Nakładające się wzorce aktywacji mózgu na sygnały żywnościowe i kokainowe u osób uzależnionych od kokainy: powiązanie z receptorami D2 / D3 w prążkowiu (2015)

. Rękopis autora; dostępny w PMC 2016 Jan 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC4306601

NIHMSID: NIHMS647431

Abstrakcyjny

Kokaina, poprzez aktywację sygnalizacji dopaminy (DA), uzurpuje sobie ścieżki, które przetwarzają naturalne nagrody. Jednak zakres, w jakim nakładają się sieci przetwarzające nagrody naturalne i lekowe oraz czy sygnalizacja DA związana z nadużywaniem kokainy wpływa na te sieci, nie została zbadana u ludzi. Zmierzyliśmy reakcje aktywacji mózgu na sygnały żywności i kokainy za pomocą fMRI oraz receptorów D2 / D3 w ciele prążkowanym za pomocą [11C] Raclopopride i PET w 20 aktywnym nadużywaniu kokainy. W porównaniu z sygnałami neutralnymi sygnały żywnościowe i kokainowe coraz częściej angażowały móżdżek, kory oczodołowo-czołowe, kory czołowe dolne i przednie i wyspę oraz niezwiązaną sieć klinową i tryb domyślny (DMN). Te sygnały fMRI były proporcjonalne do prążkowia receptorów D2 / D3. Zaskakująco sygnały kokainy i żywności również dezaktywowały prążkowia brzuszne i podwzgórze. W porównaniu z sygnałami pokarmowymi sygnały kokainy powodowały niższą aktywację wyspy i zakrętu pośrodkowego oraz mniejszą dezaktywację w obszarach podwzgórza i DMN. Aktywacja w obszarach korowych i móżdżku wzrastała proporcjonalnie do wartościowości sygnałów, a aktywacja do sygnałów pokarmowych w korze somatosensorycznej i oczodołowo-czołowej również zwiększała się proporcjonalnie do masy ciała. Dłuższa ekspozycja na kokainę wiązała się z niższą aktywacją obu wskazań w korze potylicznej i móżdżku, co mogło odzwierciedlać spadki receptorów D2 / D3 związane z przewlekłością. Odkrycia te pokazują, że sygnały kokainy aktywują podobne, choć nie identyczne ścieżki do tych, które są aktywowane przez sygnały pokarmowe i że prążkowia receptory D2 / D3 modulują te odpowiedzi, co sugeruje, że chroniczna ekspozycja na kokainę może wpływać na wrażliwość mózgu nie tylko na leki, ale także na sygnały żywnościowe.

Słowa kluczowe: nagroda, uzależnienie, otyłość, fMRI, PET

WPROWADZENIE

Szlak mezolimbiczny DA wzmacnia zachowania niezbędne do przetrwania po części poprzez aktywację obwodów mózgu zaangażowanych w nagrodę i warunkowanie. Narkotyki takie jak kokaina stymulują te szlaki DA (; ) wyzwalanie neuroadaptacji przy wielokrotnym użyciu (). W szczególności badania przedkliniczne pokazują, że przewlekła kokaina zmniejsza toniczne wypalanie komórek DA i zwiększa fazowe wypalanie komórek DA w odpowiedzi na sygnały leku (; ) i zmniejsza sygnalizację DA podczas zatrucia kokainą (), a badania obrazowe u ludzi wykazały zmniejszenie dostępności receptora D2 / D3 w prążkowiu () i zmniejszona sygnalizacja DA podczas zatrucia u osób nadużywających kokainy (; ). Badania PET i fMRI wykazały również, że uzależnienie od narkotyków upośledza układ limbiczny i regiony zaangażowane w przypisywanie istotności, warunkowanie, motywację, funkcje wykonawcze i intercepcję, które pośredniczą w odpowiedziach na naturalne nagrody (). Jednak niewiele wiadomo na temat roli receptorów prążkowia D2 / D3 w modulowaniu odpowiedzi na sygnały lekowe lub naturalne, a wiedza na temat nakładania się sieci mózgowych przetwarzających je w ludzkim mózgu jest ograniczona ().

Pokarmy i leki zwiększają uwalnianie DA w jądrze półleżącym (NAc) (; ; ), co wiąże się z ich efektami nagradzającymi (). Przy wielokrotnych ekspozycjach na żywność lub leki te reakcje DA zmieniają się w sygnały, które je przewidują (). Rzeczywiście, gdy neutralne bodźce zostaną połączone z nagradzającym lekiem, będą one, z powtarzającymi się skojarzeniami, nabywać zdolność do zwiększania DA w NAc i prążkowiu grzbietowym (stając się uwarunkowanymi uwarunkowaniami), a te odpowiedzi neurochemiczne są związane z zachowaniem szukającym leków u zwierząt laboratoryjnych (; ; ) i pragnienie u ludzi (; ). U ludzi sygnały uwarunkowane lekiem wywołują głód (pragnienie zażywania leku), odgrywając kluczową rolę w cyklu nawrotu uzależnienia (). Mechanizmy warunkujące reakcje na sygnały naturalne i lekowe obejmują regiony prążkowia (grzbietowe i brzuszne) modulowane przez DA (przegląd ).

Wcześniejsze studia z wykorzystaniem 18Fluorodeoksyglukoza-PET udokumentowała, że ​​sygnały kokainy (zdjęcia kokainy i podobnych obiektów) aktywują korę wzrokową, prążkowate brzuszne i korę oczodołowo-czołową (OFC) (). Jednak używając podobnego paradygmatu wykazaliśmy niższy metabolizm glukozy w OFC i prążkowiu brzusznym, gdy osoby zażywające kokainę oglądały film z kokainą niż oglądając neutralny sygnał wideo () jednak, paradoksalnie, wcześniej wykazaliśmy, że gdy leki pobudzające wywoływały głód u osób nadużywających kokainy, wiązało się to ze zwiększoną aktywacją kory oczodołowo-czołowej (). Te przeciwne wyniki mogą odzwierciedlać różnice w paradygmatach reaktywności cue (obiekty vs. filmy). Badania zmian () i badania nad głodem indukowanym kue (; ; ; ; ; ) wplątują także wyspę w uzależnienie od narkotyków. Z drugiej strony badania fMRI dotyczące stymulacji pokarmu, które kontrastowały reakcje mózgu na smak sacharozy i wodę bez smaku, wiązały głód z aktywacją fMRI w wyspach oraz w korowych i podkorowych obszarach mózgu ().

Tak więc sygnały narkotykowe i pokarmowe prawdopodobnie aktywują podobne, ale nie identyczne ścieżki. Jednak, o ile nam wiadomo, żadne badanie nie donosiło o bezpośrednim porównaniu wpływu sygnałów narkotykowych i pokarmowych na aktywację mózgu u ludzi. Tutaj porównaliśmy odpowiedzi na sygnały kokainy i żywności u osób nadużywających kokainę, w których postawiliśmy hipotezę, że narkotyki (kokaina) i naturalne (żywność) sygnały aktywują sieci mózgowe ze znacznym, ale niepełnym, przestrzennym nakładaniem się. Zwłaszcza, że ​​zachowania żywieniowe są modulowane zarówno przez homeostatyczne (odpowiadające na potrzeby energetyczne i żywieniowe), jak i ścieżki nagrody (), a zatem sygnały pokarmowe prawdopodobnie będą angażować obwody inne niż te aktywowane przez sygnały kokainy. Z drugiej strony leki mogą powodować większe zakłócenia szlaków DA niż te wywołane nadmiernym spożyciem żywności, ponieważ bezpośrednio aktywują te szlaki poprzez swoje działania farmakologiczne ().

Celem niniejszego badania była ocena wpływu modulacji receptorów D2 / D3 na aktywację mózgu, niezależnie od pokarmu i wskazań leków oraz u tych samych uczestników. W ten sposób przetestowaliśmy przewlekłe aktywne osoby uzależniające od kokainy 20 z PET i [11C] raclopryd do pomiaru dostępności receptora DA D2 / D3 w prążkowiu oraz z nowym paradygmatem fMRI wideo cue do oceny nakładających się i zróżnicowanych wzorców aktywacji mózgu na sygnały kokainowe, pokarmowe i neutralne. Filmy są optymalne do angażowania ludzkich emocji, ponieważ rejestrują ruch, dzięki czemu sceny z życia są bardziej żywe i atrakcyjne. Poprzednio zaproponowano paradygmaty wideo Cue do neuroobrazowania nałogu (; ), ponieważ istotność danego sygnału może zająć kilka sekund, aby zwiększyć aktywność mózgu w danym regionie. Wcześniejsze badania fMRI wykazały, że ekspozycja na wideo wskazujące na kokainę indukowała głód i wynikające z tego odpowiedzi fMRI u osób zażywających kokainę (), a nawrót do nadużywania kokainy wiąże się ze zwiększoną aktywacją w połączeniu sensorycznym, ruchowych i tylnych kory obręczy (). Inni i wykazaliśmy, że w porównaniu z neutralnymi wskazówkami, ekspozycja na wideo z kokainą obniżyła metabolizm glukozy w limbicznych obszarach mózgu u osób uzależnionych od kokainy () i zwiększone uwalnianie DA w prążkowiu grzbietowym (; ).

