Pawłowskie badania uwarunkowań i uczuleń krzyżowych stawiają wyzwania przed hipotezą, że przejadanie się to uzależniające zachowanie (2014)

Psychiatria tłumaczeniowa. kwiecień 2014; 4(4): e387. doi:  10.1038 / tp.2014.28

pana Harba1,2 oraz OFX Almeida1,*

Abstrakcja

Podwyższony poziom glukokortykoidów i śledzenie znaków (ST) w warunkowaniu Pawłowa są potencjalnymi biomarkerami zachowań kompulsywnych, takich jak uzależnienie. Ponieważ przejadanie się jest czasami postrzegane jako forma uzależnienia, postawiliśmy hipotezę, że mysie urządzenia śledzące znaki Pawłowa będą miały większą skłonność do przejadania się i rozwoju otyłości. Stosując nagrodę pokarmową w klasycznym paradygmacie warunkowania, pokazujemy, że zachowanie ST jest silną odpowiedzią warunkową, ale nie jest predyktorem trajektorii jedzenia i wzrostu u myszy, co podważa pogląd, że rozwój otyłości i narkomanii zależy od identycznych mechanizmów. Interpretację tę potwierdzono eksperymentami, które wykazały, że myszy z nadwagą nie wykazują uczulenia krzyżowego na lek uzależniający (morfinę) i odwrotnie, zwierzęta z nadwagą uczulone na morfinę nie spożywają nadmiernie pokarmu, który przynosi satysfakcję. Chociaż nagradzające/motywacyjne skutki zarówno nadużywania żywności, jak i narkotyków zależą od podobnych mechanizmów neurochemicznych, otyłość i narkomania stanowią sumę innych dysfunkcyjnych ścieżek wejściowych i wyjściowych, które prowadzą do pojawienia się dwóch odrębnych zaburzeń, z których każde zasługuje na osobne omówienie. specyficzne podejście farmakoterapeutyczne.

Wprowadzenie

Nadwaga i otyłość mogą bezpośrednio lub pośrednio poprzedzać zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak depresja, stany lękowe, udar i demencja;1,2 z drugiej strony schorzenia psychiczne i/lub niektóre leki psychotropowe mogą prowadzić do nadwagi.3 Uczenie się skojarzeniowe odgrywa ważną rolę w zachowaniach żywieniowych i jest szczególnie ważne w kontekście obecnej epidemii otyłości ze względu na wpływ presji rówieśników i reklamy na kształtowanie nawyków żywieniowych.4 Warunkowanie Pawłowowskie (klasyczne) to prosta forma uczenia się apetytywnego, w ramach której u jednostek rozwijają się reakcje warunkowe (CR) na sygnały zewnętrzne; z biegiem czasu mózg pośrednio przypisuje wysoką wartość motywacyjną bodźcom, które wcześniej nie miały żadnej wartości. Chociaż warunkowanie jest ewolucyjnie konserwatywną formą uczenia się, która ułatwia adaptację, może leżeć u podstaw zachowań nieprzystosowawczych, w tym przejadania się i otyłości.5,6 Wyuczone sygnały mogą skutkować przejadaniem się poprzez zastąpienie sygnałów sytości7, 8, 9, 10 poprzez aktywację obwodów mózgowych zaangażowanych w przetwarzanie sensoryczne i oczekiwanie na nagrodę, a także ośrodków emocjonalnych zaangażowanych w pamięć i tworzenie nawyków.11

Istnieją trzy typy CR: śledzenie znaków (ST), śledzenie celów (GT) i śledzenie pośrednie (IT, naprzemienne miejsce dostarczenia nagrody (bodziec bezwarunkowy (US)) i bodziec warunkowy (CS+)). W przeciwieństwie do GT, osoby ST częściej podchodzą do CS+ niż do US; Uważa się, że ich zachowanie „reagujące na sygnały” wynika z przypisania „istotności motywacyjnej wskazówkom nagradzającym, przekształcania predykcyjnych bodźców warunkowych w bodźce motywacyjne o silnych właściwościach motywacyjnych”.12 Badania na zwierzętach sugerują, że ST odzwierciedla upośledzenie hamowania behawioralnego i podatność na narkotyki i substancje uzależniające.13, 14, 15

Przejadanie się w nadmiarze w stosunku do potrzeb fizjologicznych porównuje się do innych zachowań kompulsywnych (uzależnieniowych), w szczególności dlatego, że oczekiwanie na jedzenie i spożywanie go zwiększa uwalnianie dopaminy i aktywację receptora dopaminy w mózgu kortykolimbicznym,16,17 przypominający profil neurochemiczny osób wykazujących preferencję w zakresie narkotyków.18 To nakładanie się na siebie wywołało ożywioną debatę na temat tego, czy przejadanie się i otyłość stanowią zachowanie uzależniające;19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 podstawowa zasada „hipotezy uzależnienia od żywności” opiera się na fakcie, że obwody dopaminergiczne zaangażowane w motywację i nagrodę są aktywowane w stanach otyłości i uzależnienia od narkotyków.21 Inne potwierdzenie „hipotezy uzależnienia związanej z otyłością” pochodzi z badań, w których objadanie się szczurami cukrem było interpretowane jako „uzależnienie od cukru”.19,25 Z drugiej strony w pouczającym przeglądzie omówiono słabości zastosowanych paradygmatów eksperymentalnych i ograniczenia ekstrapolacji wyników badań gryzoni na ludzi.22 W niniejszym badaniu podjęto to pytanie z innej perspektywy, wykorzystując paradygmat warunkowania Pawłowa. Nasze wyniki pokazują, że zachowanie ST nie jest powiązane z większym spożyciem wysoce satysfakcjonującej żywności i że nie ma uczulenia krzyżowego pomiędzy żywnością a silnie uzależniającym lekiem psychoaktywnym (morfiną).

Materiały i Metody

Zwierzęta

Eksperymenty przeprowadzono zgodnie z lokalnymi i krajowymi wytycznymi etycznymi, w tym z wytycznymi Dyrektywy Unii Europejskiej 2010/63/UE. Wykorzystano samce myszy C57BL6 (Charles River, Sulzfeld, Niemcy) w wieku 3–4 miesięcy; myszy trzymano w parach w standardowych warunkach laboratoryjnych. Wszystkie diety pochodziły z Charles River. Badania behawioralne przeprowadzono w fazie aktywności zwierząt po 1 tygodniu przyzwyczajania (pokój, eksperymentator, schemat ograniczania kalorii w celu wywołania 10–15% utraty pierwotnej masy ciała); o ile nie wskazano inaczej, przez cały czas obowiązywał harmonogram ograniczania kalorii; myszy miały ad libitum dostęp do wody. W niektórych eksperymentach indukowano różne stopnie nadwagi poprzez trzymanie myszy na standardowej laboratoryjnej (normalnej) diecie niskotłuszczowej (LFD, # D12450B; 16.1 J g-1, 10% z tłuszczu, 70% z węglowodanów) lub dieta wysokotłuszczowa (HFD, D12451; 19.8 J g-1, 45% z tłuszczu, 35% z węglowodanów). Otyłość spowodowaną dietą indukowano przez 3 miesiące poprzez trzymanie zwierząt na HFD.

