaktywność leptyny, 47% niższą immunoreaktywność GH i 59% niższą immunoreaktywność acylowanej greliny, w porównaniu ze szczurami karmionymi karmą / karmą (Rysunek 6a – c). Zgodnie z oczekiwaniami immunoreaktywność leptyny w osoczu silnie korelowała z całkowitą masą tłuszczową w obrębie (rs = 0.82 i 0.86 dla grup karmionych karmą / preferowaną i karmą / karmą, ps <0.05) i między grupami (r= 0.91, p<0.001) (Rysunek 6d) jak również z gonadal (r= 0.85, p<0.001) i pachwinowych mas poduszeczki tłuszczowej (r= 0.78, p<0.01).

DYSKUSJA

U samic szczurów o bardzo ograniczonym dostępie do wysoce preferowanej diety o wysokiej zawartości sacharozy rozwinęła się zależna od doświadczenia hiperfagia upodobniająca w diecie i przewidująca hipofagia mniej korzystnej alternatywy. Adaptacje w zachowaniu żywieniowym były rozproszone od siebie w czasie, między osobnikami, a także w ich farmakologicznej dawce-odpowiedzi na antagonistę receptora opioidowego, co sugeruje, że reprezentują one odmienne procesy motywowane smakowitością ze wspólną etiologią. Szczury o ograniczonym dostępie do wysoce preferowanego pokarmu również spontanicznie wykazywały zwiększone zachowanie lękowe i szybko stały się otyłe.

Jedzenie upalne rozwijało się szybko (EC₅₀= 3.2 dni) na funkcję wzrostu logistycznego, zgodnie z wyuczoną adaptacją asocjacyjną (Hartz i wsp, 2001). „Binges” były znaczące, stanowiąc prawie połowę dziennego spożycia kalorii i były ~ 7 większe niż spożycie kalorii, które było w stanie zaspokoić szczury kontrolne karmione karmą dla chow narażone na ten sam krótki (2 h) okres ograniczenia. Podczas pierwszych dni testów 8 (gdy nie rozwinęła się jeszcze przewidywana hipofagia chow), pojawiły się „bingy”, mimo że szczury właśnie zjadły w inny sposób nasycające ilości karmy z pierwszego podajnika. W kolejnych dniach stopień przewidywanej hipofagii karmy nigdy nie zbliża się do stopnia przejadania się. „Binges” były osłabione zależnie od dawki dzięki bardzo niskim dawkom nalmefenu (w stosunku do tych często stosowanych w literaturze), preferencyjnym μ/κ antagonista receptora opioidowego, który osłabia nadmierne picie alkoholu przez alkoholików (Mason i wsp, 1994, 1999) i który obniża spożycie i subiektywną „przyjemność” smacznego jedzenia u ludzi (Yeomans i wsp, 1990; Yeomans and Gray, 2002; Yeomans i Wright, 1991). Szczury zjadały bardzo szybko w obrębie obskurnych peletek (peletki ~ 2.9 s / 45 mg bez dyskontowania czasu niejedzenia), szybciej niż szczury utrzymywane ad libitum na tej samej preferowanej diecie (niepublikowane obserwacje). Odkrycia łącznie sugerują hedoniczny komponent w adaptacjach żywieniowych typu binge. Co ciekawe, skłonność do napadowego objadania się była wysoce stabilną cechą specyficzną dla danej osoby, przy czym tożsamość podmiotu stanowiła 79.7% wariancji w typowej wielkości nabytych epizodów „napadowego objadania się”.