Pomiary fMRI powtórzono w identycznych warunkach w innym dniu w celu oceny ich powtarzalności testu-testu. Postawiliśmy hipotezę, że w porównaniu do neutralnych wskazówek, kokaina i wskazówki żywnościowe spowodowałyby silniejszą aktywację w regionach przetwarzających nagrodę, motywację i warunkowanie oraz że prążkowate receptory DA D2 / D3 modulowałyby te odpowiedzi. Dalej wysunęliśmy hipotezę, że w porównaniu ze wskazówkami dotyczącymi kokainy, sygnały żywnościowe wytwarzałyby silniejsze sygnały fMRI w wyspach i regionach somatosensorycznych związanych z smakowitością ().

MATERIAŁY I METODY

Tematy

Uczestnikami badania byli aktywni mężczyźni nadużywający kokainę 20 (46.4 ± 3.3 lat; 12.8 ± 1.4 lat edukacji; wskaźnik masy ciała (BMI) 26 ± 4 kg / m2; średnia ± SD). Uczestników rekrutowano z ogłoszeń na publicznych tablicach ogłoszeń, w lokalnych gazetach oraz drogą ustną. Wszyscy uczestnicy przedstawili pisemną świadomą zgodę, zatwierdzoną przez lokalną komisję weryfikacyjną (komisja uniwersytetu Stony Brook do badań z udziałem ludzi, CORIHS) i zostali przebadani pod kątem braku chorób medycznych, psychiatrycznych lub neurologicznych. Psycholog kliniczny przeprowadził częściowo ustrukturyzowany wywiad diagnostyczny, który obejmował zorganizowany wywiad kliniczny dotyczący zaburzeń DSM-IV osi I [wersja badawcza (; )] i wskaźnik ważności uzależnienia ().

Podczas wizyty przesiewowej przeprowadzono standardowe testy laboratoryjne (np. Elektrokardiogram, laboratorium krwi i badanie moczu), aby zapewnić kryteria włączenia / wyłączenia z badania. Mężczyźni byli włączeni, jeśli byli 1) w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę; miał 2) rozpoznanie DSM IV aktywnego uzależnienia od kokainy; 3) co najmniej 2-letnia historia nadużywania kokainy przy użyciu co najmniej 3 gramów kokainy tygodniowo; 4) dominujące używanie kokainy drogą wędzenia lub dożylnie oraz 5) nieprzyjmowanie leczenia kokainą. Osoby badane były wykluczane, jeżeli 6) występowały w przeszłości lub w przeszłości choroby neurologiczne pochodzenia ośrodkowego lub choroby psychiatryczne, w tym nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub narkotyków innych niż kokaina i nikotyna, 7) wysoki poziom lęku, ataki paniki, psychoza, poza osoby związane z nadużywaniem kokainy; 8) aktualna choroba, która może wpływać na pracę mózgu; 9) obecna lub przebyta historia chorób układu krążenia, w tym chorób serca i nadciśnienia tętniczego lub chorób endokrynologicznych; 10) uraz głowy z utratą przytomności> 30 minut; 11) historia naczyniowych bólów głowy; 12) implanty metalowe lub inne przeciwwskazania do MRI.

Trzynaście osób było palaczami papierosów (17 ± 7 lat palenia; 8 ± 7 papierosów dziennie). Wszyscy badani mieli dodatni test toksykologiczny moczu na kokainę w oba dni badania, co wskazuje, że używali kokainy w poprzednich godzinach 72.

Paradygmaty wideo o kokainie i kijach do jedzenia

W niniejszym badaniu fMRI wykorzystano dwa nowe paradygmaty sygnałów wideo. X-minutowe zadanie stymulacji wideo za pomocą kokainy (Rys. 1A i 1B) składa się z sześciu epok kokainy, sześciu neutralnych i kontrolnych 6 (czarny ekran z krzyżem centralnym fiksacji), z których każda trwa 20 sekund i występuje w pseudolosowej kolejności. Epoki kokainy zawierały powtarzające się segmenty wideo przedstawiające sceny, które symulowały zakup, przygotowanie i palenie kokainy, które zostały wcześniej opublikowane (; ). Neutralne epoki zawierały rutynowe prace administracyjne / techniczne jako elementy kontrolne.

Rys. 1  

A: Zadania stymulacji wideo ze wskazówkami obejmują kontrolę (czarny ekran z krzyżem utrwalającym środek), neutralne epoki wideo kokainy lub jedzenia (długość 20 sekund) przedstawiające sceny symulujące zakup, przygotowanie i palenie kokainy (kokainy) ...

Podobnie, minutowe zadanie stymulacji wideo 6 składające się z żywności składało się z sześciu epok „jedzenia”, sześciu „neutralnych” (rutynowych prac administracyjnych / technicznych) i epok „sterowania” 6 (czarny ekran z krzyżem utrwalającym), każda trwająca 20 sekund i występujące w pseudolosowej kolejności. Epoki kulinarne obejmowały powtarzające się segmenty wideo, które zostały niedawno opublikowane (), które przedstawiają sceny podawania i konsumpcji gotowych dań gotowych do spożycia (np. klopsiki, makarony, omlety, burgery, naleśniki).

Osobnikom polecono ciągłe obserwowanie ekranu i naciśnięcie prawego przycisku kciuka, gdy tylko podoba im się to, co dzieje się w scenach. Fragmenty wideo ze wskazówkami zostały nagrane w pomieszczeniu i zapisane w formacie Audio Video Interleave przez profesjonalny personel wideo w Brookhaven National Laboratory. Te filmy instruktażowe zostały przedstawione badanym na okularach zgodnych z MRI (Resonance Technology Inc., Northridge, Kalifornia) podłączonych do komputera osobistego. Oprogramowanie do wyświetlania zostało napisane w językach Visual Basic i C w pakiecie Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) i zostało zsynchronizowane dokładnie z akwizycją MRI za pomocą impulsu wyzwalającego.

Wartościowości żywności i kokainy

Im bardziej badani naciskali przycisk odpowiedzi w czasie jedzenia, kokainy i / lub neutralnych epok, tym bardziej podobały im się funkcje wyświetlane w odpowiednich scenach. Liczbę naciśnięć przycisków zastosowano do obliczenia wartościowości względnych w skali od 0 do 10. W szczególności liczba naciśnięć przycisków podczas jedzenia (f), neutralny (n) i kontrolna linia bazowa (b) do obliczeń wykorzystano epokę w filmie z informacją o jedzeniu jedzenie = f / (f + n + b) I neutralny = n / (n + f + b) wartościowości odpowiadające filmowi ze wskazówkami żywieniowymi. Podobnie liczba naciśnięć przycisków podczas kokainy (c) do obliczenia użyto epok kokaina = c / (c + n + b) tak dobrze jak neutralny = n / (n + c + b) wartościowości podczas filmu z kokainą. Należy zauważyć, że wartościowości żywności i kokainy są znormalizowanymi miarami, które mają ujemną korelację z odpowiednią wartościowością neutralną i to b (liczba naciśnięć przycisków w epokach fiksacji) modeluje poziom hałasu i zmniejsza ujemną korelację między tymi wartościowościami z idealnej korelacji ujemnej.

Akwizycja danych MRI

Badani zgłosili się na dzień przed badaniem w celu uniknięcia zażywania narkotyków na noc przed badaniem. Zostali przywiezieni do obiektu dla gości w Brookhaven National Laboratory w 5: 00PM, gdzie zjedli obiad i zostali na noc. Następnego ranka między 8: 00AM a 8: 30AM badani mieli lekkie śniadanie składające się z wody i bajgla, bułki lub płatków zbożowych, w zależności od ich preferencji. Aktywację mózgu do wskazówek dotyczących kokainy, wskazówek żywieniowych i neutralnych oceniano między 9: 00AM i 10: 00AM dwa razy w różnych dniach badania 2, w odstępie tygodni 2. Kolejność prezentacji filmów na temat jedzenia i kokainy była losowa dla różnych osób. Skaner MRI Xarian Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Niemcy) z całym ciałem 4-Tesla z sekwencją impulsów z pojedynczym strzałem obrazowania echa gradientowego (EPI) T2 * (TE / TR = 20 / 1600 ms, grubość przekroju 4-mm, przerwa 1-mm, przekroje koronalne 35, rozmiar matrycy 64 × 64, 3.125 × 3.125 mm2 rozdzielczość w płaszczyźnie, kąt odwrócenia 90 °, 226 punktów czasowych, szerokość pasma 200.00 kHz) z próbkowaniem rampowym i pokryciem całego mózgu wykorzystano do zebrania obrazów funkcjonalnych z kontrastem zależnym od poziomu natlenienia krwi (BOLD). Aby zminimalizować ruch, zastosowano wyściółkę. Ruch podmiotu był monitorowany natychmiast po każdym przebiegu fMRI przy użyciu algorytmu wykrywania ruchu k-space () napisane w interaktywnym języku danych (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, Kolorado). Zatyczki do uszu (X28 dB tłumienie poziomu dźwięku; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), słuchawki (X30 dB tłumienie poziomu dźwięku; Commander XG MRI Audio System, technologia rezonansowa inc., Northridge, Kalifornia) i zastosowano podejście „cichej” akwizycji, aby zminimalizować efekt interferencji szumu skanera podczas fMRI (). Obrazy anatomiczne zebrano przy użyciu ważonej T1 trójwymiarowej zmodyfikowanej napędzanej równowagi sekwencji impulsów transformaty Fouriera (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm3 rozdzielczość przestrzenna, orientacja osiowa, odczyt 256 i etapy kodowania faz 192 × 96, czas skanowania minut 16) i zmodyfikowana sekwencja hiperecho ważona T2 (TE / TR = 0.042 / 10 sekundy, długość ciągu echa = 16, 256 × 256 rozmiar, plastry koronalne 30, 0.86 × 0.86 mm2 rozdzielczość w płaszczyźnie, grubość 5 mm, brak przerwy, minimalny czas skanowania 2), aby wykluczyć poważne nieprawidłowości morfologiczne mózgu.