Pawłowa kondycja

Automatyczne kształtowanie przeprowadzono w zautomatyzowanych komorach z ekranem dotykowym, jak opisano wcześniej.27 Bodziec warunkowy (CS) miał wartość 10 błysk białego światła po lewej (50% zwierząt) lub prawej (50% zwierząt) stronie ekranu. Natychmiast po ustaniu bodźca nagroda w postaci płynnego pożywienia (15 μl rozcieńczonego mleka skondensowanego (14% cukru), śmietanki o niskiej zawartości tłuszczu (5% tłuszczu, 8.7 kJ g-1) lub śmietanka wysokotłuszczowa (32% tłuszczu, 13 kJ g-1)) trafiło do magazynu spożywczego.

Podczas zdobywania zadań myszy szkolono w zakresie kojarzenia bodźca świetlnego (CS+) z dostarczaniem nagrody. Podczas każdej sesji (jednej dziennie) wykonano prezentacje 15 CS+ i 15 CS− w losowej kolejności (maksymalnie dwie kolejne prezentacje tego samego bodźca, harmonogram VI 10–40 pomiędzy każdym bodźcem). Zwierzęta spełniające kryterium (70% prawidłowych (CS+) odpowiedzi na podejście/sesję przez co najmniej 3 kolejne dni) oznaczono jako ST. Retencję badano 2 tygodnie po fazie nabywania (wszystkie warunki badania jak w fazie nabywania) u zwierząt nasyconych (3 kolejne dni podawania pokarmu ad libitum). Wygaszanie CR rozpoczęło się 1 dzień po zakończeniu testów retencji. Wszystkie parametry testu były takie same jak poprzednio, z wyjątkiem tego, że podejścia do CS+ nie były nagradzane, a sesje treningowe prowadzono do momentu, aż myszy wykonały równą liczbę podejść CS+ (15) i CS- (15) w ciągu co najmniej dwóch kolejnych sesji. W każdej sesji rejestrowano (i) liczbę podejść CS+ i CS−, (ii) średnie opóźnienie w podejściu do CS+ i CS−, (iii) średnie opóźnienie w odbiorze nagrody w postaci jedzenia po prawidłowych odpowiedziach oraz (iv) czas zakończenia sesji.

Test stanu motywacji

Test ten (niezależnie od strategii uczenia się) został przeprowadzony w ciągu 2 dni w komorach z ekranem dotykowym (nagroda: 15 μl mleka zawierającego 14% cukru). W każdej sesji monitorowano opóźnienie w odzyskaniu całej nagrody oraz liczbę wpisów do tacek z jedzeniem (15 cykli nagrody, dostarczonych z VI wynoszącym 10–40 s).

Testy emocjonalności

Wszystkie badania przeprowadzono w codziennej fazie aktywności (wygaszenie światła w pomieszczeniu inwentarskim). Do pomiaru aktywności lokomotorycznej i zachowań eksploracyjnych zastosowano test otwartego pola (OF) 4 tygodnie po autokształtowaniu; zwierzęta trzymano jak poprzednio, zapewniając dostęp do pożywienia i wody ad libitum. Arena OF została wykonana z plexi (podstawa biała: 30×30 cm; ciemnoszare ściany: 30 cm wysokości). Testy przeprowadzono w ciemnym pomieszczeniu, ale arena była równomiernie oświetlona białym światłem (100 luks). Aktywność myszy rejestrowano za pomocą kamery wideo, a wyniki następnie analizowano za pomocą oprogramowania ANY-maze (Stoelting, Wood Dale, IL, USA). Myszy testowano w aparacie przez 5 min, a dla każdej myszy obliczono całkowitą przebytą odległość i czas spędzony w centrum.

Następnie myszy przyzwyczajano do aparatu OF przez kolejne 2 dni, po czym poddano je testowi na nowy obiekt w celu zbadania reaktywności na nowość. Nowatorskim obiektem była mała plastikowa zabawka umieszczona pośrodku OF; Do pomiaru czasu interakcji z nieznanym obiektem wykorzystano śledzenie wideo za pomocą oprogramowania ANY-maze.

Zachowanie w zakresie radzenia sobie ze stresem analizowano w jednosesyjnej wersji testu wymuszonego pływania (FST), monitorując pływanie w funkcji czasu pływania (dłuższy czas pływania wskazywał na lepszą strategię radzenia sobie ze stresem). Aparat FST składał się z cylindra ze szkła akrylowego (wymiary: wysokość x promień: 60 x 15 cm) napełniony wodą kranową (25 cm). °C); wodę wymieniano pomiędzy każdą próbą. Zwierzęta umieszczono w cylindrze w sumie po 6 min, ale zachowanie zostało zarejestrowane w ciągu ostatnich 4 tylko min. Badanie przeprowadzono w ciemnym pomieszczeniu, ale cylinder FST był bezpośrednio oświetlony białym światłem (80–100 luks). Czas pływania i pływania rejestrowano kamerą wideo, a filmy analizowano za pomocą oprogramowania ANY-maze. Myszy, które były nieruchome i które w celu utrzymania równowagi poruszały się wyłącznie tylnymi łapami, uznawano za pływające; używanie ruchów ogonem w celu utrzymania głowy nad wodą oceniano jako zachowanie podczas pływania.

Odpowiedź neuroendokrynna na stres

Dynamiczna reakcja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza na ostry stres (wirowanie w 200 ml zlewka szklana, 2 min) oceniano mierząc poziom kortykosteronu we krwi (zestaw 125I-Corticosterone RIA, ICN Biochemicals, Costa Mesa, Kalifornia, USA) w próbkach brzusznej żyły ogonowej pobieranych w odstępach do 120 min.

Uczulenie krzyżowe morfiny u myszy o różnej masie ciała

Myszy utrzymywane na standardowej diecie laboratoryjnej, LFD lub HFD poddano nieco zmodyfikowanej wersji wcześniej opublikowanego protokołu uczulenia krzyżowego,28 schematycznie na rysunku 5a.

Test konsumpcji sacharozy

Myszy, które zostały nasycone LFD lub HFD, miały do ​​wyboru wodę i 5% roztwory do picia sacharozy. Zużycie płynów przez myszy mierzono w 3, 6 i 24 h później; co ważne, jedzenie było dostępne ad libitum przez cały czas, umożliwiając ocenę wartości hedonicznej wysoce satysfakcjonującego roztworu sacharozy, niezależnie od stanu sytości lub potrzeb energetycznych zwierzęcia. Natychmiast potem zwierzęta pozbawiono pożywienia na 24 lata h i zapewnił wybór woda-sacharoza, umożliwiając rozróżnienie pomiędzy spożyciem sacharozy ze względu na hedonistyczne upodobania a potrzebami energetycznymi.

Analiza danych

Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą pakietu statystycznego Prism 5.0 (GraphPad, La Jolla, Kalifornia, USA). Dane najpierw poddano jedno- lub dwuczynnikowej analizie wariancji, a następnie dokonano porównań po teście skorygowanych metodą Bonferroniego. Poziom istotności ustalono na P

Efekty

Rozbieżne CR nie oznaczają różnic w zdolnościach uczenia się

Uczenie się skojarzeniowe odgrywa ważną rolę w kształtowaniu jedzenia i innych zachowań. Po warunkowaniu mózg pośrednio przypisuje wysoką wartość motywacyjną wcześniej neutralnemu bodźcowi. Tutaj samce myszy o ograniczonej kaloryczności nagradzano płynnym pokarmem (słodzonym mlekiem) zgodnie z paradygmatem kondycjonowania Pawłowa, w którym światło służyło jako neutralny bodziec. Na podstawie ich CR w ciągu ostatnich 3 dni kondycjonowania, myszy sklasyfikowano jako ST (minimum 65% podejść do CS+), GT (mniej niż 20% podejść do CS+) lub IT (20–65% podejść do CS+). .