Chociaż jedzenie typu „upijanie się” opracowano dla ograniczonej, preferowanej diety, szczury karmione / preferowane zmniejszyły spożycie mniej preferowanej karmy w swoich klatkach domowych, a także w części sesji testowej przed i po zabiegu. . Początek tych hipofagii był różny, z hipofagią chow w klatce domowej (dzień 3) poprzedzającej okresy z pierwszego okresu podawania (dzień 9) i predeprivation (dzień 11) o około 1 tydzień. Badania nie miały na celu rozróżnienia mechanizmów odpowiedzialnych za redukcję spożycia karmy w klatkach domowych lub predykcyjnych. Jednak kilka ustaleń potwierdza interpretację, że hipofagia chow w pierwszym podajniku była formą antycypującego negatywnego kontrastu (Flaherty i Checke, 1982; Flaherty i Rowan, 1986; Flaherty i wsp, 1995) a nie homeostatyczną kompensację energii w celu zwiększenia przyrostu masy ciała, trwałej sytości lub kolejnego negatywnego kontrastu. Po pierwsze, nie było równoczesnego lub prospektywnego związku między różnicami w przyrostach masy ciała a wielkością hipofagii karmy (w przeciwieństwie do silnych różnic indywidualnych obserwowanych w hipofagii karmy). Po drugie, pierwsza hipofagia karmiąca rozpoczynała 2 kilka dni wcześniej i była większa niż hipofagia podczas wcześniejszej godziny wstępnej. Wyjaśnienie homeostazy energii przewidywałoby podobny początek i wielkość anoreksji (jeśli nie szybszy początek i większa wielkość) podczas wcześniejszej godziny przed porodem, gdyby kompensacyjna hipofagia była pozornie podtrzymywana przez następną pierwszą prezentację żywieniową. Po trzecie, nie było odwrotnej korelacji między stopniem pierwszej hipofagii karmy dla karmiących i wielkością drugich żer. Po czwarte, pierwsza hipofagia podajnika (EC₅₀= Dni 7.5) opracowano dni ~ 4 – 5 po jedzeniu upalnym. Zgodnie z obecnymi wynikami, antycypujący negatywny kontrast dla akceptowalnego w inny sposób słodkiego roztworu zachodzi niezależnie od masy ciała lub zmian kalorycznych, gdy historycznie udało się uzyskać bardziej korzystny roztwór sacharyny (Flaherty i Rowan, 1986). Jednak nie można wykluczyć możliwego wkładu mechanizmów homeostazy energii w zmianę progu nagrody dla akceptacji żywności w niniejszym badaniu. Na przykład poziomy leptyny i greliny, regulujące apetyt hormony homeostatyczne, które bezpośrednio modulują neurocircuitry nagrody (Hommel i wsp, 2006; Abizaid i wsp, 2006; Hao i wsp, 2006; Shizgal i wsp, 2001) różnił się w wyniku historii diety i być może zmienił się przed wystąpieniem różnic masy ciała. Długoterminowa analiza poziomów leptyny i greliny lub farmakologiczne manipulowanie ich działaniem może pomóc wyjaśnić jakikolwiek udział tych homeostatycznych hormonów regulacyjnych w energii w przewidywanej hipofagii karmy w niniejszym badaniu.

Podobnie jak w przypadku objadania się, poszczególne szczury również stabilnie różniły się stopniem, w jakim rozwinęły się negatywne kontrasty antycypacyjne, a tożsamość stanowiła 74.3% wariancji w pierwszym spożyciu karmnika. Co ważne jednak, cecha ta była statystycznie niezwiązana z późniejszym rozwojem, podobnie jak później. Ponadto, podczas gdy nalmefen logarytmicznie i monofazowo zmniejszał objadanie się przy ED₅₀ 0.025 mg / kg i bliski normalizacji całkowitego spożycia pokarmu w dawce 1 mg / kg, antagonista opioidowy zablokował antycypujący negatywny kontrast tylko przy pojedynczej dawce pośredniej (0.03 mg / kg).

Antycypacyjna hipofagia karmy z pierwszego podajnika opracowana na sigmoidalną funkcję wzrostu logistycznego, zgodna z wyuczonym, asocjacyjnym procesem (Hartz i wsp, 2001). Ten dowód na asocjacyjną, wyuczoną adaptację jest niezgodny z kilkoma potencjalnymi alternatywnymi wyjaśnieniami, w tym brakiem adaptacji w czasie, że uczenie się nie miało charakteru asocjacyjnego (np. Uczulenie lub przyzwyczajenie do diet lub środowisk testowych) lub kilku nieuczonych adaptacje (np. zmiana wielkości żołądka, zmiana nie-Pavlovska w homeostatycznym działaniu hormonalnym energii). Kilka wskazówek mogło służyć jako bodźce warunkowe, które przewidują bliską dostępność preferowanej żywności, w tym eksperymentatora, środowiska testowego, okresu deprywacji, a nawet poprzedniej pierwszej prezentacji feedera (chow). Rzeczywiście, hiperfagia była znacznie zmniejszona (10.9 kcal lub 34%, mniej, p<0.001), jeśli nie przedstawiono pierwszego karmnika, co jest zgodne z nabytą rolą tego bodźca w przygotowywaniu lub ułatwianiu preferowanego spożycia pokarmu (dane nieprzedstawione). Manipulowanie takimi bodźcami warunkowymi będzie przydatne do rozróżnienia między nieuwarunkowanymi i uwarunkowanymi składnikami preferowanej hiperfagii pokarmowej i ich neurochemicznymi substratami.

Ten nalmefen, a μ/κ antagonista receptora opioidowego, różnie zmniejszona podobna do upodobania hiperfagia pokarmowa jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami, że endogenny układ opioidowy podporządkowuje kontrolę hedonicznej, a nie żywieniowej, zmotywowanej dawki u ludzi i zwierząt (Olszewski i Levine, 2007). Kilka wcześniejszych ustaleń potwierdza hipotezę, że mezolimbiczne receptory opioidowe modulują reakcje behawioralne na bodźce nagradzające, w tym hedonicznie napędzaną konsumpcję preferowanych pokarmów (Kelley i wsp, 2002). Nalmefen może stępił objadanie się poprzez blokowanie receptorów opioidowych w brzusznym obszarze nakrywkowym, tym samym hamując hamujące interneurony GABAergiczne, które synapsują na neuronach dopaminowych i zmniejszając uwalnianie dopaminy w skorupie jądra półleżącego (Taber i wsp, 1998; MacDonald i wsp, 2003, 2004). Nalmefen mógł również działać poprzez blokowanie μ-opioidowe receptory w jądrze półleżącym skorupy lub brzusznej bladości (Woolley i wsp, 2006; Wychowanek i wsp, 2006), współpracujące elementy układu nerwowego do wzmacniania apetycznych odpowiedzi na preferowane potrawy, substancje nadużywające i inne nagrody (Smith and Berridge, 2007; Kelley i wsp, 2005).