Przetwarzanie danych

Do rekonstrukcji obrazu zastosowano metodę iteracyjnej korekcji fazy, która minimalizuje artefakty utraty sygnału w EPI (). Pierwsze cztery punkty czasowe obrazowania zostały odrzucone, aby uniknąć efektów nierównowagi w sygnale fMRI. Do kolejnych analiz wykorzystano pakiet statystycznego mapowania parametrycznego SPM8 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, London, UK). Wyrównanie obrazu przeprowadzono za pomocą 4th funkcja stopnia B-splajn bez ważenia i bez wypaczania; ruch głowy był mniejszy niż tłumaczenia 2-mm i 2 ° -rotacje dla wszystkich skanów. Przestrzenna normalizacja przestrzeni stereotaktycznej Montrealskiego Instytutu Neurologicznego (MNI) została przeprowadzona za pomocą transformacji afinicznej parametru 12 z regulacją średniej, nieliniowej iteracji 16 i rozmiaru woksela 3 × 3 × 3 mm3 oraz standardowy szablon SPM8 EPI. Wygładzanie przestrzenne przeprowadzono przy użyciu jądra Gaussa 8-mm o pełnej szerokości i połowie maksymalnej (FWHM). Odpowiedzi fMRI podczas paradygmatów stymulacji wideo oszacowano za pomocą ogólnego modelu liniowego () i matrycę projektową z regresorami 2, modelującą początek epok 20sec długich kokain / żywności i długich neutralnych epok 20sec (Rysunek 1B), połączone z filtrami dolnoprzepustowymi (HRF) i górnoprzepustowymi (częstotliwość odcięcia: 1 / 800 Hz). Zatem mapy kontrastu 2 odzwierciedlające zmianę sygnału% BOLD-fMRI w stosunku do linii podstawowej (czarny ekran z krzyżem fiksacyjnym) spowodowane przez sygnały kokainy / żywności i neutralne sygnały otrzymano z każdego przebiegu fMRI dla każdego pacjenta.

Niezawodność powtórnego testu

Wiarygodność odpowiedzi aktywacji mózgu na sygnały oceniano dla każdego woksela obrazującego za pomocą dwukierunkowej mieszanej pojedynczej miary korelacji wewnątrzklasowej ().

ICC(3,1)=BMS-EMSBMS+(k-1)EMS

Dokładniej, ICC (3,1) został zmapowany w mózgu w kategoriach średnich kwadratowych wartości międzyosobniczych (BMS) i reszt (EMS) obliczonych dla każdego woksela przy użyciu zestawu narzędzi matlab do sprawdzania poprawności testu IPN (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) oraz mapy kontrastu fMRI odpowiadające sygnałom kokainy / żywności ze wszystkich przedmiotów i sesji (k = 2). Należy zauważyć, że współczynniki ICC (3, 1) wahają się od 0 (brak niezawodności) do 1 (doskonała niezawodność).

Skanowanie PET

Trzydzieści minut po skanowaniu MRI (około 60 minut po zakończeniu sesji fMRI) pacjenci przeszli badanie PET w celu zmapowania dostępności receptorów DA D2 / D3 w mózgu. Użyliśmy tomografu HR + (rozdzielczość 4.5 × 4.5 × 4.5 mm3 połowa maksymalnej szerokości, plasterki 63) z [11C] raclopopride, radioznacznik, który wiąże się z receptorami DA D2 / D3 i metody opisane wcześniej (). W skrócie, skany emisji rozpoczęto natychmiast po wstrzyknięciu 4-8 mCi (specyficzna aktywność 0.5-1.5 Ci / μM). Dwadzieścia dynamicznych skanów emisji uzyskano od momentu wstrzyknięcia do minut 54. Próbki tętnicze wykorzystano do ilościowego określenia całkowitego węgla-11 i niezmienionego [11C] racloprid w osoczu. Objętość dystrybucji (DV), która odpowiada pomiarowi równowagi stosunku stężenia w tkankach radioznacznika do stężenia w osoczu, oszacowano dla każdego woksela za pomocą techniki analizy graficznej dla układów odwracalnych, które nie wymagają pobierania krwi (Logan J 1990). Obrazy te zostały następnie znormalizowane przestrzennie do przestrzeni stereotaktycznej MNI przy użyciu SPM8 i ponownie sklejone przy użyciu 2-mm izotropowych wokseli. Niestandardowy szablon MNI, który został wcześniej opracowany przy użyciu obrazów DV od 34 zdrowych osób pozyskanych za pomocą [11C] raclopopride i ta sama metodologia skanowania PET (), został użyty w tym celu. Współczynniki DV, które odpowiadają niezmiennemu potencjałowi wiążącemu (BPND) w każdym wokselu uzyskano przez normalizację intensywności obrazów DV do tego w móżdżku (lewy i prawy obszar zainteresowania). Atlas zautomatyzowanego znakowania anatomicznego (AAL) () wykorzystano do zlokalizowania współrzędnych MNI środków masy skorupy i jądra ogoniastego; centralne współrzędne granicy między ogoniastym a skorupą wybrano dla prążkowia brzusznego. Zatem maski izotropowe (sześcienne) o objętości 1 ml (woksele obrazujące 125) były wyśrodkowane w skorupie [xyz = (± 26, 8, 2) mm], ogoniasty [xyz = (± 12, 12, 8) mm] i prążkowia brzusznego [xyz = (± 20, 10, -12) mm], aby obliczyć średnią dostępność receptorów D2 / D3 dla każdej osoby w tych regionach prążkowia (Ryc. 2A).

Rys. 2  

A: Potencjał wiązania nakłada się na osiowe widoki MRI ludzkiego mózgu, pokazując dostępność receptorów DA D2 / D3 w prążkowiu. PET z [11C] racloprideem zastosowano do obliczenia objętości dystrybucji względem wartości w móżdżku, które odpowiadają ...

Analizy statystyczne

Jednokierunkowa analiza modelu wariancji w obrębie pacjentów w SPM8 z wiekiem, BMI i latami zmiennych towarzyszących zażywaniu kokainy (ANCOVA) została wykorzystana do przetestowania znaczenia wspólnych i różnicujących sygnałów aktywacji mózgu na sygnały neutralne, pokarmowe i kokainowe. Analizy regresji Voxelwise SPM8 zastosowano dodatkowo do testowania liniowego związku sygnałów aktywacji mózgu z dostępnością receptora D2 / D3 (BPND) w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym, a także w latach używania kokainy, wartościowości wskazań i BMI u osób. Istotność statystyczną ustalono jako PFWE <0.05, skorygowane o wielokrotne porównania z teorią pola losowego i rodzinną korektę błędów na poziomie klastra. W tym celu zastosowano próg tworzenia klastrów P <0.005 i minimalny rozmiar klastra 200 wokseli. Konserwatywną metodę Bonferroniego dla porównań wielokrotnych zastosowano dodatkowo do kontroli liczby niezależnych analiz regresji SPM. W tym celu zastosowano rygorystyczny, skorygowany na poziomie klastra próg Pc <0.05, który jednocześnie odpowiadał za poprawki Bonferroniego i całomózgowe poprawki FWE.

Funkcjonalne analizy ROI

Klastry aktywacji i dezaktywacji mózgu poddano dalszej analizie za pomocą analiz obszaru zainteresowania (ROI) w celu zidentyfikowania wartości odstających, które mogą mieć silny wpływ na analizy korelacji, a także raportować średnie wartości w objętości porównywalnej z gładkością obrazu (np. Elementy rozdzielczości lub „resels” ()) zamiast wartości szczytowych pojedynczego woksela. Objętość bębnów oszacowano za pomocą losowego obliczenia pola w SPM8 jako objętość zbliżoną do sześciennej z kartezjańskim FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Zatem maski izotropowe 9-mm zawierające woksele 27 (0.73 ml) zdefiniowano w centrach odpowiednich klastrów aktywacji / dezaktywacji / korelacji w celu wyodrębnienia średniego sygnału% BOLD z indywidualnych map kontrastu. Maski te zostały utworzone i wyśrodkowane w dokładnych współrzędnych wymienionych w Tabele 1--44.