Żadna z myszy nie różniła się zdolnością uczenia się, ocenianą na podstawie czasu ukończenia sesji (Rysunek 1a) lub opóźnienie w odzyskaniu nagrody (Rysunek 1b). Warto zauważyć, że wszystkie zwierzęta potrzebowały coraz krótszego czasu na wykonanie zadania (F10,303= 26.5; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) (Rysunek 1a). Brak trudności w uczeniu się został dodatkowo potwierdzony danymi dotyczącymi względnej liczby podejść (Dodatkowy rysunek 1A) i całkowitą liczbę podejść (Dodatkowy rysunek 1B) w kierunku CS-, jak również opóźnienie w podejściu do CS- (Dodatkowy rysunek 1C). Co ciekawe, 42, 35 i 23% myszy wykazało segregację odpowiednio na zachowania ST, GT i IT (F2,303= 409.8; P<0.0001) (Rysunek 1c). Zwierzęta ST i GT konsekwentnie wykazywały istotne różnice pomiędzy sesjami 3 i 11 (P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.001) i chociaż grupa ST wykonywała coraz więcej podejść CS+, liczba podejść CS+ przez zwierzęta GT stale spadała w kolejnych sesjach testowych. W przeciwieństwie do myszy ST i GT, myszy IT przełączały się między CS+ i CS− z podobną częstotliwością podczas sesji 3–11 (P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.001 w porównaniu z grupami ST i GT) (Rysunek 1c). Ogólnie rzecz biorąc, znaczące różnice zaobserwowano również w całkowitej liczbie podejść CS+ (F10,303= 4.6; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) i wszystkie grupy różniły się od siebie pod względem ogólnego podejścia do CS+ ([F2,303= 51.2; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) (Dodatkowy rysunek 1D). Wreszcie ST, GT i IT różniły się znacznie opóźnieniami w podejściu do CS+ (F2,300= 138.61; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) (Rysunek 1d); zwłaszcza w porównaniu ze zwierzętami ST, zwierzęta GT wykazywały większe opóźnienia w podejściu do CS+ (P<0.001) (Rysunek 1d).

Rysunek 1  

Nabywanie odpowiedzi warunkowych. Myszy wykazywały różne odpowiedzi warunkowe, śledzenie znaków (ST, głównie zbliżone do CS+ n=13), śledzenie celów (GT, dotyczyło głównie USA; n=11) i śledzenie pośrednie (IT, naprzemiennie ...

Siłę kondycjonowania wykazano testując retencję w oddzielnej grupie zwierząt ST. Jak pokazano w Rysunek 1e, względna liczba podejść CS+ i CS− pierwszego dnia testów (sesja 1 w panelu drugi od lewej Rysunek 1e) nie różniła się istotnie od tej zaobserwowanej podczas ostatniej sesji (sesja 11 w lewym panelu Rysunek 1e); co ważne jednak, myszy ST zbliżyły się do CS+ bardziej niż CS− (F1,48= 167.1; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001). Co więcej, te same wzorce zatrzymywania zaobserwowano, gdy zwierzęta badano pod kątem podejścia do CS, gdy były nasycone (tj. ad libitum); jak pokazano w Rysunek 1e (trzeci panel od lewej), względna liczba podejść CS+ w porównaniu z CS− była znacząco różna (F1,48= 223.1; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001). Następnie zapytaliśmy, czy uwarunkowana pamięć może zostać wygaszona przez niedostarczenie nagrody. Jak przedstawiono w Rysunek 1e (panel po prawej stronie), myszy ST nadal wykonywały więcej podejść CS+ niż CS− (F1,120= 276.8; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) podczas wszystkich 10 sesji.

W skrócie, ten zestaw eksperymentów pokazuje, że myszy przyjmują zachowania ST, GT lub IT (CR), które jednak nie odzwierciedlają różnic w zdolnościach uczenia się. Co więcej, CR myszy ST do nagrody pokarmowej jest trwale utrzymywany, trudny do wygaszenia i utrzymuje się nawet wtedy, gdy zwierzęta są nasycone pożywieniem.

Oddzielne krzywe uczenia się utrzymują się niezależnie od wartości nagrody

Na uczenie się duży wpływ ma stan motywacji.29,30 Ta ostatnia wzrasta wraz ze wzrostem subiektywnej lub rzeczywistej wartości nagrody, a słodkie i tłuste pokarmy niosą ze sobą szczególnie wysoką motywację dla wielu gatunków, w tym myszy.31

Myszy przydzielono do grupy otrzymującej dietę niskotłuszczową (5%, n=24) lub wysokotłuszczowe (32%, n=22) nagroda podczas warunkowania Pawłowa. Grupując zwierzęta według wykonania zadania, zaobserwowaliśmy segregację zwierząt na grupy ST, GT i IT, niezależnie od nagrody warunkującej (Rysunek 2a ib) (nagroda wysokotłuszczowa: F2,209= 248.9; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001; nagroda niskotłuszczowa: F2,231= 238.9; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001). Wartość nagrody (wysokotłuszczowa w porównaniu z niskotłuszczową) nie zmieniała szybkości nabywania CR przez ST (Rysunek 2c) i GT (Rysunek 2d) myszy, przy czym zwierzęta ST i GT wykazywały odpowiednio stopniowy wzrost (F10,165= 22.4; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) i maleje (F10,143= 6.02; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) w podejściach do CS+ w czasie. Zgodnie z oczekiwaniami, myszy IT oscylowały pomiędzy CS+ i CS−, niezależnie od wartości nagrody (Rysunek 2e). Zatem indywidualne przejawy CR ST, GT i IT ewoluują niezależnie od wartości nagrody.

Rysunek 2  

Reakcje warunkowe nie zmieniają się wraz ze zmianami wartości nagrody. Pokazane są podejścia do CS+ w każdej z 11 sesji testowych składających się z 15 prezentacji CS+ i 15 CS−. (a) Oddzielono myszy nagradzane nagrodą o wysokiej zawartości tłuszczu ...

ST nie przewiduje zaburzeń emocjonalności ani reakcji na stres

Powiązania między zachowaniem ST, podatnością na zachowania uzależniające i przesadnymi reakcjami kortykosteronu na stres i hiperemocjonalnością opisano wcześniej.32ST, GT i IT CR są powszechnie obserwowane w warunkowaniu Pawłowowskim33,34 Sugeruje się, że ST w połączeniu z hiperemocjonalnością i przesadnymi reakcjami na stres zwiastuje zachowanie uzależniające.6 Zapytaliśmy tutaj, czy ST jest zachowaniem per se ogólny predyktor rozregulowanego zachowania?