Przewidywany negatywny kontrast został zinterpretowany alternatywnie jako: dewaluacja (przy czym wartość hedoniczna pierwszego środka degustacyjnego jest zmniejszana w wyniku historycznych lub reprezentatywnych porównań do bardziej preferowanego środka smakowego), hamowanie (w którym szczury uczą się, że zbliża się bardziej preferowany smakant i odpowiednio hamować spożycie mniej preferowanej, predykcyjnej, smacznej) lub konkurencji behawioralnej (przy czym uwarunkowane zachowanie przewidujące zakłóca spożycie pierwszego środka smakowego) (Flaherty i wsp, 1995). Chociaż obecne dane nie rozróżniają wyraźnie tych interpretacji, sugerują hedoniczną, nieenergetyczną homeostatyczną relację antycypującego negatywnego kontrastu. Po pierwsze, przewidywana hipofagia karmy występowała pomimo poprzedzającego 2 h niedostatku pokarmu, po którym można by oczekiwać, że zwierzęta przyjmą żywność zawierającą energię. Odkrycie to jest zgodne z obserwacjami, że deprywacja żywności paradoksalnie zwiększa wrażliwość na smakowitość (Polowanie i wsp, 1988; Kauffman i wsp, 1995).

Po drugie, pojedyncza niska dawka nalmefenu (0.03 mg / kg) blokowała przewidywaną hipofagię karmy, zwiększając akceptację mniej preferowanej karmy, podczas gdy nalmefen jednofazowo zmniejszał spożycie karmy u szczurów, które nigdy nie doświadczyły preferowanej diety. Zróżnicowane działania nalmefenu na spożycie karmy zgodnie z historią diety potwierdzają hipotezę, że opioidy uczestniczą również w wyuczonych skojarzeniowych, apetycznych procesach leżących u podstaw akceptacji i selekcji żywności (Barbano i Cador, 2006; Jarosz i wsp, 2006; Kas i wsp, 2004). Wniosek ten różni się od dominujących poglądów, że antagoniści receptora opioidowego są po prostu anorektyczni per se (szczególnie w przypadku smacznych potraw) lub modulować domniemane „wewnętrzne” hedoniczne właściwości żywności (Cooper, 2004; de Zwaan i Mitchell, 1992).

Szczury, które otrzymały bardzo ograniczony dostęp do słodkiej, wysoce preferowanej diety, spontanicznie wykazywały zwiększone zachowania przypominające lęk 1 dzień po ostatnim dostępie do preferowanego pokarmu. Typowy rozmiar objadania się szczura był silnie skorelowany z późniejszym stopniem zachowania przypominającego lęk. Czy zachowanie podobne do lęku było spowodowane długotrwałą dietą lub ostrym odstawieniem (Cooper, 2004) z preferowanej diety nie jest jasne. Zaplanowany dostęp do żywności per se a ostatnia hipofagia prawdopodobnie nie przyczyni się do wzmożonego zachowania podobnego do lęku, ponieważ zaplanowana deprywacja pokarmu zwiększyła względną eksplorację otwartego ramienia w podwyższonym labiryncie plus, efekt przypominający lęk (Inoue i wsp, 2004). Podobnie jest mało prawdopodobne, aby otyłość odpowiadała za zwiększone zachowania lękowe, ponieważ szczupłe i otyłe szczury Zucker nie różnią się zachowaniem w labiryncie dodatnim (Chaouloff, 1994) i ponieważ selektywnie wyhodowane otyłe indukowane dietą i oporne na dietę szczury nie różnią się spontanicznie w otwartej emocjonalności (Levin i wsp, 2000). Ważnym pytaniem dla przyszłych badań jest to, czy zachowanie podobne do lęku, wykazane przez szczury karmione / preferowane, wynika z otrzymania preferowanej diety per se, w przeciwieństwie do wysoce ograniczonego lub sporadycznego charakteru dostępu. Ogólnie jednak wyniki pokazują, że szczury o ograniczonym dostępie do preferowanego pokarmu wykazały nie tylko objadanie się, ale także odpowiednio większy lęk behawioralny, wyniki zgodne z współwystępowaniem zaburzeń objadania się i otyłości z jednej strony z patologicznym lękiem na inne (Gluck, 2006; Kessler i wsp, 1994; Spekulant i wsp, 1994).