Tabela 1  

Znaczenie statystyczne dla klastrów aktywacji mózgu, które były powszechnie aktywowane przez kokainę (C) i jedzenie (F) wskazówki w porównaniu z neutralnym (N) wskazówki.
Tabela 4  

Istotność statystyczna dla korelacji między średnimi odpowiedziami fMRI na pokarm (F) i kokaina (C) wskazówki i lata kokainy, wyniki sympatii i wskaźnik masy ciała (BMI).

WYNIKI

Zachowanie

Wartościowości były niższe dla sygnałów neutralnych niż dla sygnałów pokarmowych lub kokainowych (P <10-6, t> 7.4, df = 19, sparowany test t; Ryc. 3A), ale nie różniły się pod względem wskazówek dotyczących jedzenia i kokainy. Wystąpiła negatywna korelacja między badanymi między wartościami sygnałów neutralnych i sygnałów kokainowych / pokarmowych, tak że im bardziej badanym podobały się wskazówki dotyczące kokainy / pokarmu, tym mniej podobały się im sygnały neutralne (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, korelacja Pearsona; Ryc. 3B).

Rys. 3  

Odpowiedzi behawioralne podczas stymulacji wideo cue. A: Badani zostali poinstruowani, aby nacisnęli przycisk odpowiedzi, gdy tylko spodobały im się cechy sceny. Liczba naciśnięć przycisków została wykorzystana do określenia, jak bardzo badani lubili kokainę, jedzenie i ...

Receptory prążkowia DA D2 / D3

Średnia dostępność receptorów DA D2 / D3 w ROI prążkowia była wyższa dla skorupy niż dla ogoniastego i ogoniastego niż dla prążkowia brzusznego (P <10-9, uśrednione wartości lewej i prawej półkuli). Dostępność receptorów D2 / D3 w prążkowiu nie wykazała istotnej korelacji z wiekiem, BMI, przewlekłością lub wartościowością sygnałów.

Aktywacja mózgu

W porównaniu z linią bazową fiksacji neutralne wskazówki wywołała obustronną aktywację w środkowym potylicznym, wrzecionowatym i górnym zakręcie czołowym (BA 19 i 6), móżdżku (tylny płat), dolnej części kory ciemieniowej (BA 40), dolnym czołowym naczyniu (BA 44) i hipokampie oraz obustronnej dezaktywacji w tylnym domyślnym regiony sieci trybów (DMN) (zakrzywiony cuneus, precuneus i kątowy) (PFWE <0.0005; Rys. 4).

Rys. 4  

Istotność statystyczna odpowiedzi aktywacji mózgu (czerwono-żółta) / dezaktywacja (niebiesko-niebieskozielona) na filmy cue w stosunku do epok linii bazowej fiksacji, renderowanych na widokach bocznych i brzusznych mózgu i grzbietowym widoku móżdżku.

W porównaniu z linią bazową fiksacji wskazówki kokainowe wywołał obustronną aktywację w korykaryny i gorszej części kory ciemieniowej (BAs 18 i 40), wrzecionowatej (BA 19), precentralnej (BA 6) i środkowej części czołowej żyroskopu (BA 44) oraz hipokampa i obustronnej dezaktywacji w tylnych regionach DMN (cuneus, precuneus, tylny cingulum i kątowy zakręt) (PFWE <0.0005; Rys. 4).

W porównaniu z linią bazową fiksacji wskazówki dotyczące jedzenia wytwarzał obustronną aktywację w korze calcarine (BA 18), wrzecionowatym zakręcie (BA 19), biegunie skroniowym (BA 38), dolnej części kory ciemieniowej (BA 40), dolnym czołowym naczyniu (BA 45), OFC (BA 11) i hipokampie, i obustronna dezaktywacja w rostral / ventral ACC (rvACC, BAs 10, 11 i 32), cuneus (BAs 18 i 19), precuneus (BA 7) i zakręt kątowy (BA 39) (PFWE <0.0005; Rys. 4).

Niezawodność powtórnego testu

Analiza ICC danych test-retest fMRI wykazała umiarkowaną lub wysoką wiarygodność odpowiedzi BOLD-fMRI na wskazówki. W szczególności sygnały fMRI w rvACC, korze potylicznej, prążkowiu brzusznym, móżdżku, wieczku czołowym dolnym, zakręcie pośrodkowym, przedśrodkowym i dolnym przednim, klinowym, przedklinowym i zakręcie kątowym miały ICC (3,1)> 0.5 (Rys. 5).

Rys. 5  

Mapy korelacji wewnątrzklasowej (ICC), renderowane na widokach bocznych i brzusznych mózgu oraz grzbietowy widok móżdżku, przedstawiające wiarygodność sygnałów fMRI. Wartości wokseli ICC (3,1) obliczono z odpowiedzi BOLD-fMRI na żywność i kokainę ...

Wspólne wzorce aktywacji sygnałów żywności i kokainy

Sygnały kokainowe i pokarmowe powodowały wyższą aktywację niż neutralne sygnały w móżdżku, żyły czołowe dolne i przedśrodkowe, OFC i wyspę oraz niższą aktywację niż sygnały neutralne w prążkowiu brzusznym, rvACC i korze kalcaryny (PFWE <0.0005; ANCOVA; Rys. 6 i Tabela 1).

Rys. 6  

Istotność statystyczna reakcji koaktywacji mózgu na sygnały kokainy i żywności w stosunku do neutralnych sygnałów renderowanych na osiowych widokach ludzkiego mózgu. Model SPM8: ANCOVA. Kolorowe paski to wyniki t-score.

Specyficzne wzory aktywacji sygnałów żywności i kokainy

Sygnały kokainowe wytwarzały wyższą aktywację niż sygnały neutralne w żyłach dolnych czołowych i potylicznych, przysadkach okołokomórkowych i postcentralnych oraz móżdżku, a niższa aktywacja niż neutralne sygnały w obszarach wzrokowych, korze słuchowej, OFC, rvACC, tylnej tylnej części, płatu paracentralnym i zakręcie przedśrodkowym, ogoniastym, ogoniastym, skorupa i prążkowie brzuszne (lokalizacja NAc) (PFWE <0.05, ANCOVA; Tabela dodatkowa S1, Rysunki 6 i I 7) .7). Podobnie, sygnały pokarmowe wytwarzały wyższą aktywację niż neutralne sygnały w zakręcie pośrodkowym, skroniowym biegunie dolnym i górnej części kory czołowej, wyspie i móżdżku oraz niższą aktywację niż sygnały neutralne w pierwotnej korze wzrokowej, precuneus, cuneus, środkowym zakręcie potylicznym, prążkowiu brzusznym, podwzgórzu i śródmózgowia [położenie brzusznej powierzchni nakrywkowej (VTA) i istoty czarnej (SN); PFWE <0.01; Tabela S1 i Rys. 7].

Rys. 7  

Istotność statystyczna różnicowych odpowiedzi aktywacji na sygnały świadczone na osiowych widokach ludzkiego mózgu. Model SPM8: ANCOVA. Kolorowe paski to wyniki t-score.

W porównaniu z sygnałami pokarmowymi, sygnały kokainy powodowały niższą aktywację wyspy i zakrętu pośrodkowego, niższą dezaktywację w podwzgórzu, przedwczesne i tylne obręcze oraz wyższą aktywację w środkowym zakręcie skroniowym i dolnej części kory ciemieniowej (Tabela 2; PFWE <0.005; Rys. 7). W przeciwieństwie do bodźców kokainowych, sygnały żywnościowe powodowały większą dezaktywację w podwzgórzu / śródmózgowiu i tylnym cewku i dezaktywowały tylny cewkowaty, podczas gdy bodźce kokainowe go aktywowały.

Tabela 2  

Istotność statystyczna dla klastrów aktywacji mózgu, które były różnie aktywowane przez kokainę, żywność i neutralne sygnały.

Dostępność receptora Striatal D2 / D3 i aktywacja mózgu

Oceniliśmy liniowy związek między aktywacją mózgu a receptorami D2 / D3 niezależnie dla jądra grzbietowego i skorupy i prążkowia brzusznego, ponieważ różne regiony prążkowia wykazały różne projekcje korowe i mają różne efekty modulujące na obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę zachowania (), przypisywanie salience i przetwarzanie nagrody (). Istniały istotne korelacje między dostępnością receptorów DA D2 / D3 w prążkowiu a średnimi odpowiedziami koaktywacyjnymi wywoływanymi przez sygnały pokarmowe i kokainowe (PFWE <0.05; Tabela 3; Rys. 2B i 2C). W szczególności zwiększono BPND w jądrze ogoniastym wiązało się z silniejszą aktywacją w hipokampie i przyhipokampie, rvACC i OFC oraz słabszą aktywacją w cuneus, górnym zakręcie czołowym i ogonie grzbietowym ACC (cdACC). Zwiększony BPND w skorupie był związany z silniejszą aktywacją w zakręcie OFC, śródmózgowiu, móżdżku i górnych zakrętach czołowych i przyhipokampowych oraz ze słabszą aktywacją w CDACC i zakręcie środkowym czołowym, cuneus i górnym potylicznym i językowym zakręcie. Liniowe skojarzenia z BPND w jądrze ogoniastym i skorupie przetrwały dodatkowe poprawki Bonferroniego dla liczby regresji BP (Pc <0.05, poziom klastra skorygowany w całym mózgu z korekcją FWE oraz dla trzech regresji BP metodą Bonferroniego). Zwiększone BPND w prążkowiu brzusznym wiązano się z silniejszą aktywacją w gorszych i górnych korzeniach ciemieniowych, płatem paracentralnym, zakrętem pośrodkowym i zakrętem przedśrodkowym oraz słabszą aktywacją w móżdżku. Jednak liniowe skojarzenia z BPND w prążkowiu brzusznym nie przeżyło dodatkowych korekt Bonferroniego dla liczby regresji BP. Te korelacje nie różniły się istotnie dla sygnałów kokainy i żywności (Rys 2C). Wzorce korelacji dla jądra ogoniastego i skorupy miały znaczące nakładanie się kory potylicznej, cdACC i rvACC (Ryc. 2B). Wzorce korelacji prążkowia brzusznego nie wykazały znaczącego nakładania się z tymi dla jądra ogoniastego i skorupy.