Wcześniej wyznaczone myszy ST, GT i IT (Rysunek 1) wykazały podobny wyjściowy poziom kortykosteronu (Rysunek 3a) i zareagowały na krótki stresor zwiększonym wydzielaniem kortykosteronu w ciągu 30 min (F2,81= 53.7; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001) (Rysunek 3a); jednakże myszy ST wykazywały silniejszą reakcję hormonalną na stres niż myszy GT i IT (P<0.05), co sugeruje, że są one bardziej wrażliwe na stres. Z drugiej strony, poziom kortykosteronu powrócił do wartości wyjściowych we wszystkich grupach o 120 min po stresie, co wskazuje na nienaruszenie mechanizmów regulacyjnych ujemnego sprzężenia zwrotnego kortykosteronu u zwierząt ST.

Rysunek 3  

(a-d) Radzenie sobie ze stresem i fenotyp emocjonalny u myszy śledzących znaki (ST), śledzących cele (GT) i śledzących pośrednio (IT). Badania przeprowadzono w ST (n=13), GT (n=11) i IT (n=7) myszy. (a) Poziom kortykosteronu w surowicy u myszy w warunkach podstawowych ...

Wysoka reaktywność na stres jest powiązana z zaburzeniami radzenia sobie w nieznanym lub wrogim środowisku.35 Tutaj myszy ST, GT i IT nie wykazywały różnic w emocjonalności ani zachowaniu w zakresie radzenia sobie ze stresem pomiędzy myszami ST, GT i IT, co mierzono aktywnością lokomotoryczną, interakcją z nowym obiektem oraz czasem zmagania się z czasem pływania w FST (Rysunek 3b–e).

Podsumowując, przejaw wysokiej reaktywności na stres u myszy ST nie jest czynnikiem prognostycznym zwiększonej emocjonalności, co uważa się za czynnik przyczyniający się do zwiększonej podatności na zachowania uzależniające.

Zachowanie motywacyjne w ST pozostaje nienaruszone

Szczury ST wykazują zmiany w mezolimbicznej transmisji dopaminergicznej,36 odzwierciedlając zmieniony stan motywacji. W tym przypadku zastosowanie testu wyszukiwania pożywienia u zwierząt o ograniczonej kaloryczności w celu oceny cech behawioralnych, które informowałyby o motywacji, wykazało, że ST, GT i IT odzyskały wysoce satysfakcjonujący pokarm (słodzone mleko) z podobnymi opóźnieniami (Rysunek 3f), spożył nagrodę w podobnym czasie (Rysunek 3g) i wykonał podobną liczbę wpisów na tacki z jedzeniem (Rysunek 3h). Odkrycia te wskazują, że chociaż ST CR wskazujące wskazówki przewidujące nagrodę żywnościową są powiązane z większą podatnością na zachowania kompulsywne, takie jak uzależnienie (patrz, ref. 37), Św per se nie jest równoznaczne ze zwiększoną motywacją do zdobycia nagrody w postaci jedzenia.

Osoby śledzące znaki nie spożywają w nadmiernych ilościach wysoce satysfakcjonującego jedzenia

Jak wspomniano wcześniej, gryzonie preferują diety bogate w tłuszcze.31 Ponieważ według doniesień zwierzęta ST są bardziej podatne na zachowania kompulsywne,38 porównaliśmy tutaj preferencje myszy ST, GT i IT dla HFD z LFD, używanymi do kontrolowania nowości HFD. Codzienne monitorowanie spożycia pokarmu LFD w porównaniu z HFD przez pierwsze 6 dni eksperymentu ujawniło, że zwierzęta ST, GT i IT spożywały znikome ilości LFD (dane nie pokazane), wykazując podobnie wysoką preferencję dla HFD (Rysunek 4a). W ciągu 3-miesięcznej ekspozycji na HFD wszystkie grupy myszy wykazały wzrost masy ciała (F6,196= 85.2; P[mniejsze niż lub równoważne, nachylenie]0.0001), choć w tym samym stopniu (Rysunek 4b). Zatem zachowanie ST niekoniecznie oznacza przejadanie się satysfakcjonujących pokarmów i skłonność do nadwagi i/lub otyłości.

Rysunek 4  

Wzorce konsumpcji i krzywe wzrostu masy ciała u myszy śledzących znaki (ST), śledzących cele (GT) i śledzących pośrednie (IT) utrzymywanych na diecie wysokotłuszczowej (HFD). Urządzenia śledzące znaki (ST; n=13), moduły śledzące cele (GT; n=11) i pośrednie moduły śledzące (IT; n ...

Brak uczulenia krzyżowego na morfinę u myszy z nadwagą

Za główną przyczynę uzależnienia od narkotyków uważa się uczulenie na motywacyjne i motywacyjne właściwości narkotyków39 i towarzyszy mu nadreaktywność mezolimbicznego szlaku nagrody na dopaminę, cecha występująca u osób uzależnionych od narkotyków oraz osób z nadwagą/otyłością.40 W związku z tym zastosowaliśmy paradygmat uczulenia krzyżowego, aby sprawdzić, czy myszy wykazujące różny stopień nadwagi (P<0.0001) wykazywałoby uczulenie (hiperlokomocję) na pojedynczy wstrzyknięcie innego bodźca związanego z nagrodą (morfina). Stan metaboliczny nie wpływał na wyjściową aktywność lokomotoryczną (10 min w OF po wstrzyknięciu soli fizjologicznej), a aktywność lokomotoryczna była równie zwiększona (P<0.0001) we wszystkich grupach po pojedynczym wstrzyknięciu morfiny (20 mg kg-1) (Rysunek 5a). Po 3-tygodniowym okresie bez leku te same zwierzęta otrzymały cztery kolejne zastrzyki morfiny (20 mg kg-1), po czym następują 4 dni odstawienia morfiny. Podobną aktywność lokomotoryczną wykazywały wszystkie myszy po ostatnim wstrzyknięciu morfiny (20 mg kg-1; Rysunek 5a), co wskazuje, że niezależnie od diety podtrzymującej (normalna karma, LFD, HFD) czy masy ciała, wszystkie zwierzęta były podobnie uczulone na opiaty (P<0.01 w porównaniu z początkowym ostrym wstrzyknięciem morfiny).

Rysunek 5  

(a) Uczulenie krzyżowe morfiną u myszy z nadwagą. Doświadczenie przeprowadzono na myszach o różnym stopniu nadwagi/otyłości, karmionych normalną karmą (NC, n=15), LFD (n=16) i HFD (n=16); projekt eksperymentu pokazano schematycznie ...

Uczulenie na morfinę nie zmienia wrażliwości na nagrodę pokarmową

Ponieważ niewystarczająca transmisja dopaminergiczna w mezolimbicznym szlaku nagrody wydaje się być głównym mechanizmem uzależnienia od narkotyków,39 interesujące było zbadanie, czy wcześniejsze uczulenie myszy z nadwagą na opiat zmienia wrażliwość na nagrodę pokarmową (5% roztwór sacharozy); połowa myszy była wcześniej uczulona na morfinę. Myszy uczulone i nieuczulone na morfinę spożywały podobne ilości sacharozy w stanie sytości (P> 0.05; Rysunek 5b), wskazując, że grupy leczone nie różniły się pod względem homeostazy nagrody lub przypisania wartości hedonicznych sacharozie oraz że upodobanie do sacharozy nie jest funkcją poziomu sytości. Pośredniej oceny wpływu stanu energetycznego na ten miernik dokonano powtarzając badanie u osób pozbawionych pożywienia (24 h) zwierzęta. Eksperyment ten ujawnił, że pomimo możliwego stresu związanego z brakiem pożywienia, myszy uczulone i nieuczulone na morfinę spożyły podobne ilości sacharozy (P> 0.05; Rysunek 5c).