Szczury z ograniczonym dostępem do preferowanej diety zyskały masę ciała i tłuszcz nieproporcjonalne do całkowitej ilości zużywanej energii, wyników, które nie mogą być uwzględnione przez całkowity czas dostępu, jaki otrzymały do ​​preferowanej diety (~ 9 h). Diety miały podobne proporcje tłuszczu, białka i węglowodanów, więc różnice w składzie makroskładników nie wyjaśniają efektów. Mimo że zużywa tylko 8.3% więcej energii, szczury o bardzo ograniczonym dostępie do preferowanej diety zyskały 71.3% więcej masy ciała w ciągu 15 dni. Pod koniec badania szczury karmione karmą / preferowane zyskały 88% więcej masy ciała, dzięki preferencyjnemu wzrostowi trzewnej tkanki tłuszczowej, co zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i chorób metabolicznych (Despres, 1993; Wajchenberg, 2000). Większa wydajność karmienia szczurów karmionych / preferowanych może wynikać z zawartości sacharozy w preferowanej diecie (Kanarek i wsp, 1987; Kanarek i Orthen-Gambill, 1982) jak również nabytego nawyku spożywania dużych ładunków energii po samoczynnych okresach względnej hipofagii (Batista i wsp, 1997). Ten samookreślony, podobny do posiłku wzór trwałego ograniczenia dietetycznego, przerywanego w przewidywalny sposób przez jeden duży model posiłków / obżerania, modeluje odżywianie niektórych dietetyków i pacjentów z zaburzeniami odżywiania się, a poprzez większe posiłkowe reakcje insulinowe (Calderon i wsp, 2004; Taylor i wsp, 1999), może promować lipogenezę.

Szczury, które otrzymały bardzo ograniczony dostęp do preferowanej diety, również rozwinęły zmiany wewnątrzwydzielnicze obserwowane w ludzkiej otyłości, w tym zwiększoną krążącą leptynę (Considine i wsp, 1996) i zmniejszył krążący Ser³-n-oktanoylowane poziomy greliny. Leptyna ob produkt genowy, to 16-kDa, głównie biały krążący hormon pochodzący z tkanki tłuszczowej (Bates i Myers, 2003; Guha i wsp, 2003; Pico i wsp, 2003) który działa jako lipostatyczny sygnał ujemnego sprzężenia zwrotnego w celu regulacji bilansu energetycznego. Wraz ze wzrostem zapasów tłuszczu, krążący poziom leptyny wzrasta, aby ograniczyć apetyt i ułatwiać wykorzystanie energii (Bates i Myers, 2003). W związku z tym w niniejszym badaniu poziom leptyny wzrósł i silnie korelował z narastającą całkowitą masą tłuszczową (Considine i wsp, 1996; Maffei i wsp, 1995). W przeciwieństwie do leptyny, greliny, reszty 28, postranslacyjnie acylowanego, endogennego ligandu receptora pobudzającego wydzielanie GH (GHSR1a), jest głównie pochodzącym z żołądka hormonem anabolicznym, którego poziomy krążenia są homeostatycznie zwiększone przez niewydolność energetyczną, aby zasygnalizować ośrodkowy układ nerwowy . Podany farmakologicznie, Ser³-n-ktanoilowana postać greliny ma właściwości oreksygeniczne i zmniejsza wydatek energetyczny oraz wykorzystanie tłuszczu jako substratu energetycznego, co prowadzi do przyrostu masy ciała i otyłości przy przewlekłym podawaniu centralnym (Druce i wsp, 2006; Tschop i wsp, 2000; Wortley i wsp, 2005). Ponieważ leptyna i grelina odpowiednio wzrosły i zmniejszyły się u szczurów karmionych / preferowanych, otyłość i przystosowanie do karmienia prawdopodobnie rozwinęły się pomimo odpowiedniego dla równowagi energetycznej, homeostazy zakwaterowania w stosunku do poziomów obu hormonów (podobnie jak w przypadku otyłości u ludzi spowodowanej dietą), a nie z powodu rozregulowania wydanie.

Ludzka otyłość wiąże się również ze zmniejszeniem stężeń GH w surowicy, co odzwierciedla zmniejszony okres półtrwania, częstotliwość epizodów wydzielniczych i dzienną produkcję (Scacchi i wsp, 1999). Podobnie szczury karmione / preferowane wykazywały zmniejszenie XHUMX% w krążącym GH. O potencjalnym znaczeniu patofizjologicznym, stany z obniżonym poziomem GH (np. Starzenie się, zespół niedoboru GH i otyłość) niosą zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (Gola i wsp, 2005; Hoffman, 2005).