Tabela 3  

Istotność statystyczna dla korelacji między średnimi odpowiedziami fMRI na żywność (F) i kokaina (C) wskazówki i dostępność receptorów DA D2 (D2R) w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym.

Związki z przewlekłością, reakcjami behawioralnymi i BMI

Analiza regresji liniowej wykazała związek między średnią koaktywacją wywołaną sygnałami pokarmowymi i kokainą, liczbą lat używania kokainy oraz wartościami wskaźników żywności i kokainy (PFWE <0.05; Tabela 4; Rys. 8). W szczególności dłuższa ekspozycja na kokainę wiązała się z niższą aktywacją w regionie klastra, który zawierał prawą korę kalcaryny i prawy i lewy móżdżek, zarówno w odniesieniu do żywności, jak i kokainyTabela 4, Rysunek 8). Zwiększona walencyjność dla sygnałów pokarmowych i kokainowych była związana ze zwiększoną aktywacją w gorszej i lepszej części ciemieniowej i środkowej i gorszej kory skroniowej, móżdżku i zakręcie pośrodkowym, oraz z mniejszą aktywacją w cuneus zarówno dla sygnałów kokainy, jak i żywności. Ponadto wyższe BMI było związane ze zwiększoną aktywacją do sygnałów pokarmowych w OFC (BA 11) i zakręcie postcentralnym (PFWE <0.05; Tabela 4; Rys. 8). Te liniowe powiązania z latami używania kokainy, wartościowością wskazań i BMI przetrwały dodatkowe poprawki Bonferroniego dla liczby regresji (Pc <0.05).

Rys. 8  

Wzorce korelacji między średnią aktywacją do wskaźników kokainy i żywności a wskaźnikiem BMI, wartościowością wskazań i latami używania kokainy i ich nakładaniem się (Valence ∩ Lata używania kokainy), nakładające się na boczne i brzuszne widoki mózgu i grzbietu ...

DYSKUSJA

Obecne badanie pokazuje po raz pierwszy wspólne i odrębne obwody funkcjonalne zaangażowane w nagrodę za leki (kokainę) i naturalną (sygnały żywnościowe) dla mężczyzn, którzy aktywnie nadużywają kokainy, i wykazuje znaczącą korelację między prążkowiami D2 / D3 a aktywacją mózgu do kokainy i wskazówki dotyczące jedzenia.

Receptory D2 / D3 i aktywacja mózgu

Dostępność receptorów DA D2 / D3 w prążkowiu była związana z aktywacją mózgu do sygnałów kokainy i żywności. Co ciekawe, chociaż wzorce korelacji były podobne w przypadku wskaźników kokainy i żywności, liniowe powiązania między dostępnością receptora prążkowia D2 / D3 a odpowiedziami BOLD miały znaczące nakładanie się jądra ogoniastego i skorupy (prążkowia grzbietowego), ale prążkowie brzuszne wykazywały wyraźny wzór. Wyniki te są zgodne z modulującą rolą receptorów DA i D2 / D3 w reaktywności na sygnały pokarmowe i lekowe () oraz z wyraźną rolą grzbietowego i brzusznego regionu prążkowia w modulowaniu odpowiedzi sygnalizacyjnych ().

Wzorzec korelacji między receptorami prążkowia D2 / D3 a aktywacją BOLD obejmował obszary korowe (kora ciemieniowa) i móżdżek, które są regionami mózgu, które mają stosunkowo niski poziom receptorów D2 / D3 (). Ten powszechny wzorzec korelacji prawdopodobnie odzwierciedla modulacyjną rolę, jaką receptory D2 / D3 zawierające neurony w prążkowiu mają w aktywności korowej poprzez ich projekcje wzgórzowo-korowe (). Zatem siła korelacji między receptorami D2 / D3 a aktywacją BOLD w danym regionie odzwierciedlałaby modulującą rolę receptorów prążkowia D2 i D3 wyrażających projekcje do odpowiednich sieci korowych i podkorowych aktywowanych przez sygnały.

Rola receptorów D2 / D3 w reaktywności na sygnały pokarmowe i lekowe jest zgodna z wcześniejszymi wynikami klinicznymi. W szczególności za pomocą PET i [11C] raclopridde my i inni wykazaliśmy, że ekspozycja na sygnały leków zwiększa dopaminę po ekspozycji na kokainę (; ), amfetamina () i heroina () wskazówki. Badania farmakologiczne z haloperidolem i amisulpirydem wykazały również, że blokada receptora D2 / D3 zmniejsza nastawienie uwagi na sygnały heroiny u osób uzależnionych od heroiny () i normalizuje hipoaktywację na sygnały palenia w ACC i PFC u palaczy () i alkoholu w ACC i OFC u alkoholików (). Tak więc nasze odkrycia wraz z naszymi odkryciami () wskazują, że DA, częściowo poprzez receptory D2, ale przypuszczalnie także receptory D3, odgrywa kluczową rolę w przetwarzaniu sygnałów leków i żywności. Różni się od naszych wcześniejszych badań (), prążkowia BPND nie był związany z BMI w niniejszym badaniu, co może odzwierciedlać różnice między próbami. W szczególności, podczas gdy obecne badanie obejmuje tylko niewielki odsetek osób otyłych (3/20 osób z BMI> 30 kg / m2; Zakres BMI: 20-35 kg / m2) i wszyscy z nich byli osobami nadużywającymi kokainy, w naszym poprzednim badaniu 10 poważnie nie nadużył osób otyłych z BMI większym niż 40 kg / m2 (zakres: 42-60 kg / m2) i 10 zdrowych kontroli nadużywania leków (zakres: 21-28 kg / m2).

Wspólna sieć

Identyfikacja nakładających się obwodów mózgu, które są aktywowane przez sygnały pokarmowe i lekowe, może pomóc w identyfikacji strategii leczenia, które mogą przynieść korzyści zarówno osobom uzależnionym od narkotyków, jak i osobom otyłym. Naturalne nagrody uwalniają dopaminę w brzusznym prążkowiu, co, jak się uważa, leży u podstaw ich satysfakcjonujących efektów. Jednak przy wielokrotnej ekspozycji na nagrodę wzrost dopaminy przenosi się z nagrody na sygnały, które je przewidują (), w ten sposób uruchamiając motywacyjny napęd wymagany do zapewnienia zachowań niezbędnych do nagradzania (). Powtarzająca się ekspozycja na narkotyki powoduje również uwarunkowania. W ten sposób uwarunkowane reakcje na żywność i leki przesuwają motywację motywacyjną na warunkowe bodźce wskazujące, które przewidują nagrodę ().

Co ciekawe, pokazujemy, że regiony dopaminergiczne są dezaktywowane przez ekspozycję na sygnały nagrody, w tym prążkowie brzuszne (zarówno na sygnały pokarmowe, jak i na leki) oraz podwzgórze i śródmózgowie (na sygnały pokarmowe) w porównaniu z sygnałami neutralnymi (Tabela 2 i Rys. 4), co jest zgodne z właściwościami hamującymi DA u naczelnych innych niż ludzie () i u ludzi () oraz ze wzrostem DA w prążkowiu w następstwie sygnałów leków u osób nadużywających kokainy () i wskazówki dotyczące żywności w kontrolach (). Wszystkie uzależniające leki zwiększają DA w prążkowiu brzusznym (NAc) (), a ich korzyści są z nimi związane zwiększa uwalnianie DA (; ; ). Żywność może również zwiększać DA w prążkowiu brzusznym (; ) i są bardzo satysfakcjonujące (). Z drugiej strony móżdżek i wyspa wykazywały silniejszą aktywację na podstawie kokainy i pokarmu niż neutralne sygnały (Tabela 2 i Rys. 4). Wyniki te są zgodne z aktywacją móżdżku i wyspy podczas postrzegania smaku w warunkach głodu () i móżdżkiem () i aktywacja wyspowa u osób nadużywających kokainy narażonych na sygnały kokainy (). Co więcej, osoby narażone na kokainę, zażywające kokainę, poinstruowały, by powstrzymać ich pragnienie dezaktywacji insula (), a uszkodzenie wyspy może zakłócić uzależnienie od palenia papierosów (). Rzeczywiście, wyspa jest coraz częściej uznawana za krytyczny substrat nerwowy dla uzależnienia po części poprzez pośredniczenie w interoceptywnej świadomości głodu narkotykowego (). Nasze wyniki różnią się od wyników uzyskanych u szczurów wyszkolonych w powiązaniu sygnałów zapachowych z dostępnością wzmacniacza (dożylna kokaina / doustna sacharoza), które wykazują inną aktywność mózgu w NAc dla kokainy niż dla sacharozy (). Ta rozbieżność może odzwierciedlać różnice między gatunkami (ludzie uzależnieni od szczurów narażonych na kokainę), stosowanie zapachów w porównaniu z sygnałami wizualnymi i zakłócenia wynikające ze skutków znieczulenia stosowanych w badaniach na gryzoniach.