Łącznie wyniki te potwierdzają nienaruszone mechanizmy nagrody u myszy na dietach różniących się wartością nagrody; ponadto wykazują, że wcześniejsze uczulenie na lek o potencjale uzależniającym (morfinę) nie zakłóca reakcji na satysfakcjonujący pokarm.

Dyskusja

Jedzenie, będące niezbędnym zachowaniem, zależy od dynamicznej integracji potencjalnie sprzecznych sygnałów obwodowych i mózgowych. Uczenie się asocjacyjne, ważne dla nabywania „lubienia” jedzenia, może przekształcić się w uwarunkowane i ostatecznie niekontrolowane „pragnienie” lub intensywne pragnienie, które prowadzi do kompulsywnego objadania się przekraczającego potrzeby fizjologiczne i ostatecznie do otyłości. Ponieważ zachowanie kompulsywne jest cechą zachowania uzależniającego,35 popularna hipoteza głosi, że nadmierne jedzenie oznacza stan uzależnienia.19,21,23,41

Korzystając z warunkowania Pawłowa, pokazujemy, że poszczególne myszy mogą tworzyć silne powiązania między bodźcem warunkowym a pożywieniem (por. ref. 42,43). To zachowanie GT kontrastuje z dwoma innymi silnymi typami CR, mianowicie IT (naprzemienność między bodźcami warunkowymi i bezwarunkowymi) i ST (trwała reakcja na bodziec warunkowy). Co ważne, wartość nagrody nie miała wpływu na tempo nabywania tych wzorców CR, co wskazuje, że uczenie się skojarzeniowe zachodziło niezależnie od zmian stanu motywacji. Interpretację tę potwierdzono danymi z niezależnych eksperymentów, w których wszystkie myszy wykonały podobną liczbę wejść na tacki z jedzeniem i wykazywały podobne opóźnienia w pobieraniu nagrody i konsumpcji. Ponieważ myszy użyte w tej pracy nie zostały wybrane na podstawie jakichkolwiek wcześniej istniejących cech behawioralnych lub fizjologicznych, zaobserwowanych reakcji behawioralnych nie można przypisać naturze CS i US, ale raczej odzwierciedlają ogólnie naturalne różnice w warunkowym uczeniu się.

Zachowanie ST jest interesujące w kontekście naszego głównego pytania: czy podstawowa funkcja, taka jak jedzenie, może przekształcić się w zachowanie uzależniające? Uważa się, że osoby ST są podatne na kompulsywne zaburzenia zachowania, w tym uzależnienia, ponieważ „przypisują znaczenie bodźców bodźcom, które przewidują nagrodę”.38 przykładem tego jest fakt, że zwierzęta ST wykazują większą wrażliwość na sygnały kokainowe44 i hiperlokomocję wywołaną kokainą.14 Podatność ST na zachowania uzależniające przypisuje się zmienionej ekspresji receptora dopaminy w obwodach motywacji i nagrody w brzusznym obszarze nakrywkowym – jądrze półleżącym36 gdzie receptory dopaminy odgrywają zasadniczą rolę w manifestowaniu zachowania ST.12 Co ciekawe, otyli ludzie wykazują zmniejszone wiązanie dopaminy w mezokortykolimbicznym szlaku nagrody;45,40 szlak ten jest podobnie aktywowany u osób „uzależnionych od jedzenia” (otyłych) i uzależnionych od narkotyków.11,46,47 Powiązania te stanowią podstawę hipotezy, że przejadanie się jest rodzajem zachowania uzależniającego.21

Nadmierne jedzenie, zwłaszcza żywności o dużej zawartości energii, może być przyczyną lub skutkiem stresu i w konsekwencji nadmiernego wydzielania glikokortykosteroidów,48, 49, 50 oba potencjalnie ważne czynniki etiopatogenetyczne w uzależnieniu od narkotyków.51 Chociaż poprzedni autorzy zgłaszali większą wrażliwość szczurów na stresujące skutki stresu wywołanego samą procedurą autokształtowania,38,43 rygorystyczne profilowanie w niniejszym badaniu nie ujawniło rozregulowania dynamicznej regulacji odpowiedzi hormonalnej na stres u żadnej z myszy. Poszukiwanie nowości, kolejny korelat podatności na nadużywanie narkotyków, często wiąże się z nadreaktywnością na nieznane środowisko, co znajduje odzwierciedlenie w równoległym wzroście wydzielania glukokortykoidów.52,53 Co ciekawe, to ostatnie wiąże się z zaburzeniami nastroju i afektu,54 schorzenia związane ze skłonnością do samodzielnego podawania sobie narkotyków i innych substancji uzależniających.55 W sumie powyższe podobieństwa między myszami ST, IT i GT sugerują, że w przeciwieństwie do sytuacji u osób uzależnionych od narkotyków,38 podatność na przejadanie się nie jest bezpośrednio powiązana z zachowaniem ST, reakcją na stres, radzeniem sobie ze stresem lub emocjonalnością. Należy zauważyć, że zachowanie ST w dużym stopniu pozwala przewidzieć zachowanie uzależniające, co zostało ostatnio zakwestionowane przez obserwacje, że zwierzęta GT wykazują dwie cechy podatności na uzależnienie, a mianowicie nadpobudliwość uwarunkowaną kontekstem i wywołane kontekstem przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków.56

Biorąc pod uwagę dowody, że ST oznacza ryzyko zachowań kompulsywnych,37,57 interesujące jest, że nasze myszy ST, GT i IT nie wykazywały znacząco różnych przyrostów masy ciała, gdy miały do ​​wyboru HFD w porównaniu z LFD w ciągu 3 miesięcy. Zamiast przypisywać ten wynik długoterminowym dostosowaniom homeostatycznym u zwierząt ST (wszystkie grupy przyjmowały podobne ilości HFD w fazie wstępnej, kiedy można oczekiwać, że czynniki takie jak nowość i afekt będą odgrywać znaczącą rolę w kształtowaniu późniejszych zachowań żywieniowych), przeprowadziliśmy sugerują, że nadmierne jedzenie jest spowodowane po prostu dostępnością smacznego pożywienia i że ST per se nie predysponuje jednostki do poszukiwania wysoce satysfakcjonującej żywności. Z drugiej strony nie możemy wykluczyć, że (i) HFD, która jest bardziej satysfakcjonująca pod względem stymulacji sensorycznej i wartości kalorycznej, wywołuje lubienie, pragnienie, a ostatecznie kompulsywne jedzenie, lub (ii) że reakcje metaboliczne i inne fizjologiczne na energetyczne i inne składniki odżywcze HFD same w sobie powodują, że jedzenie odpowiada potrzebom fizjologicznym.