Podsumowując, szczury o bardzo ograniczonym dostępie do wysoko-sacharozowej, wysoce korzystnej diety, wspólnie rozwinęły podobne do obżarstwa jedzenie i przewidujący negatywny kontrast, możliwy determinant akceptowalności pokarmu u samic szczurów Wistar. Te poznane adaptacje żywieniowe motywowane smakowitością były zależne od opioidów i dysocjowały w czasie i indywidualnie względem siebie. Pojedyncza niska dawka nalmefenu blokowała antycypujący negatywny kontrast i silnie i stopniowo zmniejszała „objadanie się”, prawie normalizując całkowite spożycie kalorii. Szczury o bardzo ograniczonym dostępie do słodkiej preferowanej diety wykazywały zwiększone zachowanie lękowe oraz morfometryczne i hormonalne oznaki otyłości trzewnej. Wyniki potwierdzają hipotezę, że bardzo ograniczony dostęp do „zakazanych” smacznych potraw może odgrywać rolę etiologiczną w rozwoju objadania się, preferencji żywieniowych, otyłości i związanych z tym zaburzeń.

Uwagi

Ujawnienie / Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Referencje

1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD i wsp (2006). Grelina moduluje aktywność i organizację wejścia synaptycznego neuronów dopaminowych śródmózgowia, jednocześnie promując apetyt. J Clin Invest 116: 3229–3239. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne (2000). Przegląd tekstu diagnostycznego i statystycznego zaburzeń psychicznych (4th edn). Amerykańska psychiatryczna prasa: Waszyngton.
3. Barbano MF, Cador M (2006). Zróżnicowana regulacja konsumujących, motywacyjnych i antycypacyjnych aspektów zachowań żywieniowych lekami dopaminergicznymi i opioidergicznymi. Neuropsychopharmacology 31: 1371–1381. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
4. Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (2005). Podwyższenie poziomu prolaktyny w surowicy wywołane nalmefenem u zdrowych ochotników: częściowe działanie agonisty opioidowego kappa? Neuropsychopharmacology 30: 2254–2262. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
5. Bates SH, Myers MG (2003). Rola sygnalizacji receptora leptyny w żywieniu i funkcji neuroendokrynnej. Trends Endocrinol Metab 14: 447–452. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Batista MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). Czy zmiany fizjologiczne u szczurów karmionych posiłkiem są determinowane przez ilość pożywienia spożytego w ostatnim posiłku, czy też z powodu harmonogramu karmienia? Physiol Behav 62: 249–253. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
7. Blazer DG, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). Występowanie i dystrybucja dużej depresji w próbie krajowej społeczności: National Comorbidity Survey. Am J Psychiatry 151: 979–986. | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Calderon LL, Yu CK, Jambazian P (2004). Praktyki dietetyczne uczniów szkół średnich. J Am Diet Assoc 104: 1369–1374. | Artykuł | PubMed |
9. Chaouloff F (1994). Nie udało się znaleźć różnic behawioralnych między szczupłymi i otyłymi szczurami Zucker wystawionymi na nowe środowiska. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780–782. | PubMed | ChemPort |
10. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR i wsp (1996). Stężenia immunoreaktywnej leptyny w surowicy u ludzi o prawidłowej masie ciała i otyłych. N Engl J Med 334: 292–295. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Cooper SJ (2004). Endokannabinoidy i spożycie żywności: porównanie z apetytem zależnym od benzodiazepiny i opioidów. Eur J Pharmacol 500: 37–49. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
12. Cooper SJ, Francis RL (1979). Wpływ ostrego lub przewlekłego podawania chlordiazepoksydu na parametry żywienia szczurów przy użyciu dwóch rodzajów pokarmu. J Pharm Pharmacol 31: 743–746. | PubMed | ChemPort |
13. Corwin RL, Buda-Levin A (2004). Behawioralne modele objadania się. Physiol Behav 82: 123–130. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
14. Corwin RL (2006). Napadające szczury: model przerywanego, nadmiernego zachowania? Apetyt 46: 11–15. | Artykuł | PubMed | ISI |
15. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994). Etofarmakologiczna analiza zachowania szczurów w podwyższonym labiryncie krzyżowym. Pharmacol Biochem Behav 49: 171–176. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Culpepper-Morgan JA, Holt PR, LaRoche D, Kreek MJ (1995). Doustnie podawani antagoniści opioidów odwracają opóźnienie pasażu żołądkowo-jelitowego u świnki morskiej przez agonistów receptora opioidowego mu i kappa. Life Sci 56: 1187–1192. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
17. de Zwaan M, Mitchell JE (1992). Antagoniści opiatów i zachowania żywieniowe u ludzi: przegląd. J Clin Pharmacol 32: 1060–1072. | PubMed | ChemPort |
18. Despres JP (1993). Otyłość brzuszna jako ważny składnik zespołu insulinooporności. Nutrition 9: 452–459. | PubMed | ChemPort |