Aktywacja móżdżku była silniejsza w przypadku sygnałów kokainy i żywności niż w przypadku sygnałów neutralnych, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami dokumentującymi rolę móżdżku w uczeniu się opartym na nagrodzie (), pamięć indukowana kokainą () oraz w regulacji funkcji trzewnych i kontroli karmienia (). Aktywacja móżdżku do żywności i kokainy zmniejszyła się z latami używania kokainy (Tabela 4). Odkrycie to jest zgodne ze słabszymi reakcjami mózgu osób kokainowych w porównaniu z grupą kontrolną (; ; ; ; ; ) oraz z naszymi wcześniejszymi ustaleniami wykazującymi, że wzrost metabolizmu móżdżku obserwowany po prowokacji dożylnym lekiem stymulującym (metylofenidat) był skorelowany z dostępnością receptora prążkowia D2 / D3 (), które zmniejszają się u osób nadużywających kokainy (; ; ).

W porównaniu z sygnałami neutralnymi, sygnały kokainy / żywności wywoływały również zwiększoną aktywację w bocznym OFC, kory czołowej dolnej i przedniej oraz silniejszą dezaktywację w rvACC, obszarach przedwczesnych i obszarach wzrokowych (Tabela 1). Poprzednie badania wykazały, że w porównaniu z sygnałami neutralnymi sygnały żywnościowe są znaczące aktywacja odpowiedzi w wyspie, korze somatosensorycznej, korze ciemieniowej i wzrokowej (), a dzieci zagrożone otyłością wykazują silniejszą aktywację sygnałów żywnościowych w korze somatosensorycznej (). Ponadto przednia wyspa i dolna czołowa i OFC są połączone z prążkowiem za pomocą projekcji korowo-prążkowia modulowanych przez DA () i odgrywają ważną rolę w hamowaniu kontroli, podejmowaniu decyzji, regulacji emocjonalnej, motywacji i atrybucji salience (; ; ). Ponadto objętość istoty szarej OFC wykazywała ujemne korelacje z BMI u osób uzależnionych od kokainy i kontrolnych, a także z latami zażywania kokainy u osób uzależnionych od kokainy (), które mogłyby również odzwierciedlać skutki kokainy w regionach leżących u podstaw naturalnych odpowiedzi na nagrody, takich jak OFC.

Sieci różnicowe

Sygnały kokainowe powodowały silniejszą aktywację fMRI w móżdżku, korze potylicznej i przedczołowej oraz większą dezaktywację w rvACC i prążkowiu brzusznym niż neutralnych. Wyniki te są zgodne ze wzrostem metabolizmu związanego z głodem w PFC, przyśrodkowym płacie skroniowym i móżdżku () i ze zmniejszeniem metabolizmu w prążkowiu brzusznym () i mózgowy przepływ krwi zmniejsza się w zwojach podstawy mózgu () u osób uzależnionych od kokainy podczas paradygmatów stymulacji kokainy.

Sygnały pokarmowe powodowały silniejszą aktywację fMRI niż neutralne sygnały w wyspie, kory skojarzeń smakowych i wizualnych oraz większą dezaktywację w rvACC, podwzgórzu, śródmózgowiu i pierwotnej korze wzrokowej, precuneus i zakręcie kątowym. Natomiast sygnały kokainowe nie aktywowały BA 43 (kora smakowa; Tabela 2) znacząco wśród badanych, reakcje fMRI na sygnały żywności w BA 43 były znaczące (Tabela 2) i dodatnio skorelowane z dostępnością receptorów DA D2 / D3 w prążkowiu brzusznym (Rys 2C), co sugerowałoby modulację dopaminergiczną tego regionu mózgu. Wspierały to znaczące korelacje między reakcjami aktywacji fMRI w korze smakowej i wartościowości sygnału pokarmowego (Tabela 4), ponieważ DA moduluje wartość nagród za żywność ().

Dezaktywacja w tylnych regionach DMN była wyższa w przypadku żywności niż w przypadku kokainy. Aktywacja DMN wiąże się z generowaniem spontanicznych myśli podczas wędrówki umysłu () i jego dezaktywacja występuje podczas wykonywania wymagających zadań poznawczych (). Co ważne, stopień dezaktywacji DMN podczas wymagających uwagi czynności poznawczych różni się w zależności od zadania (), prawdopodobnie odzwierciedlający stopień tłumienia spontanicznych myśli. Zatem słabsza dezaktywacja DMN w odniesieniu do sygnałów kokainy niż w przypadku sygnałów żywnościowych może odzwierciedlać wyższy stopień generowania spontanicznych myśli podczas sygnałów kokainy niż podczas sygnałów żywnościowych. Może to częściowo odzwierciedlać różnice w uwalnianiu dopaminy między sygnałami pokarmowymi a sygnałami kokainowymi, ponieważ wzrost DA jest związany z dezaktywacją DMN (; ). Ujemna korelacja obserwowana między receptorami D2 / D3 w prążkowiu grzbietowym i odpowiedziach fMRI w cuneus, tak że im wyższy poziom receptorów, tym większa dezaktywacja cuneus, jest zgodna z hamującą rolą DA w DMN (; ).

Sygnały BOLD-fMRI w tym badaniu nie różniły się istotnie między dniami badania, co sugeruje mniejszą zmienność w obrębie badanych osób. Ponadto niezawodność powtórzeń testowych wzorców aktywacji i dezaktywacji wywoływanych przez pamięci była podobna do standardowej pracy fMRI w pamięci roboczej, która wykorzystuje zablokowane projekty (). W szczególności, wiarygodność sygnałów fMRI wahała się od 0.4 (umiarkowana niezawodność) do 0.8 (wysoka niezawodność), sugerując również mniejszą zmienność aktywacji mózgu na sygnały żywności i kokainy dla środków wewnątrzobiektowych niż międzyosobniczych.

Interpretując nasze wyniki, rozważaliśmy możliwość, że osoby nadużywające kokainy mogą być szczególnie wrażliwe na sygnały nagrody (nagroda naturalna i lekowa), co z kolei może przyczynić się do ich podatności na uzależnienie (). Ponadto, w naszych wynikach wartościowość sygnałów kokainy korelowała z wartościowością sygnałów żywnościowych, zgodnie ze wspólną wrażliwością na ogólną reaktywność wskazówek (). Dlatego nie możemy wykluczyć, że różnice, które obserwujemy u osób nadużywających kokainy, mogły poprzedzać ich zażywanie narkotyków i mogły uczynić je bardziej podatnymi na nadużywanie kokainy. W związku z tym pożądane byłoby włączenie grupy kontrolnej do oceny specyficzności skutków w odniesieniu do sygnałów żywności i kokainy u osób uzależnionych od nieuzależnionych i do określenia, czy ich wrażliwość na sygnały pokarmowe również różniła się między grupami. Postulujemy, że różnice w reakcjach behawioralnych i aktywacji mózgu wywołane sygnałami pokarmowymi w porównaniu z sygnałami kokainowymi byłyby znacznie większe w przypadku kontroli niż w przypadku osób nadużywających kokainy. Ponadto użyliśmy [11C] racloprid, który mapuje dostępność receptora D2 / D3, i byłoby pożądane stosowanie radioznaczników, które pomogłyby nam rozróżnić wkład receptorów D2 od udziału receptorów D3. Również, [11C] raclopopride jest wrażliwy na konkurencję z endogennym DA (), więc nie możemy określić, czy związek z aktywacją mózgu odzwierciedla różnice w poziomach receptorów D2 / D3 lub współzawodnictwo dopaminy z radioznacznikiem o wiązanie z receptorami D2 / D3. Ponieważ jednak my i inni konsekwentnie wykazaliśmy, że osoby nadużywające kokainy wykazują zmniejszone uwalnianie DA () jest bardzo prawdopodobne, że różnice w aktywacji mózgu odzwierciedlają różne poziomy receptorów D2 / D3 w prążkowiu. Ponadto sesja fMRI poprzedziła skanowanie PET za pomocą minut 60 i mogła mieć zwiększone uwalnianie endogennej DA, systematycznie zmniejszając BPND środki. Jednak wzrosty uwalniania DA wyzwalane przez cue są szybkie i krótkotrwałe (minuty 2-3) () i dlatego oczekuje się, że uwalnianie DA powróci do stanu wyjściowego do czasu procedury skanowania PET. Niemniej jednak, ponieważ nie możemy potwierdzić jego braku, uwalnianie DA podczas fMRI jest czynnikiem zakłócającym w naszym badaniu.