Podobnie jak w przypadku narkotyków i substancji uzależniających, nagradzające właściwości żywności zależą od neuronów dopaminergicznych w szlaku mezokortykolimbicznym.46 Kompulsywne spożywanie wszystkich tych nagród wydaje się wynikać z przejęcia kontroli nad mechanizmami homeostatycznymi, które kontrolują stan motywacyjny, afekt, podejmowanie decyzji i hamowanie behawioralne.58 Jednakże, chociaż subiektywne znaczenie nagrody w przypadku leków uzależniających odgrywa ważną rolę podczas inicjacji procesu uzależnienia, znaczenie nagrody w żywności zależy nie tylko od jej właściwości sensorycznych, ale także od stanu fizjologicznego i metabolicznego podmiotu. Możliwą do utrzymania alternatywę dla poglądu, że „uzależnienie od jedzenia” jest odpowiedzialne za przejadanie się i otyłość, przedstawia wyłaniająca się holistyczna „hedoniczna teoria jedzenia”,59,60 co uwzględnia ważny udział elementów sensorycznych i peryferyjnych (na przykład bilansu energetycznego) w złożonym równaniu determinującym jedzenie i inne zachowania apetyczne. W szczególności teoria hedoniczna zakłada, że ​​nadmierne spożycie określonego pokarmu wynika z dostarczenia określonych „przyjemności” zmysłowych, które zastępują homeostatyczne sygnały „przestań jeść”.

Nasza początkowa hipoteza, że ​​zachowanie ST można wykorzystać do identyfikacji zwierząt podatnych na przejadanie się, okazała się fałszywa. Aby dokładniej zbadać kwestię, czy przejadanie się jest zachowaniem uzależniającym, zapożyczyliśmy paradygmat uczulenia behawioralnego (psychomotorycznego) z dziedziny uzależnienia od narkotyków, która uważa takie uczulenie za kluczowe dla przypisania znaczenia zachęty bodźcom związanym z nagrodą.37,39,61 W szczególności zastosowaliśmy paradygmat uczulenia krzyżowego między lekami a żywnością (por. ref 62, 63, 64) w celu rozróżnienia pomiędzy nadmiernym spożyciem żywności sprawiającej przyjemność a uzależniającymi narkotykami. Nasze eksperymenty wykazały, że myszy o różnej masie ciała (normalna, z nadwagą, otyłe) nie wykazują uczulenia krzyżowego z morfiną pokarmową. Ponieważ uzależnienie od narkotyków można uznać za próbę zrekompensowania leżącego u jego podstaw nieprawidłowego działania ścieżek nagrody,61,65,66 przeprowadziliśmy odwrotny eksperyment, aby sprawdzić, czy myszy uczulone na morfinę spożyją nadmiernie (zastąpią) wysoce satysfakcjonujący pokarm (5% sacharozy). Eksperymenty te wykazały, że myszy uczulone i nieuczulone na morfinę spożywają podobne ilości sacharozy w warunkach uczucia sytości i głodu, a ponadto, że masa ciała nie wpływa na spożycie nagrody. Zatem (i) w przeciwieństwie do narkotyków, żywność nie wywołuje uczulenia behawioralnego oraz (ii) uczulenie na narkotyk nie zmienia spożycia pokarmu u myszy z nadwagą. Wydaje się zatem, że chociaż w nagradzającym i motywacyjnym działaniu nadużywanej żywności i narkotyków pośredniczą podobne mechanizmy neurochemiczne, otyłość i narkomania stanowią sumę innych dysfunkcyjnych ścieżek wejściowych i wyjściowych, które prowadzą do pojawienia się dwóch odrębnych zaburzeń.

Warto zauważyć, że nasze badania nad uczuleniem krzyżowym przeprowadzono z morfiną opiatową, prototypowym narkotykiem uzależniającym; kontrastuje to z powszechnym używaniem kokainy (popularnie stosowanej w badaniach nad nadużywaniem narkotyków) w celu zbadania, czy karmienie może prowadzić do uzależnienia. Podobnie jak kokaina, morfina wywołuje uczulenie behawioralne, uczulenie krzyżowe na inne nadużywane narkotyki oraz uwarunkowaną preferencję miejsca i jest podawana samodzielnie przez zwierzęta doświadczalne.62, 63, 64 Układy monoaminergiczne są aktywowane przez morfinę i kokainę, których działanie ostatecznie zbiega się, zwiększając sygnalizację dopaminergiczną w jądrze półleżącym, aczkolwiek poprzez różne mechanizmy: morfina odhamowuje neurony dopaminergiczne w brzusznym obszarze nakrywkowym poprzez hamowanie aktywności interneuronów kwasu γ-aminomasłowego, podczas gdy kokaina zwiększa dopamina na zakończeniach jądra półleżącego poprzez hamowanie wychwytu monoamin.67 W świetle tych profili nie ma apriorycznie powodów, aby oczekiwać, że uczulenie krzyżowe z morfiną i kokainą powinno powodować jakościowo odmienne uczulenie, między innymi układu dopaminergicznego. Co więcej, wcześniej wykazano przydatność stosowania morfiny w badaniach nad uczuleniem krzyżowym związanym z nadużywaniem żywności i narkotyków.62, 63, 64

Obserwacje, że podobne szlaki kortykolimbiczne są aktywowane u osób otyłych i uzależnionych od narkotyków21 propagowali pogląd, że przyczyną otyłości u ludzi jest uzależnienie od wysokoenergetycznej/słodkiej żywności. Istnieje jednak coraz większa zgoda co do tego, że to podobieństwo jest mylące, co trafnie wyraża stwierdzenie, że „uzależnienie od żywności nie jest ani wystarczające, ani konieczne, aby rozwinąć się u ludzi otyłość”.24 Wyniki badań na zwierzętach również przyczyniły się do powstania „hipotezy uzależnienia związanej z otyłością”. Jednak krytyczna ocena jednego z kluczowych badań sugerujących, że szczury mogą uzależnić się od cukru19,25 zostało zakwestionowane na tej podstawie, że zwierzęta biorące udział w tych badaniach nie przybrały na masie ciała, najprawdopodobniej dlatego, że spożywały mniej standardowej diety, której dostępność była ograniczona.20,22,26 W innym badaniu wykazano kompulsywne jedzenie i przyrost masy ciała u szczurów na diecie stołówkowej, w której zwierzęta mogły wybierać pomiędzy standardową karmą a dietą wysokotłuszczową/wysokocukrową.23 jednak zawarte w nim wnioski nie rozróżniają między kompulsywnym objadaniem się i przejadaniem się z jednej strony a przejadaniem się prowadzącym do otyłości z drugiej strony.20 U podstaw tych dwóch zaburzonych wzorców odżywiania prawdopodobnie leżą różne mechanizmy fizjologiczne i neurobiologiczne, a w szczególności tylko objadanie się ma (niektóre) cechy wspólne z procesami uzależniającymi u ludzi.68

Podsumowując, wykazujemy, że przejaw zachowania ST w warunkowaniu Pawłowowskim nie wskazuje na podatność na przejadanie się. To, w połączeniu z naszą obserwacją, że nie występuje uczulenie krzyżowe między żywnością a narkotykami, dodaje ważnych nowych dowodów do debaty na temat tego, czy jedzenie może stać się zachowaniem uzależniającym i prowadzić do otyłości.22,68 Na tej podstawie sugerujemy, że leczenie farmakologiczne stosowane w przypadku nadużywania narkotyków prawdopodobnie nie będzie skuteczne w ograniczaniu przejadania się, a co za tym idzie, nadwagi i otyłości. Nasze wyniki mogą pomóc zmienić postrzeganie przejadania się przez pacjentów i społeczeństwo jako odrębne zaburzenie, które nie niesie ze sobą piętna wciąż kojarzonego z zaburzeniami uzależnieniowymi. Niemniej jednak z jednym zastrzeżeniem w odniesieniu do naszej pracy jest to, że wyników eksperymentów na zwierzętach laboratoryjnych nie można bezpośrednio ekstrapolować na zrozumienie otyłości u ludzi: chociaż ci pierwsi jedzą to, co im dostarczane, aby przeżyć, nie doświadczają naturalnych zagrożeń, na jakie napotykają wolno zbieracze i brakuje im obfitość i wybór żywności, z której korzystają ludzie żyjący w społeczeństwach uprzemysłowionych.