19. Drazen DL, Vahl TP, D'Alessio DA, Seeley RJ, Woods SC (2006). Wpływ ustalonego wzoru posiłku na wydzielanie greliny: dowód na wyuczoną odpowiedź niezależną od stanu odżywienia. Endocrinology 147: 23–30. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
20. Druce MR, Neary NM, Small CJ, Milton J, Monteiro M, Patterson M i wsp (2006). Podskórne podanie greliny stymuluje pobór energii u zdrowych, szczupłych ochotników. Int J Obes (Lond) 30: 293–296. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
21. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F (1994). Powinowactwo i selektywność wiązania opioidów z receptorami mu, delta i kappa w błonach mózgowych małp. J Pharmacol Exp Ther 271: 1630–1637. | PubMed | ChemPort |
22. Falorni A, Kassi G, Murdolo G, Calcinaro F (1998). Kontrowersje dotyczące humoralnych markerów odpornościowych cukrzycy insulinozależnej. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (Suppl 2): ​​307–317. | PubMed |
23. Fernandes C, plik SE (1996). Wpływ półek na otwarte ramiona i doświadczenie labiryntu w podniesionym labiryncie dodatnim Pharmacol Biochem Behav 54: 31–40. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Flaherty CF, Checke S (1982). Przewidywanie zysku motywacyjnego. Anim Learn Behav 10: 177 – 182.
25. Flaherty CF, Rowan GA (1986). Kolejny, jednoczesny i antycypacyjny kontrast w spożyciu roztworów sacharyny. J Exp Psychol Anim Behav Process 12: 381–393. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
26. Flaherty CF, Coppotelli C, Grigson PS, Colin M, Flaherty JE (1995). Badanie interpretacji dewaluacyjnej antycypacyjnego kontrastu ujemnego. J Exp Psychol Anim Behav Process 21: 229–247. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
27. Fletcher BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Jak wizualne obrazy czekolady wpływają na głód i poczucie winy kobiet na diecie. Appetite 48: 211–217. | Artykuł | PubMed |
28. Gluck ME (2006). Reakcja na stres i zaburzenia objadania się. Apetyt 46: 26–30. | Artykuł | PubMed |
29. Gola M, Bonadonna S, Doga M, Mazziotti G, Giustina A (2005). Ryzyko sercowo-naczyniowe w starzeniu się i otyłości: czy istnieje rola GH. J Endocrinol Invest 28: 759–767. | PubMed | ChemPort |
30. Gonzalez VM, Vitousek KM (2004). Pożywienie, które budzi strach u młodych kobiet odchudzających się i nie będących na diecie: wstępna walidacja ankiety dotyczącej fobii pokarmowej. Appetite 43: 155–173. | Artykuł | PubMed |
31. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH (2003). Rola leptyny w regulacji objętości i ciśnień płynów ustrojowych. Am J Ther 10: 211–218. | Artykuł | PubMed |
32. Hagan MM, Moss DE (1997). Utrzymywanie się wzorców napadowego objadania się po historii ograniczenia z przerywanymi napadami ponownego odżywiania się smacznym pokarmem u szczurów: implikacje dla bulimii. Int J Eat Disord 22: 411–420. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003). Rola smacznego pożywienia i głodu jako czynników wyzwalających w zwierzęcym modelu napadowego objadania się wywołanego stresem. Int J Eat Disord 34: 183–197. | Artykuł | PubMed | ISI |
34. Hao J, Cabeza de Vaca S, Pan Y, Carr KD (2006). Wpływ centralnego wlewu leptyny na wzmacniający nagrodę efekt D-amfetaminy. Brain Res 1087: 123–133. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
35. Harris RB, Martin RJ (1984). Odzysk masy ciała poniżej „wartości zadanej” u dojrzałych samic szczurów. J Nutr 114: 1143–1150. | PubMed | ChemPort |
36. Hartz SM, Ben-Shahar Y, Tyler M (2001). Analiza logistycznej krzywej wzrostu w danych uczenia asocjacyjnego. Anim Cogn 3: 185–189. | Artykuł |
37. Hoffman AR (2005). Leczenie zespołu niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych: kierunki przyszłych badań. Growth Horm IGF Res 15 (Suppl A): 48–52. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
38. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB i wsp (2006). Sygnalizacja receptora leptyny w neuronach dopaminy śródmózgowia reguluje karmienie. Neuron 51: 801–810. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Howard CE, Porzelius LK (1999). Rola diety w zaburzeniach z napadami objadania się: etiologia i implikacje leczenia. Clin Psychol Rev 19: 25–44. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
40. Hudson JI, Hiripi E, Pope Jr HG, Kessler RC (2007). Częstość występowania i korelaty zaburzeń odżywiania się w replikacji National Comorbidity Survey Survey. Biol Psychiatry 61: 348–358. | Artykuł | PubMed |
41. Hunt T, Poulos CX, Cappell H (1988). Hiperfagia wywołana benzodiazepinami: test modelu naśladowania głodu. Pharmacol Biochem Behav 30: 515–518. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
42. Inoue K, Zorrilla EP, Tabarin A, Valdez GR, Iwasaki S, Kiriike N i wsp (2004). Zmniejszenie lęku po ograniczonym karmieniu szczura: implikacja dla zaburzeń odżywiania. Biol Psychiatry 55: 1075–1081. | Artykuł | PubMed |
43. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV (2006). Wpływ antagonizmu opioidowego na uwarunkowane preferencje miejsc do przekąsek. Pharmacol Biochem Behav 83: 257–264. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