Nasze wyniki pokazują, że sygnały żywnościowe i kokainowe zaangażowały wspólną sieć modulowaną przez receptory DA D2 / D3, która obejmuje móżdżek, wyspę, dolną część czołową, OFC, ACC, kory somatosensoryczne i potyliczne, prążkowie brzuszne i DMN. Sygnały żywnościowe były silniejsze aktywacja odpowiedzi niż sygnały kokainy w tylnej wyspie i zakręcie pośrodkowym, wyższa dezaktywacja w DMN i regionach podwzgórza oraz niższa aktywacja w korze skroniowej i ciemieniowej. Reakcje aktywacji mózgu na sygnały pokarmowe i kokainowe w przedczołowych i skroniowych obszarach korowych zaangażowanych w procesy nagrody wzrastały wraz z wartościowością sygnałów i były skorelowane z receptorami D2 / D3; zgodne ze wspólnym substratem neuronalnym dla wartości sygnałów naturalnych i lekowych, które są modulowane przez sygnalizację w uzależnieniu za pośrednictwem receptora D2 / D3.

Materiał uzupełniający

Podziękowanie

Praca ta została zrealizowana przy wsparciu National Institutes of Alcohol Abuse and Alcoholism (2RO1AA09481).

Przypisy

Autorzy nie zgłaszają żadnych biomedycznych interesów finansowych ani potencjalnych konfliktów interesów.