Podziękowanie

Dziękujemy doktorom Caroli Romberg i Alexandre Patchevowi za pomoc na początkowych etapach tej pracy. MRH otrzymał wsparcie w ramach stypendium doktoranckiego w ramach unijnego programu szkolenia początkowego Marie Curie NINA, a badania były częściowo finansowane przez konsorcjum Switchbox UE (7PR). Agencje finansujące nie miały wpływu na projekt eksperymentów, interpretację wyników ani na pisanie artykułu.

Komentarz

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Przypisy

Dodatkowa informacja towarzyszy artykułowi na stronie internetowej Translational Psychiatry (http://www.nature.com/tp)

Materiał uzupełniający

Rysunek uzupełniający S1

Referencje

  • Kivimäki M, Lawlor DA, Singh-Manoux A, Batty GD, Ferrie JE, Shipley MJ i in. Powszechne zaburzenia psychiczne i otyłość: spostrzeżenia z czterech powtarzanych pomiarów w ciągu 19 lat: prospektywne badanie kohortowe Whitehall II. BMJ. 2009;339:b3765. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Otyłość i zaburzenia psychiczne w populacji ogólnej dorosłych. J Psychosom Res. 2008;64:97–105. [PubMed]
  • Allison DB, Newcomer JW, Dunn AL, Blumenthal JA, Fabricatore AN, Daumit GL i in. Otyłość wśród osób z zaburzeniami psychicznymi: raport ze spotkania Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego. Am J Poprzedni Med. 2009;36:341–350. [PubMed]
  • Cohena DA. Neurofizjologiczne ścieżki otyłości: poniżej świadomości i poza indywidualną kontrolą. Cukrzyca. 2008;57:1768–1773. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Martin-Soelch C, Linthicum J, Ernst M. Warunkowanie apetyczne: podstawy neuronowe i implikacje dla psychopatologii. Neurosci Biobehav Rev. 2007;31:426–440. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Indywidualna zmienność w opieraniu się pokusie: konsekwencje dla uzależnienia. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37:1955–1975. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Weingartena HP. Uwarunkowane sygnały wywołują karmienie u nasyconych szczurów: rola uczenia się w inicjacji posiłku. Nauka. 1983;220:431–433. [PubMed]
  • Petrovich GD, Ross CA, Gallagher M, Holland PC. Wyuczona wskazówka kontekstowa wzmacnia jedzenie u szczurów. Zachowanie Physiola. 2007;90:362–367. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Jansen A, Theunissen N, Slechten K, Nederkoorn C, Boon B, Mulkens S i in. Dzieci z nadwagą przejadają się pod wpływem bodźców pokarmowych. Jedz Zachowaj się. 2003;4:197–209. [PubMed]
  • Halford JC, Boyland EJ, Cooper GD, Dovey TM, Smith CJ, Williams N i in. Preferencje żywieniowe dzieci: wpływ stanu wagi, rodzaju żywności, marki i telewizyjnych reklam żywności (reklamy) Int J Pediatric Obes. 2008;3:31–38. [PubMed]
  • Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht H, Klingebiel R, Flor H i in. Różnicowa aktywacja prążkowia grzbietowego przez wysokokaloryczne wizualne bodźce pokarmowe u osób otyłych. NeuroObraz. 2007;37:410–421. [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Rola dopaminy w rdzeniu półleżącym w wyrażaniu odpowiedzi warunkowanych Pawłowem. Eur J Neurosci. 2012;36:2521–2532. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Sygnał kokainowy działa jako bodziec motywacyjny w niektórych przypadkach, ale nie w innych: konsekwencje dla uzależnienia. Biol Psychiatria. 2010;67:730–736. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Flagel SB, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Indywidualne różnice w przypisywaniu znaczenia zachęty do wskazówki związanej z nagrodą: wpływ na uczulenie na kokainę. Zachowaj mózg Res. 2008;186:48–56. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tomie A, Grimes KL, Pohorecky LA. Charakterystyka behawioralna i substraty neurobiologiczne wspólne dla śledzenia znaków Pawłowa i nadużywania narkotyków. Brain Res Rev. 2008;58:121–135. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Karmienie i stymulacja podwzgórza zwiększają obrót dopaminy w półleżących. Physiol Behav. 1988; 44: 599 – 606. [PubMed]
  • Małe DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Wywołane żywieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. NeuroImage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Narkotyki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają stężenie dopaminy synaptycznej w układzie mezolimbicznym swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85:5274–5278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Otyłość i mózg: jak przekonujący jest model uzależnienia. Nat Rev Neurosci. 2012;13:279–286. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Tomasi D, Baler RD. Otyłość i uzależnienie: nakładanie się neurobiologii. Obes Rev. 2013;14:2–18. [PubMed]
  • Ziauddeen H., Fletcher PC. Czy uzależnienie od jedzenia jest koncepcją ważną i użyteczną? Obes Rev. 2013;14:19–28. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Johnson PM, Kenny PJ. Receptory dopaminy D2 w dysfunkcji nagradzania podobnej do uzależnienia i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat Neurosci. 2010; 13: 635 – 641. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Sernik zjada szczury i kwestię uzależnienia od żywności. Nat Neurosci. 2010; 13: 529 – 531. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Avena NM, Gearhardt AN, Gold MS, Wang GJ, Potenza MN. Wyrzucasz dziecko z kąpielą po krótkim płukaniu? Potencjalny minus zwolnienia z uzależnienia od żywności na podstawie ograniczonych danych. Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 514. [PubMed]
  • Peters A. Czy uzależnienie od cukru naprawdę powoduje otyłość. Przednia neuroenergetyka. 2011;3:11. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Horner AE, Heath CJ, Hvoslef-Eide M, Kent BA, Kim CH, Nilsson SR i in. Platforma operacyjna z ekranem dotykowym do testowania uczenia się i pamięci u szczurów i myszy. Protokół Nat. 2013;8:1961–1984. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Salomon L, Lanteri C, Glowinski J, Tassin J. Uczulenie behawioralne na amfetaminę wynika z rozłączenia neuronów noradrenergicznych i serotonergicznych. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:7476–7481. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Jarvandi S, Thibault L, Booth DA. Szczury uczą się jeść więcej, aby uniknąć głodu. QJ Exp Psychol (Hove) 2009;62:663–672. [PubMed]
  • Olausson P, Kiraly DD, Gourley SL, Taylor JR. Trwałe skutki wcześniejszej przewlekłej ekspozycji na kortykosteron na uczenie się i motywację związaną z nagrodami u gryzoni. Psychofarmakologia (Berl) 2013;225:569–577. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sclafani A. Doustne i postoralne determinanty nagrody pokarmowej. Zachowanie Physiola. 2004;81:773–779. [PubMed]
  • Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, Seeman P i in. Zwierzęcy model genetycznej podatności na odhamowanie behawioralne i reakcję na sygnały związane z nagrodą: implikacje dla uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010;35:388–400. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Hearst E., Jenkins HM. Monografia Towarzystwa Psychonomicznego: Austin, Teksas, USA; 1974. Śledzenie znaków: relacja bodziec-wzmacniacz i ukierunkowane działanie.