44. Czerwiec HL, Szary C, Warren-Reese C, Durr LF, Ricks-Cord A, Johnson A i wsp (1998). Nalmefen, antagonista receptora opioidowego, zmniejsza odpowiedź utrzymywaną przez prezentację etanolu: badania przedkliniczne na szczurach rasy Wistar preferujących etanol i niekrewnych. Alcohol Clin Exp Res 22: 2174–2185. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
45. Kales EF (1990). Analiza makroelementów napadowego objadania się w bulimii. Physiol Behav 48: 837–840. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Kanarek RB, Orthen-Gambill N (1982). Zróżnicowany wpływ sacharozy, fruktozy i glukozy na otyłość wywołaną węglowodanami u szczurów. J Nutr 112: 1546–1554. | PubMed | ChemPort |
47. Kanarek RB, Aprille JR, Hirsch E, Gualtiere L, Brown CA (1987). Otyłość wywołana sacharozą: wpływ diety na otyłość i brunatną tkankę tłuszczową. Am J Physiol 253: R158 – R166. | PubMed | ChemPort |
48. Kas MJ, van den BR, Baars AM, Lubbers M, Lesscher HM, Hillebrand JJ i wsp (2004). Myszy pozbawione receptora opioidowego mu wykazują zmniejszoną aktywność antycypacyjną. Eur J Neurosci 20: 1624–1632. | Artykuł | PubMed |
49. Kauffman NA, Herman CP, Polivy J (1995). Drobiazgi wywołane głodem u ludzi. Appetite 24: 203–218. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
50. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002). Opioidowa modulacja hedoników smaku w prążkowiu brzusznym. Physiol Behav 76: 365–377. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ (2005). Obwody kortykostriatalno-podwzgórzowe i motywacja pokarmowa: integracja energii, działania i nagrody. Physiol Behav 86: 773–795. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S i wsp (1994). Częstość występowania zaburzeń psychiatrycznych DSM-III-R w ciągu całego życia i 12 miesięcy w Stanach Zjednoczonych. Wyniki z National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 51: 8–19. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Knight LJ, Boland FJ (1989). Ograniczone jedzenie: eksperymentalne rozplątanie odhamowujących zmiennych postrzeganych kalorii i rodzaju pożywienia. J Abnorm Psychol 98: 412–420. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
54. Landymore KM, Giles A, Wilkinson M (1992). Ex vivo oznaczanie wiązania antagonisty opiatów w opioidach mu ([³Receptory H] -DAGO) w mikropunktach podwzgórza dojrzewających samic szczurów: porównanie między SDZ 210-096 i nalmefenem. Neuropeptides 21: 175–182. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
55. Levin BE, Richard D, Michel C, Servatius R (2000). Różnicowa reakcja na stres u otyłych i opornych szczurów wywołanych dietą. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1357 – R1364. | PubMed | ChemPort |
56. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2003). Wpływ antagonisty opioidów, naltreksonu, na karmienie indukowane przez DAMGO w okolicy nakrywki brzusznej oraz w rejonie skorupy jądra półleżącego u szczura. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R999 – R1004. | PubMed | ChemPort |
57. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2004). Zmiany w przyjmowaniu pokarmu przez opioidowe i dopaminowe szlaki sygnałowe między brzusznym obszarem nakrywki a powłoką jądra półleżącego. Brain Res 1018: 78–85. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
58. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y i wsp (1995). Poziomy leptyny u ludzi i gryzoni: pomiar leptyny w osoczu i RNA ob u osób otyłych io obniżonej masie ciała. Nat Med 1: 1155–1161. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B. i wsp (1994). Badanie pilotażowe z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa doustnego chlorowodorku nalmefenu w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Alcohol Clin Exp Res 18: 1162–1167. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB (1999). Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie doustnego nalmefenu na uzależnienie od alkoholu. Arch Gen Psychiatry 56: 719–724. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Michel ME, Bolger G, Weissman BA (1985). Wiązanie nowego antagonisty opiatów, nalmefenu, do błon mózgowych szczura. Metody Znajdź Exp Clin Pharmacol 7: 175–177. | PubMed | ChemPort |
62. Mitchell GL, Brunstrom JM (2005). Codzienne zachowania żywieniowe i związek między uwagą a wielkością posiłku. Appetite 45: 344–355. | Artykuł | PubMed |
63. Olszewski PK, Levine AS (2007). Centralne opioidy i spożycie słodkich smaków: kiedy nagroda przeważa nad homeostazą. Physiol Behav, w prasie.
64. Pico C, Oliver P, Sanchez J, Palou A (2003). Leptyna żołądkowa: przypuszczalna rola w krótkoterminowej regulacji przyjmowania pokarmu. Br J Nutr 90: 735–741. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). Porównanie czarno-białych kobiet z zaburzeniami z napadami objadania się. Am J Psychiatry 158: 1455–1460. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