LITERATURA

  • Bennett C, Miller M. fMRI niezawodność: wpływ zadań i projektowania eksperymentalnego. Cogn Affect Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
  • Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Poprzednie doświadczenia z etanolem zwiększają plastyczność synaptyczną receptorów NMDA w brzusznym obszarze nakrywkowym. J Neurosci. 2011; 31: 5205 – 5212. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Nagroda Berridge K, Robinson T. Parsing. Trendy Neurosci. 2003; 26 (9): 507 – 513. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Uwarunkowane uwalnianie dopaminy u ludzi: badanie raclopopride z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej [11C] z amfetaminą. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998 – 4003. [PubMed]
  • Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Przedczołowa dysfunkcja kory u abstynentów nadużywających kokainy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456 – 464. inni. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Links J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, Londyn E. Systemy neuronowe i wywołane przez cue głód kokainowy. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26 (3): 376 – 386. [PubMed]
  • Caparelli E, Tomasi D. Przestrzenne filtry dolnoprzepustowe K-space mogą zwiększyć artefakty utraty sygnału w obrazowaniu Echo-Planar. Biomed Signal Process Control. 2008; 3 (1): 107 – 114. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Kosmiczne podsumowanie detekcji ruchu dla funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. NeuroImage. 2003; 20: 1411 – 1418. [PubMed]
  • Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Angażowanie móżdżku w pamięć indukowaną kokainą: wzór ekspresji cFos u myszy przeszkolonych do nabywania kondycji preferencja dla kokainy. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Wydanie elektroniczne przed papierowym] [PubMed]
  • Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Aktywacja limbiczna podczas głodu kokainowego wywołanego wskazówką. Jestem J Psychiatry. 1999; 156 (1): 11–18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cornier M., McFadden K, Thomas E., Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Różnice w odpowiedzi neuronalnej na pokarm u osób z otyłością oporną w porównaniu z osobami ze skłonnością do otyłości. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122 – 128. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Aktywność mózgu wywoływana przez cue u patologicznych hazardzistów. Biol Psychiatry. 2005; 58 (10): 787 – 795. [PubMed]
  • de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Nagroda pokarmowa bez sygnalizacji receptora smaku. Neuron. 2008; 57 (6): 930 – 941. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt B. Bezpośrednie interakcje między podstawno-bocznym ciałem migdałowatym a rdzeniem jądra półleżącego leżą u podstaw szczurów, które szukają kokainy. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167 – 7173. [PubMed]
  • Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Zróżnicowane efekty jądra półleżącego półleżącego, skorupy lub grzbietowej inaktywacji prążkowia na trwałość, ponowne nabycie lub przywrócenie odpowiedzi dla uwarunkowanego narkotykami wzmacniacza. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33 (6): 1413 – 1425. [PubMed]
  • Drevets W, Gautier C, Price J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. Emisja dopaminy wywołana przez amfetaminę w ludzkim prążkowiu brzusznym koreluje z euforią. Biol Psychiatry. 2001; 49 (2): 81 – 96. [PubMed]
  • Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Odpowiedzi pobudzające i hamujące neurony dopaminowe w brzusznym obszarze nakrywkowym na nikotynę. Synapsa. 2002; 43 (4): 227 – 237. [PubMed]
  • First M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I disorder - Patient Edition (SCID-I / P, wersja 2.0) Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute; Nowy Jork: 1996.
  • Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Ludzki mózg jest wewnętrznie zorganizowany w dynamiczne, powiązane ze sobą sieci funkcjonalne. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (27): 9673 – 9678. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Rola dopaminy w przetwarzaniu sygnałów leków u pacjentów uzależnionych od heroiny. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503 – 508. [PubMed]
  • Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Rejestracja przestrzenna i normalizacja obrazów. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165 – 189.
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Głód kokainy wywołany przez sygnał: specyficzność neuroanatomiczna dla osób zażywających narkotyki i bodźce narkotykowe. Am J Psychiatry. 2000; 157 (11): 1789 – 1798. [PubMed]
  • Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Antyaktywność przedniej obręczy obręczy na emocjonalnie istotne zadanie w uzależnieniu od kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (23): 9453 – 9458. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Goldstein R, Volkow N. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: neuroobrazowe dowody na udział kory czołowej. Am J Psychiatry. 2002; 159 (10): 1642 – 52. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Łaska A. Model toniczno-fazowy regulacji układu dopaminowego i jego implikacje dla zrozumienia alkoholu i głodu psychostymulującego. Uzależnienie. 2000; 95 (Supp 2): S119 – S128. [PubMed]
  • Grahn J, Parkinson J, Owen A. Funkcje poznawcze jądra ogoniastego. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141 – 155. [PubMed]
  • Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21): 12040 – 12045. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Aktywacja korowa w odpowiedzi na bodźce czystego smaku podczas fizjologicznych stanów głodu i sytości. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008 – 1021. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Haber S. Zwoje podstawne naczelnych: sieci równoległe i integracyjne. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317 – 330. [PubMed]
  • Haber S, Calzavara R. Sieć integracyjna zwojów korowo-podstawnych: rola wzgórza. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69 – 74. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Ścieżki podwzgórzowo-móżdżkowe i móżdżkowo-podwzgórzowe: przegląd i hipoteza dotycząca obwodów móżdżku, które mogą wpływać na zachowania afektywne ośrodków autonomicznych. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198 – 220. [PubMed]
  • Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blokada indukowanej sygnalizacją aktywacji mózgu abstynenckich alkoholików przez pojedyncze podanie amisulprydu, jak zmierzono fMRI . Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349 – 1354. [PubMed]
  • Hester R, Garavan H. Dysfunkcja wykonawcza w uzależnieniu od kokainy: dowody na niezgodność aktywności czołowej, obręczy i móżdżku. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017 – 11022. [PubMed]
  • Kilty C, Gross R, Ely T, Drexler K. Neuronowe korelaty głodu indukowanego cue u kobiet uzależnionych od kokainy. Am J Psychiatry. 2004; 161 (2): 233 – 241. [PubMed]
  • Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Aktywność neuronalna związana z głodem narkotykowym w uzależnieniu od kokainy. 2001; 58 (4): 334 – 341. [PubMed]
  • Koob G. Mechanizmy neuronalne wzmacniania leków. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171 – 191. [PubMed]
  • Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Zmiany aktywności mózgu wywołane przez cue i nawrót u pacjentów uzależnionych od kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31 (3): 644 – 650. [PubMed]
  • Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intensywna słodycz przewyższa nagrodę kokainową. Plos One. 2007; 2: e698. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neuronowe korelaty kontroli impulsów podczas hamowania sygnału zatrzymania u mężczyzn uzależnionych od kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33 (8): 1798 – 1806. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Ludzie L, Stein E. Dorsolateralne jądro ogoniaste różnicuje kokainę od związanych z nagrodą wskazówek kontekstowych. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (10): 4093 – 4098. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Analiza graficzna odwracalnego wiązania radioligandu z pomiarów aktywności w czasie zastosowanych do badań PET [N-11C-metylo] - (-) - kokaina u ludzi. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10 (5): 740 – 747. [PubMed]
  • Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Aktywacja mózgu związana z nastawieniem uwagi u palaczy jest modulowana przez antagonistę dopaminy. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37 (13): 2772 – 2779. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Kokainowa plastyczność synaptyczna: trwałość w VTA wyzwala adaptacje w NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036 – 1041. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Kokaina i dostępność receptora d2 w podjednostkach funkcjonalnych prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy . Neuropsychofarmakologia. 2004; 29 (6): 1190 – 1202. inni. [PubMed]
  • Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Wędrujące umysły: domyślna sieć i myśl niezależna od bodźców. Nauka. 2007; 315 (5810): 393 – 395. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Piąta edycja wskaźnika ciężkości uzależnienia. J Subst Abuse Treat. 1992; 9: 199 – 213. [PubMed]
  • Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Pamięć robocza Aktywacja fMRI u osób zależnych od kokainy: Związek z odpowiedzią na leczenie. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174 – 182. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Obrazowanie mózgu fallyprydu 18F u zdrowych ochotników: analiza krwi, dystrybucja, badania powtórne i wstępna ocena wrażliwości na efekty starzenia receptory dopaminy D-2 / D-3. Synapsa. 2002; 46 (3): 170 – 188. [PubMed]
  • Naqvi N, Bechara A. Wyspa i uzależnienie od narkotyków: interoceptywny pogląd na przyjemność, pragnienia i podejmowanie decyzji. Brain Struct Funct. 2010; 214 (5-6): 435 – 450. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Uszkodzenie wyspy zakłóca uzależnienie od palenia papierosów. Nauka. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Nagroda Gustatory i jądro półleżące. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531 – 535. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Czynniki warunkujące nadużywanie narkotyków: czy mogą wyjaśnić kompulsję? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
  • Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Przewlekła kokaina tłumi sygnalizację dopaminy podczas zatrucia kokainą i zaburza równowagę D1 nad sygnalizacją receptora D2. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827 – 15836. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pasquereau B, Turner R. Ograniczone kodowanie wysiłku przez neurony dopaminowe w ramach kompromisu koszt-korzyść. 2013; 33 (19): 8288 – 82300. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Funkcjonalna neuroanatomia emocji: metaanaliza badań aktywacji emocji w PET i fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331 – 348. [PubMed]
  • Phillips P., Stuber G., Heien M., Wightman R., Carelli R. Subsekundowe uwalnianie dopaminy promuje poszukiwanie kokainy. Natura. 2003; 422 (6932): 614 – 618. [PubMed]
  • Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neuronowe korelaty wywołanego stresem i wywołanego przez sygnał głodu narkotykowego: wpływy płci i współzależności. Am J Psychiatry. 2012; 169 (4): 406 – 414. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Salamone J, Correa M. Tajemnicze funkcje motywacyjne dopaminy mezolimbicznej. Neuron. 2012; 76 (3): 470 – 485. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Saunders B, Robinson T. Indywidualna odmiana oporu przed pokusą: konsekwencje uzależnienia. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague P. Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Nauka. 1997; 275 (5306): 1593 – 1599. [PubMed]
  • Shrout P, ​​Fleiss J. Korelacje wewnątrzklasowe: wykorzystuje do oceny niezawodności ratera. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420 – 428. [PubMed]
  • Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Nakładające się spadki objętości ciała szarego orbitalno-czołowego związane z używaniem kokainy i wskaźnikiem masy ciała. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Mały D. Młodzież zagrożona otyłością wykazuje większą aktywację regionów prążkowia i somatosensorycznych w stosunku do żywności. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360 – 4366. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Mapowanie łączności metabolicznej mózgu u obudzonych szczurów z μPET i stymulacją optogenetyczną. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343 – 6349. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Móżdżek bierze udział w uczeniu się odwracalnym opartym na nagrodzie. Móżdżek. 2008; 7 (3): 433 – 443. [PubMed]
  • Thomas M., Kalivas P, Shaham Y. Neuroplastyczność w mezolimbicznym układzie dopaminowym i uzależnienie od kokainy. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 342. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-hałas akustyczny zmienia aktywację mózgu podczas zadań pamięci roboczej. Neuroimage. 2005; 27: 377 – 386. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Typowe wzorce dezaktywacji podczas pracy pamięci i zadań uwagi wzrokowej: Wewnętrzne badanie fMRI w 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694 – 705. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N. Dysfunkcja szlaku prążkowia w uzależnieniu i otyłości: różnice i podobieństwa. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1 – 19. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopaminy Transportery w prążkowiu korelują z dezaktywacją w sieci trybu domyślnego podczas uwagi Visuospatial. PLoS ONE. 2009; 4 (6): e6102. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Zautomatyzowane anatomiczne oznaczanie aktywacji w SPM za pomocą makroskopowej anatomicznej aproksymacji MRI MRI jednego pacjenta. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273 – 289. [PubMed]
  • Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Szkolenie i zapewnienie jakości dzięki usystematyzowanemu wywiadowi klinicznemu dla DSM-IV (SCID-I / P). Psychiatry Res. 1998; 79 (2): 163 – 173. [PubMed]
  • Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Uzależnienie od kokainy: hipoteza wynikająca z badań obrazowych PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55 – 71. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Odtwarzalność powtarzanych pomiarów wiązania raclopsydu węgiel-11 w ludzkim mózgu. J Nucl Med. 1993a; 34: 609 – 613. al. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Poznawcza kontrola głodu narkotykowego hamuje regiony nagradzania mózgu u osób nadużywających kokainy. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536 – 2543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Baler R. Nagroda, dopamina i kontrola spożycia żywności: implikacje dla otyłości. Trendy Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37 – 46. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Związek głodu indukowanego metylofenidatem ze zmianami w prawidłowym metabolizmie prążkowato-oczodołowo-czołowym u osób nadużywających kokainy: implikacje w uzależnieniu. Am J Psychiatry. 1999a; 156 (1): 19 – 26. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Wpływ metylofenidatu na regionalny metabolizm glukozy w mózgu u ludzi: związek z receptorami dopaminy D2. Am J Psychiatry. 1997a; 154 (1): 50 – 55. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Zmniejszona reaktywność dopaminergiczna prążkowia u detoksykowanych osób zależnych od kokainy. Natura. 1997b; 386 (6627): 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Wzmacniające działanie psychostymulantów u ludzi wiąże się ze wzrostem dopaminy w mózgu i zajęciem receptorów D (2). J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409 – 415. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. „Nedoniczna” motywacja pokarmowa u ludzi obejmuje dopaminę w prążkowiu grzbietowym, a metylofenidat wzmacnia ten efekt. Synapsa. 2002; 44 (3): 175 – 180. inni. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Obrazowanie endogennego współzawodnictwa dopaminy z [11C] raclopride w ludzkim mózgu. Synapsa. 1994; 16 (4): 255 – 262. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Układ uzależnień w ludzkim mózgu. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321 – 336. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Żywność i narkotyki Nagroda: nakładające się obwody ludzkiej otyłości i uzależnienia. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub przed drukiem]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Uzależnienie: poza obwodem nagrody dopaminy. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037 – 15042. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm pragnienia uzależnienia od kokainy. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583 – 6588. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Wciągająca wymiar otyłości. Biol Psychiatry. 2013; 73 (9): 811 – 818. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Methylphenidate osłabiają hamowanie limbicznego mózgu po ekspozycji na kokainę u osób nadużywających kokainy. PLoS ONE. 2010b; 5 (6): e11509. inni. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993b; 14 (2): 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Wpływ przewlekłego nadużywania kokainy na postsynaptyczne receptory dopaminy. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719 – 724. inni. [PubMed]
  • Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Fazowe uwalnianie dopaminy w zachowaniach apetycznych i narkomanii. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2: 195 – 213. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Zmniejszona aktywność dopaminy przewiduje nawrót u osób nadużywających metamfetaminy. Mol Psychiatry. 2011; 17 (9): 918 – 925. inni. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Wpływ skojarzonej terapii naltreksonem i bupropionem na reaktywność mózgu na bodźce pokarmowe. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Zwiększona aktywność spoczynkowa doustnej kory somatosensorycznej u osób otyłych. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151 – 1155. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regionalna aktywacja metaboliczna mózgu podczas głodu wywołana przypomnieniem poprzednich doświadczeń z lekami. Życie Sci. 1999; 64 (9): 775 – 784. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Mózg dopamina i otyłość. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 357. [PubMed]
  • Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Kontrola zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy przez bodźce związane z lekiem u szczurów: wpływ na odzyskanie zgaszonych odpowiedzi na dopaminę i pozakomórkowych poziomów dopaminy w ciele migdałowatym i jądro półleżące. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (8): 4321 – 4326. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • West A, Grace A. Przeciwne wpływy aktywacji receptora endogennej dopaminy D1 i D2 na stany aktywności i właściwości elektrofizjologiczne neuronów prążkowia: badania łączące zapisy wewnątrzkomórkowe in vivo i odwróconą mikrodializę. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294 – 304. [PubMed]
  • Mądry R. Role dla nigrostriatalu - nie tylko mezokortykolimbicznego - dopaminy w nagrodzie i uzależnieniu. Trendy Neurosci. 2009; 32: 517 – 524. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Zwiększone zajęcie receptorów dopaminy w ludzkim prążkowiu podczas wywołanego kue głodu kokainowego. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31 (12): 2716 – 2727. inni. [PubMed]
  • Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Trójwymiarowa analiza statystyczna do badań aktywacji CBF w ludzkim mózgu. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12 (6): 900 – 918. [PubMed]
  • Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Wiązanie receptora dopaminy D2 w prążkowiu i uwalnianie dopaminy podczas wywołanego przez cue głodu u ostatnio abstynujących mężczyzn zależnych od opiatów. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262 – 270. [PubMed]