  • Boakes R. Performance dotyczący uczenia się kojarzenia bodźca ze wzmocnieniem pozytywnym. Interakcje Operanta-Pawłowa. Erlbaum Associates: Hillsdale, NJ, USA; 67–97.971977.
  • Sousa N, Almeida OFX, Wotjak CT. Przewodnik autostopowicza po analizie behawioralnej gryzoni laboratoryjnych. Geny Zachowanie mózgu. 2006;5 (Suplement 2:5–24. [PubMed]
  • Flagel SB, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Indywidualne różnice w skłonności do zbliżania się do sygnałów w stosunku do celów sprzyjają różnym adaptacjom układu dopaminowego szczurów. Psychofarmakologia. 2007;191:599–607. [PubMed]
  • Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, Berlin HA, Menzies L, Bechara A i in. Badanie zachowań kompulsywnych i impulsywnych, od modeli zwierzęcych po endofenotypy: przegląd narracyjny. Neuropsychofarmakologia. 2010;35:591–604. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Flagel SB, Akil H, Robinson TE. Indywidualne różnice w przypisywaniu znaczenia zachęty sygnałom związanym z nagrodą: implikacje dla uzależnienia. Neurofarmakologia. 2009;56:139–148. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Teoria uzależnienia od zachęt motywacyjnych: niektóre aktualne problemy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137 – 3146. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J i in. Receptory D2 w prążkowiu o niskiej zawartości dopaminy są powiązane z metabolizmem przedczołowym u osób otyłych: możliwe czynniki. NeuroObraz. 2008;42:1537–1543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Zilberter T. Uzależnienie od jedzenia i otyłość: czy makroskładniki mają znaczenie. Przednia neuroenergetyka. 2012;4:7. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Meyer PJ, Lovic V, Saunders BT, Yager LM, Flagel SB, Morrow JD i in. Kwantyfikacja indywidualnych różnic w skłonności do przypisywania bodźców motywacyjnych do wskazówek nagradzających. PLoS Jeden. 2012;7:e38987. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tomie A, Lincks M, Nadarajah SD, Pohorecky LA, Yu L. Pary dźwigni i pożywienia indukują uwarunkowane Pawłowowskie podejście do śledzenia znaków i śledzenia celów u myszy C57BL/6. Zachowaj mózg Res. 2012;226:571–578. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Indywidualna zmienność właściwości motywacyjnych kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2011;36:1668–1676. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, i in. Dopamina w mózgu i otyłość. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Telang F. Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniu i otyłości: dowody patologii systemów. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3191–3200. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Neuronowe korelaty uzależnienia od żywności. Arcygen. Psychiatria. 2011;68:808–816. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Born JM, Lemmens SGT, Rutters F, Nieuwenhuizen AG, Formisano E, Goebel R i in. Ostry stres i aktywacja nagrody związanej z jedzeniem w mózgu podczas wyboru jedzenia podczas jedzenia przy braku głodu. Int J Obes (Londyn) 2010;34:172–181. [PubMed]
  • Maniam J., Morris MJ. Związek między stresem a zachowaniami żywieniowymi. Neurofarmakologia. 2012;63:97–110. [PubMed]
  • Groesz LM, McCoy S, Carl J, Saslow L, Stewart J, Adler N i in. Co cię gryzie? Stres i chęć jedzenia. Apetyt. 2012;58:717–721. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sinha R., Jastreboff AM. Stres jako częsty czynnik ryzyka otyłości i uzależnień. Biol Psychiatria. 2013;73:827–835. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Piazza PV, Deminière JM, Le Moal M, Simon H. Czynniki przewidujące indywidualną podatność na samodzielne podanie amfetaminy. Nauka. 1989;245:1511–1513. [PubMed]
  • Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone w zakresie poziomów wywołanych stresem posiada właściwości wzmacniające: implikacje dla zachowań poszukujących sensacji. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738 – 11742. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sousa N., Almeida OFX. Odłączenie i ponowne połączenie: morfologiczne podstawy (złej)adaptacji do stresu. Trendy Neurosci. 2012;35:742–751. [PubMed]
  • Sinha R. W jaki sposób stres zwiększa ryzyko nadużywania narkotyków i nawrotów. Psychofarmakologia (Berl) 2001;158:343–359. [PubMed]
  • Robinson TE, Yager LM, Cogan ES, Saunders BT. O motywacyjnych właściwościach sygnałów nagradzających: różnice indywidualne. Neurofarmakologia. 2014;76:450–459. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Yager LM, Robinson TE. Klasycznie uwarunkowany sygnał kokainowy zyskuje większą kontrolę nad motywowanym zachowaniem u szczurów skłonnych do przypisywania bodźca motywacyjnego bodźcowi pokarmowemu. Psychofarmakologia. 2013;226:217–228. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kringelbach ML, Stein A, van Hartevelt TJ. Funkcjonalna neuroanatomia człowieka w cyklach przyjemności jedzenia. Zachowanie Physiola. 2012;106:307–316. [PubMed]
  • Berridge KC, Kringelbach ML. Afektywna neurobiologia przyjemności: nagroda dla ludzi i zwierząt. Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 457 – 480. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Berridge KC, Kringelbach ML. Neuronauka afektu: mózgowe mechanizmy przyjemności i nieprzyjemności. Curr Opin Neurobiol. 2013;23:294–303. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pastor R., Kamens HM, McKinnon CS, Ford MM, Phillips TJ. Powtarzające się podawanie etanolu modyfikuje czasową strukturę wzorców spożycia sacharozy u myszy: skutki związane z uczuleniem behawioralnym. Uzależniony Biol. 2010;15:324–335. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Nencini P, Stewart J. Przewlekłe ogólnoustrojowe podawanie amfetaminy zwiększa spożycie morfiny, ale nie U50-488H, podawanej mikroiniekcjami do brzusznego obszaru nakrywkowego u szczurów. Rozdzielczość mózgu 1990;527:254–258. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kelley AE. Uczulenie i kondycjonowanie po podaniu wielu mikroiniekcji morfiny do jądra półleżącego. Brain Res. 1994; 648: 342 – 346. [PubMed]
  • Le Merrer J., Stephens DN. Uczulenie behawioralne wywołane pokarmem, jego uczulenie krzyżowe na kokainę i morfinę, blokada farmakologiczna i wpływ na przyjmowanie pokarmu. J Neurosci. 2006;26:7163–7171. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  • Vezina P. Uwrażliwianie reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samopodawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27:827–839. [PubMed]
  • Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D i in. BDNF jest negatywnym modulatorem działania morfiny. Nauka. 2012;338:124–128. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. W kierunku zwierzęcego modelu uzależnienia od żywności. Obes Fakty. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]