66. Pliner P, Herman CP, Polivy J (1990). Smakowność jako wyznacznik jedzenia: wybredność jako funkcja smaku, głodu i perspektywa dobrego jedzenia. W: ED Capaldi i TL Powley (eds). Smak, doświadczenie i karmienie: rozwój i uczenie się. American Psychological Association: Washington, DC. pp 210 – 226.
67. Proulx K, Vahl TP, Drazen DL, Woods SC, Seeley RJ (2005). Wpływ adrenalektomii na wydzielanie greliny i działanie oreksogenne. J Neuroendocrinol 17: 445–451. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Hormon wzrostu w otyłości. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260–271. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
69. Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P (1977). Homeostaza glukozowa podczas długotrwałego hamowania glukagonu i wydzielania insuliny przez somatostatynę. Proc Natl Acad Sci USA 74: 348–352. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
70. Shizgal P, Fulton S, Woodside B (2001). Obwód nagrody w mózgu i regulacja bilansu energetycznego. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5): S17 – S21. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
71. Shrout PE, Fleiss JL (1979). Korelacje wewnątrzklasowe: zastosowania w ocenie rzetelności oceniających. Psychol Bull 86: 420–428. | Artykuł | ISI |
72. Smith DE, Marcus MD, Lewis CE, Fitzgibbon M, Schreiner P (1998). Występowanie zaburzeń z napadami objadania się, otyłości i depresji w kohorcie młodych dorosłych z osobników płciowych. Ann Behav Med 20: 227–232. | PubMed | ChemPort |
73. Smith KS, Berridge KC (2007). Opioidowy obwód limbiczny dla nagrody: interakcja między hedonicznymi punktami gorącymi jądra półleżącego i brzusznej gałki bladej. J Neurosci 27: 1594–1605. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
74. Specker S, de ZM, Raymond N, Mitchell J (1994). Psychopatologia w podgrupach kobiet otyłych z zaburzeniami napadowego objadania się i bez. Compr Psychiatry 35: 185–190. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
75. Stirling LJ, Yeomans MR (2004). Wpływ narażenia na zakazaną żywność na jedzenie u skromnych i nieskrępowanych kobiet. Int J Eat Disord 35: 59–68. | Artykuł | PubMed |
76. Taber MT, Zernig G, Fibiger HC (1998). Modulacja receptora opioidowego uwalniania dopaminy wywołanego pożywieniem w jądrze półleżącym szczura. Brain Res 785: 24–30. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
77. Taylor AE, Hubbard J, Anderson EJ (1999). Wpływ napadowego objadania się na dynamikę metabolizmu i leptyny u normalnych młodych kobiet. J Clin Endocrinol Metab 84: 428–434. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
78. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML (2000). Grelina wywołuje otyłość u gryzoni. Naturę 407: 908–913. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Unterwald EM, Tsukada H, Kakiuchi T, Kosugi T, Nishiyama S, Kreek MJ (1997). Zastosowanie pozytonowej tomografii emisyjnej do pomiaru wpływu nalmefenu na receptory dopaminy D1 i D2 w mózgu szczura. Brain Res 775: 183–188. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
80. Wajchenberg BL (2000). Tkanka tłuszczowa podskórna i trzewna: ich związek z zespołem metabolicznym. Endocr Rev 21: 697–738. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Ward HG, Nicklous DM, Aloyo VJ, Simansky KJ (2006). Funkcja komórkowa receptora opioidowego mu w jądrze półleżącym ma zasadnicze znaczenie dla jedzenia napędzanego hedonizmem. Eur J Neurosci 23: 1605–1613. | Artykuł | PubMed |
82. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L (2001). Opracowanie kwestionariusza zachowań żywieniowych dzieci. J Child Psychol Psychiatry 42: 963–970. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Woolley JD, Lee BS, Fields HL (2006). Opioidy jądra półleżącego regulują preferencje smakowe w spożyciu żywności. Neuroscience 143: 309–317. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
84. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO i wsp (2005). Brak greliny chroni przed otyłością o wczesnym początku. J Clin Invest 115: 3573–3578. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
85. Yanovski SZ (2003). Zespół napadowego objadania się i otyłość w 2003 roku: czy leczenie zaburzeń odżywiania może mieć pozytywny wpływ na epidemię otyłości? Int J Eat Disord 34 (Suppl): S117 – S120. | Artykuł | PubMed |
86. Yeomans MR, Gray RW (2002). Peptydy opioidowe i kontrola ludzkiego zachowania pokarmowego. Neurosci Biobehav Rev 26: 713–728. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
87. Yeomans MR, Wright P (1991). Niższa przyjemność smacznych potraw u ochotników poddanych działaniu nalmefenu. Apetyt 16: 249–259. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
88. Yeomans MR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA (1990). Wpływ nalmefenu na karmienie ludzi. Dysocjacja głodu i smakowitości. Psychopharmacology (Berl) 100: 426–432. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Wpływ antalarminy, antagonisty receptora CRF typu 1, na zachowania lękowe i aktywację motoryczną u szczurów. Brain Res 952: 188–199. | Artykuł | PubMed | ChemPort |